DE102004017627A1 - Use of full 5-HT1A agonists to inhibit opiate / opioid-induced respiratory depression - Google Patents

Use of full 5-HT1A agonists to inhibit opiate / opioid-induced respiratory depression Download PDF

Info

Publication number
DE102004017627A1
DE102004017627A1 DE102004017627A DE102004017627A DE102004017627A1 DE 102004017627 A1 DE102004017627 A1 DE 102004017627A1 DE 102004017627 A DE102004017627 A DE 102004017627A DE 102004017627 A DE102004017627 A DE 102004017627A DE 102004017627 A1 DE102004017627 A1 DE 102004017627A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
solvates
salts
opioid
opiate
full
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102004017627A
Other languages
German (de)
Inventor
Michael Friedrich Dr. Böttcher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to DE102004017627A priority Critical patent/DE102004017627A1/en
Priority to PCT/EP2005/003468 priority patent/WO2005097115A1/en
Publication of DE102004017627A1 publication Critical patent/DE102004017627A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von vollen 5-HT¶1A¶-Agonisten zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.The invention relates to the use of full-length 5-HT1-A1 agonists for the preparation of medicaments for inhibiting opiate / opioid-induced respiratory depression in humans.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von vollen 5-HT1A Agonisten zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.The invention relates to the use of full 5-HT 1A agonists for the preparation of medicaments for the inhibition of opiate / opioid-induced respiratory depression in humans.

Eine nach Opiat- bzw. Opioidgabe auftretenden Atemdepression ist eine weitverbreitete und für den Patienten lebensbedrohliche Nebenwirkung. Die Ursachen für das Auftreten opiat/opioid-induzierter Atemdepressionen sind vielfältig (z.B. Erstapplikation, zu hohe Dosis, plötzlicher Wegfall eines Schmerzreizes etc.) und vom Arzt nicht immer vorhersehbar. Dies hat wiederum zur Folge, dass die entsprechenden Patienten länger auf Wach- oder Intensivstationen beobachtet werden müssen oder im niedergelassenen Bereich diese Medikamentengruppe nur sehr zögerlich oder gar nicht eingesetzt wird, weil der behandelnde Arzt die Atemdepression fürchtet.A respiratory depression occurring after opioid or opioid administration is a widespread and for the patient life-threatening side effect. The causes of the occurrence Opiate / opioid-induced respiratory depression is diverse (e.g. First application, too high dose, sudden loss of pain etc.) and not always predictable by the doctor. This in turn has to Result that the corresponding patients stay longer on wards or intensive care units must be observed or in private practice this group of drugs only very hesitant or not used at all, because the attending physician respiratory depression fears.

Therapeutisch lässt sich die Atemdepression durch die Gabe eines Opioidantagonisten (z.B. Naloxon (Narcanti®, Bristol-Myers Squibb)) aufheben, diese führt aber ebenfalls zur Aufhebung der gewünschten analgetischen Wirkung. Das Ausmaß der Atemhemmung soll bei partiellen Agonisten/Antagonisten (z.B.: Pentazocin (Fortral®, Sanofi-Synthelabo), Nalbuphin (Nubain, Bristol-Myers Squibb) an den Opiat-Rezeptoren geringer sein, kann aber letztlich auch bei diesen Substanzen nicht ausgeschlossen werden.Therapeutically, the respiratory depression can be canceled by the administration of an opioid antagonist (eg naloxone (Narcanti ® , Bristol-Myers Squibb)), but this also leads to the cancellation of the desired analgesic effect. The extent of inhibition of breathing should at partial agonist / antagonists (eg be less pentazocine (Fortral ®, Sanofi-Synthelabo), nalbuphine (nubain, Bristol-Myers Squibb) to the opiate receptors, but can not be excluded, ultimately, these substances ,

Klinisch wäre es ein deutlicher therapeutischer Fortschritt, wenn der behandelnde Arzt die analgetische Wirkung der Opiate bzw. Opioide nutzen könnte ohne die atemdepressive Wirkung fürchten zu müssen.clinical would it be a significant therapeutic advance, if the treating Doctor could use the analgesic effect of opiates or opioids without fear the respiratory depressive effect to have to.

Tierexperimentell ist dieser Effekt für partielle bzw. volle 5-HT1A-Agonisten belegt (N. Sahibzada, M. Ferreira, A.M. Wassermann, A.M. Taveira-Dasila and R.A. Gillis; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292: 704-713, 2000). Ein partieller Agonist vermittelt nur einen Teil des maximalen Effektes zur Rezeptoraktivität wohingegen ein voller Agonist den maximalen Effekt zur Rezeptoraktivität vermittelt. So konnte an Ratten gezeigt werden, dass die gleichzeitige Gabe von 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT), einem vollen 5-HT1A-Agonisten, oder vom partiellen 5-HT1A-Agonist, Buspiron (Bespar® , Bristol-Myers Squibb) zusammen mit Morphin die atemdepressive Wirkung des Morphins unter Beibehaltung der analgetischen Wirkung aufhebt und möglicherweise sogar atemstimulierend wirkt.In animal experiments, this effect has been demonstrated for partial or full 5-HT 1A agonists (Sahibzada, M. Ferreira, AM Wassermann, AM Taveira-Dasila and RA Gillis, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292: 704-713, 2000) ). A partial agonist provides only part of the maximum effect on receptor activity, whereas a full agonist mediates the maximum effect on receptor activity. Thus, it could be shown in rats that the concomitant administration of 8-hydroxy-2- (di-n-propylamino) tetralin (8-OH-DPAT), a full 5-HT 1A agonist, or partial 5-HT 1A agonist, buspirone (Bespar ®, Bristol-Myers Squibb) of morphine picks along with morphine the respiratory depressant effects while maintaining the analgesic effect and possibly even respiratory stimulant effect.

Beide Substanzen sind nicht geeignet, die Aufhebung des opiat/opioid-induzierten atemdepressiven Effektes am Menschen zu zeigen. 8-OH-DPAT ist für die Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung am Menschen aufgrund seiner unzureichenden sicherheitspharmakologischen Eigenschaften (z.B. serotonerges Syndrom, etc.) nicht zugelassen. Buspiron ist als partieller 5-HT1A-Agonist für die Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung am Menschen zugelassen (Anxiolytikum), aber die tierexperimentellen Untersuchungen zeigen, dass Buspiron die Antagonisierung der opiat-induzierten Atemdepression nur sehr kurzfristig beeinflußt (N. Sahibzada, M. Ferreira, A.M. Wassermann, A.M. Taveira-Dasila and R.A. Gillis; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292: 704-713, 2000). Die zugelassenen Formulierungen von Buspiron werden alle oral appliziert.Both substances are not suitable for demonstrating the abrogation of the opiate / opioid-induced respiratory depressant effect in humans. 8-OH-DPAT is not approved for use in the manufacture of medicaments for human treatment due to its inadequate safety pharmacological properties (eg, serotonergic syndrome, etc.). Buspirone is approved as a partial 5-HT 1A agonist for use in the preparation of medicaments for human treatment (anxiolytic), but animal studies indicate that buspirone has a very short-term effect on the antagonization of opiate-induced respiratory depression (N. Sahibzada, M. Ferreira, AM Wassermann, AM Taveira-Dasila and RA Gillis; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292: 704-713, 2000). The approved formulations of Buspirone are all administered orally.

Im Gegensatz zu den oben beschriebenen Erkenntnissen war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Wirkstoff zur Verfügung zu stellen, der für die Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen geeignet ist. Für die angestrebte Verwendung ist eine flüssige Formulierung die intravenös appliziert werden kann sinnvoll, da die Substanz auch bei Patienten mit Bewußtseinsverlust applizierbar sein muß.in the Contrary to the findings described above, it was the task of the present invention, an active ingredient available put that for the use for the preparation of a medicament for the inhibition of Opiate / opioid-induced respiratory depression in humans is suitable. For the The intended use is a liquid formulation administered intravenously It may be useful as the substance is also in patients with loss of consciousness must be applicable.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von vollen 5-HT1A-Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze und bevorzugt durch die Verwendung von 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid, dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze (generischer Name: Repinotan) der nachfolgenden Formel

Figure 00020001
The object is achieved according to the invention by the use of full 5-HT 1A agonists, their salts, solvates and solvates of the salts and preferably by the use of 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4- [ [3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] -1,1-dioxide monohydrochloride, its salts, solvates and solvates of salts (generic name: repinotan) of the following formula
Figure 00020001

Überraschend konnte gezeigt werden, dass Repinotan signifikante Vorteile bei der Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Aufhebung opiat/opioid-induzierter Atemdepression hat als 8-OH-DPAT. Dies ist kann in einer höheren 5HT1A-Rezeptoraffinität von Repinotan begründet sein. Darüber hinaus zeigt die Verwendung von flüssigen Formulierungen von Repinotan deutliche Vorteile in der Behandlung von Patienten mit Bewußtseinsverlust. Repinotan weist sich auch durch eine deutlich bessere Verträglichkeit gegenüber 8-OH-DPAT aus.Surprisingly, it has been shown that repinotan has significant advantages in its use in the preparation of a medicament for the treatment of opiate / opioid-induced respiratory depression cancellation than 8-OH-DPAT. This may be due to a higher 5HT 1A receptor affinity of repinotan. About that In addition, the use of liquid formulations of repinotan shows significant advantages in the treatment of patients with loss of consciousness. Repinotan is also characterized by a significantly better compatibility with 8-OH-DPAT.

Der Wirkstoff, dessen Herstellung, die Herstellung einer flüssigen Formulierung enthaltend den Wirkstoff und agonistische Wirkung am 5-HAT1A Rezeptor sowie die Eignung als Wirkstoff zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den EP 352 613, 749 970 und 1 051 170 bekannt. Repinotan hat in mehreren klinischen Studien eine gute Verträglichkeit in gesunden Probanden und Patienten nach einem Schlaganfall oder Schädelhirntrauma gezeigt.The active ingredient, its preparation, the preparation of a liquid formulation containing the active ingredient and agonistic action on the 5-HAT 1A receptor and the suitability as an agent for the treatment of diseases of the central nervous system are known from the EP 352 613, 749 970 and 1 051 170. Repinotan has demonstrated good tolerability in healthy subjects and patients after stroke or traumatic brain injury in several clinical studies.

Basierend auf den Ergebnissen der Rezeptor-Bindungsprofile am 5-HT1A-Rezeptor hat Repinotan im Vergleich zu 8-OH-DPAT eine ca. 2–5fach höhere Rezeptoraffiniät.Based on the results of the receptor binding profiles at the 5-HT 1A receptor, repinotan has an approximately 2-5-fold higher receptor affinity compared to 8-OH-DPAT.

Im Rahmen der Erfindung sind alle zur Zeit bekannten Opiate bzw. Opioide eingeschlossen. Beispielhaft werden die folgenden Opiate bzw. Opioide benannt: Morphin, Buprenorphin, Cyclazocin, Dextromoramid, Hydromorphon, Levomethadon, Oxycodon, Pentazocin, Pethidin, Piritramid, Remifentanil, Tramadol, Codein, Fentanyl, Tilidin.in the The invention encompasses all currently known opiates or opioids locked in. Exemplary are the following opiates or opioids named: morphine, buprenorphine, cyclazocin, dextromoramide, hydromorphone, Levomethadone, oxycodone, pentazocine, pethidine, piritramide, remifentanil, Tramadol, codeine, fentanyl, tilidine.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von vollen 5-HT1A Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.The invention relates to the use of full 5-HT 1A agonists, their salts, solvates and solvates of the salts for the production of medicaments for inhibiting opiate / opioid-induced respiratory depression in humans.

Bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze (generischer Name: Repinotan) der Formel

Figure 00030001
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.The preferred subject of the invention is the use of 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] 1,1-dioxide monohydrochloride, its salts, solvates and solvates of the salts (generic name: repinotan) of the formula
Figure 00030001
for the manufacture of medicaments, for the inhibition of opiate / opioid-induced respiratory depression in humans.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von vollen 5-HT1A Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von flüssigen Formulierungen zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.Likewise provided by the invention is the use of full 5-HT 1A agonists, their salts, solvates and solvates of the salts for the preparation of liquid formulations for the inhibition of opiate / opioid-induced respiratory depression in humans.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid, dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze (generischer Name: Repinotan) zur Herstellung von flüssigen Formulierungen zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.Also The invention relates to the use of 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] - 1,1-dioxide Monohydrochloride, its salts, solvates and solvates of salts (generic Name: repinotan) for the preparation of liquid formulations for inhibition opiate / opioid-induced respiratory depression in humans.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit enthaltend

  • a) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen vollen 5-HT1A Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze und
  • b) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Opiat oder Opioid.
Another object of the invention is a kit containing
  • a) a pharmaceutical composition containing a full 5-HT 1A agonist, its salts, solvates and solvates of the salts and
  • b) a pharmaceutical composition containing at least one opiate or opioid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit enthaltend

  • a) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid, dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze und
  • b) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Opiat oder Opioid.
Another object of the invention is a kit containing
  • a) a pharmaceutical composition containing 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] -1 , 1-dioxide monohydrochloride, its salts, solvates and solvates of the salts and
  • b) a pharmaceutical composition containing at least one opiate or opioid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit enthaltend

  • a) eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen vollen 5-HT1A Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze und
  • b) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Opiat oder Opioid.
Another object of the invention is a kit containing
  • a) a liquid pharmaceutical composition containing a full 5-HT 1A agonist, its salts, solvates and solvates of the salts and
  • b) a pharmaceutical composition containing at least one opiate or opioid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit enthaltend

  • a) eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid, dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze und
  • b) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Opiat oder Opioid.
Another object of the invention is a kit containing
  • a) a liquid pharmaceutical composition containing 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] - 1,1-dioxide monohydrochloride, its salts, solvates and solvates of the salts and
  • b) a pharmaceutical composition containing at least one opiate or opioid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit, wie oben beschrieben, wobei der volle 5-HT1A Agonist, dessen Salze, Solvate und Salze der Solvate zur Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von opiat/opioid-induzierter Atemdepression geeignet ist.A further subject of the invention is a kit as described above, wherein the full 5-HT 1A agonist, its salts, solvates and salts of the solvates is suitable for use in the manufacture of a medicament for the treatment of opiate / opioid-induced respiratory depression.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist ein Kit, wie oben beschrieben, wobei 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid dessen Salze, Solvate und Salze der Solvate zur Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von opiat/opioid-induzierter Atemdepression geeignet ist.One Another preferred subject of the invention is a kit as above 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] -1,1- dioxide monohydrochloride its salts, solvates and salts of solvates for use in the preparation of a drug for the treatment of opiate / opioid-induced respiratory depression suitable is.

Experimenteller Teilexperimental part

Beispiel 1:Example 1:

Studie zur Aufhebung der opiatinduzierten Atemdepression durch Repinotan am MenschenStudy to Abolition of opiate-induced respiratory depression by Repinotan am People

Studiendesign: randomisiert, offene, placebo-kontrollierte Dosiseskalationsstudie im crossover Design an gesunden jungen männlichen Probanden. An jeder Dosisstufe nehmen ca. 6 Probanden teil.Study design: randomized, open-label, placebo-controlled dose escalation study in crossover design on healthy young male volunteers. At every Dose level take about 6 subjects.

Ziel: Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik.Aim: Investigation of safety and tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics.

Studienpopulation: gesunde männliche Probanden im Alter von 18-45 Jahren. Alle Probanden sollten bezüglich CYP450 2D6 als schnelle Metabolisierer phänotypisiert sein.Study population: healthy male Subjects aged 18-45 years. All subjects should have regard to CYP450 2D6 be phenotyped as a fast metabolizer.

Methode: Nach einer mindestens 12-stündigen Nüchternphase, wird der Proband an das Monitorsystem angeschlossen. Mit dem Monitorsystem werden Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz, O2-Konzentration (finger-pulsoximetrisch), Körpertemperatur und falls möglich, die Sauerstoff- und Kohlendioxidkonzentration der Atemluft für die gesamte Versuchsdauer bestimmt und dokumentiert. Vor Beginn der geplanten Applikation wird jeweils ein venöser Zugang am rechten und linken Arm des Probanden gelegt. Ein Zugang dient zur Applikation der erforderlichen Studienmedikation (Repinotan und ein Opiat z.B. Remifentanil (Ultiva®, G1axoSmithKline) als gut steuerbares Opiat), der andere contralaterale Zugang dient zur Entnahme von Blutproben zur Bestimmung der Wirkstoffkonentrationen (Repinotan, Opiat, z.B. Remifentanil). Optional wird mit einem validierten Schmerzmodell die analgetische Wirkung des Opiates registriert.Method: After a fasting phase of at least 12 hours, the subject is connected to the monitor system. The monitoring system is used to determine and document blood pressure, heart rate, respiratory rate, O 2 concentration (finger-pulse oximetry), body temperature and, if possible, the oxygen and carbon dioxide concentration of the respiratory air for the entire duration of the experiment. Before starting the planned application, a venous access is placed on the right and left arms of the subject. One access is used to administer the required study medication (repinotan and one opiate eg Remifentanil (Ultiva ® , G1axoSmithKline) as well controllable opiate), the other contralateral approach is used to take blood samples to determine the drug concentrations (repinotan, opiate, eg remifentanil). Optionally, the analgesic effect of the opiate is registered with a validated pain model.

Durchführung: Jede Dosisstufe besteht aus zwei Studienperioden in denen jeweils randomisiert Behandlung A und Behandlung B durchgeführt werden.

  • • Behandlung A: Zum Zeitpunkt 0h wird die Opiatinfusion (z.B. Remifentanil) mit der körpergewichtsbezogen Anfangsinfusionsrate gestartet. Nach jeweils 5 Minuten wird die Infusionsrate verdoppelt bis das Abbruchkriterium (s.u.) erfüllt ist.
  • •Behandlung B: Zum Zeitpunkt -5h wird die Infusion mit Repinotan mit einer fest vorgegebenen Infusionsrate (IRepinotan) gestartet. Zum Zeitpunkt 0h wird zusätzlich die Opiatinfusion (z.B. Remifentanil) gestartet. Die Infusionsrate ist mit der unter A beschriebenen Behandlung identisch. Nach jeweils 5 Minuten wird die Infusionsrate verdoppelt bis das Abbruchkriterium (s.u.) erfüllt ist.
Implementation: Each dose level consists of two study periods in each of which randomized treatment A and treatment B are performed.
  • • Treatment A: At time 0h, the opiate infusion (eg, remifentanil) is started at the initial body infusion rate. After every 5 minutes, the infusion rate is doubled until the termination criterion (see below) is met.
  • • Treatment B: At -5h, Repinotan is started at a fixed infusion rate (I Repinotan ). At the time 0h the opiate infusion (eg remifentanil) is started additionally. The infusion rate is identical to the treatment described under A. After every 5 minutes, the infusion rate is doubled until the termination criterion (see below) is met.

Definition des Abbruchkriteriums:Definition of the termination criterion:

  • • Reduzierung der Atemfrequenz um ca. 20 % im Vergleich zu Baseline• reduction the respiratory rate by about 20% compared to baseline
  • • Auftreten von sicherheitsrelvanten Veränderungen der Vitalparameter.• Occurrence of safety-relevant changes the vital parameter.

Die Studie wird mit unterschiedlich Dosierungen von Repinotan durchgeführt. Die Repinotan-Infusion startet 5 Stunden vor der eigentlichen Opiatgabe, um steady state Bedingungen für Repinotan zu erreichen. Die unter steady state Bedingungen erreichten Repinotan-Plasmakonzentrationen sollten zwischen ca. 5 bis 25 μg/L betragen.The Study is performed with different doses of Repinotan. The Repinotan infusion starts 5 hours before the actual opiate dose to steady state conditions for repinotan to reach. The repinotan plasma concentrations achieved under steady state conditions should be between about 5 to 25 μg / L be.

Die Anfangsinfusionsrate der Opiate könnte für Remifentanil ca. 0.1 Mirkogramm/kg/min sein, ist aber im einzelnen noch zu definieren.The Initial infusion rate of the opiates could be about 0.1 micrograms / kg / min for remifentanil but can still be defined in detail.

Claims (9)

Verwendung von vollen 5-HT1A Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.Use of full 5-HT 1A agonists, their salts, solvates and solvates of the salts for the manufacture of medicaments for inhibiting opiate / opioid-induced respiratory depression in humans. Verwendung von 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid, dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze (generischer Name: Repinotan) der Formel
Figure 00070001
zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.Use of 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] -1,1-dioxide Monohydrochloride, its salts, solvates and solvates of salts (generic name: repinotan) of the formula
Figure 00070001
for the manufacture of medicaments, for the inhibition of opiate / opioid-induced respiratory depression in humans. Verwendung von vollen 5-HT1A Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von flüssigen Formulierungen zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.Use of full 5-HT 1A agonists, their salts, solvates and solvates of the salts for the preparation of liquid formulations for the inhibition of opiate / opioid-induced respiratory depression in humans. Verwendung von 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid, dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze (generischer Name: Repinotan) zur Herstellung von flüssigen Formulierungen zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression am Menschen.Use of 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] -1,1-dioxide Monohydrochloride, its salts, solvates and solvates of salts (generic Name: repinotan) for the preparation of liquid formulations for inhibition opiate / opioid-induced respiratory depression in humans. Kit enthaltend a) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen vollen 5-HT1A Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze und b) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Opiat oder Opioid.Kit comprising a) a pharmaceutical composition comprising a full 5-HT 1A agonist, its salts, solvates and solvates of the salts and b) a pharmaceutical composition containing at least one opiate or opioid. Kit enthaltend a) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid, dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze und b) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Opiat oder Opioid.Containing kit a) a pharmaceutical composition containing 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] -1,1-dioxide Monohydrochloride, its salts, solvates and solvates of the salts and b) a pharmaceutical composition containing at least one opiate or opioid. Kit enthaltend a) eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen vollen 5-HT1A Agonisten, deren Salze, Solvate und Solvate der Salze und b) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Opiat oder Opioid.A kit comprising a) a liquid pharmaceutical composition comprising a full 5-HT 1A agonist, its salts, solvates and solvates of the salts and b) a pharmaceutical composition containing at least one opiate or opioid. Kit enthaltend a) eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-one-2-[4-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]butyl]-1,1-dioxid Monohydrochlorid, dessen Salze, Solvate und Solvate der Salze und b) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Opiat oder Opioid.Containing kit a) a liquid pharmaceutical composition containing 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one-2- [4 - [[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl) methyl] amino] butyl] -1,1-dioxide monohydrochloride . its salts, solvates and solvates of salts and b) a pharmaceutical Composition containing at least one opiate or opioid. Kit gemäß Ansprüchen 5 bis 8 wobei der volle 5-HT1A Agonist, dessen Salze, Solvate und Salze der Solvate zur Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von opiat/opioid-induzierter Atemdepression geeignet ist.Kit according to claims 5 to 8 wherein the full 5-HT 1A agonist, its salts, solvates and salts of the solvates is suitable for use in the manufacture of a medicament for the treatment of opiate / opioid-induced respiratory depression.
DE102004017627A 2004-04-10 2004-04-10 Use of full 5-HT1A agonists to inhibit opiate / opioid-induced respiratory depression Withdrawn DE102004017627A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004017627A DE102004017627A1 (en) 2004-04-10 2004-04-10 Use of full 5-HT1A agonists to inhibit opiate / opioid-induced respiratory depression
PCT/EP2005/003468 WO2005097115A1 (en) 2004-04-10 2005-04-02 Use of repinotan for inhibition of opiate/opioid-induced respiratory depression

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004017627A DE102004017627A1 (en) 2004-04-10 2004-04-10 Use of full 5-HT1A agonists to inhibit opiate / opioid-induced respiratory depression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102004017627A1 true DE102004017627A1 (en) 2005-10-27

Family

ID=34962747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102004017627A Withdrawn DE102004017627A1 (en) 2004-04-10 2004-04-10 Use of full 5-HT1A agonists to inhibit opiate / opioid-induced respiratory depression

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102004017627A1 (en)
WO (1) WO2005097115A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010001064A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolones and their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3901814A1 (en) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag SUBSTITUTED AMINOMETHYLZETRALINE AND ITS HETEROCYCLIC ANALOG
DE19751949A1 (en) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Neuronal regeneration and neurodegenerative disease treatment with aminomethyl-chroman derivatives
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005097115A1 (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3578173B1 (en) Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP2129380A1 (en) Improvements in and relating to medicinal compositions
JP2016501828A (en) Anti-anxiety agent compositions, formulations and methods of use
AU3353199A (en) Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome
JPH02225414A (en) Use of nicotine in medical treatment for condition of patient sensitive to treatment
Kleber et al. Nontolerance to the opioid antagonism of naltrexone
Kamel et al. A comparison of buprenorphine and pethidine for immediate postoperative pain relief by the iv route
DE202006018609U1 (en) Needle-free apparatus for administrating pharmaceutical composition in humans, comprises a housing; auxiliary substance to force a pharmaceutical composition from a package into human body; a composition comprising analgesic, e.g. opioids
JP2019123730A (en) Dihydroetorphine to provide pain-relief and anesthesia
DE2823174A1 (en) MEDICINAL PRODUCTS FOR THE PROPHYLACTIC TREATMENT OF POSTOPERATIVE DEEP VEIN THROMBOSIS
JP2001513814A (en) Use of levobupivacaine in pediatric surgery
US20060110333A1 (en) Composition for nasal absorption
DE3687575T2 (en) USE OF 6-METHYLENE-6-DESOXY-N-CYCLOPROPYLMETHYL-14-HYDROXYDIHYDRONORMORPHINE.
DE69627365T2 (en) DELAYED RELEASE ADMINISTRATION SYSTEM AND LONG-TERM NARCOTIC ANALGES AND ANTAGONISTS
DE102007018150A1 (en) Treating pain, using dual action compound or combination of compounds with affinity for both mu-opioid and vanilloid VR1-receptors, also effective e.g. against coughs or asthma
Reddy et al. Comparison of efficacy of butorphanol and fentanyl as intrathecal adjuvant to bupivacaine
DE102004017627A1 (en) Use of full 5-HT1A agonists to inhibit opiate / opioid-induced respiratory depression
JP2001510794A (en) Levobupivacaine and its use
EP1944030A1 (en) Agent for treatment of schizophrenia
EP1420789B1 (en) USE OF ACTIVE INGREDIENTS HAVING A µ-OPIOID RECEPTOR AGONIST ACTION AND AN OPIOID RECEPTOR ANTAGONIST ACTION, AS COMBINATION DRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER
DE10163421A1 (en) Use of (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol as an anti-emetic
EP2367546A1 (en) Local anesthetic for relieving breast pain
DE69631597T2 (en) COMBINATION OF A BETA RECEPTOR BLOCKER AND AN OPIOID
DE10230558B4 (en) Medical kit for administration in a combination therapy
US20240009184A1 (en) Opioid overdose reversal mixtures

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee