DE2713389C2

DE2713389C2 -

Info

Publication number: DE2713389C2
Application number: DE2713389A
Authority: DE
Inventors: Julius Morris Plains N.J. Us Diamond
Original assignee: Berlex Laboratories Inc
Current assignee: Berlex Laboratories Inc
Priority date: 1976-03-31
Filing date: 1977-03-23
Publication date: 1992-03-19
Also published as: DE2713389A1; FR2346353A1; CA1077932A; JPS5720313B2; GB1561005A; FR2346353B1; JPS52122396A

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Xanthine, die für die Behandlung von Bronchialasthma und anderen bronchospastischen und allergischen Erkrankungen geeignet sind. The invention relates to substituted xanthines suitable for the Treatment of bronchial asthma and other bronchospastic and allergic diseases are suitable.

Substituierte Xanthine sind seit einiger Zeit als Bronchodilatoren bekannt und für die Behandlung des Bronchialasthmas ist seit langem Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) angewandt worden.Substituted xanthines have been bronchodilators for some time known and for the treatment of bronchial asthma has long been Theophylline (1,3-dimethylxanthine) has been used.

Es sind früher Versuche gemacht worden, das Theophyllin dadurch zu verbessern, daß der Xanthinkern mit unterschiedlichen Gruppen in verschiedenen Stellungen in dem Molekül substituiert wird. Es wurde gezeigt, daß bei dem Tierversuch eine Anzahl 1,3-Dialkylxanthine und 1,3,8-Trialkylxanthine als Bronchodilatoren wirken. Jedoch hat keine der bisher synthetisierten substituierten Xanthinverbindungen das Theophyllin und dessen Salze als klinisch zweckmäßige Bronchodilatoren und antiallergische Mittel verdrängt. Nach dem Stand der Technik gibt es verschiedene Veröffentlichungen, die die Synthese von Verbindungen beschreiben, die strukturell ähnlich den erfindungsgemäßen Verbindungen liegen. In jedem Fall wo eine derartige Ähnlichkeit vorliegt, ist jedoch entweder das Ausmaß und/oder die Dauer der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen denjenigen nach dem Stand der Technik wesentlich überlegen, oder bezüglich der Verbindungen nach dem Stand der Technik ist für dieselbe eine gänzlich unterschiedliche Anwendung offenbart. So beschreibt z. B. die US-PS 27 29 643 ein Verfahren zum Herstellen substituierter Xanthine, die als Diuretika wirksam sein sollen. Bei dem dort beschriebenen Verfahren werden Zwischenverbindungen ausgebildet, die in Form allgemeiner Strukturformeln wiedergegeben sind. Das einzige spezifische Beispiel in dieser Veröffentlichung ist eine Verbindung mit einer 7-Carboalkoxygruppe, und zwar das 1,3-Diäthyl-7-carboäthoxyxanthin.Attempts have been made in the past to associate theophylline with it Improve that the xanthin core with different groups is substituted in different positions in the molecule. It It has been shown that in the animal experiment a number of 1,3-dialkylxanthines and 1,3,8-trialkylxanthines act as bronchodilators. However, none of the previously synthesized substituted xanthine compounds has Theophylline and its salts as clinically appropriate Bronchodilators and antiallergic agents displaced. According to the prior art, there are various publications, which describe the synthesis of compounds that are structurally similar to the compounds of the invention. In any case where such a similarity exists, however, is either the Extent and / or duration of effectiveness of the invention Considerably superior to those of the prior art or with respect to the compounds of the prior art is disclosed for the same a completely different application. So describes z. For example, US-PS 27 29 643 a method for manufacturing Substituted xanthines to be effective as diuretics. In the process described there are intermediates formed, which reproduced in the form of general structural formulas are. The only specific example in this publication is a compound having a 7-carboalkoxy group, and that 1,3-diethyl-7-carboäthoxyxanthin.

Die spezifischen Verbindungen des 1,3,8-Trialkylxanthintyps nach dieser Veröffentlichung sind auf diejenigen beschränkt, die die gleichen Alkylgruppen sowohl in der 1- als auch in der 3-Stellung aufweisen. Dort sind keinerlei 1,3,8-Trialkylxanthine offenbart, die eine 1-Methylgruppe kombiniert mit einer Gruppe in der 3-Stellung mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen. Es gibt keine spezifische Offenbarung bezüglich eines 1,3,8-Trialkyl-7-carboalkoxyxanthins und auch keinerlei Offenbarung bezüglich eines 3-(2-Methyl-1-butyl)- substituierten Xanthins. Bestimmte Verbindungen, die von Vieth (Vieth, H. et al. Biochem. Zeitschrift 163, 13-26 (1925), Cacace, (Cacace F, et al. Ann. Chim. (Rom) 45, 983-993 (1955); Giani (Giani M, et al. Farmaco (Pavia) Ed. Sci. 12, 1016-1024 (1957); LeRoy (LeRoy et al. J. Pharmacol. Expt. 1. Therap. 69, 45-51 (1940); Speer (Speer et al. J. Am. Chem. Soc. 75, 114-115 (1953) und Stoll offenbart worden sind, lassen sich so auslegen, daß dieselben ähnlich in ihrer Struktur zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind, jedoch liegt keine dieser Veröffentlichungen einer Anwendung als Bronchodilatorium oder Antiallergen nahe. Alle Autoren bestätigen die diuretische Anwendung der Theophyllinabkömmlinge, wenn auch Cacace und Giani keinerlei Offenbarung bezüglich der Nutzanwendung der dort beschriebenen 7-Carboalkoxyverbindungen bringen.The specific compounds of the 1,3,8-Trialkylxanthintyps after This publication is limited to those who use the same alkyl groups in both the 1- and in the 3-position respectively. There are no 1,3,8-trialkylxanthines disclosed there, a 1-methyl group combined with a group in the 3-position having 4 to 5 carbon atoms. There is no specific Disclosure of a 1,3,8-trialkyl-7-carboalkoxyxanthine and also no disclosure regarding a 3- (2-methyl-1-butyl) - substituted xanthines. Certain compounds used by Vieth (Vieth, H. et al., Biochem., Zeitschrift 163, 13-26 (1925), Cacace, (Cacace F, et al., Ann. Chim. (Rome) 45, 983-993 (1955); Giani (Giani M, et al., Farmaco (Pavia) Ed Sci., 12, 1016-1024 (1957); LeRoy (LeRoy et al., J. Pharmacol Expt., 1. Therap., 69, 45-51 (1940); Speer (Speer et al., J. Am. Chem. Soc., 75, 114-115 (1953) and Stoll can be interpreted so that they are similar are in their structure to the compounds of the invention, however, none of these publications is an application as Bronchodilatorium or antiallergic near. All authors confirm the diuretic use of the theophylline derivatives, though Cacace and Giani no disclosure regarding the use bring the described there 7-carboalkoxy compounds.

Die Veröffentlichung von Armitage (Armitage A. K., et al. Brit. J. Pharmacol., 17, 196-207 (1961), die sich mit bestimmten Di- und Trialkylxanthinen befaßt, behauptet Anwendungen in bezug auf die Bronchodilatation zeigt jedoch keine 2-Methyl-1-butylgruppierung in der 3-Stellung. Die Veröffentlichung von Goodsell (Goodsell, E. B. et al. J. Med. Chem. 1971, 14 (12) 1202-1205), die sich mit Trialkylxanthinen befaßt, bespricht die 3′, 5′-cyclische Adenosinmonophosphatphosphodiesterase- Inhibierung (von der allgemein angenommen wird, daß dieselbe in Beziehung zu der bronchodilatorischen Wirksamkeit steht) durch bestimmte 1,3-Dimethyl-8-alkylxanthine und berichtet ebenfalls über einige pharmakologische Daten dieser Verbindungen. Goodsell hat jedoch diese Verbindungen nicht auf ihre bronchodilatorischen oder antiallergischen Eigenschaften weder in vitro noch in vivo geprüft. Weiterhin sind keine Untersuchungen durchgeführt worden, um die Dauer der Wirksamkeit der Verbindungen zu testen. Somit lehrt Goodsell nichts bezüglich der langwirksamen bronchodilatorischen und antiallergischen Eigenschaften der 8-Alkylxanthine.The publication of Armitage (Armitage A.K., et al., Brit. Pharmacol., 17, 196-207 (1961) dealing with certain di- and Trialkylxanthines, claims applications in relation to the However, bronchodilation does not show 2-methyl-1-butyl moiety in the 3-position. The publication by Goodsell (Goodsell, E.B. et al. J. Med. Chem. 1971, 14 (12) 1202-1205), which deals with Trialkylxanthines, discusses the 3 ', 5'-cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase Inhibition (from the generally accepted it will be related to the bronchodilatory Effectiveness) by certain 1,3-dimethyl-8-alkylxanthines and also reports on some pharmacological data of these Links. Goodsell, however, does not have these connections their bronchodilatory or antiallergic properties neither tested in vitro nor in vivo. Furthermore, there are no examinations been carried out to determine the duration of the effectiveness of Test connections. Thus, Goodsell teaches nothing regarding the long-acting bronchodilatory and antiallergic properties 8-alkylxanthines.

Weder Armitage noch Goodsell offenbaren einen 7-Carboalkoxysubstituenten an einem Xanthinkern und Substitution in der 3-Stellung schließt nicht eine 2-Methyl-1-butyl-Gruppierung ein. Wenn somit auch eine ähnliche Anwendung vorliegt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen doch nicht durch diese Verbindungen nach dem Stand der Technik nahegelegt. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die Offenbarung von Beavo (Beavo, J. A. et al. Mol. Pharmacol. 1970, 6 (6) 597-603), wonach er bei der Untersuchung der Adenosin-3′, 5′-monophosphatphosphodiesterase (PDE)-Inhibierungsaktivität der substituierten Xanthine festgestellt hat, daß die Substitution in der 7-Stellung entweder keine Wirkung hat oder die Wirksamkeit der geprüften Verbindungen verringert.Neither Armitage nor Goodsell disclose a 7-carboalkoxy substituent on a xanthin core and substitution in the 3-position does not include a 2-methyl-1-butyl moiety. If so a similar application is present, the inventive Do not connect through these compounds after the State of the art suggested. This applies in particular with regard to to the disclosure of Beavo (Beavo, J.A. et al., Mol. Pharmacol. 1970, 6 (6) 597-603), after which he in the investigation of Adenosine 3 ', 5'-monophosphate phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity the substituted xanthines has been found that the substitution in the 7-position either no effect or decreased the effectiveness of the tested compounds.

Beavo offenbart ebenfalls einige wenige Verbindungen mit einer 8-Alkylgruppe. Seine Zahlenwerte bezüglich der in vitro Untersuchungen lehren nichts über die Dauer der in vivo vorliegenden pharmakologischen Wirksamkeit.Beavo also discloses a few links with an 8-alkyl group. His numerical values regarding in In vitro studies teach nothing about the duration of in vivo present pharmacological activity.

Es ist nun eine Klasse substituierter Xanthinverbindungen gefunden worden, die sehr wirksame Bronchodilatoren und antiallergische Mittel sind, die schnell wirken und verlängerte Wirkungsdauer zeigen. Diese Verbindungen sind wirksame, schnell wirkende Bronchodilatoren auf allen Verabreichungswegen und können somit dazu angewandt werden, einen akuten bronchospastischen Anfall abzuwehren. Weiterhin sind dieselben oral wirksame, langwirkende antiallergische Verbindungen, indem dieselben die Abgabe der allergischen Mediatoren unterdrücken. Somit können diese Verbindungen prophylaktisch für die Behandlung des Bronchialasthmas und anderer bronchospastischer oder allergischer Erkrankungen angewandt werden. It is now a class of substituted xanthine compounds been found, the most effective bronchodilators and are antiallergic agents that act quickly and prolonged Show duration of action. These compounds are effective, fast-acting bronchodilators on all routes of administration and thus can be used to treat an acute ward off bronchospastic seizure. Furthermore, they are the same oral, long-acting antiallergic compounds by they suppress the release of allergic mediators. Thus, these compounds may be prophylactic for the treatment bronchial asthma and other bronchospastic or allergic diseases.

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Xanthinverbindungen folgender Formel:The invention relates to substituted xanthine compounds following formula:

in derin the

bedeuten unter der Voraussetzung, daß R₇ und R₈ nicht gleichzeitig H sind, sowie die Verbindungen
1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin,
1,8-Dimethyl-3-isobutyl-7-carbomethoxyxanthin,
1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)- 7-carboäthoxyxanthin,
1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbo- n-propoxyxanthin,
8-Äthyl-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin und
1,8-Dimethyl-3-n-pentyl-7-carbomethoxyxanthin
und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.with the proviso that R₇ and R₈ are not H at the same time as well as the compounds
1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthin,
1,8-dimethyl-3-isobutyl-7-carbomethoxyxanthin,
1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carboethoxyxanthine,
1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbo-n-propoxyxanthine,
8-ethyl-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthine and
1,8-dimethyl-3-n-pentyl-7-carbomethoxyxanthin
and drugs containing these compounds.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als bronchodilatorische und antiallergische Mittel bevorzugt sind, weisen die folgende Formel auf:The compounds according to the invention which are bronchodilatory and anti-allergic agents are preferred, have the following Formula on:

in derin the

bedeuten sowie
1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carboäthoxyxanthin,
1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbo-n-propoxyxanthin,
8-Äthyl-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin und
1,8-Dimethyl-3-n-pentyl-7-carbomethoxyxanthin. mean as well
1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carboäthoxyxanthin,
1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbo-n-propoxyxanthin,
8-ethyl-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthine and
1,8-dimethyl-3-n-pentyl-7-carbomethoxyxanthin.

Nach einer weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ergibt sich eine verlängerte bronchodilatorische und verlängerte Inhibierung der Abgabe der allergischen Mediatoren in Säugetieren durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer substituierten Xanthinverbindung der FormelAccording to another preferred embodiment of the invention results in a prolonged bronchodilatory and prolonged inhibition of the release of allergic mediators in mammals by administering an effective amount of a Substituted xanthine compound of the formula

in derin the

bedeuten.mean.

Diese Verbindungen können oral, parental in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Elixieren, Emulsionen, sowie durch Inhalieren, in Form von Aerosol und dgl., verabreicht werden. Beim Menschen belaufen sich typische wirksame Dosen auf 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der ausgewählten Verbindung.These compounds can be administered orally, parental in the form of tablets, Capsules, solutions, elixirs, emulsions, and by inhalation, in the form of aerosol and the like., Are administered. At the People account for typical effective doses of 0.01 to 50 mg / kg body weight depending on the route of administration and the effectiveness of the selected compound.

Bezüglich der Xanthinverbindungen nach dem Stand der Technik wurde gefunden, daß das Einführen der Carboalkoxygruppe in der 7-Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer Verbesserung der Wirkung führt. Die Zahlenwerte z. B. im Versuch 1 zeigen, daß der Xanthincarboxylatester stärker wirksam ist, und zwar sowohl bezüglich der schnellen Wirksamkeit als auch der Dauer der Wirkung. Diese Zahlenwerte zeigen eine stärkere Bioverfügbarkeit des Xanthincarboxylatesters an. Es wird angenommen, daß die 7-Carboalkoxyxanthine als latente Formen der Alkylxanthin-bronchodilatoren wirken und biologisch in die entsprechenden Xanthin-7-carbonsäuren überführt werden, die sodann decarboxyliert werden unter Ausbilden des entsprechenden Alkylxanthins. With respect to the prior art xanthine compounds It has been found that the introduction of the carboalkoxy group in the 7-position of the compounds of the invention for an improvement the effect leads. The numerical values z. In experiment 1, that the xanthincarboxylate ester is more effective, and Although both in terms of fast effectiveness and the Duration of effect. These numbers show a stronger one Bioavailability of the Xanthincarboxylatesters on. It will believed that the 7-carboalkoxyxanthines as latent forms of Alkylxanthine bronchodilators act biologically in the corresponding Xanthine-7-carboxylic acids are converted, the then decarboxylated to form the corresponding one Alkylxanthine.

Bezüglich des Falls der 1,8-Dimethyl-3-(2-methylbutyl)xanthin-7- carbonsäuremethylester dürfte die Folge der wesentlichen Reaktionsschritte sich wie folgt abspielen:Regarding the case of 1,8-dimethyl-3- (2-methylbutyl) xanthine-7 carboxylic acid methyl ester is likely to be the consequence of the essential Reaction steps take place as follows:

Es ist bevorzugt, daß R₈ Methyl ist. Es wurde gefunden, daß das Einführen einer Alkylgruppe in der 8-Stellung des Xanthinkerns zu einer Verbindung führt, die langzeitige Wirksamkeit besitzt. Wie anhand des Versuchs 2 gezeigt, besitzen 8-Methylxanthin- Bronchodilatoren eine längere Wirkungsdauer als die entsprechenden 8-H-Xanthine. Es wird angenommen, daß die 8-Methylgruppe die normale enzymatische Oxidation der 8-Stellung der Xanthine verhindert und hierdurch eine schnelle biologische Inaktivierung des Xanthins verhindert.It is preferred that R₈ is methyl. It was found that the Introducing an alkyl group at the 8-position of the xanthan nucleus leads to a compound that has long-term efficacy. As shown by experiment 2, 8-methylxanthine Bronchodilators have a longer duration of action than the corresponding ones 8-H-xanthines. It is believed that the 8-methyl group the normal enzymatic oxidation of the 8-position of xanthines prevents and thereby rapid biological inactivation of xanthine prevented.

Es ist bevorzugt, daß R₃ Isobutyl oder 2-Methyl-1-butyl ist. 2-Methyl-1-butyl- ist insbesondere bevorzugt. Diese Gruppe ist bisher nicht als ein Substituent in der Xanthinverbindung angegeben worden und besitzt einen wesentlichen Vorteil gegenüber den R₃ Gruppen nach dem Stand der Technik. Im Vergleich zu den bekannten R₃ Gruppen, wie weiter unten anhand des Versuchs 3 gezeigt, verleiht die 2-Methyl-1-butylgruppe in überraschender Weise den Xanthinbronchodilatoren eine Wirksamkeit, die gleich der besten R₃ Gruppe nach dem Stand der Technik ist, und zwar die Isobutylgruppe. Dies ist überraschend, weil das nächst höhere Homologe, die 2-Methyl-1-pentylgruppe, eine wesentlich geringere bronchodilatorische Wirksamkeit vermittelt. Weiterhin kombiniert die 2-Methyl-1-butylgruppe in überraschender Weise diese starke Wirksamkeit mit einer wesentlich geringeren Toxizität. Somit ist die 2-Methyl-1-butylgruppe in einzigartiger Weise für die R₃-Gruppe des Xanthinbronchodilators geeignet, und zwar insbesondere in Kombination mit der 7-Carboalkoxygruppe, die wie weiter oben angegeben, die Wirksamkeit der Verbindung erhöht, und somit sind derartige Verbindungen, die die 2-Methyl- 1-butyl-Gruppe enthalten, stark bevorzugt. Die am stärksten bevorzugte Verbindung ist diejenige, die die bevorzugten Gruppen für R₃ und R₈ vereinigt und zwar das 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1- butyl)-7-carbomethoxyxanthin.It is preferred that R₃ is isobutyl or 2-methyl-1-butyl. 2-methyl-1-butyl is particularly preferred. This group is not yet reported as a substituent in the xanthine compound and has a significant advantage over the R₃ groups according to the prior art. Compared to the known R₃ groups, as described below with reference to the experiment. 3 shows the 2-methyl-1-butyl group in surprising Give the xanthine bronchodilators an efficacy equal the best R₃ group according to the prior art, namely the isobutyl group. This is surprising because the next one higher homologs, the 2-methyl-1-pentyl group, a significant mediates lower bronchodilatory efficacy. Farther combines the 2-methyl-1-butyl group in a surprising manner this strong effectiveness with a much lower Toxicity. Thus, the 2-methyl-1-butyl group is unique Appropriate for the R₃ group of Xanthinbronchodilators, and although in particular in combination with the 7-carboalkoxy group, as indicated above, the effectiveness of the compound increased, and thus are such compounds that the 2-methyl 1-butyl group, strongly preferred. The strongest preferred compound is the one containing the preferred groups for R₃ and R₈ namely the 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1 butyl) -7-carbomethoxyxanthin.

Eine weitere stark bevorzugte Verbindung ist das 1,8-Dimethyl-3- isobutyl-xanthin. Diese Verbindung besitzt große Wirksamkeit und langanhaltende Wirkung. Die am stärksten bevorzugte Verbindung, bei der R₇=H, ist diejenige, die die bevorzugten Gruppen für R₃ und R₈ vereinigt, und zwar das 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1- butyl)-xanthin. Diese Verbindung weist eine einzigartige Kombination von hoher Wirksamkeit, relativ niedriger Toxizität und langanhaltender Wirkung auf.Another highly preferred compound is 1,8-dimethyl-3 isobutyl-xanthine. This compound has great effectiveness and long-lasting effect. The most preferred compound, where R₇ = H, the one which is the preferred group for R₃ and R₈ combined, namely the 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1 butyl) xanthine. This compound has a unique combination of high efficiency, relatively low toxicity and long-lasting effect on.

Die erfindungsgemäßen 1,3,8-Trialkyl-7-carboalkoxyxanthine können vermittels Umsetzen des Natriumsalzes des entsprechenden 1,3,8-Trialkylxanthins mit einem Alkylchlorformiat ClCOOCH₃ gemäß der folgenden Reaktion hergestellt werden:The 1,3,8-trialkyl-7-carboalkoxyxanthines according to the invention can by means of reacting the sodium salt of the corresponding 1,3,8-trialkylxanthines with an alkyl chloroformate ClCOOCH₃ be prepared according to the following reaction:

Das Natriumsalz des 1,3,8-Trialkylxanthins kann durch Umsetzen einer starken Base, wie Natriumhydrid mit 1,3,8-Trialkylxanthin hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt werden.The sodium salt of 1,3,8-trialkylxanthine can be converted by reaction a strong base such as sodium hydride with 1,3,8-trialkylxanthine getting produced. The reaction may be in a suitable inert solvents such as tetrahydrofuran are carried out.

Die 1,3,8-Trialkylxanthine können vermittels allgemein bekannter Verfahren, siehe Traube (Berichte 33, 1371 und 3055 (1900) hergestellt werden. In der letzten Stufe wird das entsprechende 4-Amino-5-alkanoylamino-1,3-dialkyluracil unter Ausbilden des 1,3,8-Trialkylxanthins cyclisiert vermittels Erwärmen in 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Rückflußbedingungen gemäß der nachfolgender Gleichung:The 1,3,8-trialkylxanthines can be prepared by means of well-known Procedure, see Grape (Reports 33, 1371 and 3055 (1900) getting produced. In the last stage will be the corresponding 4-Amino-5-alkanoylamino-1,3-dialkyluracil to form the 1,3,8-Trialkylxanthins cyclized by heating in 10% aqueous sodium hydroxide solution under reflux conditions according to the following equation:

wobei R₃ und R₈ die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R₃ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, können in optisch aktiven enantiomeren Formen existieren. Diese Formen können getrennt oder vermischt in beliebigen Anteilen vorliegen. Das razemische oder äquimolekulare Gemisch der enantiomeren Formen wird bei der Synthese unter Anwenden von Reagenzien erhalten, die keine optische Aktivität aufweisen. Die optisch aktiven Formen der substituierten Xanthine können unter Anwenden der entsprechenden optisch aktiven Amine R₃NH₂ bei der Synthese hergestellt werden. So können z. B. die optisch aktiven dextro- oder levo-Formen der substituierten Xanthine mit R₃=CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃ dadurch erhalten werden, daß man mit der entsprechenden optisch aktiven Form des 2-Methylbutylamins beginnt. Die dextro- und levo-2-Methylbutyl-amine können hergestellt werden unter Ausgehen von der entsprechenden handelsgängigen dextro- und levo- 2-Methylbutanolen vermittels des Verfahrens von Vasi (Vasi, I. G. und Desai, R. K., J. Inst. Chemists Calcutta, 45, 66 (1973). Dieser Vorgang wird durch die nachfolgende Gleichung wiedergegeben. where R₃ and R₈ are as defined in the claims meanings have. The compounds of the invention, in which R₃ a contains asymmetric carbon atom, in optical active enantiomeric forms exist. These forms can present separately or mixed in any proportions. The racemic or equimolecular mixture of enantiomeric forms is obtained in the synthesis using reagents, which have no optical activity. The optically active Forms of the substituted xanthines can be made by applying the corresponding optically active amines R₃NH₂ prepared in the synthesis become. So z. As the optically active dextro or levo forms of substituted xanthines with R₃ = CH₂CH (CH₃) CH₂CH₃ be obtained by reacting with the corresponding optical active form of 2-methylbutylamine begins. The dextro and levo-2-methyl-butyl-amines can be prepared by going out from the corresponding commercial dextro and levo 2-methylbutanols by the method of Vasi (Vasi, I.G. and Desai, R.K., J. Inst. Chemists Calcutta, 45, 66 (1973). This process is indicated by the following equation played.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der üblichen Weise oral, sublingual, vermittels Inhalation, rektal und parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsformen können Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und Aerosolnebel angewandt werden.The compounds of the invention can be prepared in the usual way oral, sublingual, by inhalation, rectally and parenterally be administered. As administration forms, tablets, Capsules, solutions, suspensions and aerosol mist are applied.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in komprimierte Tabletten überführt werden unter Anwenden der herkömmlichen inerten Excipientien einschließlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, ein Zerfallen verhindernde Mittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßungsmittel. Herkömmlich angewandte pharmazeutische Verdünnungsmittel, wie Calciumsulfat, Laktose, Kaolin, Mannitol, Natriumchlorid, trockene Stärke und pulverisierter Zucker können angewandt werden.The compounds of the invention may be in compressed tablets be converted using the conventional inert excipients including diluents, binders, lubricants, antidegradants, dyes, flavorings and sweeteners. Conventionally used pharmaceutical diluents, such as calcium sulfate, lactose, kaolin, mannitol, Sodium chloride, dry starch and powdered sugar can be applied.

Zu geeigneten Bindemitteln für Tabletten gehören Stärke, Gelatine, Zucker, wie Sucrose, Glucose, Lactose, Melassen, natürliche und synthetische Gummi, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt aus irischem Moos, Panwar Gummi, Ghatti Gummi, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dgl.Suitable binders for tablets include starch, gelatin, Sugars, such as sucrose, glucose, lactose, molasses, natural and synthetic gums, such as acacia, sodium alginate, Irish extract Moss, panwar gum, ghatti gum, carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidone and the like

Zu üblicherweise angewandten und für die Tabletten geeigneten Schmiermitteln gehören Talk, hydrierte Pflanzenöle und dgl.To commonly used and suitable for the tablets Lubricants include talc, hydrogenated vegetable oils and the like.

In die Tabletten können geeignete Mittel eingearbeitet werden, die ein Zerfallen verhindern. Geeignete derartige Mittel sind Stärke, Tone, Cellulose, Algine und Gummi, wie dies auf dem einschlägigen Gebiet allgemein bekannt ist.In the tablets, suitable agents can be incorporated, the prevent disintegration. Suitable such agents are starch, Tone, cellulose, algine and rubber, as indicated on the relevant Area is generally known.

Der Tablettenmasse können auch herkömmliche Färbungsmittel wie pharmazeutisch annehmbare Farbstoffe und Laken und Geschmacksmittel, wie Mannitol, Lactose oder künstliche Süßungsmittel zugesetzt werden. The tablet composition may also contain conventional coloring agents such as pharmaceutically acceptable dyes and sheets and flavorings, such as mannitol, lactose or artificial sweeteners become.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls oral verabreicht werden, wobei dieselben in harten oder weichen Kapseln aus Gelatine oder anderem geeigneten Material vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche in der Verbindung oder im Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Lactose oder Stärke vorliegen.The compounds of the invention may also be administered orally being in hard or soft capsules made of gelatin or other suitable material. The invention Compounds can be used as such in the compound or in admixture with a suitable solvent such as lactose or starch.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls sublingual als schnell zerfallende Tabletten oder als Stäbchen oder als sublinguale Bonbons oder Pastillen verabreicht werden. Diese Dosierungsformen werden vermittels Vermischen des aktiven Bestandteils mit geschmacklich verbesserten, schnell sich auflösenden oder schnell zerfallenden Exzipientien hergestellt. Ein geeignetes Grundmaterial würde z. B. Stärke, Lactose, Natriumsaccharin und Talk enthalten.The compounds of the invention may also be sublingual as quickly disintegrating tablets or as sticks or as sublingual candies or lozenges are administered. These Dosage forms are made by mixing the active ingredient with taste improved, quickly dissolving or rapidly disintegrating excipients. A suitable one Basic material would z. As starch, lactose, sodium saccharin and talc.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls parenteral verabreicht werden. Dieselben können in implantierbare, sich langsam auflösende Kügelchen oder in wäßrige injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder in ölige injizierbare Medien, wie entsprechende Öle, eingearbeitet werden. Im allgemeinen sollten die parenteralen Formen unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden.The compounds of the invention may also be parenteral be administered. They can be implanted in themselves slowly dissolving beads or in aqueous injectable suspensions or solutions or in oily injectable media, such as appropriate oils are incorporated. In general, the parenteral forms are prepared immediately before use.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls mittels Inhalieren eines Nebels verabreicht werden. Die aktive Verbindung kann in einem Aerosoltreibmittel oder einer geeigneten Trägerflüssigkeit aufgelöst und suspendiert und in einen herkömmlichen Aerosolbehälter mit ausreichendem Treibmittel eingeführt werden, um so den entsprechenden Druck für die Abgabe der Verbindung zu ergeben. Diese Treibmittel sind üblicherweise fluorierte oder fluorchlorinierte niedere, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffe. Der aktive Bestandteil wird sodann durch ein Spezialventil in Form eines feinen Nebels angegeben, der inhaliert wird. The compounds of the invention may also be inhaled be administered to a mist. The active compound can in an aerosol propellant or a suitable carrier liquid dissolved and suspended and in a conventional Aerosol containers are introduced with sufficient propellant, so as to apply the appropriate pressure for delivery of the connection result. These propellants are usually fluorinated or fluorochlorinated lower saturated aliphatic hydrocarbons. The active ingredient is then passed through a special valve indicated in the form of a fine mist inhaled.

Die große Wirksamkeit des 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7- carbomethoxyxanthins und 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthins läßt dieselben als die bevorzugten Verbindungen für die Aerosolverabreichung, so wie Epinephrin und Isoproterenol, für die Abwehr akuter Anfälle erscheinen. Aerosole aus Theophyllin und dessen Salzen sind auf dem einschlägigen Gebiet versucht worden, jedoch ist diese Anwendungsart unpraktisch im Hinblick auf die hohen erforderlichen Dosen dieser Drogen, damit dieselben wirksam sind und die sich hieraus ergebenden toxischen Reaktionen. Wie allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt, ist es bei der Kompoundierung erforderlich Unverträglichkeiten zwischen den Bestandteilen zu vermeiden. Bei der Kompoundierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es erforderlich Kombinationen an Bestandteilen zu vermeiden, die zu einer Instabilität der aktiven Verbindung führen, wenn die entsprechenden Dosisformen langzeitig gelagert werden sollen. Die speziellen zu vermeidenden Unverträglichkeiten sind dem einschlägigen Fachmann bekannt. So können z. B. wäßrige Dosisformen einiger dieser Verbindungen nicht langzeitig gelagert werden; jedoch handelt es sich um einwandfreie Dosisformen, wenn dieselben vor der Verabreichung zubereitet werden. Es ist bevorzugt die bronchodilatorischen und antiallergischen erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Form von Tabletten oder Kapseln zu verabreichen. Bevorzugte Dosisbereiche belaufen sich für Menschen auf 2 bis 50 mg. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.The great effectiveness of 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7- carbomethoxyxanthines and 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) xanthines leaves them as the preferred compounds for the Aerosol administration, such as epinephrine and isoproterenol, for the defense of acute seizures appear. Aerosols from theophylline and its salts have been tried in the relevant field, However, this type of application is impractical in terms of high required doses of these drugs to make them effective and the resulting toxic reactions. As Generally known in the field of pharmacy, it is in the Compounding required incompatibilities between the ingredients to avoid. In the compounding of the invention Compounds require combinations of components to avoid causing instability of the active connection lead if the appropriate dosage forms stored for a long time should be. The special intolerances to be avoided are known to the person skilled in the art. So z. B. aqueous dosage forms of some of these compounds not long-term be stored; however, they are perfect dosage forms, when prepared before administration. It is preferably the bronchodilator and antiallergic invention Compounds orally in the form of tablets or capsules to administer. Preferred dose ranges are for People on 2 to 50 mg. The following examples serve the purpose of Explanation of the subject invention.

Example 1 Synthesis of 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) xanthine Procedure Step 1 1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) urea (1)

Es werden 1,08 kg (11,8 Mole) 2-Methyl-1-butylamin zu 4,5 l Chloroform zugesetzt und die Lösung auf 0-5°C abgekühlt.There are 1.08 kg (11.8 moles) of 2-methyl-1-butylamine to 4.5 liters of chloroform added and the solution cooled to 0-5 ° C.

Sodann werden 674,0 g (11,8 Mole) Methylisocyanat langsam zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0,5°C gehalten wird.Then 674.0 g (11.8 moles) of methyl isocyanate are added slowly, the temperature being kept at 0.5 ° C.

Nach Abschluß des Zusatzes läßt man das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur erreichen. Das Rühren wird 18 h fortgesetzt.After completion of the addition, the reaction mixture is allowed to Reach room temperature. Stirring is continued for 18 hours.

Das Chloroform wird unter Vakuum entfernt und man erhält so etwa 1,7 kg 1-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-harnstoff in Form eines Öls. Die Ausbeute beläuft sich auf 100%.The chloroform is removed under vacuum to obtain about 1.7 kg of 1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) urea in the form of an oil. The yield is 100%.

Step 2 1-methyl-1-cyanoacetyl-3- (2-methyl-1-butyl) urea (2)

Zu etwa 1,7 kg (11,8 Mole) 1-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-harnstoff (1) werden 4,3 l Essigsäureanhydrid und 1,18 kg (13,9 Mole) Cyanoessigsäure zugesetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden lang auf 60-70°C erwärmt.To about 1.7 kg (11.8 moles) of 1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) urea (1) 4.3 l of acetic anhydride and 1.18 kg (13.9 moles) of cyanoacetic acid added. This mixture is left on for 2 hours Heated to 60-70 ° C.

Das Essigsäureanhydrid wird unter Vakuum entfernt und man erhält etwa 2,9 kg eines Öls. Dieses Produkt stellt ein Gemisch aus Cyanoessigsäure und 1-Methyl-1-cyanoacetyl-3-(2-methyl-1-butyl)- harnstoff (2) dar. Es wird kein Versuch einer Reinigung unternommen. Das Produkt (2) wird sofort für den nächsten Verfahrensschritt angewandt.The acetic anhydride is removed under vacuum and obtained about 2.9 kg of an oil. This product is a mixture Cyanoacetic acid and 1-methyl-1-cyanoacetyl-3- (2-methyl-1-butyl) - urea (2). No attempt is made to clean it. The product (2) is immediately for the next step applied.

Step 3 4-amino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -uracil (3)

Es werden 10,3 l einer 10%igen NaOH Lösung langsam zu 2,9 kg (11,8 Mole) rohen 1-Methyl-1-cyanoacetyl-3-(2-methyl-1-butyl)- harnstoff (2) unter Rühren zugesetzt.There are 10.3 l of a 10% NaOH solution slowly to 2.9 kg (11.8 moles) crude 1-methyl-1-cyanoacetyl-3- (2-methyl-1-butyl) - urea (2) added with stirring.

Das Öl löst sich auf und kurz danach fällt ein weiteres Öl aus. Die Temperatur steigt auf etwa 60°C und fällt sodann ab.The oil dissolves and shortly thereafter another oil drops out. The temperature rises to about 60 ° C and then drops.

Nach einigem Rühren bei Raumtemperatur kristallisiert das Öl.After stirring at room temperature, the oil crystallizes.

Nach dem Abkühlen wird das Produkt filtriert. Das Rohprodukt wird in Wasser aufgeschlämmt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 2,1 kg 4-Amino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)- uracil (3) (Fp=121-124°C). Die Ausbeute beläuft sich auf 85% bezogen auf (1).After cooling, the product is filtered. The crude product is slurried in water and dried at 50 ° C in a vacuum. About 2.1 kg of 4-amino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) are thus obtained. uracil (3) (mp 121-124 ° C). The yield is 85% based on (1).

Step 4 4-Amino-5-nitroso-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -uracil (4)

Es werden 21,0 kg (9,9 Mole) 4-Amino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)- uracil (3) in 22,0 l Wasser suspendiert. Eine Lösung von 745,5 g (10,8 Mole) Natriumnitrit in 5,7 l Wasser wird der Suspension zugesetzt. Sodann werden tropfenweise 1,2 l Eisessig zugesetzt und die Suspension 18 h Raumtemperatur gerührt.There are 21.0 kg (9.9 moles) of 4-amino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) - uracil (3) suspended in 22.0 l of water. A solution of 745.5 g (10.8 moles) of sodium nitrite in 5.7 liters of water becomes the suspension added. Then 1.2 l of glacial acetic acid are added dropwise and the suspension stirred for 18 h room temperature.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt, wird in Wasser aufgeschlämmt und bei 80°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,9 kg 4-Amino-5-nitroso-1-methyl- 3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (4) mit einem Fp=202-204°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 80%. After cooling, the precipitate is filtered off. The crude product, is slurried in water and dried at 80 ° C in a vacuum. This gives about 1.9 kg of 4-amino-5-nitroso-1-methyl 3- (2-methyl-1-butyl) -uracil (4) with mp = 202-204 ° C. The Yield is 80%.

Step 5 4,5-diamino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -uracil (5)

Es werden 8,65 l konzentriertes Ammoniumhydroxid (58%) zu 1,9 kg (7,9 Mole) 4-Amino-5-nitroso-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)- uracil (4) zugesetzt. Es wird ein orangefarbenes Salz gebildet.There are 8.65 l of concentrated ammonium hydroxide (58%) to 1.9 kg (7.9 moles) 4-amino-5-nitroso-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) - uracil (4) added. An orange salt is formed.

Die Suspension wird in ein Ölbad bei 80-90°C gebracht und es erfolgt Lösung.The suspension is placed in an oil bath at 80-90 ° C and it done solution.

Es werden 5,6 kg (32,3 Mole) Natriumdithionit portionsweise in einer Zeitspanne von etwa 30 Minuten zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wird das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Man läßt sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und es wird über Nacht gerührt.There are 5.6 kg (32.3 moles) of sodium dithionite in portions in a period of about 30 minutes added. After graduation of the additive, stirring is continued for 30 minutes. you the reaction mixture can be cooled to room temperature, and it is stirred overnight.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser aufgeschlämmt und bei 80°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,25 kg 4,5-Diamino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (5) mit einem Fp=161-163°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 70%.After cooling, the precipitate is filtered off, with water slurried and dried at 80 ° C in a vacuum. You get like that about 1.25 kg of 4,5-diamino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -uracil (5) with a mp = 161-163 ° C. The yield is 70%.

Step 6 4-Amino-5-acetylamino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -uracil (6)

Es werden 1,25 kg (5,5 Mole) 4,5-Diamino-1-methyl-3-(2-methyl-1- butyl)-uracil (5) zu 4,5 l Eisessig zugesetzt und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.There are 1.25 kg (5.5 moles) of 4,5-diamino-1-methyl-3- (2-methyl-1) butyl) -uracil (5) was added to 4.5 liters of glacial acetic acid for 2 hours heated to reflux.

Die Essigsäure wird abgedampft und der Rückstand mit Äther verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,26 kg 4-Amino-5-acetylamino-1-methyl-3-(2- methyl-1-butyl)-uracil (6) mit einem Fp=178-182°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 85%.The acetic acid is evaporated and the residue is stirred with ether. The solid is filtered off and dried at 60 ° C in a vacuum. This gives about 1.26 kg of 4-amino-5-acetylamino-1-methyl-3- (2- Methyl-1-butyl) -uracil (6) with a mp = 178-182 ° C. The yield amounts to 85%.

Step 7 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -xanthine (7)

Es werden 1,26 kg (4,7 Mole) 4-Amino-5-acetylamino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl)-uracil (6) zu 3,9 l einer 10%igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und am Rückfluß 30 Minuten lang erhitzt. Die Lösung wird abfiltriert und das Filtrat getrocknet. Der pH- Wert des Filtrates wird auf 5,0 mit Eisessig eingestellt.There are 1.26 kg (4.7 moles) of 4-amino-5-acetylamino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -uracil (6) to 3.9 L of a 10% sodium hydroxide solution added and heated at reflux for 30 minutes. The solution is filtered off and the filtrate is dried. The pH The value of the filtrate is adjusted to 5.0 with glacial acetic acid.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Wasser aufgeschlämmt und bei 80°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,0 kg 1,8 Dimethyl-3-(2- methyl-1-butyl)-xanthin (7) mit einem Fp=189-191°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 85%. After cooling, the precipitate is filtered off. The crude product is slurried twice with water and at 80 ° C in Vacuum dried. This gives about 1.0 kg of 1,8 dimethyl-3- (2- Methyl-1-butyl) -xanthine (7) with a mp = 189-191 ° C. The yield amounts to 85%.

example 2 1,3-dialkylxanthines and 1,3,8-trialkylxanthines

Vermittels der Verfahrensweise nach Beispiel 1 wird eine Anzahl 1,3-Dialkylxanthine und 1,3,8-Trialkylxanthine synthetisiert. Durch entsprechende Auswahl der Umsetzungsteilnehmer, die die Vorläufer von R₁, R₃ und R₈ Gruppen enthalten, werden die speziellen Verbindungen synthetisiert. R₁ und R₃ werden durch die Umsetzungsteilnehmer bestimmt, die in dem Verfahrensschritt 1 zur Umsetzung kommen und R₈ wird durch den Carbonsäure-Umsetzungsteilnehmer bestimmt, der im Verfahrensschritt 5 zur Anwendung kommt. Die Tabelle I zeigt die in den Verfahrensschritten 1 und 5 angewandten Umsetzungsteilnehmer für das Einführen der Gruppen R₁, R₃ und R₈ und führen zu den angegebenen Verbindungen: By the procedure of Example 1, a number 1,3-dialkylxanthines and 1,3,8-trialkylxanthines synthesized. By appropriate selection of the participants, the precursors of R₁, R₃ and R₈ groups are the specific compounds synthesized. R₁ and R₃ are replaced by the reactants determined, which come in the process step 1 for implementation and R₈ is determined by the carboxylic acid reactant used in the Process step 5 is used. Table I shows the in the process steps 1 and 5 applied participants for introducing the groups R₁, R₃ and R₈ and lead to the specified Links:

Tabelle I Table I

example 3 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) xanthine-7-carbonsäuremethylester

Es werden 1,0 kg (4,0 Mole) 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-xanthin in 19,0 l trockenem Tetrahydrofuran suspendiert.There are 1.0 kg (4.0 moles) of 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) xanthine suspended in 19.0 l of dry tetrahydrofuran.

288,0 g Natriumhydrid (50% in Öl) (6,0 Mole) werden mit wasserfreiem Äther gewaschen und sodann der Suspension sorgfältig zugesetzt.288.0 g of sodium hydride (50% in oil) (6.0 moles) are mixed with anhydrous Washed ether and then carefully added to the suspension.

Die Suspension wird 1 h lang gerührt, wobei sich eine Lösung ergibt.The suspension is stirred for 1 h, resulting in a solution.

Es werden langsam 567,0 g (4,0 Mole) Methylchlorformiat zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wird das Umsetzungsgemisch 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gehalten. 567.0 g (4.0 moles) of methyl chloroformate are added slowly. After completion of the addition, the reaction mixture becomes 18 hours long held at reflux temperature.

Das Umsetzungsgemisch wird sodann heiß filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Hexan gerührt. Der sich ergebende Feststoff wird mit wenig Äther gewaschen, filtriert und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,0 kg 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-xanthin-7-carbonsäuremethylester mit einem Fp=110-112°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 82%.The reaction mixture is then filtered hot. The filtrate will evaporated to dryness and the residue stirred with hexane. The The resulting solid is washed with a little ether, filtered and dried at 40 ° C in a vacuum. This gives about 1.0 kg 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) xanthine-7-carbonsäuremethylester with a mp = 110-112 ° C. The yield is 82%.

example 4 1,3,8-trialkylxanthine-7-carbonsäureester

Vermittels der im Beispiel 3 angegebenen Verfahrensweise wird unter Anwenden des entsprechenden 1,3,8-Trialkylxanthins und der in der Tabelle II angegebenen Ester der Chlorameisensäure die in der Tabelle II angegebenen 1,3,8-Trialkylxanthin-7-carbonsäureester hergestellt. By means of the procedure given in Example 3 is using the corresponding 1,3,8-trialkylxanthine and the in the table II indicated esters of chloroformic acid in of Table II given 1,3,8-trialkylxanthine-7-carboxylic acid ester manufactured.

Tabelle II Table II

In den nachfolgenden vergleichenden Versuchen sind die Ergebnisse pharmakologischer Tests mit einer Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen und solcher nach dem Stand der Technik wiedergegeben. Die pharmakologischen Eigenschaften werden vermittels Standardtests bewertet, die zusammen mit den angewandten Symbolen wie folgt definiert sind:In the following comparative experiments are the results pharmacological tests with a number of compounds of the invention and those of the prior art. The pharmacological properties are evaluated by standard tests, which together with the applied symbols are defined as follows are:

BD Die bronchodilatorische Aktivität wird bewertet gegen die durch Histamin induzierte Bronchienkonstriktion bei dem Meerschweinchen und ausgedrückt als % Schutz bei dem angegebenen Zeitintervall (in Minuten und Stunden) nach der Drogenverabreichung gegen den Histaminantogonisten. Die Dosen werden ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht (mg/kg) per os (po) oder intraperitonal (ip).BD Bronchodilator activity is evaluated against Histamine induced bronchoconstriction in the guinea pig and expressed as% protection at the specified time interval (in minutes and hours) after drug administration against the histamine antagonist. The doses are expressed in mg / kg Body weight (mg / kg) per os (po) or intraperitoneally (ip).

Es wird eine Abwandlung des Verfahrens von Siegmund, O. H. et al. (J. Pharmacol. und Exp. Therap. 90: 254-9, 1947) angewandt. Gesunde Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250 bis 300 g werden zu jeweils vieren angewandt und durch ein Drahtgitter getrennt in eine Kunststoffkammer mit einem Fassungsvermögen von 11 l zu dem Zeitpunkt der nach der Drogenverabreichung folgenden maximalen Aktivität gebracht. Es wird Histamindiphosphat (1%ige Lösung) in einen Vilbiss Nr. 40 Versprüher bei 200 mm Hg in ein Aerosol überführt. Die bis zur Erschöpfung der Tiere verlaufende Zeit wird aufgezeichnet. Alle dem Aerosol 10 Minuten oder länger ausgesetzten Tiere ohne Erschöpfungserscheinungen werden als voll geschützt bewertet. Der prozentuale Schutz wird wie folgt berechnet:A modification of the method of Siegmund, O.H. et al. (J. Pharmacol., Exp. Therap. 90: 254-9, 1947). healthy Guinea pigs weighing 250 to 300 g each become Four applied and separated by a wire mesh in one Plastic chamber with a capacity of 11 l at the time the maximum activity following drug administration brought. It becomes histamine diphosphate (1% solution) in one Vilbiss No. 40 sprayer at 200 mm Hg transferred to an aerosol. The time to exhaustion of the animals is recorded. All animals exposed to the aerosol for 10 minutes or more without signs of exhaustion are rated as fully protected. The percentage protection is calculated as follows:

wobei die Zeiten in Sekunden gemessen werden.where the times are measured in seconds.

CP Cardiopulmonare Wirksamkeit bewertet gegen histamininduzierte Bronchenkonstriktion bei dem Hund und ausgedrückt als % Zunahme (↑) oder Abnahme (↓) mit den folgenden Parametern:CP cardiopulmonary efficacy assessed against histamine-induced Bronchial constriction in the dog and expressed as% increase (↑) or decrease (↓) with the following parameters:

BP Blutdruck
HR Herzschlag
PR pulmonare Resistenz
PC pulmonare Komplianz
RMV respiratorisches MinutenvolumenBP blood pressure
HR heartbeat
PR pulmonary resistance
PC pulmonary compliance
RMV respiratory minute volume

Es wird das Verfahren von Giles, R. E. Finkel, N. P. und Mazurowski (J., Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 194, 213 (1971) angewandt. Es wird ein simulierter Asthmazustand bei anästhesierten und spontan atmenden Hunden durch abgestufte intravenöse Histamindosen induziert. Das Ausmaß der induzierten Bronchenkonstriktion spiegelt sich wieder durch proportionale Zunahmen der pulmonaren Resistenz. Die Vorbehandlung mit bronchodilatorischen Drogen zielt darauf ab, das bronchenspastische Ansprechen gegenüber dem Histamin zu blockieren. Jeder Hund dient als seine eigene Kontrolle. Es werden mittlere Werte für zwei Stunden nach der Drogenverarbeitung angegeben.The procedure of Giles, R.E. Finkel, N.P. and Mazurowski (J. Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 194, 213 (1971). It will a simulated asthma condition in anesthetized and spontaneously breathing Dogs induced by graded intravenous histamine doses. The extent of induced bronchoconstriction is reflected by proportional increases in pulmonary resistance. The Pretreatment with bronchodilator drugs aims to make this possible to block bronzing-spastic responses to the histamine. Each dog serves as its own control. It will be medium Values given for two hours after drug processing.

SP Spasmolytische Aktivität ausgewertet in vitro unter Anwenden der Luftröhrenzubereitung vom Meerschweinchen und ausgedrückt als die molare (M) Konzentration, die für das Ausbilden einer maximalen Relaxation erforderlich ist.SP spasmolytic activity evaluated in vitro using trachea preparation by a guinea pig and expressed as the molar (M) concentration necessary for forming a maximum relaxation is required.

Es wird das Verfahren von Castillo und de Beer (J. Pharmac. Expt. Therap. 90, 104, 1947) angewandt.The procedure of Castillo and de Beer (J. Pharmac. Expt. Therap. 90, 104, 1947).

AA Antiallergische (antianaphylaktische) Aktivität ausgewertet gegen antigeninduzierte Bronchenkonstriktion bei Ratten, die mit N. brasliensis sensitiert worden sind, ausgedrückt als % Schutz (R).AA antiallergic (antianaphylactic) activity evaluated against antigen-induced bronchoconstriction in rats which were sensitized with N. brasliensis, expressed as % Protection (R).

Es wird das Verfahren von Church, N. K., Collier, H. O. J. und James, G. W. L. (Brit. J. Pharmacol., 46, 56-65 (1972) angewandt.The method of Church, N.K., Collier, H.O.J. James, G.W.L. (Brit. J. Pharmacol., 46, 56-65 (1972).

Mit dem Antigen von Nippostrongylus brasiliensis sensitierte Ratten zeigen einen anaphylaktischen Schock, wenn dieselben diesem Antigen erneut 28 Tagen später ausgesetzt werden. Die Tiere werden in Kontroll- und Testgruppen unterteilt.With the antigen of Nippostrongylus brasiliensis sensitized Rats show anaphylactic shock when they have this Antigen to be exposed again 28 days later. The animals will be divided into control and test groups.

Die Testtiere erhalten eine Droge entweder oral, intraperitonal oder intravenös und werden mit intravenösem Antigen zu bestimmten Zeitintervallen nach Verabreichung der Dosis behandelt. Die durch Antigen induzierten Zunahmen des trachealen Drucks werden überwacht und spiegeln das Ausmaß der Bronchokonstriktion wieder.The test animals receive a drug either orally, intraperitoneally or intravenously and are given to intravenous antigen Time intervals after administration of the dose. By Antigen-induced increases in tracheal pressure are monitored and reflect the extent of bronchoconstriction.

PCA Antianaphylaktische Wirksamkeit gegen passive kutane Anaphylaxis bei der Ratte, ausgedrückt als % Schutz gegen antigeninduzierte Ödembildung.PCA antianaphylactic activity against passive cutaneous anaphylaxis in the rat, expressed as% protection against antigen-induced Edema.

Es wird das Verfahren von Ogilvie B. M. (Immunology 12, 113-131) (1967) angewandt. Reagine AgE Antikörper entwickeln sich in der Ratte nach der subkutanen Injektion der Larven von Nippostrongylus brasiliensis. 28 Tage später gesammelte Antiseren werden in neue Ratten subkutan injiziert. Wenn diese neuen Ratten mit dem Antigen 24 Stunden später behandelt werden, zeigen dieselben eine sofortige Reaktion des Typs I gekennzeichnet durch örtliches Anschwellen und Ödeme an der Stelle der Antiserum-Injektion.The method of Ogilvie B.M. (Immunology 12, 113-131) is described. (1967). Reagine AgE antibodies develop in the Rat after subcutaneous injection of larvae of Nippostrongylus brasiliensis. Antisera collected 28 days later will be in new rats injected subcutaneously. If these new rats with the Antigen treated 24 hours later, the same show one immediate type I reaction characterized by local swelling and edema at the site of antiserum injection.

LD₅₀ Dosis, die erforderlich ist, um den Tod von 50% der Testtiere zu verursachen.LD₅₀ dose that is required to kill 50% of the test animals to cause.

Die LD₅₀ wird bei drei Sorten bestimmt, und zwar Mäusen (männliche Tiere mit einem Gewicht von 18-25 g), Albinoratten (weibliche Tiere mit einem Gewicht von 150-200 g) und Albino-Meerschweinchen (männliche Tiere mit einem Gewicht von 180-280 g) vermittelts oraler Verabreichung und bei der Albinoratte durch intraperitonale Verabreichung. Vor dem Testen fasten die Tiere über Nacht. Es werden 6 Gruppen von 10 Tieren angewandt. Fünf Gruppen werden mit der Testsubstanz versehen, die sechste Gruppe dient als Kontrolle und erhält den Drogenträger mit der höchsten Testkonzentration. Die Verbindungen werden in einer 0,5% Gummitragacanthlösung in destilliertem Wasser verabreicht unter Anwenden eines konstanten logarithmischen Inkrementes der Dosis. Das Dosisvolumen beläuft sich auf 5 bis 40 mg/kg.The LD₅₀ is determined in three species, namely mice (male Animals weighing 18-25 g), albino rats (female Animals weighing 150-200 g) and albino guinea pigs (male animals weighing 180-280 g) mediated by oral administration and in albino rats intraperitoneal administration. Before testing fast the animals over night. 6 groups of 10 animals are used. five Groups are provided with the test substance, the sixth group serves as a control and receives the drug carrier with the highest Test concentration. The compounds are dissolved in a 0.5% gum tragacanth solution administered in distilled water while applying a constant logarithmic increment of the dose. The Dose volume is 5 to 40 mg / kg.

Die Tiere werden jeweils zu fünf in einem Käfig (Ratten und Meerschweinchen) oder zu 10 Tieren pro Käfig (Mäuse) untergebracht, wobei dieselben einen freien Zugang zu Nahrung und Wasser haben. Die Anzahl der toten Tiere wird täglich fünf Tage aufeinanderfolgend festgestellt. Die gesamte Mortalität pro Gruppe aus 10 wird für jeden Dosiswert aufgezeichnet und der Wert LD₅₀ mit den Konfidenzlimits berechnet nach dem Verfahren von Weil, C. S. (Biometrics 8 (3): 249-263, 1952). The animals are each to five in a cage (rats and guinea pigs) or 10 animals per cage (mice), where they have free access to food and water. The number of dead animals is daily five days consecutive detected. The total mortality per group will be out of 10 recorded for each dose value and the value LD₅₀ with the Confidence limits calculated by the method of Weil, C.S. (Biometrics 8 (3): 249-263, 1952).

experiment 1

Dieser Versuch erläutert die überlegenen Eigenschaften der 7-Carboalkoxyxanthine gegenüber den entsprechenden 7-H-Xanthinen. Es wird das Verbindungspaar 4383 und 4387 in einer Anzahl Untersuchungen, wie oben erläutert, getestet.This experiment explains the superior properties of 7-Carboalkoxyxanthines to the corresponding 7-H-xanthines. It becomes the connection pair 4383 and 4387 in one Number of tests, as explained above, tested.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle III wiedergegeben. Die Wirkung zeigt sich am deutlichsten durch einen Vergleich der Wirksamkeit der Verbindungen bei der Bronchodilatationsprüfung bei dem Meerschweinchen (BD(Meerschweinchen)).The results are shown in Table III. The Effect is most evident by comparing the Effectiveness of the compounds in the bronchodilation test in the guinea pig (BD (guinea pig)).

Bei der Interpretierung der BD-Daten ist zu beachten, daß eine Dosis, die weniger als 40-50% Schutz vermittelt, als nicht geeignet erachtet wird. Differenzen in dem prozentualen Schutz von weniger als 10% sind wahrscheinlich nicht von Bedeutung. Der 7-Carbomethoxyabkömmling ist eindeutig überlegen. Bei dem Vergleich der Verbindung 4387 und der Verbindung 4383 bei gleichen Dosen (10 mg/kg) sieht man, daß die 7-Carbomethoxyverbindung 4387 eine größere Aktivität zeigt. Obgleich diese beiden Verbindungen bereits sehr wirksam sind, ist der günstige Einfluß der 7-Carbo-methoxygruppe insbesondere bei dem Hund bei 1 mg/kg deutlich. Die erfindungsgemäße Verbindung 4274 und die bekannten Verbindungen Theophyllin und 1-Methyl-3-isobutyl-xanthin sind analog getestet worden. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle III enthalten. When interpreting BD data, it should be noted that a dose that provides less than 40-50% protection is considered inappropriate. Differences in the percentage protection of less than 10% are probably not significant. The 7-carbomethoxy derivative is clearly superior. Comparing compound 4387 and compound 4383 at the same doses (10 mg / kg), it can be seen that the 7-carbomethoxy compound 4387 shows greater activity. Although these two compounds are already very effective, the beneficial effect of the 7-carbo-methoxy group is particularly evident in the dog at 1 mg / kg. The compound 4274 according to the invention and the known compounds theophylline and 1-methyl-3-isobutyl-xanthine have been tested analogously. The results of these tests are included in Table III.

experiment 2

Dieser Versuch erläutert die verlängerte Aktivität der 8-Methyl- xanthine gegenüber derjenigen der entsprechenden 8-H-Verbindungen. Die erhöhte und verlängerte Wirksamkeit der 1,3,8-Trialkyl- 7-carbo-methoxyxanthine vergleichsweise zu derjenigen der 1,3-Dialkyl-7-carbomethoxyxanthine ergibt sich anhand der Tabelle IV, die die Wirksamkeit der entsprechenden Paare der substituierten Xanthine mit und ohne 8-Methylgruppen vergleicht.This experiment illustrates the prolonged activity of 8-methyl xanthines versus those of the corresponding 8-H compounds. The increased and prolonged efficacy of the 1,3,8-trialkyl 7-carbo-methoxyxanthines comparatively to those of 1,3-dialkyl-7-carbomethoxyxanthine results from the Table IV, which shows the effectiveness of the corresponding pairs of substituted xanthines with and without 8-methyl groups.

Die Zahlenwerte bezüglich der bronchodilatorischen Wirksamkeit bei dem Meerschwein (BD(Meerschwein)) zeigen die verlängerte Wirksamkeit der Verbindungen mit einer 8-Alkylgruppe. Bei jedem Paar ist der durch die 8-Methylverbindung ausgebildete Schutz bei 4 Stunden oder 6 Stunden größer als der Schutz der entsprechenden Verbindung ohne die 8-Methylgruppe. Für die zwei Paare der Verbindungen 4387 gegenüber 4380 und 4390 gegenüber 4274 zeigt sich, daß die 8-Methylabkömmlinge bei niedrigeren Dosen und über längere Zeitspanne als die 8-H-Verbindungen wirksam sind. Diese Erscheinung wird darauf zurückgeführt, daß der 8- Methylsubstituent die normale biologische Inaktivierung der 1,3- Dialkylxanthine durch enzymatische Oxidation an der 8-Stellung beeinflußt, und dies wird durch die Lehren nach dem Stand der Technik auf dem Gebiet der Xanthinverbindungen nicht nahegelegt.The numerical values regarding the bronchodilatory effectiveness at the guinea pig (BD (guinea pig)) show the prolonged Effectiveness of the compounds with an 8-alkyl group. At each Pair is the protection afforded by the 8-methyl compound at 4 hours or 6 hours greater than the protection of the corresponding Compound without the 8-methyl group. For the two couples of compounds 4387 versus 4380 and 4390 versus 4274 shows that the 8-methyl derivatives at lower doses and effective over a longer period of time than the 8-H compounds are. This phenomenon is attributed to the fact that the 8- Methyl substituent the normal biological inactivation of the 1,3- Dialkylxanthines by enzymatic oxidation at the 8-position This is influenced by the teachings of the state of the art Technique in the field of xanthine compounds not suggested.

Die erhöhte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zur Wirksamkeit der bekannten Verbindungen Theophyllin und 1-Methyl-3-isobutylxanthin werden ebenfalls in Tabelle IV gezeigt. The increased efficacy of the compounds of the invention compared to the efficacy of the known compounds theophylline and 1-methyl-3-isobutylxanthine are also shown in Table IV.

experiment 3

Dieser Versuch erläutert die verringerte Toxizität der substituierten Xanthine, bei denen R₃=2-Methyl-1-butyl ist gegenüber denjenigen, bei denen R₃=Isobutyl ist, während die Wirksamkeit der Verbindungen in etwa gleich bleibt.This experiment illustrates the reduced toxicity of the substituted ones Xanthines in which R₃ = 2-methyl-1-butyl is opposite those in which R₃ = isobutyl while the efficacy the connections remain approximately the same.

Die unerwartete Verbesserung der Wirksamkeit der 1-Methyl-3-(2- methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthine ohne eine entsprechende Erhöhung der entsprechenden Toxizität bezüglich der entsprechenden 3-Isobutyl-Homologe ergibt sich anhand der Tabelle V, in der die Zahlenwerte für die entsprechenden Verbindungspaare wiedergegeben sind. Diese Wirkung ergibt sich insbesondere deutlich anhand der Verbindungspaare 4387 gegenüber 4390. Die Wirksamkeit der 7-Carbomethoxyverbindungen kann bei der bronchodilatorischen Prüfung bei dem Meerschweinchen und der antiallergischen Prüfung bei der Ratte verglichen werden. Die Wirksamkeitsdaten zeigen, daß das 1-Methyl- 3-(2-methyl-1-butyl)-8-methyl-7-carbomethoxyxanthin (4387) in etwa genau so wirksam wie die entsprechende 3-Isobutylverbindung (4390) bei dem Meerschweinchen, der Ratte und dem Hund ist. Jedoch ist die Verbindung 4387 lediglich etwa ½× so tödlich wie die Verbindung 4390 bei der Ratte und der Maus. In gleicher Weise ergibt sich, daß die toxischen Wirkungen bei dem Meerschweinchen in dem Fall der Xanthine mit der 3-Isobutylgruppe vorliegen, während die gleiche Dosis der entsprechenden Verbindung mit der 3-(2-Methyl- 1-butyl)-Gruppe wirksam und nicht toxisch ist.The unexpected improvement in the efficacy of 1-methyl-3- (2- methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthines without a corresponding Increasing the corresponding toxicity with respect to the corresponding 3-Isobutyl homologue is given by Table V in which Numerical values for the corresponding connection pairs are shown are. This effect is particularly evident on the basis of Link pairs 4387 versus 4390. The effectiveness of the 7-carbomethoxy compounds can assist with the bronchodilatory exam the guinea pig and the antiallergic test in the rat be compared. The efficacy data show that the 1-methyl 3- (2-methyl-1-butyl) -8-methyl-7-carbomethoxyxanthine (4387) approximately just as effective as the corresponding 3-isobutyl compound (4390) where the guinea pig, the rat and the dog are. However, that is the compound 4387 is only about ½ × lethal as the compound 4390 in the rat and mouse. In the same way that the toxic effects in the guinea pig in the Case of xanthines with the 3-isobutyl group, while the same dose of the corresponding compound with the 3- (2-methyl) 1-butyl) group is effective and non-toxic.

Bezüglich der 1,3,8-Trialkylxanthine weist die Verbindung 4383 etwa die gleiche bronchodilatorische Wirksamkeit wie die Verbindung 4388 bei der BD (Meerschweinchen) Prüfung bei einer Dosis von 10 mg/kg per os auf, jedoch bei einer Dosis von 20 mg/kg per os der Verbindung 4383 ergeben sich keine toxischen Wirkungen, während die Verbindung 4388 eine ausgeprägte Toxizität zeigt und sogar bei einem Tier tödlich war. With respect to 1,3,8-trialkylxanthines, compound 4383 about the same bronchodilatory potency as the compound 4388 at the BD (guinea pig) examination at one dose of 10 mg / kg per os, but at a dose of 20 mg / kg per the compound 4383 gives no toxic effects, while compound 4388 shows marked toxicity and even deadly in an animal.

Eindeutig sind die Xanthine mit der 2-Methyl-1-butylgruppe in der 3-Stellung weniger toxisch als diejenigen, die eine 3-Isobutylgruppe aufweisen. Clearly, the xanthines with the 2-methyl-1-butyl group in the 3-position are less toxic than those having a 3-isobutyl group.

experiment 4

Dieser Versuch erläutert die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen substituierten Xanthine und die Veränderung der pharmakologischen Wirksamkeiten, wie sie durch Einführen unterschiedlicher R₃-Substituenten verursacht werden.This experiment illustrates the effectiveness of the invention substituted xanthines and the change of pharmacological Efficacies, as by introducing different R₃ substituents are caused.

Die Tabelle VI zeigt die Ergebnisse der bronchodilatorischen Prüfung, wie weiter oben bezüglich des Meerschweinchens beschrieben, für eine Reihe von 1,3-Dialkylverbindungen und 1,3,8-Trialkylxanthin-7-carboxylaten, bei denen die R₃ Gruppe verändert wird. Die wirksamen Verbindungen sind diejenigen, bei denen die niedrigste Dosis eine annehmbare Bronchodilatation (etwa 40%) verursacht. Es finden sich weiterhin Zahlenwerte, die die Wirksamkeit bei der antiallergischen Prüfung bei der Ratte und die in vitro Bronchodilatationswirksamkeit zeigen.Table VI shows the results of bronchodilatory Examination, as above regarding the guinea pig described for a number of 1,3-dialkyl compounds and 1,3,8-trialkylxanthine-7-carboxylates in which the R₃ group is changed. The effective compounds are those at the lowest dose is an acceptable bronchodilation (about 40%). There are still numerical values the effectiveness in the antiallergic test at the Rat and the in vitro bronchodilation efficacy.

Die Zahlenwerte für die Wirksamkeit der in der Tabelle VI wiedergegebenen Verbindungen lehren, daß die Wirksamkeit der Xanthin-Bronchodilatoren nicht nur von der Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen R₃, R₈ und R₇ abhängt, sondern ebenfalls von der Verteilung dieser Kohlenstoffatome unter den Gruppen R₃, R₈ und R₇ und insbesondere von der Verzweigung innerhalb der Struktur der R₃-Gruppe.The numerical values for the efficacy of the in Table VI teach compounds that the effectiveness of the Xanthine bronchodilators not only from the total number of Carbon atoms of the groups R₃, R₈ and R₇ depends, but also from the distribution of these carbon atoms among the Groups R₃, R₈ and R₇ and in particular of the branching within the structure of the R₃ group.

Die größte Wirksamkeit wird erhalten, wenn R₈=Methyl, R₇= -CHOOCH₃ und R₃ eine C₄- oder eine C₅-Alkylgruppe ist. Die größtmögliche Wirksamkeit wird erhalten, wenn die Alkylgruppe von R₃ bei dem Kohlenstoffatom 2The greatest effectiveness is obtained when R₈ = methyl, R₇ = -CHOOCH₃ and R₃ is a C₄- or a C₅-alkyl group. The greatest possible effectiveness is obtained when the Alkyl group of R₃ at the carbon atom 2

verzweigt ist, wie bei dem 2-Methyl-1-butyl.branched, as in the 2-methyl-1-butyl.

Die optimale Wirksamkeit, d. h. größtmögliche Wirksamkeit bei relativ geringster Toxizität wird erhalten, wenn R₃ eine 2- Methyl-1-butylgruppe ist. Von allen möglichen C₄- und C₅- Alkylgruppen ist lediglich die 2-Methyl-1-butylgruppe sowohl primär als auch asymmetrisch, d. h. in der Lage, als dextro- und levo-Formen zu existieren. The optimum effectiveness, ie maximum effectiveness at relatively low toxicity is obtained when R₃ is a 2-methyl-1-butyl group. Of all the possible C₄- and C₅- alkyl groups, only the 2-methyl-1-butyl group is both primary and asymmetric, ie able to exist as dextro and levo forms.

experiment 5

Dieser Versuch erläutert die antiallergischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.This experiment explains the antiallergic properties of Compounds of the invention.

1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin, 1,8-Dimethyl- 3-isobutyl-7-carbomethoxyxanthin und 1,8-Dimethyl-3-(2- methyl-1-butyl)-xanthin werden an der Ratte mit Hilfe des weiter oben beschriebenen passiven kutanen anaphylaxischen Tests geprüftt. Die Zahlenwerte in der Tabelle VII zeigen, daß diese Verbindungen wirksame antiallergische Mittel darstellen. 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthine, 1,8-dimethyl-3-isobutyl-7-carbomethoxyxanthine and 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1 Butyl) -xanthine are tested in the rat using the passive cutaneous anaphylaxis test described above. The numerical values in Table VII show that these compounds are effective antiallergic agents.

experiment 6

Dieser Versuch erläutert die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Hund.This experiment illustrates the effectiveness of the invention Compounds in the dog.

Die Untersuchungsergebnisse bezüglich der kardiopulmonaren Wirksamkeit bei dem Hund gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweisen sind in der Tabelle VIII wiedergegeben. Die Zahlenwerte zeigen, daß die Verbindungen 4390, 4387 und 4383 in erheblicher Weise die Verringerung der pulmonaren Komplianz verringern und die pulmonare Resistenz bedingt durch die Histaminverabreichung erhöhen. Die entsprechenden Werte für Theophyllin, ein klinisch angewandter Xanthin-Bronchodilator, sind für Vergleichszwecke angegeben. Man sieht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich stärkere Bronchodilatoren als Theophyllin bei dem Hund sind.The results of the investigation regarding cardiopulmonary efficacy in the dog according to the procedures described above are given in Table VIII. The numerical values show that the compounds 4390, 4387 and 4383 in a significant way reduce the reduction of pulmonary compliance and the increase pulmonary resistance due to histamine administration. The corresponding values for theophylline, a clinical applied xanthine bronchodilator, are for comparison purposes specified. It can be seen that the compounds according to the invention are essential stronger bronchodilators than theophylline in the dog are.

Tabelle VIII Table VIII

Kardiopulmonare Wirksamkeit bei dem Hund Cardiopulmonary activity in the dog

applications tablets

Es werden 19,5 g Stärke auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 10% getrocknet. Es werden 0,5 g 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)- 7-carbomethoxyxanthin in feinpulverisierter Form gründlich mit der Stärke vermischt. Das Gemisch wird in Preßlinge zusammengedrückt. Die Preßlinge werden erneut in Pulver mit einer lichten Maschenweite von 1,0-1,2 mm vermahlen. Dieses Pulver wird erneut in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg zusammengedrückt. Jede Tablette weist somit die folgende Zusammensetzung auf:There are 19.5 g starch to a moisture content of 10% dried. There are 0.5 g of 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) - 7-carbomethoxyxanthine in finely pulverized form thoroughly with the starch mixed. The mixture is compressed into compacts. The compacts are again in powder with a light Grind mesh size of 1.0-1.2 mm. This powder will be redone compressed into tablets weighing 200 mg each. Each tablet thus has the following composition on:

1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin|5 mg1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthine | 5 mg StärkeStrength 195 mg195 mg

capsules

Ein trocknes Gemisch aus 19,5 g Stärke und 0,5 g 1,8-Dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin wird wie im Beispiel 10 beschrieben, hergestellt. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln überführt, so daß jede Kapsel 200 mg des Pulvers enthält.A dry mixture of 19.5 g of starch and 0.5 g of 1,8-dimethyl-3 (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthine is as in Example 10 described, prepared. The powder turns into hard gelatin capsules so that each capsule contains 200 mg of the powder.

Sublingual tablets

Es werden Tabletten für die sublinguale Verabreichung vermittels herkömmlicher Arbeitsweise hergestellt, wobei jede Tablette 5 mg 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin in einer schnell zerfallenden Grundmasse aus Stärke, Lactose, Natriumsaccharin und Talkum enthält.There will be tablets for sublingual administration conventional procedure, each tablet 5 mg 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthine in one fast disintegrating matrix of starch, lactose, sodium saccharin and talc.

aerosol

Es werden 5 g 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin in 1000 g eines Gemisches aus 20 Gew.-Teilen Dichlordifluormethan und 80 Gew.-Teilen 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan gelöst und in einen herkömmlichen Aerosolspender überführt, so daß der aktive Bestandteil durch Inhalieren verabreicht werden kann.There are 5 g of 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthhin in 1000 g of a mixture of 20 parts by weight of dichlorodifluoromethane and 80 parts by weight of 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane dissolved and transferred to a conventional aerosol dispenser, so that the active ingredient is administered by inhalation can.

Claims

1. Compound of the formula in the with the proviso that R₇ and R₈ are not H at the same time.

2. 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthine.

3. 1,8-dimethyl-3-isobutyl-7-carbomethoxyxanthine.

4. 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carboethoxyxanthine.

5. 1,8-dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbo-n-propoxyxanthine.

6. 8-Ethyl-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl) -7-carbomethoxyxanthine.

7. 1,8-Dimethyl-3-n-pentyl-7-carbomethoxyxanthine.

8. Medicaments containing one or more compounds according to claims 1 to 7 pharmaceutically acceptable excipients and carriers.