DE19800812C2 - Improved oral dosage forms of L-arginine-HCl - Google Patents
Improved oral dosage forms of L-arginine-HClInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Brausemittel enthaltende orale Darreichungsformen von L-Arginin-HCl mit hoher Patientencompliance.The invention relates to oral effervescent agents Dosage forms of L-arginine-HCl with high patient compliance.
L-Arginin ist eine semiessentielle Aminosäure und kann als Reinsubstanz, Salz oder Prodrug in parenteraler Form zur Behandlung von Störungen des Säure-Base-Haushalts eingesetzt werden. Als semiessentiell wird eine Aminosäure bezeichnet, die nur in bestimmten Lebenssituationen, z. B. während der Kindheit essentiell ist. Weiterhin hat L-Arginin nach parenteraler und oraler Gabe eine Reihe von vorteilhaften Wirkungen bei Patienten mit unterschiedlichen Krankheiten.L-arginine is a semi-essential amino acid and can be used as Pure substance, salt or prodrug in parenteral form Treatment of disorders of the acid-base balance used become. An amino acid is called semi-essential, that only in certain life situations, e.g. B. during the Childhood is essential. L-arginine also has after parenteral and oral administration a number of beneficial Effects in patients with different diseases.
In Bode-Böger, S. M., Böger, R. H., Alfke, H., Heinzel, D., Tsikas, D., Creutzig, A., Alexander, K., Frölich, J. C.: "L- arginine induces NO-dependent vasodilation in patients with critical limb ischemia - a randomized, controlled study", Circulation, 93: 85-90, 1996, wird die positive Wirkung von L-Arginin bei peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten beschrieben. Die Verabreichung des L-Arginin erfolgt als intravenöse Infusion.In Bode-Böger, S. M., Böger, R. H., Alfke, H., Heinzel, D., Tsikas, D., Creutzig, A., Alexander, K., Frölich, J. C .: "L- arginine induces NO-dependent vasodilation in patients with critical limb ischemia - a randomized, controlled study ", Circulation, 93: 85-90, 1996, the positive effects of L-arginine in peripheral arterial occlusive diseases described. L-arginine is administered as intravenous infusion.
Wascher, T. C., Bahadori, B., Habersack-Wallner, S., Toplak, H.: "Oral L-arginine supplementation in chronic heart failure", Circulation 95(6): 1674, 1997, beschreiben den Zusammenhang von oral verabreichtem L-Arginin und dessen positiven Einfluß bei Herzversagen. Wascher, T.C., Bahadori, B., Habersack-Wallner, S., Toplak, H .: "Oral L-arginine supplementation in chronic heart failure ", Circulation 95 (6): 1674, 1997, describe the Relationship of orally administered L-arginine and its positive influence in heart failure.
In Clarkson, P., Adams, M. R., Powe, A. J. et al.: "Oral L- arginine improves endothelium-dependent dilation in hypercholesterolemic young adults", J. Clin. Invest., 97(8): 1989-1994, 1996, wird der positive Effekt von L-Arginin bei Hypercholesterinämie beschrieben.In Clarkson, P., Adams, M.R., Powe, A.J. et al .: "Oral L- arginine improves endothelium-dependent dilation in hypercholesterolemic young adults ", J. Clin. Invest., 97 (8): 1989-1994, 1996, the positive effect of L-arginine Hypercholesterolemia described.
Um eine nachweisbare Wirkung zu erzielen, müssen die Mengen an oral zu verabreichendem L-Arginin sehr groß sein (im Bereich von mehreren Gramm).To achieve a demonstrable effect, the quantities very large in oral L-arginine (im Range of several grams).
Allerdings zieht die Verwendung von sehr großen Mengen an L- Arginin in den bisher üblichen Darreichungsformen, nämlich Tabletten oder Pulver, das vor der Einnahme in einem geeigneten Liquidum, wie z. B. Fruchtsaft, aufgelöst wird, folgende Nachteile mit sich:However, the use of very large amounts of L- Arginine in the usual dosage forms, namely Tablets or powder that you take in one before suitable liquid, such as B. fruit juice is dissolved, the following disadvantages:
Wenn die Verabreichung in Form von Tabletten mit sehr großem Umfang erfolgt, ist die orale Aufnahme durch verminderte Schluckbarkeit stark beeinträchtigt. Wenn sie in Form von Tabletten mit üblicher Größe erfolgt, führt das dazu, daß der Patient zu überdurchschnittlich häufiger Arzneimitteleinnahme gezwungen wird, um eine ausreichende Wirkstoffmenge aufzunehmen. Die Patientencompliance ist dementsprechend gering. So offenbart EP 0567433 A1 lediglich ein Nahrungsergänzungsmittel, das u. a. ein Argininsalz mit niedrigem pH-Wert, z. B. ein Phosphat oder Zitrat enthalten kann. Brausefermentierungen werden nicht beschrieben. DE 36 38 414 C2 und DE 37 25 176 C2 betreffen Arzneimittel die als Wirkstoff das Analgetikum Ibuprofen enthalten. Desweiteren enthalten diese als Inhaltsstoff auch L-Arginin, entweder in freier Form oder als Salz mit dem Ibuprofen. Die einge setzten Mengen von L-Arginin liegen weit unterhalb von 1 g.When administered in the form of very large tablets Scope occurs, oral intake is reduced by Swallowing severely impaired. If in the form of Tablets with the usual size, this leads to the fact that the patient too often above average Drug intake is forced to be adequate Record amount of active ingredient. The patient compliance is accordingly low. For example, EP 0567433 A1 only discloses a food supplement that u. a. an arginine salt with a low pH, e.g. B. a phosphate or citrate may contain. Shower fermentations are not described. DE 36 38 414 C2 and DE 37 25 176 C2 relate to drugs that act as the active ingredient Analgesic Ibuprofen included. Furthermore, they also contain as an ingredient L-arginine, either in free form or as a salt with ibuprofen. The turned set amounts of L-arginine are far below 1 g.
Die Verabreichung des Wirkstoffs in Form von Pulver, das zuvor in einem geeigneten Getränk aufgelöst wurde, wird ebenfalls sehr schlecht von Patienten angenommen, da der Geschmack dieser Lösung abstoßend ist und die Auflösungsgeschwindigkeit des Pulvers in der Flüssigkeit als zu langsam empfunden wird.The administration of the active substance in the form of powder, the has been previously dissolved in a suitable beverage also very poorly received by patients because the Taste of this solution is repulsive and the Dissolution rate of the powder in the liquid as is felt too slowly.
Der bisherige Versuch, eine Geschmackskorrektur durch Zugabe von Aromaträgern zu erreichen, erwies sich als unbefriedigend, sowohl in geschmacklicher Hinsicht, als auch mit Bezug auf die Auflösungsgeschwindigkeit.The previous attempt to correct the taste by adding reaching from aroma carriers proved to be unsatisfactory, both in terms of taste, as well with respect to the dissolution rate.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine orale Darreichungsform von L-Arginin-HCl aufzufinden, die von Patienten insbesondere mit Hinblick auf ihren Geschmack und ihre Auflösungsgeschwindigkeit als gut eingestuft wird.The invention is therefore based on the object of an oral Dosage form of L-arginine-HCl locate that with regard to patients in particular their taste and their dissolution rate as well is classified.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Auflösungsgeschwindigkeit der oralen Darreichungsform sowie deren geschmackliche Akzeptanz in Gegenwart von CO2, das aus einem Brausemittel mit einer Säure freigesetzt wird, deutlich erhöht ist. Auch der pH-Wert der Lösung ist von Bedeutung, da eine Verschiebung Richtung Neutralwert die geschmackliche Akzeptanz verbessert.Surprisingly, it has now been found that the dissolution rate of the oral dosage form and its taste acceptance in the presence of CO 2 , which is released from an effervescent with an acid, is significantly increased. The pH of the solution is also important because a shift towards the neutral value improves the taste acceptance.
Als Brausemittel können alle üblichen CO2-Entwickler eingesetzt werden, bevorzugt Hydrogencarbonat, Carbonat oder Gemische davon, besonders bevorzugt Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat oder Gemische davon.All conventional CO 2 developers can be used as effervescent agents, preferably hydrogen carbonate, carbonate or mixtures thereof, particularly preferably sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate or mixtures thereof.
Als Säuren eignen sich alle Säuren, die üblicherweise in Brausezubereitungen zur Erzeugung von CO2 aus einem Brausemittel eingesetzt werden. Bevorzugt verwendet werden Weinsäure (Acidum tartaricum), Zitronensäure (Acidum citricum), Adipinsäure oder Gemische davon. Besonders bevorzugt verwendet werden Weinsäure (Acidum tartaricum), Zitronensäure (Acidum citricum) oder Gemische davon.Suitable acids are all acids which are usually used in effervescent preparations for the production of CO 2 from an effervescent. Tartaric acid (Acidum tartaricum), citric acid (Acidum citricum), adipic acid or mixtures thereof are preferably used. Tartaric acid (Acidum tartaricum), citric acid (Acidum citricum) or mixtures thereof are particularly preferably used.
Neben den Brausemitteln und Säuren können die erfindungsgemäßen oralen Darreichungsformen weitere übliche Zusätze, wie Farbstoffe und Geschmackskorrigentia, enthalten.In addition to the effervescent agents and acids, the Oral dosage forms according to the invention are further conventional Additives such as colorants and flavor correctives, contain.
Als Geschmackskorrigenz kommen alle üblichen Aromastoffe und Süßungsmittel in Betracht. Bevorzugt werden Aroma citricum, Saccharin, Cyclamat oder Gemische davon eingesetzt. All the usual aromas and flavors come as a flavor correction Sweeteners into consideration. Aroma citricum are preferred, Saccharin, cyclamate or mixtures thereof are used.
Die erfindungsgemäße orale Darreichungsform wird vor der Verabreichung an den Patienten in einem geeigneten Liquidum aufgelöst. Beispielsweise seien Wasser, Fruchtsäfte oder Tees genannt.The oral dosage form according to the invention is before Administration to the patient in a suitable liquid dissolved. For example, water, fruit juices or Called teas.
In den folgenden Versuchen wurden Zubereitungen von L- Arginin-HCl mit verschiedenen Geschmackskorrigenzien hergestellt, sowie Verfahren zur schnellen und vollständigen Lösung erprobt. Die verschiedenen Zubereitungen wurden in einem doppel-blinden, randomisierten Verfahren an die Normalprobanden gegeben.In the following experiments, preparations of L- Arginine HCl with various taste corrections manufactured, as well as procedures for quick and complete Solution tested. The various preparations were made in a double-blind, randomized procedure to the Given normal subjects.
Unmittelbar nach Einnahme des Trunkes erhielt der Proband eine visuelle Analogskala (VAS) von 10 cm Länge, an deren linkem Ende ein Gesicht mit Negativausdruck und an der rechten Seite ein Gesicht mit Positivausdruck abgebildet war. Der Proband sollte nun durch einen senkrechten Strich andeuten, wie gut die Mischung geschmeckt hatte.The subject received immediately after taking the drink a visual analog scale (VAS) of 10 cm in length, on the on the left end a face with negative expression and on the a positive expression face is shown on the right was. The subject should now see a vertical line indicate how good the mixture had tasted.
Mischung A bestand aus 5 g L-Arginin-HCl, 0,02 g Natriumsaccharin und 0.02 g Aroma citricum. Diese Mischung wurde in 100 ml Leitungswasser bei 15° aufgelöst und getrunken.Mixture A consisted of 5 g L-arginine HCl, 0.02 g Sodium saccharin and 0.02 g aroma citricum. This mix was dissolved in 100 ml of tap water at 15 ° and drunk.
Mischung B bestand aus 5 g L-Arginin-HCl, 1,5 g Natriumhydrogencarbonat, 1,2 g Acidum citricum, 0,02 g Natriumsaccharin und 0,02 g Aroma citricum. Diese Mischung wurde ebenfalls in 100 ml Leitungswasser bei 15° ausgelöst und getrunken.Mixture B consisted of 5 g L-arginine HCl, 1.5 g Sodium bicarbonate, 1.2 g acidic citricum, 0.02 g Sodium saccharin and 0.02 g aroma citricum. This mix was also triggered in 100 ml tap water at 15 ° and drunk.
Bei der geschmacklichen Akzeptanzprüfung zeigte Mischung A einen Wert von 0,71 ± 0,33 (Mittelwert ± Standardabweichung) auf der visuellen Analogskala. Mischung B zeigte den Wert 6.63 ± 3,0. Der Unterschied zwischen beiden Werten war mit einem p ≦ 0,001 hochsignifikant. p wurde nach dem student t- test, zweiseitig, bestimmt.In the taste acceptance test, mixture A showed a value of 0.71 ± 0.33 (mean ± standard deviation) on the visual analog scale. Mix B showed the value 6.63 ± 3.0. The difference between the two values was with a p ≦ 0.001 highly significant. p was after the student t- test, two-sided, determined.
Es ist aus dieser Untersuchung zu erkennen, daß überraschenderweise die Gegenwart von CO2 aus Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure (Acidum citricum) für die geschmackliche Akzeptanz von ganz entscheidender Bedeutung ist.It can be seen from this study that, surprisingly, the presence of CO 2 from sodium hydrogen carbonate and citric acid (Acidum citricum) is of crucial importance for the taste acceptance.
Im folgenden wurden weitere L-Arginin-HCl-Lösungen mit Hinblick, pH-Wert und Lösungsgeschwindigkeit und untersucht.In the following, other L-arginine-HCl solutions were used View, pH and dissolution rate and examined.
Untersucht wurden 14 verschiedene Mischungen, die jeweils 5 g L-ArgHCl/Dosis enthielten, aufgelöst in 100 ml Leitungswasser (15°C).14 different mixtures were examined, each Contained 5 g L-ArgHCl / dose dissolved in 100 ml Tap water (15 ° C).
Der pH-Wert kann durch entsprechende Änderung des Verhältnisses zwischen Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure (Acidum citricum) bzw. Weinsäure (Acidum tetraricum) eingestellt werden. Vergleicht man z. B. Mischung II mit Mischung V, so ist die Zusammensetzung in beiden Fällen identisch mit Ausnahme der Menge an Natriumhydrogencarbonat und Zitronensäure (Acidum citricum). Der pH-Wert der Mischung III beträgt 5.42, während der pH-Wert der Mischung V 7.73 beträgt.The pH can be adjusted by changing the Ratio between sodium hydrogen carbonate and citric acid (Acidum citricum) or tartaric acid (Acidum tetraricum). Comparing z. B. Mix II with mixture V, is that Composition in both cases identical with the exception of Amount of sodium hydrogen carbonate and citric acid (Acidum citricum). The pH of mixture III is 5.42, while the pH the mixture is V 7.73.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung I unter 1 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung VI unter 1 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung II über 5 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung VII über 5 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung III unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung VIII unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung IV unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung IX unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung V unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung X unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung XIII unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung XIV unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung XVI unter 2 Min.
Lösungsgeschwindigkeit Mischung XVII unter 2 Min.Dissolving speed of mixture I under 1 min.
Dissolving speed of mixture VI under 1 min.
Dissolving speed of mixture II over 5 min.
Dissolving speed of mixture VII over 5 min.
Dissolving speed of mixture III under 2 min.
Dissolving speed of mixture VIII under 2 min.
Dissolving speed of mixture IV under 2 min.
Dissolving speed of mixture IX under 2 min.
Dissolving speed of mixture V under 2 min.
Dissolving speed of mixture X under 2 min.
Dissolving speed of mixture XIII under 2 min.
Dissolving speed of mixture XIV under 2 min.
Dissolving speed of mixture XVI under 2 min.
Dissolving speed of mixture XVII under 2 min.
Tests mit diesen Proben wurden doppelblind in Abständen von jeweils 1/2 Stunde durchgeführt.Tests with these samples were double blind at intervals of every 1/2 hour.
Weitere Proben, die nur L-Arginin-HCl und neutralisierende Zusätze, wie Na-Carbonat oder -hydrogen carbonat, enthielten, wurden von den Probanden so negativ bewertet, daß Geschmacksproben unterbleiben mußten.More samples that are only L-arginine-HCl and neutralizing Additives such as sodium carbonate or hydrogen carbonate, were so negatively evaluated by the test persons that tasting had to be avoided.
Die Tests zeigen, daß die orale Verabreichung von L-Arginin- HCl als Pulver oder Granulat positiv bewertet wurde, wenn sie als geschmacklich angenehm empfunden wurde und/oder sich das Pulver bzw. Granulat schnell löst. Dies war dann der Fall, wenn beim Auflösen der oralen Darreichungsform CO2 freigesetzt wurde.The tests show that the oral administration of L-arginine-HCl as powder or granules was rated positively if it was perceived as having a pleasant taste and / or the powder or granules dissolved quickly. This was the case when CO 2 was released when the oral dosage form was dissolved.
Gut aromatisierte und gesüßte Lösungen zeigen ebenfalls eine gute Akzeptanz. Bevorzugt werden Mischungen wenn zusätzlich der pH-Wert der Lösung zwischen 5 und 8 liegt, besonders bevorzugt wenn der pH-Wert zwischen 5 und 6 liegt.Well flavored and sweetened solutions also show one good acceptance. Mixtures are preferred if additionally the pH of the solution is between 5 and 8, especially preferred if the pH is between 5 and 6.
Die Mischungen III und IV und VIII und IX wurden als angenehm bewertet und sind zudem leicht und preiswert herzustellen.Mixtures III and IV and VIII and IX were called pleasantly rated and are also light and inexpensive to manufacture.
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