DE19735931A1 - Kolbenhubpipette mit auswechselbarer Spitze für Viskositätsmessungen in kleinen flüssigen Proben und die Durchführung von viskosimetrischen Affinitätsassays - Google Patents

Kolbenhubpipette mit auswechselbarer Spitze für Viskositätsmessungen in kleinen flüssigen Proben und die Durchführung von viskosimetrischen Affinitätsassays

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Description

Für die Durchführung viskosimetrischer Affinitätsassays (Ehwald, R., Ballerstädt, R. und Dautzenberg, H., Anal. Biochemistry 234. 1-8 (1996) und für die quantitative Erfassung des Blutgerinnungsverlaufes ist eine bequeme und sichere Erfassung der Viskosität von Flüssigkeiten in einem sehr kleinen Volumen von Bedeutung.
Für die Viskositätsmessung in kleinen flüssigen Probevolumen können verschiedene in der Literatur bekannte Kapillarviskosimeter (Kulicke, W.-M., Böse, N. In: W.-M. Kulicke (Hrsg.): Fließverhalten von Stoffen und Stoffgemischen, p.p 58-67, Rüthig & Wepf-Verl. Basel, Heidelberg, New York 1986) eingesetzt werden, jedoch fehlt ein handliches, transportables Gerät mit elektronischer Meßwertanzeige für diesen Zweck.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein transportables, gegebenenfalls ohne Netzanschluß und äußere Quelle für Über- oder Unterdruck funktionierendes Viskositäts­ meßgerät, das für bequem durchführbare, nahezu verlustfreie und wiederholte Messung der Viskosität oder eines von der Viskosität abhängigen Parameters in flüssigen Proben mit geringem Volumen (Mikrolitermaßstab) geeignet ist, zu entwickeln. Das Gerät soll die Gewinnung reproduzierbarer Viskositätswerte mit geringer Standardabweichung in kurzer Zeit ermöglichen und beispielsweise die genaue Messung des Zeitverlaufes der Viskosität in einem Bluttropfen ermöglichen, um die Wirksamkeit gerinnungshemmender Faktoren zu quantifizieren. Es soll auch eingesetzt werden können, um die Aktivität hydrolytischer Enzyme in einer Biopolymerlösung oder die Konzentration eines Affinitätsliganden in einer sensitiven Flüssigkeit schnell und sicher zu bestimmen. Die genannte Aufgabe bezieht sich daher auch auf die Bereitstellung bequemer und genauer viskosimetrische Affinitätsassays für eine große Zahl von geeigneten Analyten.
Die Viskosität wäßriger Polymerdispersionen ist stets scherdruckabhängig. Es kommt jedoch in den genannten Anwendungsfällen nicht auf die räumliche oder zeitliche Konstanz der Schergeschwindigkeit oder des Scherdruckes bzw. auf eine durch konstante Werte dieser Größen definierte absolute Viskosität an. Es genügt die Vergleichbarkeit und Reproduzierbar­ keit der Messungen. Eine Konstanz der Schubspannung bzw. der Schergeschwindigkeit am Rand der Kapillare ist nicht erforderlich.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zur Bestimmung der apparenten Viskosität eine Kolbenhubpipette mit Zeitmeßvorrichtung eingesetzt wird. Mit Hilfe der Zeitmeßvorrichtung kann die Zeit erfaßt werden, die nach der Entspannung der Kolbenfeder für das Einsaugen eines bestimmten Volumens der zu analysierenden Flüssigkeit die Pipettenspitze verstreicht. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die Zeit zu messen, die nach Drücken des Kolbens in die Auslaufposition für die vollständige Entleerung der Probe erforderlich ist.
Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung ist darin begründet, daß im Gegensatz zu allen bekannten Viskosimetern das Kapillarsystem erneuerbar ist und damit Reinigungen, zeitliche Abnutzungen oder sonstige durch den Gebrauch auftretende Veränderungen am Meßsystem entfallen können.
Die erfindungsgemäße Kolbenhubpipette kann sowohl für die Volumendosierung als auch für Viskositätsmessungen eingesetzt werden. Sie ist handlich und für die Durchführung viskosimetrischen Affinitätsassays oder für Viskositätsmessungen an kleinen Blutproben bequem einsetzbar. Das dargestellte Viskosimeter liefert im Fall Newton'scher Flüssigkeiten einen vom Gerät unabhängigen Materialparameter; in anderen Fällen wird eine Strömungszeit gemessen, die unter den gegebenen Bedingungen als integraler Ausdruck für die zeit- und ortsabhängigen Viskositäten der in der Pipettenspitze strömenden Flüssigkeit anzusehen ist. Die physikalische Komplexität der so gewonnenen apparenten Viskosität ist für die in der Aufgabe genannten Anwendungen ohne Nachteil, da diese Anwendungen ohnehin die Eichung des Gerätes erfordern.
Zur Viskositätsmessung mit der Kolbenhubpipette können beispielsweise serienmäßig hergestellte auswechselbare Kunststoffspitzen mit definiertem effektivem Einström- oder Ausströmwiderstand in unterschiedlichen Typen eingesetzt werden. Die typenabhängigen Strömungswiderstände handelsüblicher Kunststoffspitzen sind so einheitlich, daß sie in Verbindung mit handelsüblichen Kolbenhubpipetten genau reproduzierbare Messungen der apparenten Viskosität in einem weiten Meßbereich ermöglichen. Für besondere Meßaufgaben kann es günstig sein, besonders gestaltete Pipettenspitzen für die Viskositätsmessung einzu­ setzen. Eine Möglichkeit hierzu besteht in der Verlängerung der Pipettenspitze mit einer definierten Kapillare oder in dem Aufsetzen einer Kapillare mit definiertem Strömungswider­ stand auf die Pipettenspitze. Im letztgenannten Fall ist es möglich, ein definiertes Volumen der zu untersuchenden Flüssigkeit in die Pipettenspitze einzusaugen, anschließend die Kapillare aufzusetzen und die Ausströmzeit zu messen.
Die durch einen fest eingestellten Kolbenhub erzeugte Druckdifferenz zwischen dem zu messenden Flüssigkeitsvolumen und dem gasgefüllten Raum zwischen dem Kolben und der Pipettenspitze kann durch Veränderung der Größe des genannten gasgefüllten Raumes variiert werden. Dies ermöglicht in Verbindung mit dem gleichen Typ der Pipettenspitze die Möglichkeit zur Einstellung eines für genaue Messungen optimalen Bereiches der Strömungszeit bzw. der Schergeschwindigkeit.
Die Steuerung der Zeitmeßvorrichtung kann z. B. mit dem mechanischen System der Pipette durch elektrische Kontakte verbunden werden, so daß letztere nach Art einer Stoppuhr beim manuellen Betätigen des Kolbens in Gang gesetzt und gegebenenfalls auch beendet wird. Es sind aber auch andere, z. B. optische Sensoren, Druck- oder Ultraschallsensoren, für die Detektion des Startsignals einsetzbar.
Die Pipette kann mit einer Füllstandsmeßvorrichtung versehen werden, die mit der Zeitmeßvorrichtung verbunden ist, so daß bei Erreichen eines bestimmten Füllstandes in der Pipettenspitze der Zeitmeßvorgang automatisch unterbrochen wird. Es ist vorteilhaft, wenn die Füllstandsmeßvorrichtung in die Pipette fest integriert ist und den Füllstand in der Pipette berührungslos erfaßt. Hierzu kann beispielsweise die Lichtbrechung oder Lichtreflexion am Meniskus in der Pipettenspitze durch geeignete Kombination einer Lichtquelle mit einem in der Pipette integrierten Lichtsensor, z. B. über einen Lichtleiter aus Glas gemessen werden. Die Füllstandsmessung kann auch durch andere, z. B. dielektrische, galvanische oder mechanische Meßsysteme erfolgen.
Die Kolbenhubpipette kann mit einem elektronischen Meßwertwandler verbunden werden, so daß nach Eingabe des Ergebnisses einer oder mehrerer Eichmessungen eine Transformation der Strömungsdauer in eine apparente Viskosität oder eine von ihr abhängige Größe, z. B. eine Konzentration, durchführbar ist. Zur Vereinfachung der Anwendung kann der Meßwertwandler so ausgestattet werden, daß nach Überschreitung eines einzugebenden Grenzwertes ein akustisches oder optisches Signal ausgeben wird.
Durch Integration eines Temperatursensors innerhalb oder in unmittelbarer Nähe der Pipettenspitze kann außerdem die Voraussetzung für eine Temperaturkorrektur der gemessenen Werte geschaffen werden.
Das Gerät kann mit einem internen Meßwertspeicher und einer Steckverbindung für den Anschluß an ein datenverarbeitendes System ausgerüstet werden.
Mit der dargestellten Kolbenhubpipette ist es erfindungsgemäß möglich, viskosi­ metrische Affinitätsassays in vorgefertigten Einwegbehältern mit sensitiver Flüssigkeit oder lyophilisierten Komponenten dieser Flüssigkeit durchzuführen, ohne daß vor dem Meßvorgang eine Dosierung der sensitiven Flüssigkeit erforderlich ist. Erfindungsgemäß können standardisierte Mengen der sensitiven Flüssigkeit oder ihrer Komponenten in den Probenbehältern einer Mikrotiterplatte vorliegen, mit der zu analysierenden Probe vermischt und mit der Kolbenhubpipette analysiert werden. Es kann vorteilhaft sein, wenn definierte Mengen der sensitiven Flüssigkeit bereits in den Pipettenspitzen abgefüllt vorliegen, wobei die Öffnungen der Pipettenspitzen verschlossen sind. In dieser Form können die Pipetten­ spitzen in einer geeigneten Halterung vor der Durchführung des Tests kühl gelagert werden. Zur Durchführung des Assays werden die Pipettenspitzen dann in ihrer Halterung auf die Untersuchungstemperatur gebracht, die sensitive Flüssigkeit wird mit der Probe gemischt und die Pipettenspitze auf die Pipette aufgesetzt, wobei die Auslauföffnung noch durch eine abnehmbare Kappe verschlossen bleibt. Zum Druckausgleich zwischen dem inneren Gasraum der Pipette und der Atmosphäre bei aufgesetzter verschlossener Pipettenspitze muß vorübergehend ein Ventil geöffnet werden. Beispielsweise können durch Drehen der Pipettenspitze am Pipettenschaft zwei zueinander passende Bohrungen in der Pipettenspitze und im Pipettenschaft miteinander verbunden und anschließend wieder geschlossen werden. Danach kann der Auslauf der Pipettenspitze geöffnet werden und die Messung, gegebenen­ falls mit aufgesetzter Meßkapillare, erfolgen.
Obwohl die Viskosität von Polymersuspensionen von der Temperatur abhängt, ist bei Einzelmessungen eine Thermostatierung der Proben nicht dringend erforderlich, wenn die für die Eichung zu vermessenden Lösungen vor und während der Messung bei gleicher Tempera­ tur wie die Probe aufbewahrt wurden. Zur Vermessung größerer Probenzahlen oder zur Untersuchung der Zeitabhängigkeit der Viskositätsänderung kann die Halterung für die Probengefäße als thermostatierbarer Metallblock ausgefüllt werden, um den Einfluß der Temperatur auf den Meßwert auszuschließen.
Die Kolbenhubpipette kann auch Bestandteil eines stationär zu betreibenden Gerätes sein, bei dem die Messung automatisch durchgeführt werden kann. Das Gerät kann gleich­ zeitig Vorrichtungen enthalten, die einen automatischen Austausch der Spitzen und eine automatische Zuführung der Proben ermöglichen.
Anwendungsbeispiel
Das Beispiel bezieht sich auf die Glucosebestimmung mit dem viskosimetrischen Affinitätsassay, der mit einer gepufferten sensitiven Lösung aus Concanavalin A und Dextran T2000 durchgeführt wird (Phosphatpuffer pH 7 : 0,03 M, NaN3: 0.05%, CaCl2: 0,1 mM, MnCl2: 0,1 mM, ConA: 15 mg/ml, Dextran: 45 mg/ml).
50 mg-Mengen der sensitiven Flüssigkeit wurden auf Probenräume einer kommerziell erhältlichen Mikrotest-Platte dosiert, die Probenräume mit kommerziell angebotenem selbstklebendem Verschlußfilm auf Polyesterbasis gasdicht verschlossen und bis zur Untersuchung kühl gelagert. Vor der Untersuchung wurde die Mikrotiterplatte auf eine Temperatur von 25°C gebracht. In die einzelnen Probenräume wurden mit einer 25 µl-Pipette wäßrige Lösungen mit unterschiedlichem Glucosegehalt nach Durchstechen der Verschluß­ folie mit der Spitze dosiert und durch mehrmaliges Aufziehen in die Pipette mit der sensitiven Flüssigkeit vermischt.
An eine kommerziell erhältliche Kolbenhubpipette der Firma Eppendorf mit einstellbarem Volumen (10 bis 100 µl) wurden an den äußeren Kolben zwei Metallkontakte aufgeklebt, so daß einer dieser Kontakte bei vollständig gedrücktem Kolben (Auslaufposi­ tion), der andere bei entspannter Feder geschlossen war. Die Kontakte wurden an einen elektronischen Zähler angeschlossen, so daß in Auslaufposition der Zähler auf den Wert "0" gesetzt und bei entspannter Feder der Zeitmeßvorgang gestartet werden konnte. Bei leichtem Eindrücken des Kolbens (beide Kontakte geöffnet), wurde der Zeitmeßvorgang unterbrochen, und die Strömungszeit konnte abgelesen werden. Als Pipettenspitzen wurden Mul­ ti-Flex-Kristall-Tips (0,5-10 µl, rund, farblos), über einen selbstgefertigen Adapter auf die Pipette gesteckt. Für jede Messung wurde eine neue Einwegspitze verwendet, an die eine Strichmarke bei 32 mm (entspricht 5 µl Füllstand) angebracht wurde. Die Pipette wurde mit einem Kolbenhub von 20 µl eingesetzt. Gemessen wurde die Zeit, welche die zu messende Lösung benötigte, um bei einem auf 20 µl eingestellten Kolbenhub der Pipette die Strichmarke zu erreichen. Mit dieser einfachen Anordnung konnten viskosimetrische Affinitätsassays sehr zeitsparend durchgeführt werden. Für eine Bestimmung wurden etwa 90 s benötigt. Das Ergebnis ist in der beigefügten Abbildung ersichtlich. Die Abb. 1 zeigt im oberen Teil die Abhängigkeit der Strömungsdauer t von der Glucosekonzentration C der zugesetzten Lösung an Hand von Mittelwerten mit Standardabweichungen, gemessen an je 10 nach­ einander durchgeführten Messungen. Im unteren Teil ist die Abhängigkeit des reziproken Wertes der mittleren Strömungsdauer, 1/t, von der Glucosekonzentration C dargestellt. Das Beispiel zeigt, daß die erfindungsgemäße Kolbenhubpipette und der mit ihr durchgeführte erfindungsgemäße Affinitätsassay mit der eingesetzten sensitiven Flüssigkeit für die Messung des Liganden (in diesem Fall Glucose) im Konzentrationsbereich von 3 bis 30 mM in µl-Pro­ ben geeignet ist. Bekanntlich können sensitive Flüssigkeiten grundsätzlich für alle Affinitäts­ liganden und Rezeptormoleküle hergestellt werden. Der erfindungsgemäße Affinitätsassay in der darge­ stellten Form ist daher für Proteinbindungsassays breit einsetzbar.

Claims (16)

1. Kolbenhubpipette mit auswechselbaren Spitzen für die Volumendosierung und Viskositäts­ messung in kleinen flüssigen Proben, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Pipette besitzt eine Vorrichtung, mit deren Hilfe die Zeit gemessen werden kann, die nach Betätigen des Kolbens beim Strömen eines bestimmten Volumens der zu analysierenden Flüssigkeit durch die Öffnung der Pipettenspitze verstreicht.
2. Kolbenhubpipette nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - zu der Kolbenhubpipette passen serienmäßig hergestellte Einweg-Kunststoffspitzen für die Volumendosierung, deren Strömungswiderstand für eine definierte Flüssigkeit im Bereich enger Toleranzen liegt oder auf die Kapillaren mit definiertem Strömungswiderstand aufgesetzt werden können.
3. Kolbenhubpipette nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die durch einen Kolbenhub ausgelöste Druckänderung ist in definierter Weise durch Verän­ derung der Größe des gasgefüllten Raumes zwischen dem Kolben und dem Ansatzstück für die Pipettenspitze einstellbar.
4. Kolbenhubpipette nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Zeitmeßvorrichtung ist so mit dem Kolben der Pipette verbunden, daß sie beim manuellen Betätigen des Kolbens ein- und ausgeschaltet wird.
5. Kolbenhubpipette nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Pipette enthält eine Füllstandsmeßvorrichtung, die mit der Zeitmeßvorrichtung so verbunden ist, daß bei Erreichen eines bestimmten Füllstandes der Pipettenspitze der Zeitmeßvorgang beendet wird.
6. Kolbenhubpipette nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Füllstandsmessung erfolgt optoelektronisch, elektrisch, druckabhängig oder durch mechanische Wellen.
7. Kolbenhubpipette nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Kolbenhubpipette enthält einen elektronischen Meßwertwandler, der es, gegebenenfalls nach einer Eichmessung, gestattet, die Strömungsdauer in eine absolute oder apparente Vis­ kosität oder eine von der Viskosität abhängige Größe, z. B. eine Konzentration, umzurechnen.
8. Kolbenhubpipette nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch folgendes Merkmale:
  • - in das Gerätesystem ist pipettenspitzennah ein Temperatursensor integriert.
  • - die ermittelte Temperatur wird in geeigneter Weise dem Meßwandler übergeben und zur Temperaturkorrektur der apparenten bzw. absoluten Viskosität oder eines von der Viskosität abhängenden Parameters benutzt.
9. Kolbenhubpipette nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Kolbenhubpipette besitzt einen internen Meßwertspeicher und/oder eine Steckverbindung für den Anschluß an ein externes Datenverarbeitungsgerät.
10. Kolbenhubpipette nach den Ansprüchen 1 und 7, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - nach Überschreiten eines vorwählbaren Grenzwertes der viskositätsabhängigen Meßgröße wird ein akustisches oder optisches Signal ausgegeben.
11. Kolbenhubpipette nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Kolbenhubpipette ist Bestandteil eines viskosimetrischen Affinitätsassays zur quantitativen Bestimmung von Affinitätsliganden.
12. Kolbenhubpipette nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Pipette besitzt ein Ventil zwischen der Atmosphäre und dem unter dem Kolben liegenden Gasraum.
13. Viskosimetrischer Assay, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - für die Viskositätsmessung wird eine Kolbenhubpipette nach Anspruch 1 genutzt.
14. Viskosimetrischer Assay nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - definierte Volumina der sensitiven Flüssigkeit oder definierte Mengen einzelner ihrer Komponenten befinden vor dem Mischen mit der zu analysierenden Flüssigkeit in gasdicht verschlossenen Einweg-Mischbehältern.
15. Viskosimetrischer Assay nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch folgendes Merkmal:
  • - die Mischbehälter sind als zu der Kolbenhubpipette passende Pipettenspitzen gestaltet.
16. Viskosimetrischer Assay nach den Ansprüchen 1, 13 und 14 gekennzeichnet durch folgende Merkmale:
  • - die Kolbenhubpipette ist Bestandteil eines örtlich feststehenden Gerätes, das eine auto­ matische Messung der Probelösungen ermöglicht und Vorrichtungen zur automatischen Zuführung der Proben und zum automatischen Wechsel der Pipettenspitzen enthalten kann.
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