DE19749977A1 - New bis-ureido-diphenylalkane or diphenyl ether derivative interleukin-4 inhibitors - Google Patents

New bis-ureido-diphenylalkane or diphenyl ether derivative interleukin-4 inhibitors

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DE19749977A1
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Abstract

Alkylene- or oxy-bis-(1-phenyl-3-substituted urea) compounds (I) are new. Bis-urea compounds of formula (I) are new. A = CH2 or O; X = 2-exo-norbornyl, 2-(pyrid-2- or 3-yl)-ethyl, benzyl, 2-, 3- or 4-pyridylmethyl, 2-furanylmethyl, 2-(thien-2-yl)-ethyl or 2-thienylmethyl.

Description

Die Erfindung betrifft die Substanzgruppe der N,N'-substituierten Harnstoffe. Die Substanzgruppe zeigt pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ist die Substanzgruppe zur Behandlung von pathologischen Prozessen mit Interleukin-4 Beteiligung geeignet, so zum Beispiel allergischen Reaktionen, atopischer Dermatitis oder Asthma.The invention relates to the group of substances of N, N'-substituted ureas. The substance group shows pharmacological properties, in particular the substance group for the treatment of pathological processes with Interleukin-4 involvement is suitable, for example allergic reactions, atopic dermatitis or asthma.

Stand der TechnikState of the art

Aus der DE 44 23 131 (Wild et al., Anmeldetag 1.7.1994) sind Interleukin-4-Muta­ tionsproteine als Antagonisten oder partielle Agonisten des humanen Inter­ leukin-4 beschrieben.From DE 44 23 131 (Wild et al., Filing date July 1, 1994) are interleukin-4 muta tion proteins as antagonists or partial agonists of human inter leukin-4.

Bei einigen Krankheiten ist bekannt, daß im Verlauf der Krankheit Veränderun­ gen der Subpopulationen von lymphozytären und monozytären Zellen auftreten. (vgl. DE 43 22 330, Anmeldetag 5.7.1993) So treten zum Beispiel die T-Helfer­ zellen des Typs 2 vermehrt auf. Zu den Krankheiten zählen Allergien und Infektionen, insbesondere virale, bakterielle und parasitäre Infektionen sowie Pilzinfektionen. Es können aber auch allergische Reaktionen vom Sofort-Typ, insbesondere IgE-vermittelte Reaktionen behandelt oder prophylaktisch versorgt werden. Vor allem zählt dazu atopische Dermatitis, Asthma, allergische Rhinitis und Konjunktivitis.Some diseases are known to change over the course of the disease against the subpopulations of lymphocytic and monocytic cells. (cf. DE 43 22 330, filing date July 5, 1993) For example, the T-helpers Type 2 cells increased. Diseases include allergies and Infections, especially viral, bacterial and parasitic infections as well Fungal infections. However, allergic reactions of the immediate type, especially treated or prophylactically treated IgE-mediated reactions become. Above all, this includes atopic dermatitis, asthma, allergic Rhinitis and conjunctivitis.

Interleukin-4 wird von T Lymphozyten, Mastzellen und Basophilen sezerniert. Es ist ein wesentlicher Differenzierungsfaktor für T Lymphozyten, insbesondere Helfer T Lymphozyten und führt zu deren Differenzierung zu Zellen die die Zytokine IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 sezernieren, nicht jedoch IFN-γ und IL-2, und anhand dieses Zytokin-Musters als Th2 Zellen charakterisiert werden. Zellen dieses Zytokinmusters sind wesentlich an der Regulation derjenigen humoralen Immunantwort beteiligt, die der Abwehr von Parasiteninfektionen dient, aber auch zu allergischen Reaktionen führen kann. Neben der zentralen regulatorischen Eigenschaft in Bezug auf die Entwicklung von Th2-Zellen, die ihrerseits wesentliche Prozesse bei allergischen Prozessen Parasitenabwehr und einigen Formen der Transplantatabstoßung regulieren, wirkt IL-4 auch direkt auf pathophysiologisch wichtige Effektorzellen. So bewirkt IL-4 eine Hochregulation des niedrig-affinen Rezeptors für IgE (FcεRII oder CD23) auf B Lymphozyten und Monozyten, ebenso wie die Hochregulation der Transplantationsantigene der Klasse II, HLA-DP, DQ, DR. Diese Vorgänge führen zu einer erhöhten Kapazität dieser Zellen, IgE-gebundene Antigene zu binden und den T Lymphozyten zu präsentieren, was zu einer Verstärkung der Immunantwort führt. Ebenso wirkt IL-4 auf B Lymphozyten dergestalt, daß es die Umschaltung der Immunglobulinsynthese dieser Zellen auf den IgE und IgG4 Subtyp induziert. Dieser Mechanismus korreliert mit dem bei Allergikern beobachteten erhöhten IgE-Konzentrationen im Serum. Im Zusammenhang mit dem auch durch IL-4 hochregulierten hochaffinen IgE-Rezeptor (FcεRI) auf kutanen Mastzellen ergibt sich eine Grundlage für die anaphylaktische Reaktion bei kutaner Applikation von Allergenen bei Patienten mit Atopischer Dermatitis oder bei Allergeninhalation bei Patienten mit Asthma. Weiterhin induziert IL-4 die Expression des Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 auf Endothelzellen, das Lymphozyten über deren Oberflächenmarker zu binden vermag und so die Extravasation von Lymphozyten, wie sie bei allergischen Reaktionen beobachtet wird, ermöglicht.Interleukin-4 is secreted by T lymphocytes, mast cells and basophils. It is an essential differentiation factor for T lymphocytes, especially helper T lymphocytes and leads to their differentiation into cells which secrete cytokines IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 and IL-13, but not IFN-γ and IL-2, and can be characterized on the basis of this cytokine pattern as Th2 cells. Cells of this cytokine pattern are significantly involved in the regulation of the humoral immune response which serves to ward off parasite infections, but which can also lead to allergic reactions. In addition to the central regulatory property with regard to the development of Th2 cells, which in turn regulate essential processes in allergic processes against parasites and some forms of graft rejection, IL-4 also has a direct effect on pathophysiologically important effector cells. Thus, IL-4 upregulates the low-affinity receptor for IgE (FcεRII or CD23) on B lymphocytes and monocytes, as does the upregulation of transplantation antigens of class II, HLA-DP, DQ, DR. These processes lead to an increased capacity of these cells bind IgE-bound antigens and present them to the T lymphocytes, which leads to an enhancement of the immune response. IL-4 also acts on B lymphocytes in such a way that it induces the switching of the immunoglobulin synthesis of these cells to the IgE and IgG 4 subtype. This mechanism correlates with the increased serum IgE concentrations observed in allergy sufferers. In connection with the high-affinity IgE receptor (FcεRI), which is also upregulated by IL-4, on cutaneous mast cells, there is a basis for the anaphylactic reaction with cutaneous application of allergens in patients with atopic dermatitis or with allergen inhalation in patients with asthma. Furthermore, IL-4 induces the expression of the cell adhesion molecule VCAM-1 on endothelial cells, which is able to bind lymphocytes via their surface markers and thus enables the extravasation of lymphocytes, as is observed in allergic reactions.

Die wesentliche Bedeutung von IL-4 für diese Immunantworten konnte auch in verschiedenen Tiermodellen belegt werden:The essential importance of IL-4 for these immune responses could also be found in different animal models:

In einer transgenen Maus, in der das IL-4 Gen zerstört wurde, konnte weder durch Parasiten noch durch bekannte Allergene eine IgE-Antwort induziert werden, noch kam es zu einer meßbaren Ausbildung von Th2 Zellpopulationen. Ebenso konnte gezeigt, werden, daß in Tiermodellen, bei denen eine Parasiteninfektion einen lethalen Ausgang hat, die Neutralisation von IL-4 durch einen anti-IL-4 Antikörper einen therapeutischen Effekt hatte und das Überleben der Tiere ermöglichte. In Tiermodellen der Typ I Allergie verhindert die Applikation eines anti-IL-4 Antikörpers die Ausbildung der Krankheitssymptome. In Tiermodellen der chronischen Abstoßungsreaktion führt die Gabe des anti-IL-4 Antikörpers zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebensrate des Transplantats. In einem Tiermodell, in dem einer immundefizienten scid-Maus humane Lymphozyten infundiert wurden, führte die gleichzeitige Gabe eines antagonistischen IL-4 Mutationsproteins zu einer Hemmung der spontanen Synthese von humanem IgE in diesen Tieren.In a transgenic mouse in which the IL-4 gene was destroyed, neither an IgE response induced by parasites or by known allergens there was still a measurable development of Th2 cell populations. It could also be shown that in animal models in which one Parasite infection has a lethal outcome, the neutralization of IL-4 by an anti-IL-4 antibody had a therapeutic effect and survival that enabled animals. In animal models of type I allergy, this prevents Application of an anti-IL-4 antibody to develop the symptoms of the disease. In animal models of the chronic rejection reaction, the administration of anti-IL-4 leads Antibody to significantly prolong the survival rate of the Graft. In an animal model in which an immunodeficient scid mouse human lymphocytes were infused, the simultaneous administration of a antagonistic IL-4 mutation protein to inhibit spontaneous Synthesis of human IgE in these animals.

In einer klinischen Verträglichkeitsstudie am symptomatischen Patienten wurde die extrazelluläre Domäne des humanen IL-4 Rezeptors, die mit hoher Affinität IL-4 bindet und dadurch neutralisiert, Asthma-Patienten als Aerosol appliziert. Bei einigen dieser Patienten konnte eine deutliche Verbesserung der Symptomatik beobachtet werden, die die Bedeutung von IL-4 für den Krankheitsprozeß hervorhebt. In a clinical tolerability study on symptomatic patients the extracellular domain of the human IL-4 receptor, which has high affinity IL-4 binds and thereby neutralises, asthma patients applied as an aerosol. In some of these patients there was a significant improvement in Symptoms are observed, which the importance of IL-4 for the Highlights disease process.  

Aufgabe und LösungTask and solution

Es stellt sich somit die Aufgabe, ein weitere Substanzgruppe anzubieten, die die Wirkung des Interleukin-4 inhibieren.It is therefore the task to offer another group of substances that the Inhibit the effect of interleukin-4.

Die Aufgabe wird gelöst durch einen N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe mit der Formel (I), in der steht
The object is achieved by an N, N'-substituted urea from the group of substances having the formula (I), in which

worin
A Methylen und O ist und
X 2-exo-Norbornyl, 2-(Pyrid-3-yl)ethyl, 2-(Pyrid-2-yl)ethyl, Benzyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 2-(Thien-2-yl)-ethyl oder 2-Thienylmethyl ist.wherein
A is methylene and O and
X 2-exo-norbornyl, 2- (pyrid-3-yl) ethyl, 2- (pyrid-2-yl) ethyl, benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-furanylmethyl, 2- ( Thien-2-yl) ethyl or 2-thienylmethyl.

Am meisten bevorzugt ist 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)- urethan].Most preferred is 4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (3-pyridylmethyl) - urethane].

Substanzen als MedikamentSubstances as a medicine

Die Erfindung umfaßt weiterhin mindestens einen N,N'-substituierten Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe als Medikament.The invention further comprises at least one N, N'-substituted urea from the group of substances according to the invention as a medicament.

Verfahren zur Herstellung des N,N'-substituierten HarnstoffesProcess for the preparation of the N, N'-substituted urea

Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von einem N,N'-substituierten Harnstoff aus der Substanzgruppe der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes bekanntes Isocyanat der allgemeinen Formel II,
The invention also comprises a process for the preparation of an N, N'-substituted urea from the group of substances of the general formula I, which is characterized in that a corresponding known isocyanate of the general formula II,

worin A die oben angegebene Bedeutung hat mit einem Amin der allgemeinen Formel III
wherein A has the meaning given above with an amine of the general formula III

X-NH2 (III)
X-NH 2 (III)

wobei X die oben angegebene Bedeutung hat in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Toluol und Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.where X has the meaning given above in an inert solvent, such as toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, ether, Dimethoxyethane, dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide, preferably toluene and dimethyl sulfoxide at temperatures between -20 ° C. and the boiling point of the solvent.

Eigenschaften bei der Verwendung als MedikamentProperties when used as a drug

Die erfindungsgemäßen Substanzgruppen zeigen pharmakologische Wirkung und sind als Medikament einsetzbar.The substance groups according to the invention show pharmacological activity and can be used as medication.

Insbesondere ist die Substanzgruppe einsetzbar zur Behandlung von Allergien und Infektionen. Dabei sind diese viral, bakteriell und parasitär induzierbar. Allergische Reaktionen sind zum Beispiel Asthma, allergisches Asthma, allergi­ sche Rhinitis, allergische Konjunktivitis und atopische Dermatitis. Die Behandlung umfaßt prophylaktische und therapeutische Maßnahmen.In particular, the group of substances can be used to treat allergies and infections. They can be induced virally, bacterially and parasitically. Allergic reactions are, for example, asthma, allergic asthma, allergy rhinitis, allergic conjunctivitis and atopic dermatitis. The Treatment includes prophylactic and therapeutic measures.

Die folgenden Krankheiten sind durch einen N,N'-substituierten Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe therapierbar:
The following diseases can be treated by an N, N'-substituted urea from the group of substances according to the invention:

  • (i) Allergien:
    (Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen­ sibilisierung bei bekannter Allergie, Atopische Erkrankungen, Lin­ derung bei Asthma Anfällen und Hyper IgE Syndrom;    (i) Allergies:
    (Blocking of the primary and IgE mediated response, desensitization in case of known allergy, atopic diseases, relief from asthma attacks and hyper IgE syndrome;
  • (ii) Transplantationen:
    Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark;    (ii) Transplants:
    Reduction of HLA-DR expression in organ transplantation, suppression of GVHD (graft versus host disease), use in purifying bone marrow;
  • (iii) Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren:
    Reduktion einer überschießenden autokrinen IL-4 Produktion, Hemmung des Tumorwachstums;    (iii) Leukemia and Solid Tumors Expressing IL-4 Receptor:
    Reduction of excessive autocrine IL-4 production, inhibition of tumor growth;
  • (iv) Parasitäre Infektionen wie z. B. Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;(iv) Parasitic infections such as B. Plasmodium, schistosomiasis or Leishmaniasis;
  • (v) Lepra, insbesondere lepromatose Formen;(v) leprosy, especially lepromatosis forms;
  • (vi) Pilzinfektionen, insbesondere die Gattung Candida;(vi) fungal infections, particularly the genus Candida;
  • (vii) HIV-Infektionen;(vii) HIV infections;
  • (viii) entzündliche Prozesse oder Entzündungen.(viii) inflammatory processes or inflammation.

Die Erfindung umfaßt daher einen N,N'-substituierten Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe als Medikament zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen von (i) bis (viii).The invention therefore comprises an N, N'-substituted urea from the Substance group according to the invention as a medicament for the treatment of the above diseases mentioned from (i) to (viii).

Die Erfindung schließt die Verwendung von mindestens einer erfindungsge­ mäßen Substanzgruppe ein, die pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe, die physiologisch verträglich sind, umfaßt.The invention includes the use of at least one inven tion a group of substances, the pharmacological auxiliaries and carriers, the are physiologically tolerated.

Pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe sind in Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben.Pharmacological excipients and carriers are described in Remington's Pharmaceutical Science, 15 th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).

Das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann bei der Anwendung für die beschriebenen Indikationen in weiten Grenzen variiert werden.
The weight ratio of the group of substances according to the invention can be varied within wide limits when used for the indications described.

  • (i) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergien;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Allergien, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Allergien, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
    (i) The invention further provides
    • (α) the use of at least one substance from the group of substances according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of allergies;
    • (β) a method for treating allergies, the method comprising administering an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of substance being given to a patient in need of such a medicament;
    • (γ) a pharmaceutical composition for the treatment of allergies, which treatment comprises at least one substance from the group of substances according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive.
  • (ii) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark;
    • (β) ein Verfahren zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
    (ii) The invention further provides
    • (α) the use of at least one substance from the substance group according to the invention for the manufacture of a medicament for reducing HLA-DR expression in organ transplantation, suppression of GVHD (graft versus host disease), for treatment in purifying bone marrow;
    • (β) a method for reducing HLA-DR expression in organ transplantation, suppression of GVHD (graft versus host disease), for treatment in purifying bone marrow, which method comprises administration of an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and wherein the amount of substance is given to a patient in need of such medication;
    • (γ) a pharmaceutical composition for reducing HLA-DR expression in organ transplantation, suppression of GVHD (graft versus host disease), for treatment when purifying bone marrow, which treatment at least one substance from the group of substances according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive includes.
  • (iii) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Leukämie und soliden, IL-4 Rezeptor exprimierenden Tumoren, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
    (iii) The invention further provides
    • (α) the use of at least one substance from the substance group according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of leukemia and solid tumors expressing IL-4 receptor;
    • (β) a method of treating leukemia and solid IL-4 receptor expressing tumors, the method comprising administering an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of substance being given to a patient using such a medicament needed;
    • (γ) a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia and solid tumors expressing IL-4 receptor, which treatment comprises at least one substance from the group of substances according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive.
  • (iv) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis; welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von parasitären Infektionen, wie zum Beispiel Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
    (iv) The invention further provides
    • (α) the use of at least one substance from the substance group according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of parasitic infections, such as, for example, Plasmodium, schistosomiasis or leishmaniasis;
    • (β) a method of treating parasitic infections such as Plasmodium, schistosomiasis or leishmaniasis; which method comprises administering an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and wherein the amount of substance is given to a patient in need of such a medicament;
    • (γ) a pharmaceutical composition for the treatment of parasitic infections, such as, for example, Plasmodium, Schistosomiasis or Leishmaniasis, which treatment comprises at least one substance from the substance group according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive.
  • (v) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lepra;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Lepra, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Lepra, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
    (v) The invention further provides
    • (α) the use of at least one substance from the substance group according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of leprosy;
    • (β) a method of treating leprosy, the method comprising administering an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of substance being given to a patient in need of such a medicament;
    • (γ) a pharmaceutical composition for the treatment of leprosy, which treatment comprises at least one substance from the group of substances according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive.
  • (vi) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere der Gattung Candida, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
    (vi) The invention further provides
    • (α) the use of at least one substance from the substance group according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of fungal infections, in particular of the Candida genus;
    • (β) a method of treating fungal infections, particularly the genus Candida, the method comprising administering an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of substance being given to a patient in need of such a medicament;
    • (γ) a pharmaceutical composition for the treatment of fungal infections, in particular of the Candida genus, which treatment comprises at least one substance from the substance group according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive.
  • (vii) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV-Infektionen;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von HIV-Infektionen, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von HIV-Infektionen, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
    (vii) The invention further provides
    • (α) the use of at least one substance from the substance group according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infections;
    • (β) a method of treating HIV infection, the method comprising administering an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of substance being given to a patient in need of such a medicament;
    • (γ) a pharmaceutical composition for the treatment of HIV infections, which treatment comprises at least one substance from the substance group according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive.
  • (viii) Die Erfindung liefert weiterhin
    • (α) die Verwendung mindestens einer Substanz aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen;
    • (β) ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
    • (γ) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungen, welche Behandlung mindestens eine Substanz aus der erfindungsgemäße Substanzgruppe und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Zusatz umfaßt.
    (viii) The invention further provides
    • (α) the use of at least one substance from the substance group according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation;
    • (β) a method for treating inflammation, the method comprising administering an amount of substance according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of substance being given to a patient in need of such a medicament;
    • (γ) a pharmaceutical composition for the treatment of inflammation, which treatment comprises at least one substance from the group of substances according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier and additive.

Für diese therapeutische Wirkungen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von dem N,N'-substituierten Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab.The appropriate dose for these therapeutic effects is different and depends, for example, on the N, N'-substituted urea from the substance group according to the invention, the host, the mode of administration and the type and severity of the conditions to be treated.

Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei täglichen Dosen von 0,01-100 mg/kg N,N'-substituiertem Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe.In general, however, satisfactory results have been obtained in animals expect at daily doses of 0.01-100 mg / kg N, N'-substituted Urea from the group of substances according to the invention.

Bei größeren Säugetieren, beispielsweise Menschen, beträgt eine empfohlene tägliche Dosis von 0,01-100 mg/kg N,N'-substituiertem Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe. Die tägliche Dosis des N,N'-substituierten Harnstoffes aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann zweckmäßigerweise in Teildosen pro Tag verabreicht werden.For larger mammals, such as humans, one is recommended daily dose of 0.01-100 mg / kg N, N'-substituted Urea from the group of substances according to the invention. The daily dose of the N, N'-substituted urea from the invention Substance group can conveniently be administered in partial doses per day become.

Der N,N'-substituierte Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, am meisten bevorzugt parenteral. Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Tropfen, Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.The N, N'-substituted urea from the substance group according to the invention can be administered in any usual way with systemic treatment are most preferred, especially enterally, preferably orally parenteral. Suppositories, tablets, capsules, drops, solutions for injection or Suspensions are the appropriate forms for administration.

Der N,N'-substituierte Harnstoff aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe kann mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.The N, N'-substituted urea from the substance group according to the invention can with the additives common in pharmaceutical pharmacy, Carrier substances and / or taste corrections according to known Methods for the usual forms of application are processed.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Auch Gele, Salben, Puder und Milch zur topischen Auftragung sind möglich.In particular, tablets, coated tablets, capsules, Pills, suspensions or solutions in question. Also gels, ointments, powder and Milk for topical application is possible.

N,N'-substituierter Harnstoff in KombinationN, N'-substituted urea in combination

Die N,N'-substituierten Harnstoffe aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe können auch in Kombination, wie z. B. Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Immunsuppressiva, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Peptid-Leukotrien-Anta­ gonisten, Phosphodiesterasehemmer, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. The N, N'-substituted ureas from the substance group according to the invention can also in combination, such as. B. lipoxygenase inhibitors,  Cyclooxygenase inhibitors, glucocorticoids, immunosuppressants, Prostacyclin agonists, thromboxane antagonists, peptide leukotriene anta gonists, phosphodiesterase inhibitors, PAF antagonists or others known forms of therapy of the respective diseases can be used. The following exemplary embodiments serve to explain the inventive method.  

BeispieleExamples 1. Herstellung der N,N'-substituierten Harnstoffe aus der erfindungsgemäßen Substanzgruppe1. Preparation of the N, N'-substituted ureas from the substance group according to the invention Beispiel 1.1Example 1.1 4,4'-Methylenbis[1-Phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan]4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (3-pyridylmethyl) urethane]

Zu einer Lösung von 50.1 g 4,4'-Methylen-bis-(phenylisocyanat) in 250 ml Toluol tropft man 43.3 g 3-Picolylamin bei 22°C unter Stickstoff zu. Den gebildeten kristallinen Niederschlag zerkleinert man, verdünnt mit 250 ml Toluol und erhitzt anschließend eine Stunde bei 80°C. Dann gibt man bei dieser Temperatur soviel Dimethylsulfoxid (ca. 300 ml) zu bis sich der Niederschlag gelöst hat, um anschließend solange Toluol zuzugeben bis sich gerade wieder ein Niederschlag bildet. Es wird dann sofort über eine G4-Fritte abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1 l Toluol verdünnt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhält man 46.3 g der Titelverbindung als kristalline Substanz. Schmpkt.: 228°C
IR (KBr): 3320 (breit), 3040, 3020, 2930, 1635, 1597, 1575, 1550, 1513, 1440, 1411, 1312, 1240, 762 cm-1.43.3 g of 3-picolylamine are added dropwise at 22 ° C. under nitrogen to a solution of 50.1 g of 4,4'-methylene-bis (phenyl isocyanate) in 250 ml of toluene. The crystalline precipitate formed is crushed, diluted with 250 ml of toluene and then heated at 80 ° C for one hour. Then, at this temperature, enough dimethyl sulfoxide (approx. 300 ml) is added until the precipitate has dissolved, and then toluene is added until a precipitate is formed again. It is then immediately filtered off via a G4 frit. The filtrate is diluted with 1 liter of toluene and cooled in an ice bath for 1 hour. After filtering off and drying in vacuo, 46.3 g of the title compound are obtained as a crystalline substance. Mp: 228 ° C
IR (KBr): 3320 (broad), 3040, 3020, 2930, 1635, 1597, 1575, 1550, 1513, 1440, 1411, 1312, 1240, 762 cm -1 .

Beispiel 1.2Example 1.2 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-pyridylmethyl)-urethan]4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (2-pyridylmethyl) urethane]

Zu einer Lösung von 5.0 g 4,4'-Methylen-bis-(phenylisocyanat) in 25 ml Toluol tropft man 4.33 g 2-Picolylamin bei 22°C unter Stickstoff zu. Den gebildeten kristallinen Niederschlag zerkleinert man, verdünnt mit 25 ml Toluol und erhitzt anschließend eine Stunde bei 80°C. Nach Abkühlen auf 22°C wird über eine G4-Fritte abgesaugt. Von den 8.61 g Rohausbeute werden 1 g abgenommen und in 50 ml Isopropanol aufgekocht und heiß filtriert. Nach dem Abkühlen des Filtrats auf 22°C wird abfiltriert und der erhaltene Niederschlag im Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 539 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 217°C
IR (KBr): 3320 (breit), 3100, 3040, 2930, 1638, 1597, 1552, 1513, 1428, 1411, 1312, 1238, 718 cm-1. 4.33 g of 2-picolylamine are added dropwise at 22 ° C. under nitrogen to a solution of 5.0 g of 4,4'-methylene-bis (phenyl isocyanate) in 25 ml of toluene. The crystalline precipitate formed is crushed, diluted with 25 ml of toluene and then heated at 80 ° C for one hour. After cooling to 22 ° C is suctioned off through a G4 frit. 1 g of the 8.61 g of crude yield are removed and boiled in 50 ml of isopropanol and filtered hot. After the filtrate has cooled to 22 ° C., the mixture is filtered off and the precipitate obtained is dried in vacuo. This gives 539 mg of the title compound as a crystalline compound. Mp: 217 ° C
IR (KBr): 3320 (broad), 3100, 3040, 2930, 1638, 1597, 1552, 1513, 1428, 1411, 1312, 1238, 718 cm -1 .

Beispiel 1.3Example 1.3 4,4'-Oxybis[1-phenyl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan]4,4'-oxybis [1-phenyl-3- (3-pyridylmethyl) urethane]

In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Oxy-bis-(phenylisocyanat) und 858 mg 3-Picolylamin 496 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 231°C
IR (KBr): 3300 (breit), 3040, 2870, 1638, 1597, 1558, 1495, 1424, 1403, 1298, 1218, 710 cm-1.Analogously to Example 1.2, 496 mg of the title compound is obtained as a crystalline compound from 1 g of 4,4'-oxy-bis- (phenyl isocyanate) and 858 mg of 3-picolylamine. Mp: 231 ° C
IR (KBr): 3300 (broad), 3040, 2870, 1638, 1597, 1558, 1495, 1424, 1403, 1298, 1218, 710 cm -1 .

Beispiel 1.4Example 1.4 4,4'-Methylenbis[1-Phenyl-3-(2-(thien-2-yl)-ethyl)-urethan]4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (2- (thien-2-yl) ethyl) urethane]

In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen­ ylisocyanat) und 1.2 g Thiophene-2-ethylamin 621 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 192°C
IR (KBr): 3330 (breit), 3110, 2920, 1638, 1597, 1573, 1515, 1410, 1308, 1245, 1057, 1030, 696 cm-1.Analogously to Example 1.2, 621 mg of the title compound are obtained as a crystalline compound from 1 g of 4,4'-methylene-bis (phenyl isocyanate) and 1.2 g of thiophene-2-ethylamine. Mp: 192 ° C
IR (KBr): 3330 (broad), 3110, 2920, 1638, 1597, 1573, 1515, 1410, 1308, 1245, 1057, 1030, 696 cm -1 .

Beispiel 1.5Example 1.5 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-exo-norbornyl)-urethan]4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (2-exo-norbornyl) urethane]

In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen­ ylisocyanat) und 890 mg exo-2-Norbornylamin 572 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 258°C
IR (KBr): 3330 (breit), 3040, 2960, 2880, 1645, 1600, 1552, 1515, 1412, 1315, 1238 cm-1.Analogously to Example 1.2, 57 g of the title compound is obtained as a crystalline compound from 1 g of 4,4'-methylene-bis- (phenyl isocyanate) and 890 mg of exo-2-norbornylamine. Mp: 258 ° C
IR (KBr): 3330 (broad), 3040, 2960, 2880, 1645, 1600, 1552, 1515, 1412, 1315, 1238 cm -1 .

Beispiel 1.6Example 1.6 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-(pyrid-2-yl)ethyl)-urethan]4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (2- (pyrid-2-yl) ethyl) urethane]

In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen­ ylisocyanat) und 976 mg 2-(2-Aminoethyl)pyridin 960 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 200°C
IR (KBr): 3310 (breit), 3040, 2930, 1650, 1635, 1597, 1550, 1511, 1475, 1437, 1404, 1310, 1240 cm-1.Analogously to Example 1.2, 960 mg of the title compound is obtained as a crystalline compound from 1 g of 4,4'-methylene-bis- (phenyl isocyanate) and 976 mg of 2- (2-aminoethyl) pyridine. Mp: 200 ° C
IR (KBr): 3310 (broad), 3040, 2930, 1650, 1635, 1597, 1550, 1511, 1475, 1437, 1404, 1310, 1240 cm -1 .

Beispiel 1.7Example 1.7 4,4'-Methylenbis[1-phenyl-3-(2-(pyrid-3-yl)ethyl)-urethan]4,4'-methylenebis [1-phenyl-3- (2- (pyrid-3-yl) ethyl) urethane]

In Analogie zu Beispiel 1.2 erhält man aus 1 g 4,4'-Methylen-bis-(phen­ ylisocyanat) und 976 mg 3-(2-Aminoethyl)pyridin 300 mg der Titelverbindung als kristalline Verbindung. Schmpkt.: 224°C
IR (KBr): 3310 (breit), 3030, 2920, 1650, 1630, 1597, 1550, 1511, 1478, 1423, 1404, 1308, 1238 cm-1.Analogously to Example 1.2, 300 mg of the title compound is obtained as a crystalline compound from 1 g of 4,4'-methylene-bis (phenyl isocyanate) and 976 mg of 3- (2-aminoethyl) pyridine. Mp: 224 ° C
IR (KBr): 3310 (broad), 3030, 2920, 1650, 1630, 1597, 1550, 1511, 1478, 1423, 1404, 1308, 1238 cm -1 .

2. Beispiel zur pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzgruppen2. Example of the pharmacological effectiveness of substance groups according to the invention 2.1. Wirkung der Substanzen auf die IL-4 induziert Hochregulation des niedrigaffinen IgE Rezeptors (FcεRII oder CD23)2.1. Effect of the substances on the IL-4 induces up-regulation of the low affinity IgE receptor (FcεRII or CD23)

Die humane Burkitt-Lymphom Zellinie Ramos läßt sich durch Inkubation mit Interleukin-4 zur Expression des Oberflächenmarkers CD23 (FcεRII, niedrigaffinier IgE-Rezeptor) anregen. Zu diesem Zweck werden in einer 96 Loch Mikrotiterplatte 10000 Zellen/Loch mit 3 ng/ml (200 pmol/l) humanem Interleukin-4 in Gegenwart und Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der Substanzen für vier Tage inkubiert. Die Zellen werden dann in eine andere Mikrotiterplatte transferiert, die zuvor mit einem anti-CD23 Antikörper beschichtet worden war. Nach einstündiger Inkubation werden die nicht­ gebundenen Zellen weggewaschen und die Zahl der gebundenen Zellen durch Messung der zellulären LDH-Aktivität bestimmt. Durch Messung der Zellproliferation werden eventuelle zytotoxische Effekte der Substanzen überprüft. Als Referenzsubstanz für die Hemmung der IL-4 Wirkung wird ein antagonistisches IL-4 Mutantenprotein eingesetzt. Unter diesen Bedingungen hemmen die Substanzen die CD23-Expression mit einer IC50 von etwa 10 nmol/l ohne cytotoxische Effekte auszuüben. Höhere Konzentrationen der Substanzen führen zu einer vollständigen Hemmung der CD23 Expression.The human Burkitt lymphoma cell line Ramos can be stimulated by incubation with interleukin-4 to express the surface marker CD23 (FcεRII, low affinity IgE receptor). For this purpose, 10000 cells / well with 3 ng / ml (200 pmol / l) human interleukin-4 are incubated in the presence and absence of different concentrations of the substances for four days in a 96-well microtiter plate. The cells are then transferred to another microtiter plate that had previously been coated with an anti-CD23 antibody. After incubation for one hour, the unbound cells are washed away and the number of bound cells is determined by measuring the cellular LDH activity. Any cytotoxic effects of the substances are checked by measuring the cell proliferation. An antagonistic IL-4 mutant protein is used as a reference substance for inhibiting the IL-4 effect. Under these conditions, the substances inhibit CD23 expression with an IC 50 of about 10 nmol / l without exerting cytotoxic effects. Higher concentrations of the substances lead to a complete inhibition of CD23 expression.

2.2. Wirkung der Substanzen in einem IL-Transaktivierungstest2.2. Effect of the substances in an IL transactivation test

Die oben erwähnte Burkitt-Lymphom-Zellinie kann durch Elektroporation mit einem Plasmid transfiziert werden, das ein Reportergen unter der Kontrolle eines IL-4 regulierbaren Promotors enthält. Verwendet wird als Reportergen das Gen für Luciferase, der Promotor ist ein künstlicher Promotor, der drei IL-4 responsive elements aus dem humanem IgE Promotor enthält (Ezernieks et al. (1996) Eur. J. Biochem., Vol. 240 (No. 3), pp. 667-673). Durch Stimulation mit 3 ng/ml (200 pmol/l) IL-4 wird die meßbare Luciferaseaktivität um den Faktor zwei bis fünf erhöht. Diese Erhöhung läßt sich durch die Substanzen bzw. durch das als Referenz verwendete IL-4 Mutationsprotein dosisabhängig hemmen. The Burkitt lymphoma cell line mentioned above can be electroporated with a plasmid that is a reporter gene under control contains an IL-4 regulable promoter. This is used as a reporter gene Gene for luciferase, the promoter is an artificial promoter that has three IL-4 contains responsive elements from the human IgE promoter (Ezernieks et al. (1996) Eur. J. Biochem., Vol. 240 (No. 3), pp. 667-673). By stimulating with 3 ng / ml (200 pmol / l) IL-4 becomes the measurable luciferase activity by a factor increased two to five. This increase can be caused by the substances or inhibit the IL-4 mutation protein used as a reference depending on the dose.  

Unter diesen experimentellen Bedingungen hemmen die Substanzen die IL-4 induzierte Luciferaseaktivität mit einer IC50 von etwa 2 nmol/l. Höhere Konzentrationen der Substanzen führen zu einer vollständigen Hemmung der Aktivität.Under these experimental conditions, the substances inhibit the IL-4-induced luciferase activity with an IC 50 of approximately 2 nmol / l. Higher concentrations of the substances lead to a complete inhibition of the activity.

Der II-4 Transaktivierungstest ist ein Test, welcher eine Übertragung der in vitro-Daten auf in vivo-Bedingungen nahelegt. (siehe WO 96/00078 mit dem Publikationsdatum vom 4. Januar 1996; dabei wird insbesondere abgestellt auf die klinischen Daten der atopischen Exzeme in Relation zur CD23-Inhibierung.)The II-4 transactivation test is a test which is a transfer of the in vitro data suggested in vivo conditions. (see WO 96/00078 with the Publication date January 4, 1996; in particular, it is based on the clinical data of atopic eczema in relation to CD23 inhibition.)

Claims (18)

1. N,N'-substituierter Harnstoff aus der Substanzgruppe gemäß der Formel (I):
worin
A Methylen und O ist, und
X 2-exo-Norbornyl, 2-(Pyrid-3-yl)ethyl, 2-(Pyrid-2-yl)ethyl, Benzyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Furanylmethyl, 2-(Thien-2-yl)-ethyl oder 2-Thienylmethyl oder 2-Thienylmethyl ist.1. N, N'-substituted urea from the group of substances according to formula (I):
wherein
A is methylene and O, and
X 2-exo-norbornyl, 2- (pyrid-3-yl) ethyl, 2- (pyrid-2-yl) ethyl, benzyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-furanylmethyl, 2- ( Thien-2-yl) ethyl or 2-thienylmethyl or 2-thienylmethyl. 2. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 1, der ein 4,4'-Methylenbis[1-phen­ yl-3-(3-pyridylmethyl)-urethan ist.2. N, N'-substituted urea according to claim 1, which is a 4,4'-methylenebis [1-phen yl-3- (3-pyridylmethyl) urethane. 3. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 als Medikament.3. N, N'-substituted urea according to claim 1 or 2 as a medicament. 4. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 als Medikament zur Behandlung von Allergien:
Blockierung der Primär- und der IgE vermittelten Antwort, Desen­ sibilisierung bei bekannter Allergie, Atopische Erkrankungen, Lin­ derung bei Asthma Anfällen und Hyper IgE Syndrom.4. N, N'-substituted urea according to claim 3 as a medicament for the treatment of allergies:
Blocking of the primary and IgE mediated response, desensitization in case of known allergy, atopic diseases, relief from asthma attacks and hyper IgE syndrome. 5. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 als Medikament zur Behandlung von Transplantationen:
Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), Einsatz beim Purgen von Knochenmark. 5. N, N'-substituted urea according to claim 3 as a medicament for the treatment of transplants:
Reduction of HLA-DR expression in organ transplantation, suppression of GVHD (graft versus host disease), use in purifying bone marrow. 6. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 als Medikament zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren.6. N, N'-substituted urea according to claim 3 as a medicament for Treatment of leukemia and solid, expressing IL-4 receptor Tumors. 7. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 als Medikament zur Behandlung von Parasitäre Infektionen wie z. B. Plasmodium, Schistosomiasis oder Leishmaniasis.7. N, N'-substituted urea according to claim 3 as a medicament for Treatment of parasitic infections such as B. Plasmodium, Schistosomiasis or leishmaniasis. 8. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 als Medikament zur Behandlung von Lepra.8. N, N'-substituted urea according to claim 3 as a medicament for Treatment of leprosy. 9. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 als Medikament zur Behandlung von Pilzinfektionen, insbesondere die Gattung Candida;9. N, N'-substituted urea according to claim 3 as a medicament for Treatment of fungal infections, particularly the genus Candida; 10. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 als Medikament zur Behandlung von HIV-Infektionen.10. N, N'-substituted urea according to claim 3 as a medicament for Treatment of HIV infections. 11. N,N'-substituierter Harnstoff nach Anspruch 3 als Medikament zur Behandlung von entzündlichen Prozessen oder Entzündungen.11. N, N'-substituted urea according to claim 3 as a medicament for Treatment of inflammatory processes or inflammation. 12. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergien.12. Use of at least one N, N'-substituted urea after Claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament for treatment of allergies. 13. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Reduktion der HLA-DR Expression bei Organtransplantation, Suppression der GVHD (Graft versus Host Disease), zur Behandlung beim Purgen von Knochenmark.13. Use of at least one N, N'-substituted urea after Claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament for reducing the HLA-DR expression in organ transplantation, suppression of GVHD (Graft versus Host Disease), for treatment when purging Bone marrow. 14. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leukämie und solide, IL-4 Rezeptor exprimierende Tumoren.14. Use of at least one N, N'-substituted urea after Claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament for treatment of leukemia and solid tumors expressing IL-4 receptor. 15. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von parasitären Infektionen. 15. Use of at least one N, N'-substituted urea after Claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament for treatment of parasitic infections.   16. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lepra.16. Use of at least one N, N'-substituted urea after Claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament for treatment from leprosy. 17. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung HIV-Infektionen.17. Use of at least one N, N'-substituted urea after Claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament for treatment HIV infections. 18. Verwendung von mindestens einem N,N'-substituierten Harnstoff nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen.18. Use of at least one N, N'-substituted urea after Claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament for treatment of inflammation.
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