DE19800363A1 - New inhibitors of serine protease useful for treating inflammation - Google Patents

New inhibitors of serine protease useful for treating inflammation

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DE19800363A1
DE19800363A1 DE1998100363 DE19800363A DE19800363A1 DE 19800363 A1 DE19800363 A1 DE 19800363A1 DE 1998100363 DE1998100363 DE 1998100363 DE 19800363 A DE19800363 A DE 19800363A DE 19800363 A1 DE19800363 A1 DE 19800363A1
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Ludger Staendker
Peter Kreutzmann
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    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
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    • C07K14/8135—Kazal type inhibitors, e.g. pancreatic secretory inhibitor, ovomucoid

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Abstract

Serine protease inhibitor (I) includes a domain with four Cys residues with the numbers of amino acids (aa) between the first (Cys1) and second (Cys2), the second and third (Cys3), and the third and fourth (Cys4) being 13, 18 and 2, respectively. Independent claims are also included for the following: (1) nucleic acid (II) that encodes (I); (2) pharmaceutical composition containing (I) and/or (II), optionally also a carrier; (3) antibody (Ab), or its fragments, directed against epitopes on (I); (4) antisense poly- or oligo-nucleotides (III) that hybridize under stringent conditions to (I)-encoding cDNA or RNA, and optionally inhibiting expression of the corresponding genes; (5) diagnostic and pharmaceutical compositions containing Ab, or its fragments, and/or (III); and (6) DNA encoding (I) and/or RNA involved in transcription or translation of (I).

Description

Die Erfindung betrifft Serin-Proteinase-Inhibitoren, cDNA kodierend für Serin-Proteinase-Inhibitoren, Arzneimittel enthaltend die Inhibitoren oder deren codierende Nuclein­ säure, Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung verschiedener Indikationen, Antikörper oder Antikörperfragmente gegen Epitope der erfindungsgemäßen Verbindungen, Poly- oder Oligonucleotide, die mit Genen der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen hybridisieren, ein Diagnostikum zum Aufspüren der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie Arzneimittel enthaltend Antikörper oder Poly- oder Oligonucleotide gemäß der Er­ findung.The invention relates to serine proteinase inhibitors, cDNA coding for serine proteinase inhibitors, drugs containing the inhibitors or their coding nuclei acid, uses of the compounds according to the invention for Manufacture of medicines for the treatment of various Indications, antibodies or antibody fragments against Epitopes of the compounds according to the invention, poly or Oligonucleotides with genes of the Ver Hybridize bonds, a diagnostic tool for tracing the Compounds according to the invention, as well as containing medicaments Antibodies or poly or oligonucleotides according to Er finding.

Proteolytische Prozesse spielen in allen Organismen eine bedeutende physiologische Rolle, wobei zwischen un­ spezifischen und spezifischen proteolytischen Reaktionen zu unterscheiden ist. Zu den ersten gehören beispielsweise der Nahrungsaufschluß im Verdauungstrakt durch Endopeptidasen sowie der intrazelluläre Abbau verbrauchter endogener Substanzen und phagozytierten Materials durch lysosomale Proteinasen. Spezifische Proteolysen dienen meistens der Überführung eines Proenzyms in die aktive Form wie bei der Überführung von Trypsinogen in Trypsin und Chymotrypsinogen in Chymotrypsin sowie bei den Kallikrein-Kinin-Kaskaden und der Blutgerinnungskaskade. Je nach Beschaffenheit des re­ aktiven Zentrums der daran beteiligten Proteinasen werden diese in die Klassen der Serin-Proteinasen (z. B. Chymo­ trypsin, Trypsin, Elastase und Kathepsin G), der Aspartat- Proteinasen (z. B. Kathepsin D, Kathepsin E und Pepsin), der Cystein-Proteinasen (z. B. Kathepsin B, Kathepsin H und Kathepsin L) und der Metallo-Proteinasen (z. B. Kollagenase und Thermolysin) unterteilt.Proteolytic processes play a role in all organisms important physiological role, with between un specific and specific proteolytic reactions is different. The first are, for example, the Food digestion in the digestive tract by endopeptidases as well as the intracellular degradation of spent endogenous Substances and phagocytosed material by lysosomal Proteinases. Specific proteolyses are mostly used for Conversion of a proenzyme into the active form as in the Conversion of trypsinogen into trypsin and chymotrypsinogen in chymotrypsin as well as in the kallikrein-kinin cascades and the blood coagulation cascade. Depending on the nature of the re the active center of the proteinases involved these in the classes of the serine proteinases (e.g. Chymo trypsin, trypsin, elastase and cathepsin G), the aspartate Proteinases (e.g. cathepsin D, cathepsin E and pepsin), the Cysteine proteinases (e.g. cathepsin B, cathepsin H and Kathepsin L) and metallo-proteinases (e.g. collagenase and thermolysin).

Um die oft kaskadenartig verlaufenden proteolytischen Prozesse gegenregulieren zu können, verfügt der Organismus über eine Reihe von anderen Proteinen, den Proteinase-Inhibi­ toren (zur Übersicht siehe Laskowski und Kato, 1980 und Bode und Huber, 1992). So schützen die in der Leber syntheti­ sierten, humanen Plasma-Proteinase-Inhibitoren α1-Antichymo­ trypsin und α1-Proteinase-Inhibitoren das Lungengewebe vor unspezifischem Angriff durch die Proteinasen Kathepsin G bzw. Elastase aus polymorphkernigen Lymphozyten. Bei einem Un­ gleichgewicht zwischen Proteinasen und ihren spezifischen Inhibitoren kann es zum Auftreten pathologischer Effekte kommen. Ein übermäßiges Verhältnis von Elastase zu α1- Proteinase-Inhibitor erhöht beispielsweise bei Patienten mit genetisch bedingtem Mangel an diesem Faktor das Risiko der Bildung eines Lungenemphysems um ca. 20 bis 30fach gegenüber der Normalbevölkerung (Carrel und Owen, 1980). Bei Rauchern wird die Emphysembildung mittels Oxidation der im reaktiven Zentrum des α1-Proteinase-Inhibitors befindlichen Aminosäure Methionin durch im Zigarettenrauch enthaltene Oxidantien begünstigt. (Miller und Kuschner, 1969; Ohlsson et al., 1980). Auch im Falle der Infektion mit Gram-negativen Bakterien können deren Endotoxine eine Desintegration von Phagozyten und damit die Ausschüttung lysosomaler Proteinasen verur­ sachen, was durch den erhöhten Verbrauch an Proteinase- Inhibitoren unkontrollierte Gewebsschädigung und Entzündungen verursachen kann. Aus diesem Grund besitzen bestimmte Proteinase-Inhibitoren ein hohes therapeutisches Potential (siehe z. B. Fritz, 1980).In order to be able to counter-regulate the proteolytic processes, which often run like a cascade, the organism has a number of other proteins, the proteinase inhibitors (for an overview, see Laskowski and Kato, 1980 and Bode and Huber, 1992). To protect the overbased in the liver syntheti, human plasma protease inhibitors α 1 -Antichymo trypsin and α 1 -proteinase inhibitors lung tissue from attack by the nonspecific proteinases cathepsin G and elastase from polymorphonuclear lymphocytes. If there is an imbalance between proteinases and their specific inhibitors, pathological effects can occur. An excessive ratio of elastase to α 1 -proteinase inhibitor increases the risk of developing pulmonary emphysema in patients with a genetic deficiency of this factor, for example, by about 20 to 30 times compared to the normal population (Carrel and Owen, 1980). In smokers, emphysema formation is promoted by oxidation of the amino acid methionine in the reactive center of the α 1 -proteinase inhibitor by oxidants contained in cigarette smoke. (Miller and Kuschner, 1969; Ohlsson et al., 1980). Even in the case of infection with Gram-negative bacteria, their endotoxins can disintegrate phagocytes and thus cause the release of lysosomal proteinases, which can cause uncontrolled tissue damage and inflammation due to the increased consumption of proteinase inhibitors. For this reason, certain proteinase inhibitors have a high therapeutic potential (see, for example, Fritz, 1980).

Das der Erfindung zugrunde liegende technische Problem besteht darin, weitere Inhibitoren von Serin-Proteinasen zur Verfügung zu stellen. Des weiteren sollten die für die erfindungsgemäßen Inhibitoren kodierenden Gene bzw. cDNA zur Verfügung gestellt werden.The technical problem on which the invention is based consists in further inhibitors of serine proteinases To make available. Furthermore, the genes or cDNA coding for inhibitors according to the invention Will be provided.

Spezifisches Merkmal der erfindungsgemäßen Serin-Proteinase- Inhibitoren ist, daß der Serin-Proteinase-Inhibitor eine Domäne mit vier Cysteinen aufweist und sich zwischen dem ersten und einem zweiten Cystein eine Sequenz von 0 bis 20 Aminosäuren befindet oder der Serin-Proteinase-Inhibitor eine Domäne mit sechs Cysteinen aufweist und sich zwischen dem ersten und zweiten Cystein eine Sequenz von 7 bis 20 Amino­ säuren befindet.Specific feature of the serine proteinase according to the invention Inhibitors is that the serine proteinase inhibitor is one Domain with four cysteines and located between the first and second cysteines have a sequence from 0 to 20 Amino acids or the serine proteinase inhibitor is one Domain with six cysteines and located between the first and second cysteines have a sequence of 7 to 20 amino acids is located.

Bevorzugterweise befindet sich zwischen einem ersten und einem zweiten Cystein eine Sequenz von 13 Aminosäuren und/oder zwischen einem zweiten und einem dritten Cystein eine Sequenz von 18 Aminosäuren und/oder zwischen einem dritten und vierten Cystein eine Sequenz von 2 Aminosäuren.It is preferably located between a first and a second cysteine has a sequence of 13 amino acids and / or between a second and a third cysteine a sequence of 18 amino acids and / or between one third and fourth cysteines have a sequence of 2 amino acids.

Es wird insbesondere bevorzugt, daß die Sequenz zwischen einem ersten und zweiten Cystein ausgewählt wird aus
It is particularly preferred that the sequence be selected between a first and a second cysteine from

HEFQAFMKNGKLF,HEFQAFMKNGKLF, SEYRKSRKNGRLF,SEYRKSRKNGRLF, DDFKKGERDGDFI,DDFKKGERDGDFI, SEFRDQVRNGTLI,SEFRDQVRNGTLI, SAFRPFVRNGRLG,SAFRPFVRNGRLG, SEYRHYVRNGRLP,SEYRHYVRNGRLP, KEYEKQVRNGRLF,KEYEKQVRNGRLF, DEFRRLLQNGKLF,DEFRRLLQNGKLF, SQYQNQAKNGILF,SQYQNQAKNGILF, AEYREQMKNGRLS oderAEYREQMKNGRLS or NEYKKLVRNGKLA,NEYKKLVRNGKLA, DEFRSQMKNGKLIDEFRSQMKNGKLI

und/oder die Sequenz zwischen einem zweiten und dritten Cystein ausgewählt wird aus
and / or the sequence between a second and a third cysteine is selected from

PQDKKFFQSLDGIMFINK,PQDKKFFQSLDGIMFINK, TRENDPIQGPDGKMHGNT,TRENDPIQGPDGKMHGNT, TRENDPVLGPDGKTHGNK,TRENDPVLGPDGKTHGNK, TREHNPVRGPDGKMHGNK,TREHNPVRGPDGKMHGNK, TRESDPVRGPDGRMHGNK,TRESDPVRGPDGRMHGNK, TRENDPIEGLDGKIHGNT,TRENDPIEGLDGKIHGNT, TRENDPIRGPDGKMHGNL,TRENDPIRGPDGKMHGNL, TRENDPVRGPDGKTHGNK,TRENDPVRGPDGKTHGNK, TRENDPIQGPDGKVHGNT,TRENDPIQGPDGKVHGNT, TRESDPVRDADGKSYNNQ oderTRESDPVRDADGKSYNNQ or TRESDPVRGPDGKTHGNKTRESDPVRGPDGKTHGNK

und/oder die Sequenz zwischen einem dritten und vierten Cystein ausgewählt wird aus
AT, AL, AM, SM oder TM.and / or the sequence between a third and fourth cysteine is selected from
AT, AL, AM, SM or TM.

Besonders bevorzugt wird, daß der erfindungsgemäße Serin- Proteinase-Inhibitor einer der Formeln
It is particularly preferred that the serine proteinase inhibitor according to the invention is one of the formulas

R1-C-HEFQAFMKNGKLF-C-PQDKKFFQSLDGIMFINK-C-AT-C-R2
R1-C-DDFKKGERDGDFI-C-PDYYEAVCGTDGKTYDNR-C-AL-C-R2
R1-C-SAFRPFVRNGRLG-C-TRENDPVLGPDGKTHGNK-C-AM-C-R2
R1-C-KEYEKQVRNGRLF-C-TRESDPVRGPDGRMHGNK-C-AL-C-R2
R1-C-SQYQNQAKNGILF-C-TRENDPIRGPDGKMHGNL-C-SM-C-R2
R1-C-NEYRKLVRNGKLA-C-TRENDPIQGPDGKVHGNT-C-SM-C-R2
R1-C-SEYRKSRKNGRLF-C-TRENDPIQGPDGKMHGNT-C-SM-C-R2
R1-C-SEFRDQVRNGTLI-C-TREHNPVRGPDGKMHGNK-C-AM-C-R2
R1-C-SEYRHYVRNGRLP-C-TRENDPIEGLDGKIHGNT-C-SM-C-R2
R1-C-DEFRRLLQNGKLF-C-TRENDPVRGPDGKTHGNK-C-AM-C-R2
R1-C-AEYREQMKNGRLS-C-TRESDPVRDADGKSYNNQ-C-TM-C-R2
R1-C-DEFRSQMKNGKLI-C-TRESDPVRGPDGKTHGNK-C-TM-C-R2,
R 1 -C-HEFQAFMKNGKLF-C-PQDKKFFQSLDGIMFINK-C-AT-CR 2
R 1 -C-DDFKKGERDGDFI-C-PDYYEAVCGTDGKTYDNR-C-AL-CR 2
R 1 -C-SAFRPFVRNGRLG-C-TRENDPVLGPDGKTHGNK-C-AM-CR 2
R 1 -C-KEYEKQVRNGRLF-C-TRESDPVRGPDGRMHGNK-C-AL-CR 2
R 1 -C-SQYQNQAKNGILF-C-TRENDPIRGPDGKMHGNL-C-SM-CR 2
R 1 -C-NEYRKLVRNGKLA-C-TRENDPIQGPDGKVHGNT-C-SM-CR 2
R 1 -C-SEYRKSRKNGRLF-C-TRENDPIQGPDGKMHGNT-C-SM-CR 2
R 1 -C-SEFRDQVRNGTLI-C-TREHNPVRGPDGKMHGNK-C-AM-CR 2
R 1 -C-SEYRHYVRNGRLP-C-TRENDPIEGLDGKIHGNT-C-SM-CR 2
R 1 -C-DEFRRLLQNGKLF-C-TRENDPVRGPDGKTHGNK-C-AM-CR 2
R 1 -C-AEYREQMKNGRLS-C-TRESDPVRDADGKSYNNQ-C-TM-CR 2
R 1 -C-DEFRSQMKNGKLI-C-TRESDPVRGPDGKTHGNK-C-TM-CR 2 ,

worin R1 NH2, eine Aminosäure oder ein Peptid mit bis zu 100 Aminosäuren ist und R2 COOH, CONH2, eine Aminosäure oder ein Peptid mit bis zu 100 Aminosäuren ist, entspricht.where R 1 is NH 2 , an amino acid or a peptide with up to 100 amino acids and R 2 is COOH, CONH 2 , an amino acid or a peptide with up to 100 amino acids.

Es ist weiterhin bevorzugt, daß die Serin-Proteinase ein oder mehrere Disulfidbrücken aufweist. Dabei ist besonders bevor­ zugt, daß er zwischen dem ersten und vierten Cystein und/oder dem zweiten und dritten Cystein eine Disulfidbrücke aufweist oder daß er zwischen dem ersten und fünften Cystein und/oder dem zweiten und vierten Cystein und/oder dem dritten und sechsten Cystein eine Disulfidbrücke aufweist.It is further preferred that the serine proteinase one or has several disulfide bridges. It is especially before agrees that he is between the first and fourth cysteine and / or the second and third cysteines has a disulfide bridge or that he is between the first and fifth cysteine and / or the second and fourth cysteine and / or the third and sixth cysteine has a disulfide bridge.

Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Serin-Proteinase- Inhibitoren sind die Verbindungen HF 6479 und HF 7665 sowie Fragmente der Proteine VAKTI-1 und VAKTI-2 gemäß den Fig. 1 und 2.Preferred representatives of the serine proteinase inhibitors according to the invention are the compounds HF 6479 and HF 7665 and fragments of the proteins VAKTI-1 and VAKTI-2 according to FIGS . 1 and 2.

Aus den Fig. 1 bis 3 lassen sich neben der Aminosäurese­ quenz der erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen auch weitere Informationen bezüglich der cDNA, die für die er­ findungsgemäßen Verbindungen kodiert, entnehmen. Insbesondere werden die entsprechenden Motive und Primer hybridisierenden Stellen angegeben.From FIGS. 1 to 3, in addition to the amino acid sequence of the compounds preferred according to the invention, further information regarding the cDNA which codes for the compounds according to the invention can be inferred. In particular, the corresponding motifs and primer hybridizing sites are indicated.

Die erfindungsgemäße Verbindung HF 3479 weist eine Masse von 6.479 Dalton auf, diejenige von HF 7665 beträgt 7.665 Dalton, beide wurden aus Hämofiltrat aufgereinigt.The compound according to the invention HF 3479 has a mass of 6,479 Daltons, that of HF 7665 is 7,665 Daltons, both were purified from hemofiltrate.

Erfindungsgemäß beansprucht wird auch eine cDNA, kodierend für die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere eine cDNA mit der Nucleinsäuresequenz gemäß Fig. 1 bis 2.According to the invention, a cDNA coding for the compounds according to the invention, in particular a cDNA with the nucleic acid sequence according to FIGS. 1 to 2, is also claimed.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel geeignet. Gegebenenfalls werden sie zusammen mit pharma­ zeutisch verträglichen Trägerstoffen appliziert.The compounds of the invention are useful as medicaments suitable. If necessary, they will be sent together with pharma Zeutisch compatible carriers applied.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die erfindungs­ gemäßen Proteinase-Inhibitoren werden vorzugsweise in Mengen von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht das Patienten verabreicht. Als Verabreichungsform kommen alle galenischen Zubereitungen für Peptidwirkstoffe in Frage. Die Arzneimittel enthaltend Nucleinsäuren gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht eines entsprechen­ den Patienten verabreicht. Hier kommen als galenische Ver­ abreichungsformen solche in Betracht, die zur Applikation von Nucleinsäuren geeignet sind, ohne daß die Nucleinsäuren vor Erreichen des Wirkortes durch Stoffwechseleinflüsse unwirksam gemacht werden. Als galenische Verabreichungsform können z. B. Liposomen eingesetzt werden, in denen die Nucleinsäuren befindlich sind.The medicaments according to the invention containing the fiction according to proteinase inhibitors are preferably used in amounts from 1 to 100 mg / kg body weight administered to the patient. All pharmaceutical preparations can be used as the form of administration for peptide active ingredients in question. Containing the medicines Nucleic acids according to the invention are preferably used in Amounts from 0.1 to 100 mg / kg of body weight correspond to one administered to the patient. Here come as galenic ver forms of administration are those that are used for application of nucleic acids are suitable without the nucleic acids before reaching the site of action by metabolic influences be made ineffective. As a galenic form of administration can e.g. B. liposomes are used in which the Nucleic acids are located.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen insbesondere zur Behandlung von akuten oder chronischen Cervixentzündungen, Entzündungen der Bartholinschen Drüsen oder anderer vaginaler Bereiche, Tonsillitis) Pharyngitis und Laryngitis, mit exzes­ siver Schleimbildung verbundener akut oder chronisch entzünd­ licher Prozesse und sich daraus ergebender akuter Not­ situationen, postoperativer Blutungen aufgrund Hyper­ fibrinolyse sowie zur Prophylaxe der Lungenemphysembildung bei α1-Proteinase-Inhibitormangel in Betracht.The compounds according to the invention are used in particular for the treatment of acute or chronic inflammation of the cervix, inflammation of the Bartholin's glands or other vaginal areas, tonsillitis, pharyngitis and laryngitis, acute or chronic inflammatory processes associated with excessive mucus formation and the resulting acute emergency situations, postoperative bleeding due to Hyperfibrinolysis and prophylaxis of emphysema formation in the case of α 1 -proteinase inhibitor deficiency can be considered.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Mangel an Serin-Proteinase-Inhibitoren verabreicht werden, um endogene Defizite auszugleichen. Die Nucleinsäuren können, direkt oder an geeignete Vehikel gekoppelt, auch zum Einsatz in der Gentherapie gelangen. Als geeignete Vektoren kommen ins­ besondere attenuierte Adenoviren, in die entsprechenden Gene inkorporiert werden, in Frage.The compounds according to the invention can if there is a lack of Serine proteinase inhibitors administered to be endogenous Compensate for deficits. The nucleic acids can be, directly or coupled to suitable vehicles, also for use in the Get gene therapy. Suitable vectors include special attenuated adenoviruses, into the corresponding genes be incorporated into question.

Die erfindungsgemäßen Polypeptide, insbesondere VAKTI-I und VAKTI-II, können zur Herstellung von Antikörpern oder Anti­ körperfragmenten dienen. Diese werden in einfacher Weise durch Immunisierung geeigneter Säuger hergestellt. Durch an sich bekannte Operationen können die Antikörper auch humani­ siert werden, so daß diese Antikörper ebenfalls zum thera­ peutischen Einsatz gelangen können. Antikörper oder Anti­ körperfragmente können dann zur Regulation von Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen die Proteinase-Inhibitoren pathologisch exprimiert werden. Ebenso können zu den er­ findungsgemäßen Nucleinsäuren komplementäre Antisense- Nucleinsäuren zum therapeutischen Einsatz bei Überexpression der Proteinase-Inhibitor-Genen eingesetzt werden. The polypeptides according to the invention, in particular VAKTI-I and VAKTI-II can be used to produce antibodies or anti serve body fragments. These are done in a simple manner produced by immunizing suitable mammals. Through to known operations can also make the antibodies human be siert so that these antibodies are also used for thera peutic use. Antibody or anti Body fragments can then be used to regulate diseases are used in which the proteinase inhibitors be pathologically expressed. Likewise, he can nucleic acids according to the invention complementary antisense Nucleic acids for therapeutic use in overexpression of the proteinase inhibitor genes are used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in einfacher Weise durch an sich bekannte Methoden der Peptid- bzw. Nucleotid­ synthese herstellbar. Einer gentechnischen Herstellung der Verbindungen steht ebenfalls nichts im Wege.The compounds of the invention are simple by methods known per se of the peptide or nucleotide synthesis producible. A genetic engineering production of the Connections are also nothing in the way.

Der Fachmann erkennt, daß bei den Polypeptiden gemäß der Erfindung auch Fragmente verwendet werden können, sofern sie die inhibitorischen Eigenschaften der Serin-Proteinase- Inhibitoren beibehalten. Das Auffinden solcher Fragmente ist dem Fachmann bekannt. So erfolgt dies beispielsweise durch gezielte enzymatische Spaltung der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen. Es können auch in den Seitenketten modifizierte Aminosäuren eingesetzt werden. Auch N- und C-terminal modifi­ zierte Polypeptide kommen in Betracht. Insbesondere können phosphorylierte, glycosylierte, methylierte, acetylierte oder in ähnlicher Weise modifizierte Polypeptide eingesetzt werden, sofern sie die Wirkung der Serin-Proteinase-In­ hibitoren nicht relevant beeinträchtigen.The person skilled in the art recognizes that the polypeptides according to Invention fragments can also be used provided they the inhibitory properties of serine proteinase Maintain inhibitors. Finding such fragments is known to the person skilled in the art. For example, this is done by targeted enzymatic cleavage of the Ver according to the invention ties. The side chains can also be modified Amino acids are used. Also N- and C-terminal modifi Decorated polypeptides are suitable. In particular, can phosphorylated, glycosylated, methylated, acetylated or similarly modified polypeptides are used provided they have the effect of Serine Proteinase-In hibitoren not affect relevant.

Bei den Nucleinsäuren gemäß der Erfindung kommen auch Derivate in Betracht, die je nach Codon Usage modifizierte Tripletstrukturen aufweisen. Desweiteren sind als Nuclein­ säuren gemäß der Erfindung auch solche zu verstehen, die durch Nucleasen gegenüber den nativen Verbindungen weniger stark abgebaut werden, beispielsweise die entsprechenden SODN-Derivate, die in der Antisense-Technologie üblicherweise eingesetzt werden, um die- Antisense-Strukturen gegenüber enzymatischen Angriffen stabiler auszugestalten.The nucleic acids according to the invention also come Derivatives into consideration, which modified depending on the codon usage Have triplet structures. Furthermore, as Nuclein acids according to the invention also include those which less due to nucleases compared to the native compounds are greatly degraded, for example the corresponding SODN derivatives commonly used in antisense technology used to oppose the antisense structures to make enzymatic attacks more stable.

Auch mit den Polypeptiden homologe Strukturen kommen in Be­ tracht. Dies sind insbesondere Polypeptidstrukturen, bei denen Aminosäuren ausgetauscht sind. So können beispielsweise konservative Aminosäuresubstitutionen in hochkonservierten Regionen wie folgt berücksichtigt werden: Jede Isoleucin-, Valin- und Leucin-Aminosäure kann gegen eine andere dieser Aminosäuren ausgetauscht sein, Aspartat kann gegen Glutamat und umgekehrt ausgetauscht sein, Glutamin gegen Asparagin und umgekehrt, Serin gegen Trionin und umgekehrt. Kon­ servative Aminosäuresubstitutionen in weniger hochkonser­ vierten Regionen können wie folgt sein: Jede der Aminosäuren Isoleucin, Valin und Leucin gegen jede andere Aminosäuren, Aspartat gegen Glutamat und umgekehrt, Glutamin gegen Asparagin und umgekehrt, Serin gegen Theonin und umgekehrt, Glycin gegen Alanin und umgekehrt, Alanin gegen Valin und umgekehrt, Methionin gegen jede der Aminosäuren Leucin, Isoleucin oder Valin, Lysin gegen Arginin und umgekehrt, eine der Aminosäuren Aspartat oder Glutamat gegen eine der Amino­ säuren Arginin oder Lysin, Histidin gegen eine der Amino­ säuren Arginin oder Lysin, Glutamin gegen Glutamat und umgekehrt und Asparagin gegen Aspartat und umgekehrt.Structures homologous to the polypeptides also come into use costume. In particular, these are polypeptide structures which amino acids are exchanged. For example conservative amino acid substitutions in highly conserved Regions should be considered as follows: Any isoleucine, Valine and leucine amino acids can work against another of these Amino acids can be exchanged, aspartate can be replaced by glutamate and vice versa, glutamine be exchanged for asparagine and vice versa, serine versus trionine and vice versa. Con Servative amino acid substitutions in less highly conserved fourth regions can be as follows: Any of the amino acids Isoleucine, valine and leucine against any other amino acids, Aspartate versus glutamate and vice versa, glutamine versus Asparagine and vice versa, serine versus theonine and vice versa, Glycine versus alanine and vice versa, alanine versus valine and conversely, methionine against each of the amino acids leucine, Isoleucine or valine, lysine versus arginine and vice versa, one of the amino acids aspartate or glutamate against one of the amino acids arginine or lysine, histidine against one of the amino acids arginine or lysine, glutamine against glutamate and vice versa and asparagine versus aspartate and vice versa.

Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Peptide wird durch das folgende Beispiel erläutert.The mode of action of the peptides according to the invention is through the following example explains.

Beispielexample Messung der Proteinase Inhibition durch HF 7665Measurement of proteinase inhibition by HF 7665

Meßansatz:
Measurement approach:

84 µl Meßpuffer (0,1 M HEPES, pH 7.5; 0,5 M NaCl2)
1 µl Trypsin (1 mg/ml in 1 mM HCl, 20 mM CaCl2)
5 µl L-BABNA (6 mg/ml Nα-Benzoyl-L-Arginine-p-Nitro­ anilide Hydrochloride)
10 µl Proteinase-Inhibitor (10 µM bzw. 75 µg/ml HF 7665 in H2O)84 µl measuring buffer (0.1 M HEPES, pH 7.5; 0.5 M NaCl 2 )
1 µl trypsin (1 mg / ml in 1 mM HCl, 20 mM CaCl 2 )
5 µl L-BABNA (6 mg / ml Nα-Benzoyl-L-Arginine-p-Nitro anilide Hydrochloride)
10 µl proteinase inhibitor (10 µM or 75 µg / ml HF 7665 in H 2 O)

Die Reaktion wurde durch Zugabe des chromogenen Substrates gestartet und der Substratumsatz mittels Photometer bei λ = 405 nm verfolgt. Nach ca. fünf Minuten wurden 10 µl Pro­ teinase-Inhibitor bzw. entsprechende Kontrollen dazugegeben und der weitere Extinktionsverlauf beobachtet. The reaction was started by adding the chromogenic substrate started and the substrate turnover using a photometer at λ = 405 nm tracked. After about five minutes, 10 µl of Pro teinase inhibitor or appropriate controls added and the further course of extinction observed.

Es konnte gezeigt werden, daß HF 7665 in einer Endkonzen­ tration von ca. 1 µM bzw. 7,5 µg/ml einen inhibitorischen Effekt auf Trypsin besitzt. Kontrollversuche mit entsprechen­ den Mengen an BSA (7,5 µg/ml) und Acetonitril/TFA (0,8% ACN/0,001% TFA) zeigten keine Trypsininhibierung. Weiterhin konnte kein inhibitorischer Effekt von HF 7665 auf Chymo­ trypsin bei einem ähnlichen Test beobachtet werden.It could be shown that HF 7665 in a final concentration tration of approx. 1 µM or 7.5 µg / ml an inhibitory Has an effect on trypsin. Control tests with correspond the amounts of BSA (7.5 µg / ml) and acetonitrile / TFA (0.8% ACN / 0.001% TFA) showed no trypsin inhibition. Farther could not have an inhibitory effect of HF 7665 on Chymo trypsin can be observed in a similar test.

Fig. 3 zeigt, daß sich nach Zugabe von HF 7665 der Substratumsatz durch Trypsininhibierung um ca. 30% ver­ mindert. Fig. 3 shows that after the addition of HF 7665, the substrate conversion is reduced by about 30% by trypsin inhibition.

SEQUENZPROTOKOLL SEQUENCE LOG

Claims (23)

1. Serin-Proteinase-Inhibitor, dadurch gekennzeichnet, daß der Serin-Proteinase-Inhibitor eine Domäne mit vier Cysteinen aufweist und sich zwischen einem ersten und einem zweiten Cystein eine Sequenz von 0 bis 20 Amino­ säuren befindet oder der Serin-Proteinase-Inhibitor eine Domäne mit sechs Cysteinen aufweist und sich zwischen einem ersten und zweiten Cystein eine Sequenz von 7 bis 20 Aminosäuren befindet.1. Serine proteinase inhibitor, characterized in that the serine proteinase inhibitor has a domain with four cysteines and a sequence of 0 to 20 amino acids is located between a first and a second cysteine or the serine proteinase inhibitor is one Has domain with six cysteines and a sequence of 7 to 20 amino acids is located between a first and a second cysteine. 2. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich zwischen dem ersten und dem zweiten Cystein der Domäne eine Sequenz von 13 Amino­ säuren befindet.2. serine proteinase inhibitor according to claim 1, characterized characterized in that between the first and the second cysteine of the domain has a sequence of 13 amino acids is located. 3. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich zwischen dem zweiten und dem dritten Cystein der Domäne eine Sequenz von 18 Aminosäuren befindet.3. serine proteinase inhibitor according to claim 1 and / or 2, characterized in that between the second and third cysteines of the domain a sequence of 18 amino acids. 4. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sich zwischen dem dritten und vierten Cystein der Domäne eine Sequenz von 2 Aminosäuren befindet.4. serine proteinase inhibitor according to any one of the claims 1 to 3, characterized in that between the third and fourth cysteines of the domain have a sequence of 2 amino acids located. 5. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Sequenz der Domäne zwischen dem ersten und dem zweiten Cystein ausgewählt wird aus
HEFQAFMKNGKLF, SEYRKSRKNGRLF, DDFKKGERDGDFI, SEFRDQVRNGTLI, SAFRPFVRNGRLG, SEYRHYVRNGRLP, KEYEKQVRNGRLF, DEFRRLLQNGKLF, SQYQNQAKNGILF, AEYREQMKNGRLS oder NEYRKLVRNGKLA, DEFRSQMKNGKLI.
5. serine proteinase inhibitor according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the sequence of the domain between the first and the second cysteine is selected from
HEFQAFMKNGKLF, SEYRKSRKNGRLF, DDFKKGERDGDFI, SEFRDQVRNGTLI, SAFRPFVRNGRLG, SEYRHYVRNGRLP, KEYEKQVRNGRLF, DEFRRLLQNGKLF, SQYQNQAKNGILF, AEYREQMKNGRLS or NEYRKLVRNGKLA, DEFRSQMKNGKLI.
6. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Sequenz zwi­ schen dem zweiten und dem dritten Cystein der Domäne ausgewählt wird aus
PQDKKFFQSLDGIMFINK, TRENDPIQGPDGKMHGNT, TRENDPVLGPDGKTHGNK, TREHNPVRGPDGKMHGNK, TRESDPVRGPDGRMHGNK, TRENDPIEGLDGKIHGNT, TRENDPIRGPDGKMHGNL, TRENDPVRGPDGKTHGNK, TRENDPIQGPDGKVHGNT, TRESDPVRDADGKSYNNQ oder TRESDPVRGPDGKTHGNK.
6. serine proteinase inhibitor according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the sequence between tween the second and the third cysteine of the domain is selected from
PQDKKFFQSLDGIMFINK, TRENDPIQGPDGKMHGNT, TRENDPVLGPDGKTHGNK, TREHNPVRGPDGKMHGNK, TRESDPVRGPDGRMHGNK, TRENDPIEGLDGKIHGNT, TRENDPIRGPDGKMHGNL, TRENDPVRGPDGKTHGNK, TRENDPIQGPDGKVHGNT, TRESDPVRDADGKSYNNQ or TRESDPVRGPDGKTHGNK.
7. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Sequenz zwischen dem dritten und dem vierten Cystein der Domäne ausgewählt wird aus
AT, AL, AM, SM oder TM.7. serine proteinase inhibitor according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the sequence between the third and the fourth cysteine of the domain is selected from
AT, AL, AM, SM or TM. 8. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, mit einer der Formeln
R1-C-HEFQAFMKNGKLF-C-PQDKKFFQSLDGIMFINK-C-AT-C-R2
R1-C-DDFKKGERDGDFI-C-PDYYEAVCGTDGKTYDNR-C-AL-C-R2
R1-C-SAFRPFVRNGRLG-C-TRENDPVLGPDGKTHGNK-C-AM-C-R2
R1-C-KEYEKQVRNGRLF-C-TRESDPVRGPDGRMHGNK-C-AL-C-R2
R1-C-SQYQNQAKNGILF-C-TRENDPIRGPDGKMHGNL-C SM-C-R2
R1-C-NEYRKLVRNGKLA-C-TRENDPIQGPDGKVHGNT-C-SM-C-R2
R1-C-SEYRKSRKNGRLF-C-TRENDPIQGPDGKMHGNT-C-SM-C-R2
R1-C-SEFRDQVRNGTLI-C-TREHNPVRGPDGKMHGNK-C-AM-C-R2
R1-C-SEYRHYVRNGRLP-C-TRENDPIEGLDGKIHGNT-C-SM-C-R2
R1-C-DEFRRLLQNGKLF-C-TRENDPVRGPDGKTHGNK-C-AM-C-R2
R1-C-AEYREQMKNGRLS-C-TRESDPVRDADGKSYNNQ-C-TM-C-R2
R1-C-DEFRSQMKNGKLI-C-TRESDPVRGPDGKTHGNK-C-TM-C-R2,
worin R1 NH2, eine Aminosäure oder ein Peptid mit bis zu 1.000 Aminosäuren ist und R2 COOH, CONH2, eine Amino­ säure oder ein Peptid mit bis zu 1.000 Aminosäuren ist.8. serine proteinase inhibitor according to any one of claims 1 to 7, with one of the formulas
R 1 -C-HEFQAFMKNGKLF-C-PQDKKFFQSLDGIMFINK-C-AT-CR 2
R 1 -C-DDFKKGERDGDFI-C-PDYYEAVCGTDGKTYDNR-C-AL-CR 2
R 1 -C-SAFRPFVRNGRLG-C-TRENDPVLGPDGKTHGNK-C-AM-CR 2
R 1 -C-KEYEKQVRNGRLF-C-TRESDPVRGPDGRMHGNK-C-AL-CR 2
R 1 -C-SQYQNQAKNGILF-C-TRENDPIRGPDGKMHGNL-C SM-CR 2
R 1 -C-NEYRKLVRNGKLA-C-TRENDPIQGPDGKVHGNT-C-SM-CR 2
R 1 -C-SEYRKSRKNGRLF-C-TRENDPIQGPDGKMHGNT-C-SM-CR 2
R 1 -C-SEFRDQVRNGTLI-C-TREHNPVRGPDGKMHGNK-C-AM-CR 2
R 1 -C-SEYRHYVRNGRLP-C-TRENDPIEGLDGKIHGNT-C-SM-CR 2
R 1 -C-DEFRRLLQNGKLF-C-TRENDPVRGPDGKTHGNK-C-AM-CR 2
R 1 -C-AEYREQMKNGRLS-C-TRESDPVRDADGKSYNNQ-C-TM-CR 2
R 1 -C-DEFRSQMKNGKLI-C-TRESDPVRGPDGKTHGNK-C-TM-CR 2,
wherein R 1 is NH 2 , an amino acid or a peptide with up to 1,000 amino acids and R 2 is COOH, CONH 2 , an amino acid or a peptide with up to 1,000 amino acids. 9. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - er zwischen dem ersten und dem vierten Cystein und/oder dem zweiten und dem dritten Cystein eine Disulfidbrücke aufweist oder
  • - er zwischen dem ersten und dem fünften und/oder dem zweiten und dem vierten und/oder dem dritten und dem sechsten Cystein eine Disulfidbrücke aufweist.
9. serine proteinase inhibitor according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that
  • - it has a disulfide bridge between the first and the fourth cysteines and / or the second and the third cysteines or
  • - it has a disulfide bridge between the first and the fifth and / or the second and the fourth and / or the third and the sixth cysteine.
 10. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Fragment von VAKTI-1 (Seq. ID Nr. 1) oder VAKTI- 2 (Seq. ID Nr. 2) handelt.10. Serine proteinase inhibitor according to at least one of Claims 1 to 9, characterized in that it is to a fragment of VAKTI-1 (Seq. ID No. 1) or VAKTI- 2 (Seq. ID No. 2). 11. Serin-Proteinase-Inhibitor gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um HF 6479 (Seq. ID Nr. 3) oder HF 7665 (Seq. ID Nr. 4) handelt.11. Serine proteinase inhibitor according to claim 10, characterized characterized as being HF 6479 (Seq. ID No. 3) or HF 7665 (Seq. ID No. 4). 12. Nucleinsäure, kodierend für einen Serin-Proteinase-In­ hibitor gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11.12. Nucleic acid encoding a serine proteinase-in hibitor according to at least one of claims 1 to 11. 13. Arzneimittel enthaltend mindestens einen Serin- Proteinase-Inhibitor gemäß mindestens einem der Ansp­ rüche 1 bis 11 und/oder eine Nucleinsäure gemäß An­ spruch 12 gegebenenfalls mit pharmazeutischen Träger­ stoffen.13. Medicines containing at least one serine Proteinase inhibitor according to at least one of claims odor 1 to 11 and / or a nucleic acid according to An Spruch 12 optionally with pharmaceutical carrier fabrics. 14. Arzneimittel nach Anspruch 13, enthaltend 0,01 bis 1.000 mg/kg Körpergewicht des Serin-Proteinase-Inhibi­ tors nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 und/oder der Nucleinsäure gemäß Anspruch 12. 14. Medicament according to claim 13, containing 0.01 to 1,000 mg / kg body weight of the serine proteinase inhibitor gate according to at least one of claims 1 to 11 and / or the nucleic acid according to claim 12. 15. Verwendung des Serin-Proteinase-Inbibitors nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten oder chronischen Cervixentzündungen, Entzündungen der Bartholinschen Drüsen und anderer vaginaler Bereiche, Tonsillitis, Pharyngitis und Laryngitis, mit exzessiver Schleimbildung verbundener akut oder chronisch entzünd­ licher Prozesse und sich daraus ergebender akuter Notsituationen, postoperativer Blutungen aufgrund Hyperfibrinolyse sowie zur Prophylaxe der Lungen­ emphysembildung bei α1-Proteinase-Inhibitormangel.15. Use of the serine proteinase inhibitor according to at least one of claims 1 to 11 for the production of a medicament for the treatment of acute or chronic cervical inflammation, inflammation of the Bartholin's glands and other vaginal areas, tonsillitis, pharyngitis and laryngitis, acute or associated with excessive mucus formation chronic inflammatory processes and the resulting acute emergency situations, postoperative bleeding due to hyperfibrinolysis as well as prophylaxis of lung emphysema in the case of α 1 -proteinase inhibitor deficiency. 16. Verwendung der Nucleinsäuren gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Einsatz in der Gentherapie zur Heilung und Prophylaxe von Erkrankungen gemäß Anspruch 12.16. Use of the nucleic acids according to claim 12 for Manufacture of a drug for use in the Gene therapy for the cure and prophylaxis of diseases according to claim 12. 17. Antikörper oder Antikörper-Fragmente gegen Epitope der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11.17. Antibodies or antibody fragments against epitopes of the Compounds according to any one of Claims 1 to 11. 18. Poly- oder Oligonucleotide, die mit Bereichen der cDNA oder entsprechender RNA unter stringenten Bedingungen hybridisieren und gegebenenfalls die Expression codierender Bereiche der für die Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 codierenden Gene verhindern (Anti­ sense Verbindungen).18. Poly- or oligonucleotides that are linked to regions of the cDNA or corresponding RNA under stringent conditions hybridize and optionally the expression coding areas for the connections Prevent claim 1 to 11 coding genes (anti sense connections). 19. Diagnostikum enthaltend mindestens eine der Verbin­ dungen gemäß Anspruch 17 oder 18.19. Diagnostic containing at least one of the Verbin Applications according to claim 17 or 18. 20. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der in den Ansprüchen 17 und/oder 18 genannten Verbindungen in therapeutisch wirksamen Mengen.20. Medicament containing at least one of the in the Claims 17 and / or 18 compounds mentioned in therapeutically effective amounts. 21. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 17 und/oder 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer zu hohen Expression der Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 oder zu hohen Aktivität der für die Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 11 codierenden Bereichen ver­ bunden sind.21. Use of the compounds according to claim 17 and / or 18 for the manufacture of a medicament for treatment of diseases with an excessively high expression of the Compounds according to at least one of claims 1 to 11 or too high activity for the compounds according to claims 1 to 11 coding areas ver are bound. 22. DNA kodierend für die in den Ansprüchen 1 bis 11 ge­ nannten Verbindungen und/oder RNA, die in der Transcription oder Translation der in den Ansprüchen 1 bis 11 genannten Verbindungen beteiligt ist.22. DNA coding for the ge in claims 1 to 11 named compounds and / or RNA in the Transcription or translation of the claims 1 to 11 mentioned compounds is involved. 23. DNA gemäß Anspruch 22 mit der Seq. ID Nr. 5 oder Seq. ID Nr. 6.23. DNA according to claim 22 with the Seq. ID No. 5 or Seq. ID No. 6.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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