DE19725802A1 - Preparation of 3,3,3-tri:fluoro-2-hydroxy-2-methyl propionic acid, - Google Patents
Preparation of 3,3,3-tri:fluoro-2-hydroxy-2-methyl propionic acid,Info
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl ein neues Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure als auch deren Verwendung für ein neues Verfahren zur Herstellung von einem therapeutischen Amid der FormelThe present invention relates both to a new process for the preparation of (S) - or (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid as well as their use for a new process for the preparation of a therapeutic amide of the formula
(S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von therapeutischen Amiden (EP-A 0 524 781).(S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid is an important intermediate for Production of therapeutic amides (EP-A 0 524 781).
Gemäß J. Chem. Soc., 1951, S. 2329 wurde ein Verfahren zur Herstellung von (S)-3,3,3- trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure beschrieben, bei dem das entsprechende Racemat mittels Dimethoxystrychnin in das gewünschte S-Enantiomere überführt wird. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß das für die Racemattrennung eingesetzte Dimethoxystrychnin zu kostspielig ist.According to J. Chem. Soc., 1951, p. 2329, a process for the preparation of (S) -3,3,3- trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid described in which the corresponding racemate is converted into the desired S enantiomer by means of dimethoxystrychnine. This The process has the disadvantage that that used for the racemate separation Dimethoxystrychnin is too expensive.
Die EP-A 0 524 781 beschreibt sowohl ein Verfahren zur Herstellung von (S)-3,3,3- trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure als auch ein Verfahren zur Herstellung von einem therapeutischen Amid der Formel IX. Die (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropionsäure wird derart hergestellt, daß das entsprechende Racemat mittels (S)-(-)- α-methylbenzylamin in die gewünschte (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure überführt wird. Dabei müssen große Mengen an (S)-(-)-α-methylbenzylamin eingesetzt werden, wodurch das Verfahren kostspielig ist.EP-A 0 524 781 describes both a process for the preparation of (S) -3,3,3- trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid as well as a process for the preparation of one therapeutic amide of formula IX. The (S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropionic acid is prepared in such a way that the corresponding racemate is (S) - (-) - α-methylbenzylamine in the desired (S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid is transferred. Large amounts of (S) - (-) - α-methylbenzylamine must be used which makes the process expensive.
Das therapeutische Amid gemäß der Formel IX wird gemäß der EP-A in mehreren Stufen ausgehend von (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure durch Kopplung an das entsprechende Anilinderivat erhalten. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es aufgrund kostspieliger und gefährlicher Reagenzien unwirtschaftlich ist.The therapeutic amide according to formula IX is according to EP-A in several stages starting from (S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid by coupling to the receive corresponding aniline derivative. This method has the disadvantage that it is due to expensive and dangerous reagents is uneconomical.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, sowohl ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropion säure zur Verfügung zu stellen als auch ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von einem therapeutischen Amid gemäß Formel IX bereit zu stellen.The object of the present invention is both simple and economical Process for the preparation of (S) - or (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropione to provide acid as well as a simple and economical process for To provide preparation of a therapeutic amide according to formula IX.
Diese Aufgabe wird mit den Verfahren gemäß Anspruch 1 und 7 gelöst.This object is achieved with the method according to claims 1 and 7.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden in der ersten Stufe derart durchgeführt, daß man Trifluoracetessigester der FormelThe processes according to the invention are carried out in the first stage in such a way that one trifluoroacetoacetic ester of the formula
mit einer Mineralsäure in Trifluoraceton der Formelwith a mineral acid in trifluoroacetone of the formula
überführt.transferred.
Als Mineralsäure kann beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Vorzugsweise wird Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, insbesondere Schwefelsäure, verwendet.For example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or Phosphoric acid can be used. Preferably sulfuric acid, phosphoric acid or Nitric acid, especially sulfuric acid, is used.
Zweckmäßig wird die Umsetzung in der ersten Stufe in einem polar protischen Lösungs mittel wie z. B. in einem niederen Alkohol, Wasser oder in einer niederen Alkohol-Wasser- Mischung durchgeführt. The implementation in the first stage is expedient in a polar protic solution medium such as B. in a lower alcohol, water or in a lower alcohol-water Mixing performed.
Als niederer Alkohol kann beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, i-Propanol, Butanol, t-Butanol oder i-Butanol eingesetzt werden.As the lower alcohol, for example, methanol, ethanol, propanol, i-propanol, Butanol, t-butanol or i-butanol can be used.
Die Umsetzung in der ersten Stufe wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 50 bis 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 70 bis 95°C, durchgeführt.The reaction in the first stage is advantageously carried out at a temperature of 50 to 100 ° C, preferably at a temperature of 70 to 95 ° C, performed.
In der zweiten Stufe wird Trifluoraceton (Formel IV) mit einem Cyanid in das Propionsäurenitril der FormelIn the second stage, trifluoroacetone (formula IV) with a cyanide in the Propiononitrile of the formula
umgesetzt.implemented.
Zweckmäßig wird als Cyanid ein Alkalimetallcyanid wie Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise Natriumcyanid, eingesetzt.An alkali metal cyanide such as sodium or potassium cyanide is expediently used as the cyanide, preferably sodium cyanide used.
Die Umsetzung in der zweiten Stufe wird zweckmäßig in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt. Als Mineralsäure können die gleichen wie die zuvor beschriebenen verwendet werden. Vorzugsweise wird als Mineralsäure Schwefelsäure eingesetzt. Üblicherweise wird die Mineralsäure im Überschuß bezogen auf Trifluoraceton eingesetzt. Vorzugsweise werden von 1 bis 10 mol Mineralsäure pro mol Trifluoraceton verwendet.The reaction in the second stage is expedient in the presence of a mineral acid carried out. As the mineral acid, the same ones as those described above can be used be used. Sulfuric acid is preferably used as the mineral acid. The mineral acid is usually used in excess, based on trifluoroacetone. Preferably from 1 to 10 moles of mineral acid are used per mole of trifluoroacetone.
Als Lösungsmittel können die gleichen wie die in der ersten Stufe verwendet werden.As the solvent, the same ones as those used in the first stage can be used.
Zweckmäßig wird die zweite Stufe bei einer Temperatur von -20 bis 100°C, vorzugsweise von 0 bis 20°C durchgeführt. The second stage is expediently preferably at a temperature of from -20 to 100.degree from 0 to 20 ° C.
In der dritten Stufe wird das Propionsäurenitril der Formel V mit einem C₁-C₄-Alkohol in einen Propionsäureester der allgemeinen FormelIn the third stage, the propiononitrile of the formula V is in with a C₁-C₄ alcohol a propionic acid ester of the general formula
worin R eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, überführt.wherein R represents a C₁-C₄ alkyl group, transferred.
Als C₁-C₄-Alkohol können Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol eingesetzt werden.As C₁-C₄ alcohol methanol, ethanol, propanol and butanol can be used.
Die Umsetzung in der dritten Stufe wird zweckmäßig bei einer Temperatur von -20 bis 50°C, vorzugsweise von 0 bis 30°C, durchgeführt.The reaction in the third stage is expedient at a temperature of from -20 to 50 ° C, preferably from 0 to 30 ° C, performed.
In der vierten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Propionsäureester der Formel VI mittels einer Esterase oder Lipase in die (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- methylpropionsäure der Formel II umgesetzt, diese gegebenenfalls isoliert, wobei bei der Biotransformation neben der (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure der (S)- 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester der allgemeinen FormelIn the fourth stage of the process according to the invention, the propionic acid ester is Formula VI using an esterase or lipase into the (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- implemented methylpropionic acid of the formula II, optionally isolated, the Biotransformation in addition to the (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid of (S) - 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid ester of the general formula
worin R die genannte Bedeutung hat, anfällt.where R has the meaning given.
Zweckmäßig wird die Biotransformation in der vierten Stufe mit käuflichen Lipasen und Esterasen durchgeführt. Als Lipasen werden vorzugsweise solche aus Mikroorganismen der Gattung Candida, insbesondere aus der Spezies Candida lipolytica, eingesetzt. Als Esterasen werden vorzugsweise solche aus Mikroorganismen der Gattung Candida oder Thermoanaerobium verwendet. Insbesondere werden Lipasen aus der Spezies Candida lipolytica verwendet.In the fourth stage, the biotransformation is expediently available with commercially available lipases and Esterases performed. Those from microorganisms are preferably used as lipases the genus Candida, in particular from the species Candida lipolytica, used. As Esterases are preferably those from microorganisms of the genus Candida or Thermoanaerobium used. In particular, lipases from the Candida species lipolytica used.
Für die Biotransformation können fachmännisch übliche Medien eingesetzt werden, wie beispielsweise niedermolare Phosphat-, Tris-, ACES- (N-(2-acetamid)-2-aminoethan sulfonsäure) oder HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure)-Puffer. Vorzugsweise wird die Biotransformation in einem niedermolaren Phosphat-Puffer durchgeführt.Expertly customary media can be used for the biotransformation, such as for example low-molar phosphate, tris, ACES- (N- (2-acetamide) -2-aminoethane sulfonic acid) or HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinethanesulfonic acid) buffer. The biotransformation is preferably carried out in a low-molar phosphate buffer carried out.
Zweckmäßig wird die Biotransformation unter einmaliger oder kontinuierlicher Zugabe des Propionsäureesters der Formel VI so durchgeführt, daß die Konzentration 10 Gew.%, vorzugsweise 2 Gew.% nicht übersteigt.The biotransformation is expedient with a single or continuous addition of the propionic acid ester of the formula VI so that the concentration is 10% by weight, preferably does not exceed 2% by weight.
Der pH-Wert des Mediums kann in einem Bereich von 5 bis 9, vorzugsweise von 5 bis 8 liegen. Zweckmäßig wird die Biotransformation bei einer Temperatur von 10 bis 40°C, vorzugsweise von 20 bis 30°C, durchgeführt.The pH of the medium can range from 5 to 9, preferably from 5 to 8 lie. The biotransformation is expediently carried out at a temperature of 10 to 40 ° C. preferably from 20 to 30 ° C.
Die auf diese Weise erhaltene (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure oder der (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester können durch übliche Aufarbei tungsmethoden wie z. B. durch Extraktion isoliert werden.The (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid obtained in this way or (S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid esters can be prepared by customary work tion methods such. B. isolated by extraction.
In der fünften Stufe wird der (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester der allgemeinen Formel VII entweder in das Endprodukt gemäß Formel I hydrolysiert oder mit dem Amin der FormelIn the fifth stage, the (S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid ester general formula VII either hydrolyzed into the end product according to formula I or with the amine of the formula
in das Endprodukt gemäß Formel IX überführt. converted into the end product according to formula IX.
Zweckmäßig wird die Hydrolyse in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Als Base kann ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid eingesetzt werden.The hydrolysis is expediently carried out in the presence of a base or an acid, preferably in the presence of a base. An alkali metal hydroxide such as Sodium or potassium hydroxide can be used.
Die Umsetzung des (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureesters mit dem Amin der Formel IX wird zweckmäßig bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 115°C, vorzugsweise von 50 bis 80°C, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann für diese Umsetzung ein niederer Alkohol verwendet werden. Als niederer Alkohol können die gleichen wie in der ersten Stufe verwendet werden.The reaction of the (S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid ester with the Amine of formula IX is advantageously at a temperature from room temperature to 115 ° C, preferably from 50 to 80 ° C, performed. As a solvent for this Implementing a lower alcohol can be used. As a lower alcohol they can same as used in the first stage.
Zweckmäßig wird die Umsetzung des (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropion säureesters in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids durchgeführt. Als Alkalimetallcyanid kann Natrium- oder Kaliumcyanid eingesetzt werden.The reaction of (S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropione is useful acid ester carried out in the presence of an alkali metal cyanide. As an alkali metal cyanide can be used sodium or potassium cyanide.
500 g (4,9 Mol) konzentrierte Schwefelsäure (96%ig; Merck) wurden zu 1 l destilliertem Wasser gegeben und das Ganze auf 73°C erhitzt. Dann wurden 500 g (2,69 Mol) Trifluoracetessigester langsam hinzugefügt wobei sich zwei Phasen bildeten. Der Reaktionsansatz wurde bis zur Rückflußtemperatur erhitzt und das dabei gebildete Trifluoraceton abdestilliert. Nach 2 h wurden 293,8 g Trifluoraceton als farblose Flüssigkeit, entsprechend einer Ausbeute von ca. 90%, isoliert. Die GC-Analyse zeigte eine Reinheit von 92,1%.500 g (4.9 mol) of concentrated sulfuric acid (96%; Merck) were distilled to 1 l Water and the whole thing heated to 73 ° C. Then 500 g (2.69 mol) Trifluoroacetoacetic ester slowly added, forming two phases. Of the The reaction mixture was heated to the reflux temperature and the resulting product Trifluoroacetone distilled off. After 2 h, 293.8 g of trifluoroacetone were colorless Liquid, corresponding to a yield of about 90%, isolated. The GC analysis showed a purity of 92.1%.
39,4 g Natriumcyanid (0,763 Mol) wurden zu 174 ml destilliertem Wasser hinzugegeben und das Ganze auf -1°C gekühlt. Anschließend wurden 100 g Trifluoraceton (0,822 Mol) tropfenweise hinzugefügt, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 6°C erwärmte. Nach Beendigung der Trifluoraceton-Zugabe wurden bei 4-5°C 293,4 g 6 N Schwefelsäure hinzugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Ethylether oder mit tert. Butyl-methylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden entweder unter Normaldruck bei 32°C oder unter leichtem Vakuum (300-120 mbar) destilliert. Insgesamt wurden 88 g Produkt mit einer Reinheit von 91,2% (gemessen mittels GC), entsprechend einer Ausbeute von 75,6%, erhalten. 39.4 g of sodium cyanide (0.763 mol) was added to 174 ml of distilled water and the whole thing cooled to -1 ° C. 100 g of trifluoroacetone (0.822 mol) were then added dropwise, the reaction mixture heating to 6 ° C. After The end of the trifluoroacetone addition was 293.4 g of 6 N sulfuric acid at 4-5 ° C. added. After that, the reaction mixture was left at room temperature overnight touched. Then was with ethyl ether or with tert. Butyl methyl ether extracted and the combined organic phases were either under normal pressure at 32 ° C. or distilled under a slight vacuum (300-120 mbar). A total of 88 g of product with a purity of 91.2% (measured by GC), corresponding to a yield of 75.6% received.
40 ml getrocknetes absolutes Ethanol wurden auf 0°C abgekühlt. Diese Lösung wurde dann mit trockenem HCl-Gas gesättigt wobei sich die Reaktionsmischung auf 8-10°C erwärmte. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 10,9 g 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methyl propionsäurenitril (71,9 mmol) tropfenweise bei ca. 0°C hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde auf 0°C abgekühlt und eiskaltes Wasser hinzugegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylether (6 mal je 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5% NaHCO₃ (25 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Anschließend wurde der Ether eingedampft (30°C, 500-100 mbar). Die verbleibende gelbe Flüssigkeit wurde unter Normaldruck destilliert. Dabei wurde bei 90°C und bei 128°C je eine Fraktion (2,0-g- Fraktion und 8,3 g Fraktion) erhalten. Beide Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt. Die 2,0 g Fraktion mit einer Reinheit von 93,1% (gemessen mit GC), die 8,3 g Fraktion mit einer Reinheit von 99,3% (gemessen mit GC). Insgesamt wurden 10,3 g Produkt entsprechend einer Ausbeute von 75,5% erhalten.40 ml of dried absolute ethanol were cooled to 0 ° C. This solution was then saturated with dry HCl gas, the reaction mixture rising to 8-10 ° C warmed. After cooling to 0 ° C, 10.9 g of 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl Propiononitrile (71.9 mmol) was added dropwise at approx. 0 ° C. After completion After the addition, the reaction mixture was warmed to room temperature. After that was Cooled to 0 ° C and added ice-cold water. The aqueous solution was with Ethyl ether (6 times 50 ml each) extracted. The combined organic phases were 5% NaHCO₃ (25 ml) washed and dried with Na₂SO₄. Then the ether evaporated (30 ° C, 500-100 mbar). The remaining yellow liquid was under Normal pressure distilled. At 90 ° C and at 128 ° C, one fraction each (2.0 g Fraction and 8.3 g fraction) obtained. Both fractions contained the desired product. The 2.0 g fraction with a purity of 93.1% (measured with GC), the 8.3 g fraction with a purity of 99.3% (measured with GC). A total of 10.3 g of product obtained corresponding to a yield of 75.5%.
4.1 Zu 1 M Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH 7,0, 155 ml) wurden 2 g (10,84 mMol) 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester hinzugegeben. Dann wurden 325 mg Esterase von Candida lipolytica (Fluka, lyophilisiert) mit einer spezifischen Aktivität von 0,1 U/mg hinzugegeben und das Ganze bei pH 7,0 und 22-25°C inkubiert. Während der Reaktion wurde der pH durch Zugabe von 1,0 N NaOH auf pH 7 konstant gehalten. Die Reaktion wurde mittels GC verfolgt. Nach 3 Tagen wurden 57% der Säure und 43% des Esters identifiziert. Dann wurde der pH auf 8,0 eingestellt und die wäßrige Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (60 ml) 2 mal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und bei 250-150 mbar, 35°C, eingedampft. Insgesamt wurden 597,5 mg Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 59,2%, bez. der halben eingesetzten Menge, erhalten. Der ee-Wert des (S)-Esters betrug 96,7%.4.1 2 g (10.84 mmol) were added to 1 M sodium hydrogen phosphate buffer (pH 7.0, 155 ml) 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid ethyl ester was added. Then were 325 mg Candida lipolytica esterase (Fluka, lyophilized) with a specific Activity of 0.1 U / mg was added and the whole was incubated at pH 7.0 and 22-25 ° C. During the reaction, the pH became constant at pH 7 by adding 1.0 N NaOH held. The reaction was followed by GC. After 3 days, 57% of the acid and identified 43% of the ester. Then the pH was adjusted to 8.0 and the aqueous Solution was extracted twice with CH₂Cl₂ (60 ml). The combined extracts were over MgSO₄ dried, filtered and evaporated at 250-150 mbar, 35 ° C. Overall, were 597.5 mg of product, corresponding to a yield of 59.2%, the half used Amount received. The ee value of the (S) ester was 96.7%.
Die wäßrige Phase wurde mit konz. HCl auf pH 1,0 eingestellt und dann 2 mal mit
Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na₂SO₄
getrocknet und nach Filtration wurde das Ethylacetat unterhalb von 35°C eingeengt.
Insgesamt wurden 138 mg (R)-Säure entsprechend einer Ausbeute von 16,1%, bez. der
halben eingesetzten Menge, erhalten.
Der ee-Wert betrug 71,7%.The aqueous phase was concentrated. HCl adjusted to pH 1.0 and then extracted twice with ethyl acetate (60 ml). The combined organic extracts were dried with Na₂SO₄ and after filtration the ethyl acetate was concentrated below 35 ° C. A total of 138 mg (R) acid corresponding to a yield of 16.1%, bez. half the amount used.
The ee value was 71.7%.
4.2 Zu 0,1 M Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH 7,0, 7 ml) wurden 90-110 mg 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureethylester hinzugegeben. Anschließend wurden entweder 14-20 mg der entsprechenden Esterase (0,1 U/mg) oder 30-40 mg der entsprechenden Lipase (1 U/mg) hinzugegeben. Nach 2 h war das Enzym vollständig gelöst und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Der pH wurde über den ganzen Zeitraum durch Zugabe von 1 N NaOH zwischen pH 6 und pH 7 gehalten. Die Reaktion wurde mittels GC verfolgt. Die Reaktion wurde beendet sobald mehr als 50% des Esters hydrolysiert waren. Dann wurde der pH mit 1 M HCl auf pH 1,0 eingestellt und das Ganze mindestens mit dem 2fachen Volumen Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO₄, filtrieren und eindampfen wurde das Produkt mittels chiraler GC analysiert. Wurde die Esterase von Candida lipolytica eingesetzt, betrug der ee-Wert für 3,3,3-Tri fluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester 99,0%. Wurde die Lipase von Candida lipolytica eingesetzt, betrug der ee-Wert 98,7% und wurde die Esterase von Thermoanaerobium brockii eingesetzt, betrug der ee-Wert 93,2%. 4.2 90-110 mg were added to 0.1 M sodium hydrogen phosphate buffer (pH 7.0, 7 ml) 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid ethyl ester was added. Subsequently either 14-20 mg of the corresponding esterase (0.1 U / mg) or 30-40 mg of the appropriate lipase (1 U / mg) is added. After 2 hours the enzyme was complete dissolved and the reaction was carried out at room temperature. The pH was above the maintained between pH 6 and pH 7 by adding 1 N NaOH. The The reaction was followed by GC. The reaction was stopped when more than 50% of the Esters were hydrolyzed. Then the pH was adjusted to 1.0 with 1 M HCl and that Extract whole with at least twice the volume of ethyl acetate. After drying over Na₂SO₄, filter and evaporate the product was analyzed by chiral GC. If the Candida lipolytica esterase was used, the ee value for 3,3,3-tri was fluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid ester 99.0%. Was the lipase from Candida lipolytica used, the ee was 98.7% and was the esterase of Thermoanaerobium brockii used, the ee value was 93.2%.
Zu einer Lösung von racemischen 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäureester
(1,0 g; 5,4 mmol) in 2 ml trockenem Ethanol wurde 4-Aminobenzophenon (1,69; 8,1
mmol; 1,5 Aequ) hinzugegeben und das ganze wurde über Nacht auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Anschließend wurde Natriumcyanid (26,0 mg, 0,54 mmol, 0,1 Aequ) hinzuge
geben und 24 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach nochmaliger Zugabe von 52,0
mg Natriumcyanid (0,108 mmol, 0,2 Aequ) und Erhitzen auf Rückflußtemperatur für 2
Tage, wurde mittels GC ca. 24% Produkt ermittelt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur abgekühlt, am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in
Methylenchlorid (30 ml) gelöst. Das Methylenchlorid-Extrakt wurde 3mal mit 0,1 M
Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH 1,0; 20 ml) gewaschen und die Methylenchlorid-
Lösung über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und am Rotavapor bis zur Trockenheit
eingeengt. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Chromatographie gereinigt. Eluiert wurde
mit einem Gradient von Methylenchlorid bis 10% Ethylether in Methylenchlorid. Nach
dem Trocknen bei 45°C und 30 mbar wurden 502,6 mg Produkt (1,49 mmol),
entsprechend einer Ausbeute von 27,6%, erhalten.
Schmp.: 150-152°C
Das H-NMR in DMSO stimmte mit dem in der EP-A 0 524 781 überein.To a solution of racemic 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid ester (1.0 g; 5.4 mmol) in 2 ml of dry ethanol was added 4-aminobenzophenone (1.69; 8.1 mmol; 1.5 Aequ) was added and the whole was heated to reflux temperature overnight. Sodium cyanide (26.0 mg, 0.54 mmol, 0.1 Aequ) was then added and the mixture was heated to reflux temperature for 24 h. After again adding 52.0 mg of sodium cyanide (0.108 mmol, 0.2 Aequ) and heating to the reflux temperature for 2 days, about 24% of the product was determined by GC. The reaction mixture was then cooled to room temperature, evaporated on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methylene chloride (30 ml). The methylene chloride extract was washed 3 times with 0.1 M sodium hydrogen phosphate buffer (pH 1.0; 20 ml) and the methylene chloride solution was dried over sodium sulfate, then filtered and concentrated to dryness on a Rotavapor. The product was purified using silica gel chromatography. Elution was carried out with a gradient from methylene chloride to 10% ethyl ether in methylene chloride. After drying at 45 ° C. and 30 mbar, 502.6 mg of product (1.49 mmol), corresponding to a yield of 27.6%, were obtained.
Mp: 150-152 ° C
The H-NMR in DMSO agreed with that in EP-A 0 524 781.
Claims (8)
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