DE19725178A1 - Redox control composition - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, um fassend eine Verbindung, die freie SH-Gruppen bereitstellen kann, eine Begleitsubstanz, die als Trägersubstanz fungieren kann und zusätzlich ein Reduktionsmittel, wobei die Bereit stellung der SH-Gruppen moduliert werden kann und die zur Behandlung von Beschwerden, die im Zusammenhang mit einer Störung eines Redoxgleichgewichtes stehen, geeignet ist.The present invention relates to a composition to summarizing a connection that free SH groups provide can, an accompanying substance, which act as a vehicle can and in addition a reducing agent, the ready position of the SH groups can be modulated and the for Treatment of complaints related to Disturbance of a redox balance, is suitable.
Einige endogene und xenobiotischen chemische Strukturen er zeugen eine Reihe von reaktiven Stoffen, sobald sie in einem Organismus metabolisiert werden. Hierbei spielen freie Radi kale eine große Rolle. Die Bildung freier Radikale wird durch die Anwesenheit von Sauerstoff in vielen Fällen unter stützt.Some endogenous and xenobiotic chemical structures generate a number of reactive substances once in one Organism are metabolized. Here free radio play kale plays a big role. The formation of free radicals will due to the presence of oxygen in many cases supports.
Jeder Zustand, bei dem Sauerstoff an der Erzeugung von sehr reaktiven Stoffen beteiligt ist, kann mit dem Begriff "oxi dativer Streß" gekennzeichnet werden. Dieser kann zu kör perlichen Beschwerden führen.Any state where oxygen is generating very reactive substances can be involved with the term "oxi dative stress "can be marked cause personal complaints.
Als körpereigene Abwehrmechanismen, die zur Verringerung von oxidativem Streß beitragen, können enzymatische Mechanismen unter Beteiligung von z. B. Superoxid-Dismutase, Katalase oder Glutathionperoxidase und Verbindungen wie Vitamin C, Harnsäure, Glutathion, Homocystein und Ubichinon genannt werden. Die Menge an Thiolgruppen in den Zellen ist aller dings auf etwa 5 mmol Glutathion beschränkt, dessen Verfüg barkeit somit rasch abnimmt.As the body's own defense mechanisms that help to reduce Oxidative stress can contribute to enzymatic mechanisms with the participation of z. B. superoxide dismutase, catalase or glutathione peroxidase and compounds such as vitamin C, Called uric acid, glutathione, homocysteine and ubiquinone will. The amount of thiol groups in the cells is all However, limited to about 5 mmol glutathione, the availability of which availability thus decreases rapidly.
Verbindungen, von denen man annimmt, daß sie oxidativen Streß vermindern können sind z. B. N-Acetylcystein, Allopu rinol, Bromocriptina, Captopril, Deprenil, Desferoxamin, Eb selen, Glutathion, Lazaroid, Monohidroxamat, Probucol, Quer cetin. Nachteilig ist die hohe Toxizität dieser Substanzen, die die Anwendungsmöglichkeiten einschränkt.Compounds that are believed to be oxidative Can reduce stress are such. B. N-acetylcysteine, Allopu rinol, bromocriptina, captopril, deprenil, desferoxamine, Eb selenium, glutathione, lazaroid, monohidroxamate, probucol, cross cetin. The disadvantage is the high toxicity of these substances, which limits the possible uses.
Oxidativer Streß ist mit einer Abnahme von SH-Gruppen in den Zellen verbunden. Diese Abnahme kann ebenso durch unter schiedliche Krankheiten ausgelöst werden, wobei insbesondere virale Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen zu nennen sind. Es ist folglich wünschenswert, Substanzen zur Verfü gung zu haben, die zu einer Erhöhung oder Stabilisierung von verfügbaren SH-Gruppen beitragen.Oxidative stress is associated with a decrease in SH groups connected to the cells. This decrease can also be caused by taking different diseases are triggered, in particular viral diseases and autoimmune diseases are. It is therefore desirable to have substances available have to lead to an increase or stabilization of available SH groups.
In diesem Zusammenhang wurde von Eck et. al gefunden, daß eine geringe Cysteinkonzentration im Plasma von HIV-infi zierten Personen eine Rolle bei der Pathogenese von AIDS spielen kann (Biol. Chem. Hoppe. Seyler 1989, Feb; 370 (2); 101-8).In this context, Eck et. al found that a low cysteine concentration in the plasma of HIV-infi graced people for a role in the pathogenesis of AIDS can play (Biol. Chem. Hoppe. Seyler 1989, Feb; 370 (2); 101-8).
Bacanu et. al. berichten ferner, daß die Gabe von Rodilemid, das Cystein enthält, bei der Behandlung von MS zu bemerkens werten Erfolgen führt (Terapeutica 1994, vol. I; Nr. 3, 41-46). Das Arzneimittel Rodiledmid, hergestellt von SICOMED S.A., zeigt auch eine bemerkenswerte in vitro-Wirkung auf Lymphocytenzellkulturen, die mit HIV 1 infiziert sind (A general presentation of a new medicine, MEDICO-PHARMA und SICOMED; Ed. Terapeutica 1995).Bacanu et. al. also report that Rodilemid, which contains cysteine, to be noted in the treatment of MS successful results (Terapeutica 1994, vol. I; No. 3, 41-46). The drug Rodiledmid, manufactured by SICOMED S.A., also shows a remarkable in vitro effect Lymphocyte cell cultures infected with HIV 1 (A general presentation of a new medicine, MEDICO-PHARMA and SICOMED; Ed. Terapeutica 1995).
Es hat sich gezeigt, daß die Bereitstellung einer ausrei chenden Menge an Thiolgruppen bzw. deren Erhöhung, in Arz neimitteln, aufgrund der Bedeutung der Thiolgruppen bei der Steuerung von Oxidationsprozessen, von besonderer Bedeutung ist.It has been shown that providing one is sufficient appropriate amount of thiol groups or their increase, in Arz due to the importance of the thiol groups in the Control of oxidation processes, of particular importance is.
Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Zunahme der intra molekularen Verfügbarkeit von Thiolgruppen ermöglicht, um Probleme im Bereich der infektiösen Pathologie, Immunologie, Onkologie, Toxikologie und Radiobiologie, die im Zusammen hang mit oxidativem Streß auftreten, zu behandeln.Accordingly, it is an object of the present invention Provide composition that an increase in intra molecular availability of thiol groups allows to Problems in the field of infectious pathology, immunology, Oncology, Toxicology and Radiobiology, all together with oxidative stress.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine Zusammensetzung be reitzustellen, die die Konzentration von SH-Gruppen in vivo modulieren kann.Another task is to be a composition the concentration of SH groups in vivo can modulate.
Ferner ist es eine Aufgabe, eine Zusammensetzung bereitzu stellen, die es ermöglicht, eine gegebene Konzentration von SH-Gruppen in vitro und in vivo länger aufrechtzuerhalten, als dies mit gängigen SH-Verbindungen, wie Cystein oder N-Acetylcystein, möglich ist.It is also an object to prepare a composition that allows a given concentration of To maintain SH groups longer in vitro and in vivo, than this with common SH compounds, such as cysteine or N-acetylcysteine, is possible.
Darüber hinaus ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfin dung eine Zusammensetzung bereit zustellen, die die Behand lung von Krankheiten ermöglicht, die zu einer Abnahme der Konzentration an freien Thiogruppen führt, wie z. B. AIDS oder MS (Multiple Sklerose).It is also a task of the present inventor to provide a composition that the treatment treatment of diseases that lead to a decrease in Concentration of free thio groups such. B. AIDS or MS (multiple sclerosis).
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch eine Zusam mensetzung, die eine Verbindung, die wenigstens eine freie Thiolgruppe bereitstellen kann, eine Begleitsubstanz und ein Reduktionsmittel umfaßt.This object was achieved according to the invention by a team setting, the one connection, the at least one free Thiolgruppe can provide an accompanying substance and a Includes reducing agents.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Verbindung, die wenig stens eine freie Thiolgruppe bereitstellen kann, um eine (Thio)aminosäure, ein schwefelhaltiges Peptid oder Protein, besonders bevorzugt um eine L-(Thio)aminosäure, wie z. B. L-Cystein. Preferably, the connection is little can provide at least one free thiol group to one (Thio) amino acid, a sulfur-containing peptide or protein, particularly preferably an L- (thio) amino acid, such as. B. L-cysteine.
Die Begleitsubstanz weist vorzugsweise komplexierende Eigen schaften auf, wie z. B. Polyaminopolycarbonsäuren und deren Salze, wobei das Natriumsalz der Ethylendiamintetraessig säure EDTANa4 besonders bevorzugt ist.The accompanying substance preferably has complexing properties, such as. B. polyaminopolycarboxylic acids and their salts, the sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid EDTANa 4 being particularly preferred.
Bei dem Reduktionsmittel handelt es sich vorzugsweise um eine Verbindung, die es ermöglicht, SH-Gruppen zu erzeugen. Hierbei haben sich Sulfitsalze, insbesondere meta-Disul fitsalze, vorzugsweise Na2S2O5 bewährt.The reducing agent is preferably a compound which makes it possible to generate SH groups. Here, sulfite salts, in particular meta-disulfite salts, preferably Na 2 S 2 O 5, have proven successful.
Darüber hinaus kann es nützlich sein, ein weiteres wasser lösliches Salz, insbesondere ein Calciumsalz, wie z. B. CaCl2 zuzusetzen.In addition, it may be useful to add another water-soluble salt, especially a calcium salt such as e.g. B. Add CaCl 2 .
Die oben angeführte Zusammensetzung und die möglichen Zu satzstoffe werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, besonders bevorzugt schwermetallionenfreies Wasser, wie destilliertes Wasser, gelöst.The above composition and the possible additions Substitutes are preferably in a solvent such as e.g. B. water, particularly preferably free of heavy metal ions Water, such as distilled water.
Die bevorzugten molaren Verhältnisse der eingesetzten Stoffe
betragen:
Begleitsubstanz : Verbindung, die wenigstens eine freie
Thiolgruppe bereitstellen kann : wasserlösliches Salz : Reduktionsmittel
= 5,0-8,0 : 9,0-12,0 : 1,0-3,5 : 1,0-2,05
bezogen auf 1000 ml Wasser.The preferred molar ratios of the substances used are:
Accompanying substance: Compound which can provide at least one free thiol group: water-soluble salt: reducing agent = 5.0-8.0: 9.0-12.0: 1.0-3.5: 1.0-2.05 based on 1000 ml of water.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist hinreichend stabil in vitro und in vivo bei einem physiologischen pH-Wert und weist eine geringe Toxizität auf.The composition according to the invention is sufficiently stable in vitro and in vivo at a physiological pH and has low toxicity.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist ferner eine be merkenswerte Wirksamkeit bei unterschiedlichen Formen von Beschwerden auf (ausgelöst durch Chemikalien, Infektionen, Immun- und Autoimmunkrankheiten) bei denen die Störung von Redoxgleichgewichten eine wichtige Komponente darstellt. The composition of the invention also has a remarkable effectiveness in different forms of Complaints (caused by chemicals, infections, Immune and autoimmune diseases) in which the disorder of Redox balance is an important component.
Es wurde gefunden, daß sich die beanspruchte Zusammensetzung
zur Behandlung eignet von:
It has been found that the claimed composition is suitable for the treatment of:
- - akuten Vergiftungen durch Chlorat- und Bromat-Verbindun gen, Cyanide und Cyanogene, Paracetamol, Schwermetalle, Paraquat, Alkohol- acute poisoning by chlorate and bromate compounds genes, cyanides and cyanogens, paracetamol, heavy metals, Paraquat, alcohol
- - AIDS- AIDS
- - Myocard-Beschwerden durch Wiederdurchblutung (Reperfusion)- Myocardial complaints from reperfusion (reperfusion)
- - Immun- und Autoimmunerkrankungen- immune and autoimmune diseases
- - Schockzuständen- shock conditions
- - akuten Strahlenfolgeschäden- acute radiation damage
sowie ferner zur Cytoprotektion bei chemotherapeutischen Be handlungen, insbesondere mit alkylierenden Substanzen.and also for cytoprotection in chemotherapeutic loading acts, especially with alkylating substances.
Bemerkenswert ist, daß die parenterale Toxizität der erfin dungsgemäßen Zusammensetzung, im Gegensatz zu anderen sulf hydrylhaltigen Mitteln, sehr gering ist (etwa 100 ml/kg i.v. in Mäuse, der im Beispiel beschriebenen Zusammensetzung).It is remarkable that the parenteral toxicity of the invented composition according to the invention, in contrast to other sulf hydryl-containing agents, is very low (about 100 ml / kg i.v. in mice, the composition described in the example).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann durch ein Verfah ren hergestellt werden, das die Zugabe der Begleitsubstanz, vorzugsweise eines Komplexierungsmittels, in ein Lösungsmit tel, gegebenenfalls die Zugabe eines wasserlöslichen Salzes, gefolgt von der Zugabe einer Verbindung, die freie Thiolgruppen bereitstellen kann und die Zugabe eines Reduk tionsmittels umfaßt, wobei der pH-Wert der Lösung während der Zugaben und im Anschluß daran derart eingestellt wird, daß die Lösung klar und farblos ist.The composition of the invention can by a method be produced by adding the accompanying substance, preferably a complexing agent, in a solution with tel, optionally the addition of a water-soluble salt, followed by the addition of a compound that is free Can provide thiol groups and the addition of a reduc tion means, wherein the pH of the solution during the additions and subsequently adjusted in such a way that the solution is clear and colorless.
Die Einstellung des pH-Wertes kann dabei durch abwechselnde Zugabe alkalischer und/oder saurer, gegebenenfalls gelöster Substanzen, wie Natronlauge oder Salzsäure, erfolgen.The adjustment of the pH value can be done by alternating Add alkaline and / or acidic, optionally dissolved Substances such as sodium hydroxide solution or hydrochloric acid take place.
Um die beobachteten Wirkungen der erfindungsgemäßen Zusam mensetzung zu erklären, wird angenommen, daß die Begleitsub stanz, die gegebenenfalls über komplexierende Eigenschaften verfügt, supramolekulare Aggregate ausbilden kann. To the observed effects of the Together Declaration, it is assumed that the accompanying sub punch, which may have complexing properties has the ability to form supramolecular aggregates.
EDTANa4, z. B., zeigt in Wasser eine pH-abhängige Veränderung der optischen Dichte, die im ultravioletten Bereich beobach tet werden kann. Eine bedeutsame Änderung tritt im Bereich von pH 4-8 ein, die mit der Deprotonierung der dritten ioni sierbaren Gruppe mit einem pK-Wert von 6,2, zusammenhängt. Die Absorptionsänderung ist reversibel und abhängig vom Vor handen- oder Abwesendsein nur eines Protons. Das Vorliegen von supramolekularen Aggregaten wurde durch Chromatogra phie-, Dialyse- und Kryoelektromikroskopie-Experimente nahe gelegt. Das Molekulargewicht der supramolekularen Komplexe von EDTA beträgt 10-15 000 bzw. 8-14 000, nachgewiesen durch Gelchromatographie bzw. Elektrophorese. Kryoelektromikrosko pische Aufnahmen ergaben Strukturen mit einem Durchmesser von 2-4 nm.EDTANa 4 , e.g. B. shows a pH-dependent change in optical density in water, which can be observed in the ultraviolet range. A significant change occurs in the pH 4-8 range associated with the deprotonation of the third ionizable group with a pK of 6.2. The change in absorption is reversible and depends on the presence or absence of only one proton. The existence of supramolecular aggregates was suggested by chromatographic, dialysis and cryoelectromicroscopy experiments. The molecular weight of the supramolecular complexes of EDTA is 10-15,000 or 8-14,000, as proven by gel chromatography or electrophoresis. Cryoelectromicroscopic images revealed structures with a diameter of 2-4 nm.
Auf Grund dieser Umstände wird vermutet, daß EDTANa4 mit Amino- oder Thioaminosäuren Komplexe ausbilden und als Be gleit- bzw. Schutz- oder komplexierende Substanz für Amino säuren fungieren kann.On the basis of these circumstances, it is assumed that EDTANa 4 can form complexes with amino or thioamino acids and can act as an accompanying or protective or complexing substance for amino acids.
Die vorliegende Erfindung soll mit Hilfe eines Beispiels verdeutlicht werden.The present invention is intended to be exemplified be made clear.
Bei 25°C wurden 14,668 g (0,038581 mol) EDTANa4 (M.W. 380,18 g) in 990 ml destilliertem Wasser (frei von Schwermetall ionen) mit einem pH-Wert von 6,90-7,00 gelöst, wobei der pH- Wert auf 10,50-11,00 anstieg. Nach 5 min blieb der pH-Wert konstant, woraufhin die Zugabe von 6,166 g (0,0555 mol) CaCl2 (M.W. 111,1 g) erfolgte. Der pH-Wert der homogenen opaleszenten Mischung betrug nach 10 min bei 25°C 10,35-10,40.At 25 ° C 14.668 g (0.038581 mol) EDTANa 4 (MW 380.18 g) were dissolved in 990 ml distilled water (free of heavy metal ions) with a pH of 6.90-7.00, the pH rose to 10.50-11.00. After 5 min the pH remained constant, whereupon 6.166 g (0.0555 mol) CaCl 2 (MW 111.1 g) was added. The pH of the homogeneous opalescent mixture was 10.35-10.40 after 10 min at 25 ° C.
Hieraufhin wurde der pH-Wert zunächst durch Zugabe von 1-2 ml HCl (2n) auf einen pH-Wert von 8,85-8,90 eingestellt, wo raufhin die Mischung transparent (klar) wurde. Anschließend wurde der pH durch Zugabe von 3 ml HCl (2n) auf einen pH- Wert von 6,80-6,85 eingestellt.Thereupon the pH value was first increased by adding 1-2 ml HCl (2n) adjusted to a pH of 8.85-8.90 where then the mixture became transparent. Subsequently the pH was adjusted to pH by adding 3 ml HCl (2n) Value set from 6.80-6.85.
Im Anschluß daran wurden 2,020 g (0,01282 mol) L-Cystein.HCl (M.W. 157,6) unter leichtem Rühren zugegeben, wodurch sich nach 10-15 min ein pH-Wert von 5,00-5,10 einstellte. Sodann wurden 1,00 g (0,00526 mol) Natrium-metadisulfit (M.W. 190,10) zugesetzt, wobei sich der pH-Wert nach 5 min auf einen Wert im Bereich von 4,85-4,90 einstellte.Thereafter, 2.020 g (0.01282 mol) of L-cysteine.HCl (M.W. 157.6) with gentle stirring, which results in set a pH of 5.00-5.10 after 10-15 min. Then 1.00 g (0.00526 mol) of sodium metadisulfite (M.W. 190.10) was added, the pH increasing after 5 min set a value in the range of 4.85-4.90.
Der endgültige pH-Wert der Lösung wurde schrittweise durch Zugabe von 2,00-2,50 ml NaOH (20%) auf einen Wert von 6,80-6,90 eingestellt.The final pH of the solution was gradual Add 2.00-2.50 ml NaOH (20%) to a value of 6.80-6.90 set.
Die Lösung war transparent (klar), farblos und wies eine gute pH-Wert-Stabilität auf.The solution was transparent (clear), colorless and had one good pH stability.
Biologisches Material:
Hunde: 10-10,5 kg, standardisierte Ernährung
Dosierung des Produkts aus vorstehendem Beispiel:
d1 = 0,5 ml/kg Körpergewicht
d2 = 0,7 ml/kg Körpergewicht
Cystein: äquimolare Menge
SH-Nachweisreagenz: ELLMAN's Reagenz, PIERCE, General Cata
log.Biological material:
Dogs: 10-10.5 kg, standardized diet
Dosage of the product from the example above:
d1 = 0.5 ml / kg body weight
d2 = 0.7 ml / kg body weight
Cysteine: equimolar amount
SH detection reagent: ELLMAN's reagent, PIERCE, General Cata log.
Die Versuchsergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 darge stellt.The test results are shown in FIGS . 1 and 2 Darge.
In Fig. 1 ist die Modulation der SH-Gruppen im Serum, die durch die Verabreichung des Produkts aus vorstehendem Bei spiel (Dosis d1) erfolgt im Vergleich zu Cystein darge stellt. Fig. 2 zeigt die Abhängigkeit nach Verabreichung der Dosis d2. In Fig. 1, the modulation of the SH groups in the serum, which is carried out by the administration of the product from the above example (dose d1) compared to cysteine represents Darge. Fig. 2 shows the dependence after dosing d2.
Aus beiden Figuren wird deutlich, daß die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, im Gegensatz zu Cystein allein, zu einer bemerkenswerten Erhöhung der Konzentration an SH-Gruppen führt.It is clear from both figures that the administration of the composition according to the invention, in contrast to cysteine alone, to a remarkable increase in concentration leads to SH groups.
Claims (10)
Begleitsubstanz : Verbindung, die wenigstens eine freie Thiolgruppe bereitstellen kann : wasserlösliches Salz : Reduktionsmittel = 5,0-8,0 : 9,0-12,0 : 1,0-3,5 : 1,0-2,05 bezogen auf 1000 ml Wasser.5. Composition according to one of claims 1-4, wherein the molar ratios of the substances used are:
Accompanying substance: Compound which can provide at least one free thiol group: water-soluble salt: reducing agent = 5.0-8.0: 9.0-12.0: 1.0-3.5: 1.0-2.05 based on 1000 ml of water.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |