DE19751949A1 - Neuronal regeneration and neurodegenerative disease treatment with aminomethyl-chroman derivatives - Google Patents
Neuronal regeneration and neurodegenerative disease treatment with aminomethyl-chroman derivativesInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Verhinderung der Degeneration von Nerven zellen (Neurodegeneration) und zur Förderung der neuronalen Regeneration (Neuro regeneration) in der post-akuten Phase cerebraler Verletzungen oder bei chronischen Erkrankungen des Nervensystems.The invention relates to the use of substituted aminomethyl chromanes for the production of medicines, for the prevention of degeneration of nerves cells (neurodegeneration) and to promote neuronal regeneration (neuro regeneration) in the post-acute phase of cerebral injuries or in chronic Nervous system disorders.
Das Nervensystem der Säugetiere besteht im wesentlichen aus zwei unterschiedlichen Zellklassen: (a) den Nervenzellen (Neuronen) und (b) den Gliazellen, die ihrerseits wieder in Oligodendrozyten, Schwannzellen, Mikroglia und Astrozyten unterteilt wer den.The mammalian nervous system essentially consists of two different ones Cell classes: (a) the nerve cells (neurons) and (b) the glial cells, which in turn again divided into oligodendrocytes, Schwann cells, microglia and astrocytes the.
Nach jeder Störung der Integrität des Nervensystems reagieren Astrozyten in einer stereotypen Art und Weise, die als reaktive Astrogliose bezeichnet wird. Diese gliale Antwort kann durch eine Reihe verschiedener Verletzungen oder Erkrankungen aus gelöst werden, wie z. B. chirurgischen Eingriffen, traumatischen, immunologischen, chemischen, oder ischämischen Verletzungen oder neurologischen Erkrankungen, wie der Alzheimer'schen Krankheit oder Parkinson'schen Krankheit. Die reaktive Gliose ist durch die Proliferation und Hypertrophie der Zellkörper und cytoplasmatischen Fortsätze von Astrozyten gekennzeichnet. Mit der Reaktion der Astrozyten wird die Expression des Astrozyten-spezifischen Bestandteils des Zellskeletts, glial fibrillary acidic protein (GFAP), verstärkt. Während späterer Phasen stellt GFAP den Hauptbe standteil des gliotischen Narbengewebes dar, das aus der glialen Reaktion resultiert. Gegenwärtig ist die verstärkte Expression von GFAP das einzige konsistente Kenn zeichen der reaktiven Gliose.After every disturbance of the integrity of the nervous system, astrocytes react in one stereotypical way, which is called reactive astrogliosis. This glial Answer can be characterized by a number of different injuries or illnesses be solved, such as B. surgical interventions, traumatic, immunological, chemical, or ischemic injuries or neurological diseases, such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease. The reactive gliosis is due to the proliferation and hypertrophy of the cell body and cytoplasmic Processes characterized by astrocytes. With the reaction of the astrocytes, the Expression of the astrocyte-specific component of the cell skeleton, glial fibrillary acidic protein (GFAP), enhanced. GFAP is the main focus during later phases is part of the gliotic scar tissue that results from the glial reaction. At present, the increased expression of GFAP is the only consistent identifier sign of reactive gliosis.
Die Bildung und Persistenz von glialem Narbengewebe scheint ein Haupthindernis für die Regeneration von Nervenzellen zu sein, denn es hemmt die Bildung und das Aus wachsen von neuronalen Fortsätzen sowohl in vitro als auch in vivo (Reier and Houle, in Advances in Neurology, Vol. 47: Functional Recovery in Neurological Diseases, Raven Press, New York [1988], Seiten 87-138). Die Inhibition der Bildung der glialen Narbe zur therapeutischen Behandlung verschiedener neurodegenerativer und neuro logischer Erkrankungen könnte deshalb ein neues therapeutisches Prinzip darstellen.The formation and persistence of glial scar tissue appears to be a major obstacle to to be the regeneration of nerve cells because it inhibits the formation and the end grow from neural processes both in vitro and in vivo (Reier and Houle, in Advances in Neurology, Vol. 47: Functional Recovery in Neurological Diseases, Raven Press, New York [1988], pages 87-138). Inhibition of formation of the glial Scar for therapeutic treatment of various neurodegenerative and neuro logical diseases could therefore represent a new therapeutic principle.
Überraschenderweise zeigte sich nun, daß Aminomethyl-Chromane die GFAP Expres sion vermindern können. Die durchgeführten Versuche erfolgten in Tieren, deren mitt lere Cerebralarterie (MCA) okkludiert wurde und die als Tiermodell des Schlaganfalls Verwendung finden. Diese Versuche deuten darauf hin, daß Aminomethyl-Chromane die Bildung glialen Narbengewebes in vivo vermindern können und damit therapeu tisch bedeutend sein können zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, die durch die Ausbildung glialen Narbengewebes oder durch reaktive Gliose gekennzeich net sind, wie beispielsweise die Parkinson'sche Erkrankung, die Amyotrophe Lateral sklerose oder Rückenmarkserkrankungen und/oder -verletzungen.Surprisingly, it has now been shown that aminomethyl-chromane the GFAP Expres can reduce sion. The experiments were carried out in animals whose mean Cerebral artery (MCA) was occluded and used as an animal model of the stroke Find use. These attempts suggest that aminomethyl chromane can reduce the formation of glial scar tissue in vivo and thus therapeu table can be significant for the treatment of neurodegenerative diseases characterized by the formation of glial scar tissue or by reactive gliosis such as Parkinson's disease, the amyotrophic lateral sclerosis or spinal cord diseases and / or injuries.
EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 und EP-A-0 749 970 beschreiben Aminomethyl- Chroman-Derivate, die sich zur Prophylaxe, Neuroprotektion und Behandlung cere braler Infarkte (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien eignen.EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 and EP-A-0 749 970 describe aminomethyl Chroman derivatives that cere for prophylaxis, neuroprotection and treatment bral infarcts (apoplexia cerebri) such as stroke and cerebral ischemia are suitable.
Die therapeutische Wirksamkeit der dort beschriebenen Verbindungen bezieht sich dabei jedoch auf die Neuroprotektion in der akuten Phase des Krankheitsverlaufes. Die akuten Folgen cerebraler Ischämien, wie sie beispielsweise nach einem Schlag anfall auftreten, werden durch Anwendung von neuroprotektiven Arzneimitteln, die die beschriebenen Aminomethyl-Chromane als pharmakologisch wirksame Bestand teile enthalten, vermindert.The therapeutic effectiveness of the compounds described therein relates however, on the neuroprotection in the acute phase of the course of the disease. The acute consequences of cerebral ischemia, such as after a stroke seizure may occur through the use of neuroprotective drugs the aminomethyl chromanes described as a pharmacologically active stock parts included, reduced.
Im Gegensatz dazu war es jedoch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, regene rative Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung der post-akuten Phase cerebraler Verletzungen oder zur Behandlung verschiedener chronischer Erkrankun gen des Nervensystems geeignet sind.In contrast, however, it was an object of the present invention to regenerate rative active ingredients available to treat the post-acute phase cerebral injuries or for the treatment of various chronic diseases against the nervous system.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von substituierten
Aminomethyl-Chromanen der nachfolgenden Formel (I)
The object is achieved according to the invention by the use of substituted aminomethyl-chromanes of the formula (I) below
worin
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, oder einen Rest der Formel -OCH3, -OCH2CH3,
-OCH(CH3)2 oder -OCH2C(CH3)2-Cl steht, oder
R1 und R2 gemeinsam einen Rest der Formel
wherein
R 1 represents hydrogen,
R 2 represents hydrogen, hydroxy, or a radical of the formula -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH (CH 3 ) 2 or -OCH 2 C (CH 3 ) 2 -Cl, or
R 1 and R 2 together represent a radical of the formula
bilden,
R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder den nachfolgenden,
als o-Benzosulfimidyl bezeichneten Rest:
form,
R 3 for cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or the following radical, referred to as o-benzosulfimidyl:
steht und
n ausgewählt ist aus 1, 2, 3, 4 oder 5,
sowie deren optische Isomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salze,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurodegenerativen Erkran
kungen und zur Förderung der neuronalen Regeneration.stands and
n is selected from 1, 2, 3, 4 or 5,
as well as their optical isomers and pharmaceutically acceptable salts,
for the manufacture of a medicament for the treatment of neurodegenerative diseases and for the promotion of neuronal regeneration.
Das Prinzip der Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Aminomethyl-Chro mane ist aus der EP-A-0 352 613, der EP-A-0 540 914 oder der EP-A-0 749 970 bekannt.The principle of the production of the aminomethyl-chro used according to the invention mane is from EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914 or EP-A-0 749 970 known.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen, d. h. in Form ihrer (+)- oder (-)-Enantiomere oder als deren Gemisch- (Racemat) vorliegen. Zur Trennung der Racemate in die enantiomeren For men wird auf die einschlägige, bekannte Fachliteratur verwiesen. Eine bevorzugte Verbindung ist das (-)-Enantiomer der Verbindung der Formel (I) in der R1 und R2 = Wasserstoff, R3 = o-Benzosulfimidyl und n = 4 ist.In the context of the present invention, the compounds can be present in various stereoisomeric forms, ie in the form of their (+) - or (-) - enantiomers or as a mixture (racemate) thereof. For the separation of the racemates into the enantiomeric forms, reference is made to the relevant, known specialist literature. A preferred compound is the (-) - enantiomer of the compound of formula (I) in which R 1 and R 2 = hydrogen, R 3 = o-benzosulfimidyl and n = 4.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können auch die physiologisch unbedenk lichen Salze eingesetzt werden. Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten 2-Aminomethyl-Chromane können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlor wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindi sulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumar säure, Maleinsäure oder Benzoesäure.In the context of the present invention, the physiologically harmless Liche salts are used. Physiologically acceptable salts of the substituted 2-Aminomethylchromanes can be salts of the compounds according to the invention suitable organic or inorganic acids, especially mineral acids, Be carboxylic acids or sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. Salt with chlorine hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methane sulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedi sulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumar acid, maleic acid or benzoic acid.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die sich aus diesen Verbindungen ableitenden pharmazeutische Zusammensetzungen können zur post-akuten therapeuti schen Behandlung vielfältiger neurologischer Zustände angewendet werden, bei denen verschiedene Zelltypen des Nervensystems als Folge von neurodegenerativen Erkran kungen oder Eingriffen oder Expositionen degeneriert sind und/oder beschädigt wur den. Insbesondere können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet wer den zur Behandlung von Folgezuständen, in denen Schädigungen von Zellen des Nervensystems durch chirurgische Eingriffe, Infektionen, Exposition gegenüber toxi schen Agenzien, Tumoren, Ernährungsdefizite oder metabolische Erkrankungen auf getreten sind. Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden zur Behandlung der Folgen von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinson'schen Erkrankung, der Multiplen Sklerose, der Amyotrophen Lateral sklerose, der Epilepsie, Drogenmißbrauch oder Drogensucht (Alkohol, Kokain, Heroin, Amphetamin oder ähnliche), Rückenmarkserkrankungen und/oder -verletzun gen, Dystrophie oder Degeneration der neuralen Retina (Retinopathien) und peri pheren Neuropathien, wie der diabetischen Neuropathie und/oder der durch Toxine induzierte peripheren Neuropathien. Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit chirurgischen Implantationen von Geweben und/oder Prothesen zur Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung oder anderer neurologi scher Erkrankungen und/oder Fehlfunktionen, bei denen eine Implantation angezeigt ist, verwendet werden.Compounds of the general formula (I) and those resulting from these compounds derivative pharmaceutical compositions can be used for post-acute therapeuti treatment of diverse neurological conditions in which different types of nervous system cells as a result of neurodegenerative disease degeneration and / or damage has occurred the. In particular, compounds of the general formula (I) can be used for the treatment of secondary conditions in which damage to cells of the Nervous system due to surgery, infection, exposure to toxi agents, tumors, nutritional deficits or metabolic diseases have kicked. Compounds of the general formula (I) can also be used are used to treat the consequences of neurodegenerative diseases, such as the Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, epilepsy, substance abuse or drug addiction (alcohol, cocaine, Heroin, amphetamine or similar), spinal cord diseases and / or injuries genes, dystrophy or degeneration of the neural retina (retinopathies) and peri general neuropathies, such as diabetic neuropathy and / or those caused by toxins induced peripheral neuropathies. In addition, compounds of the general Formula (I) in connection with surgical implantation of tissues and / or Prostheses for the treatment of Alzheimer's disease or other neurological diseases and / or malfunctions in which an implantation is indicated is used.
Bevorzugt im Rahmen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wobei
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, oder einen Rest der Formel -OCH3, -OCH(CH3)2
oder -OCH2C(CH3)2-Cl steht, oder
R1 und R2 gemeinsam einen Rest der Formel
In the context of the invention, preference is given to compounds of the general formula (I)
in which
R 1 represents hydrogen,
R 2 represents hydrogen, hydroxy, or a radical of the formula -OCH 3 , -OCH (CH 3 ) 2 or -OCH 2 C (CH 3 ) 2 -Cl, or
R 1 and R 2 together represent a radical of the formula
bilden,
R3 für o-Benzosulfimidyl steht,
n = 3 oder 4 ist;
und Aminomethyl-Chromane der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, oder einen Rest der Formel -OCH3 oder
-OCH(CH3)2 steht, oder
R1 und R2 gemeinsam einen Rest der Formel
form,
R 3 represents o-benzosulfimidyl,
n = 3 or 4;
and aminomethyl chromanes of the general formula (I)
in which
R 1 represents hydrogen,
R 2 represents hydrogen, hydroxy, or a radical of the formula -OCH 3 or -OCH (CH 3 ) 2 , or
R 1 and R 2 together represent a radical of the formula
bilden,
n = 1 ist und
R3 für Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht.form,
n = 1 and
R 3 represents cyclohexyl or cycloheptyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wobei
R1 für Wasserstoff steht, und
R2 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel -OCH3, -OCH(CH3)2 oder
-OCH2C(CH3)2-Cl steht, oder
R1 und R2 gemeinsam einen Rest der Formel
Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
R 1 represents hydrogen, and
R 2 represents hydrogen or a radical of the formula -OCH 3 , -OCH (CH 3 ) 2 or -OCH 2 C (CH 3 ) 2 -Cl, or
R 1 and R 2 together represent a radical of the formula
bilden,
R3 für o-Benzosulfimidyl steht, und
n = 4 ist;
und Aminomethyl-Chromane der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder -OCH3 steht,
n = 1 ist,
und
R3 für Cyclopentyl steht.form,
R 3 represents o-benzosulfimidyl, and
n = 4;
and aminomethyl chromanes of the general formula (I),
in which
R 1 represents hydrogen,
R 2 represents hydrogen or -OCH 3 ,
n = 1,
and
R 3 represents cyclopentyl.
Allgemein ist bevorzugt, daß, wenn R3 = o-Benzosulfimidyl, n = 3, 4 oder 5, beson ders bevorzugt 3 oder 4 ist. It is generally preferred that when R 3 = o-benzosulfimidyl, n = 3, 4 or 5, particularly preferably 3 or 4.
Die Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeu tisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirk same Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 95 Gew.-%, be vorzugt von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu errei chen.The active compounds can be converted into the customary formulations in a known manner such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, Suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmazeu table suitable carriers or solvents. Here, the therapeutic effect same compound in a concentration of about 0.1 to 95 wt .-%, be preferably from about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in Amounts that are sufficient to achieve the specified dosage range chen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermittel gegebenenfalls und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungs mittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, where appropriate, z. B. in the case of Use of water as a diluent, if necessary organic solutions can be used as auxiliary solvents.
Die Hilfsstoffe können beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktio nen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fett säure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfit ablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).The auxiliaries can, for example, be selected from the group comprising Water, non-toxic organic solvents, such as paraffins (e.g. petroleum fraction vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), Carriers such as B. natural rock flour (e.g. kaolins, clays, talc, Chalk), synthetic rock flour (e.g. highly disperse silica, silicates), sugar (e.g. cane, milk and dextrose), emulsifiers (e.g. polyoxyethylene fat acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers), dispersants (e.g. lignin, sulfite leach, methyl cellulose, starch and polyvinyl pyrrolidone) and lubricants (e.g. Magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium sulfate).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder subcutan, insbeson dere intramuskulär oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natrium citrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zu schlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Ge schmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.The application is carried out in the usual way, preferably orally or subcutaneously, in particular others intramuscularly or intravenously. In the case of oral use, tablets can be used of course, in addition to the carriers mentioned, also additives such as sodium citrate, calcium carbonate or dicalcium phosphate together with various additives Impact substances such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like contain. Lubricants such as magnesium stearate and sodium lauryl sulfate can also be used and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions In addition to the excipients mentioned above, the active ingredients can be mixed with various Ge flavor enhancers or colorants are added.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Men gen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körperge wicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden. Die Verabreichung kann jeweils in Form von Einzelgaben erfolgen.In general, it has proven to be advantageous for men to administer intravenously gene from about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight important to administer each 24 hours to achieve effective results. With oral Application, the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per 24 hours. The administration can be in the form of Individual doses are made.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen ab zuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vor genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to depend on the quantities mentioned to do so, depending on the body weight or the type of application path, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the administration is done. So in some cases it may be sufficient with less than the previous one mentioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.
Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel näher illustriert.The invention is illustrated in more detail by the following example.
Im vorliegenden Beispiel wurde die Testsubstanz während der akuten Phase des Ver letzungsgeschehens appliziert, um deren optimale Wirkung zu erzielen. Bewertet wur de jedoch die Substanzwirkung auf die chronische Phase des Krankheitsverlaufs, so daß die Ergebnisse durchaus auf das Potential der Testsubstanz zur Behandlung chro nischer Schädigungen hinweist.In the present example, the test substance was used during the acute phase of ver applied last event to achieve their optimal effect. Was rated de however the substance effect on the chronic phase of the course of the disease, so that the results certainly indicate the potential of the test substance for treatment chro damage.
Eine unilaterale zerebrale Ischämie wurde an Tribromethanol-narkotisierten Mäusen durch permanenten Verschluß der mittleren Cerebral-Arterie (MCA) induziert. Die Operation erfolgte entsprechend bekannter Methoden (Welsh et al., J Neurochem. 49, Seiten 846-851, [1987]) und führt zu einem Infarkt kortikaler und subkortikaler Regionen der ipsilateralen zerebralen Hemisphäre, die durch die linke MCA versorgt wird.Unilateral cerebral ischemia was observed in tribromoethanol-anesthetized mice induced by permanent occlusion of the middle cerebral artery (MCA). The Operation was carried out according to known methods (Welsh et al., J Neurochem. 49, pages 846-851, [1987]) and leads to a cortical and subcortical infarction Regions of the ipsilateral cerebral hemisphere supplied by the left MCA becomes.
Sieben Tage nach Operation wurden die Tiere durch Dekapitation getötet, die Ge hirne entnommen, Proteinfraktionen hergestellt und die GFAP-Immunoreaktivität in der "löslichen" Proteinfraktion wie beschrieben bestimmt (Fahrig, J. Neurochem. 63, Seiten 1796-1801, [1994]). Der ermittelte GFAP-Gehalt der kontralateralen zerebralen Hemisphäre wurde gleich 100% gesetzt (Kontrolle) und der GFAP-Gehalt der ipsila teralen zerebralen Hemisphäre (d. h. die Hemisphäre, die den Infarktbereich ein schließt) wurde in Relation dazu berechnet. Seven days after the operation, the animals were killed by decapitation, the Ge brain removed, protein fractions prepared and the GFAP immunoreactivity in the "soluble" protein fraction as described (Fahrig, J. Neurochem. 63, Pages 1796-1801, [1994]). The determined GFAP content of the contralateral cerebral Hemisphere was set to 100% (control) and the GFAP content of the ipsila teral cerebral hemisphere (i.e. the hemisphere that defines the infarct area closes) was calculated in relation to this.
In diesem Beispiel wurde das (-)-Enantiomer der Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet, mit R1 und R2 = Wasserstoff, R3 = o-Benzosulfimidyl sowie n = 4. Die Verbindung wurde in einer Citrat-gepufferten (Zitronensäure/Natriumcitrat) physiolo gischen Kochsalzlösung gelöst und durch mehrfache i.v. Injektionen unmittelbar, 2 und 4 Stunden nach der Operation appliziert. Unter diesen Bedingungen reduzierte die Verbindung die Ischämie-induzierte GFAP-Immunoreaktivität (und damit die gliale Narbenbildung) Dosis-abhängig (Tabelle 1).In this example, the (-) - enantiomer of the compound of general formula (I) was used, with R 1 and R 2 = hydrogen, R 3 = o-benzosulfimidyl and n = 4. The compound was in a citrate-buffered (citric acid / Sodium citrate) dissolved in physiological saline and applied by multiple iv injections immediately, 2 and 4 hours after the operation. Under these conditions, the compound reduced the ischemia-induced GFAP immunoreactivity (and thus the glial scarring) in a dose-dependent manner (Table 1).
Claims (8)
worin
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, oder einen Rest der Formel -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 oder -OCH2C(CH3)2-Cl steht, oder
R1 und R2 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder o-Benzosulfimidyl steht und
n ausgewählt ist aus 1, 2, 3, 4 oder 5,
sowie deren optische Isomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salze,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und zur Förderung der neuronalen Regeneration.1. Use of substituted aminomethyl-chromanes of the following formula (I),
wherein
R 1 represents hydrogen,
R 2 represents hydrogen, hydroxy, or a radical of the formula -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH (CH 3 ) 2 or -OCH 2 C (CH 3 ) 2 -Cl, or
R 1 and R 2 together represent a radical of the formula
form,
R 3 represents cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or o-benzosulfimidyl and
n is selected from 1, 2, 3, 4 or 5,
as well as their optical isomers and pharmaceutically acceptable salts,
for the manufacture of a medicament for the treatment of neurodegenerative diseases and for promoting neuronal regeneration.
n = 3, 4 oder 5 und R3 = o-Benzosulfimidyl ist.2. Use according to claim 1, characterized in that in formula (I),
n = 3, 4 or 5 and R 3 = o-benzosulfimidyl.
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff, oder einen Rest der Formel -OCH3, -OCH(CH3)2 oder -OCH2C(CH3)2-Cl steht, oder
R1 und R2 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
R3 = o-Benzosulfimidyl und n = 4 ist.3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that in formula (I)
R 1 represents hydrogen,
R 2 represents hydrogen, or a radical of the formula -OCH 3 , -OCH (CH 3 ) 2 or -OCH 2 C (CH 3 ) 2 -Cl, or
R 1 and R 2 together represent a radical of the formula
form,
R 3 = o-benzosulfimidyl and n = 4.
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff, -OCH3 oder -OCH(CH3)2 steht, oder
R1 und R2 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden
R3 für Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht und
n = 1 ist.4. Use according to claim 1, characterized in that in formula (I)
R 1 represents hydrogen,
R 2 represents hydrogen, -OCH 3 or -OCH (CH 3 ) 2 , or
R 1 and R 2 together represent a radical of the formula
form
R 3 represents cyclohexyl or cycloheptyl and
n = 1.
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder -OCH3 steht,
R3 für Cycloheptyl steht und
n = 1 ist.5. Use according to claim 4, characterized in that in formula (I)
R 1 represents hydrogen,
R 2 represents hydrogen or -OCH 3 ,
R 3 represents cycloheptyl and
n = 1.
R1 und R2 für Wasserstoff,
R3 für o-Benzosulfimidyl und n für 4 steht.6. Use according to claim 1, characterized in that in formula (I)
R 1 and R 2 for hydrogen,
R 3 is o-benzosulfimidyl and n is 4.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |