DE19712977A1 - Use of gamma-aminobutyric acid - Google Patents
Use of gamma-aminobutyric acidInfo
- Publication number
- DE19712977A1 DE19712977A1 DE1997112977 DE19712977A DE19712977A1 DE 19712977 A1 DE19712977 A1 DE 19712977A1 DE 1997112977 DE1997112977 DE 1997112977 DE 19712977 A DE19712977 A DE 19712977A DE 19712977 A1 DE19712977 A1 DE 19712977A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- gaba
- aminobutyric acid
- acid according
- coli
- fractions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 71
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 title claims description 58
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 20
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 10
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940124537 antidiarrhoeal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052601 baryte Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010428 baryte Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 239000003282 amino acid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010040611 colibiogen Proteins 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von γ-Aminobuttersäure als Antidiarrhoicum.The invention relates to the use of γ-aminobutyric acid as Antidiarrhoicum.
γ-Aminobuttersäure, im folgenden als GABA bezeichnet, ist eine seit langem bekannte, nicht proteinogene Aminosäure mit endständiger Carboxylgruppe, die in tierischem und pflanzlichem Gewebe verbreitet vorkommt.γ-aminobutyric acid, hereinafter referred to as GABA, has long been one known, non-proteinogenic amino acid with a terminal carboxyl group, which is common in animal and vegetable tissues.
GABA wurde Ende der 50er Jahre in Hypothalamusgewebe des menschlichen Gehirnes nachgewiesen. Bald stellte sich heraus, daß GABA der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem und Vermittler der praesynaptischen Hemmung im Rückenmark ist. Der inhibitorische Transmitter GABA agiert über zwei verschiedene Arten von Rezeptoren, GABAA und GABAB. Die Substanz wird an einer praesynaptischen Membran freigesetzt und aktiviert in ZNS Ionenkanäle, insbesondere Chloridkanäle, die zu Hyperpolarisationen und damit zur Hemmung der Erregungsleitung, also zur postsynaptischen Hemmung führen. Eine Zusammenfassung der bisherigen Arbeiten über GABA als Neurotransmitter ist enthalten in Handbook of Psychopharmacology, Band 4, Amino Acid Neurotransmitters, herausgegeben von L.L. Iversen et al., Plenum, New York und London, 1975.GABA was detected in hypothalamic tissue in the human brain in the late 1950s. It soon emerged that GABA is the most important inhibitory neurotransmitter in the central nervous system and mediator of presynaptic inhibition in the spinal cord. The inhibitory transmitter GABA acts via two different types of receptors, GABA A and GABA B. The substance is released on a presynaptic membrane and activates ion channels in the CNS, especially chloride channels, which lead to hyperpolarization and thus to inhibition of the conduction of the excitation, i.e. to post-synaptic inhibition. A summary of previous work on GABA as a neurotransmitter is contained in the Handbook of Psychopharmacology, Volume 4, Amino Acid Neurotransmitters, published by LL Iversen et al., Plenum, New York and London, 1975.
Nachdem erkannt wurde, daß GABA die Bluthirnschranke nicht überwindet, sind Analoga zu der Substanz entwickelt worden, von denen insbesondere Baclofen (4-Amino-3-p-chlorphenyl-buttersäure) als Antiepileptikum und als zentrales Muskelrelaxans bei multipler Sklerose eingesetzt wird. After realizing that GABA does not cross the blood brain barrier, Analogues to the substance have been developed, of which in particular Baclofen (4-amino-3-p-chlorophenyl butyric acid) as an anti-epileptic and as central muscle relaxant is used in multiple sclerosis.
Erst sehr viel später wurde entdeckt, daß GABA auch im peripheren Bereich, insbesondere im vegetativen Nervensystem der glatten Darmmuskulatur, eine Rolle spielt, obgleich die bisher vorliegenden Erkenntnisse noch kein vollständiges Bild der Wirkungsweise vermitteln. So hat man gefunden, daß einerseits GABA durch Freisetzung von Acetylcholin aus intrinsischen cholinergen Neuronen bewirkt, daß durch die Bindung der Substanz am GABAA-Rezeptor vermehrt Acetylcholin ausgeschüttet wird und dann eine Kontraktion der Darmmuskulatur erfolgt, wohingegen die Wirkung der Sub stanz auf den GABAB-Rezeptor zu einer Hemmung der Acetylcholinfreisetzung und damit Relaxation der Darmmuskulatur führt. Daneben gibt es auch Hinweise darauf, daß GABA inhibitorische nichtadrenerge - nichtcholinerge Neuronen stimuliert. Diese antagonistische Wirkung von GABA auf den Darm, die über verschiedene Rezeptoren erfolgt, ist am Model des Ileums eines isolierten Meerschweindarms erklärbar. GABA bewirkt dort zunächst eine Kontraktion des Ileums, der dann eine zeitlich verzögerte Relaxation folgt. Insoweit wird auf J. Ong und D.I. Kerr in European Journal of Pharmacology, 134 (1987) 349.353, A. Krantis et al. in European Journal of Pharmacology, 67 (1980) 461-468, P.V. Kaplita et al. in European Journal of Pharmacology, 79 (1982) 42-51 und S. Manzini et al. in European Journal of Pharmacology, 123 (1986) 229-236 verwiesen.Only much later was it discovered that GABA also plays a role in the peripheral area, especially in the vegetative nervous system of the smooth intestinal muscles, although the knowledge available so far does not provide a complete picture of the mode of action. So it has been found that GABA on the one hand causes release of acetylcholine from intrinsic cholinergic neurons, that by binding the substance to the GABA A receptor, more acetylcholine is released and then a contraction of the intestinal muscles takes place, whereas the effect of the substance on GABA B receptor leads to an inhibition of acetylcholine release and thus relaxation of the intestinal muscles. There is also evidence that GABA stimulates inhibitory non-adrenergic - non-cholinergic neurons. This antagonistic effect of GABA on the intestine, which occurs via different receptors, can be explained by the model of the ileum of an isolated guinea pig intestine. GABA there initially causes a contraction of the ileum, which is then followed by a delayed relaxation. In this regard, J. Ong and DI Kerr in European Journal of Pharmacology, 134 (1987) 349.353, A. Krantis et al. in European Journal of Pharmacology, 67 (1980) 461-468, PV Kaplita et al. in European Journal of Pharmacology, 79 (1982) 42-51 and S. Manzini et al. in European Journal of Pharmacology, 123 (1986) 229-236.
Völlig überraschend wurde jetzt festgestellt, daß GABA auch hervorragende antidiarrhoeische Wirkungen zeigt, und zwar insbesondere auch bei tumor begleitenden Diarrhoen. Quite surprisingly, it has now been found that GABA is also excellent shows antidiarrhoeic effects, especially with tumor accompanying diarrhea.
Es sind sehr verschiedene Ursachen für Diarrhoen bekannt. So können diese beispielsweise bei Entzündungen, Gewebsläsionen, neoplastischem Wachstum oder immunologischen Störungen auftreten. Ausgelöst werden sie durch Infektionen mit Bakterien (z. B. Salmonellen), bzw. Viren (z. B. Rotaviren), durch Allergene, Giftsubstanzen, schleimhautreizende Nahrungsmittel, Enzymmangel, Arzneimittel oder Bestrahlung. Dabei folgen die Diarrhoeen meist auf eine Schädigung oder Entzündung der Schleimhaut des Dickdarms oder der Darmwand des Dünndarms, also bei Kolitis oder Enteritis. Bei den Arzneimitteln sind es überwiegend die Antibiotika und Cytostatika, die eine Schleimhautschädigung verursachen können. So treten häufig Nebenwirkungen wie Mukosititis oder Diarrhoe auf, die auch mit einer Dysbakterie der Darmflora verbunden sein können. Auch die Bestrahlung von Tumorpatienten löst schwere Diarrhoeen aus. Strahlen induzierte Spätschäden des Gastrointestinaltraktes, die chronische Radiogene Colitis, werden bei etwa 10-15% der Tumorpatienten gefunden, die einer Radiatio unterzogen wurden. Dabei entwickeln sich im Laufe der Behandlung häufig Schäden der Darmwandmukosa im Dickdarmbereich, die meistens mit einer schweren Diarrhoe verbunden sind. Zu den Durchfallerkrankungen gehören entzündliche Darmerkrankungen, wie Morbus Crohn und die regionale Enteritis, eine meist bei jüngeren Erwachsenen vorkommende chronisch verlaufende transmurale Entzündung der unteren Ileumsegmente.There are many different causes for diarrhea. So this can for example in inflammation, tissue lesions, neoplastic Growth or immunological disorders occur. They are triggered through infections with bacteria (e.g. Salmonella) or viruses (e.g. Rotaviruses), due to allergens, poisonous substances, irritating mucous membranes Food, enzyme deficiency, medication, or radiation. Follow the diarrhea mostly due to damage or inflammation of the mucous membrane of the large intestine or the intestinal wall of the small intestine, i.e. for colitis or Enteritis. In the case of drugs, it is mainly antibiotics and Cytostatics that can cause mucosal damage. So kick common side effects such as mucosititis or diarrhea, which are also associated with a dysbacteria of the intestinal flora can be connected. Also the Irradiation of tumor patients triggers severe diarrhea. Radiation induced late damage to the gastrointestinal tract, the chronic Radiogenic colitis is found in approximately 10-15% of tumor patients that have been subjected to radio. Thereby develop in the course of Treatment often damages the intestinal wall mucosa in the colon area mostly associated with severe diarrhea. To the Diarrheal diseases include inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease and regional enteritis, mostly in younger people Chronic transmural inflammation in adults of the lower ileum segments.
Die Wirksamkeit von GABA bei diesen unterschiedlichen Diarrhoetypen läßt sich noch nicht im einzelnen wissenschaftlich exakt erklären. Es wird vermutet, daß die Wirkung teilweise auf der Blockierung der GABAB-Rezep toren des enteronervösen Systems beruht, wodurch eine Hemmung der Acetylcholin-Freisetzung und damit eine Entspannung der Darmmuskulatur eintritt. Es ist aber sehr wahrscheinlich, daß auch die Stimulation von inhibi torischen nichtadrenergen - nichtcholinergen Neuronen durch GABA eine Rolle spielt.The effectiveness of GABA in these different types of diarrhea cannot yet be scientifically explained in detail. It is suspected that the effect is based in part on the blocking of the GABA B receptors of the enteron nervous system, whereby an inhibition of acetylcholine release and thus relaxation of the intestinal muscles occurs. However, it is very likely that the stimulation of inhibitory nonadrenergic - noncholinergic neurons by GABA also plays a role.
GABA kann unproblematisch vollsynthetisch mit guten Ausbeuten hergestellt werden; wir verweisen insoweit zusammenfassend auf die Monographie in "The Merck Index", 11. Aufl. Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA 1989, S. 70. Da GABA aber fast ubiquitär in Pflanzen und Tieren vorkommt, ist es auch möglich, anstelle der synthetischen Verbindung geeignete Extrakte oder deren Fraktionen aus Pro- oder Eukaryonten einzusetzen. Insbesondere Prokaryonten, und hier wiederum Bakterien, produzieren relativ große Mengen an GABA, so daß es möglich ist, die Substanz entweder aus deren eiweiß- und zellfreien Extrakten zu gewinnen oder diese Extrakte und Fraktionen selbst in standardisierter Form einzusetzen. Derartige Extrakte/Fraktionen können insbesondere aus Streptococcen, Staphylococcen, Escherichia, Proteus, Klebsiella, Gaffkya oder Mykobakterien hergestellt werden. Zur Herstellung wird aus technischen Gründen meist das leicht zugängliche E. coli verwendet.GABA can be produced fully synthetically with good yields without any problems will; we refer to the monograph in "The Merck Index", 11th ed. Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA 1989, p. 70. But since GABA occurs almost ubiquitously in plants and animals, it is also possible, instead of the synthetic compound, suitable extracts or to use their fractions from pro or eukaryotes. Especially Prokaryotes, and here again bacteria, produce relatively large ones Amounts of GABA so that it is possible to extract the substance from either of them protein-free and cell-free extracts or these extracts and To use fractions in a standardized form. Such Extracts / fractions can be obtained from streptococci, Staphylococci, Escherichia, Proteus, Klebsiella, Gaffkya or Mycobacteria are produced. To manufacture, technical For the most part, the easily accessible E. coli is used.
Die wirksame Dosis der Substanz liegt im Bereich von etwa 0,1 µg/kg/d bis ca. 60 mg/kg/d, die bevorzugte Dosierung bei parenteraler Gabe bei etwa 1 µg/kg/d bis 1 mg/kg/d, bei oraler Gabe bei etwa 3 µg/kg/d bis 3 mg/kg/d. Da GABA sich durch eine geringe Toxizität auszeichnet und bei zentralnervöser Indikation Dosierungen bis zu 3 g/Tag verabreicht werden, ist eine große therapeutische Breite gegeben. Daher sind auch bei höheren Dosierungen keine Nebenwirkungen zu erwarten. The effective dose of the substance is in the range of approximately 0.1 µg / kg / d to approx. 60 mg / kg / d, the preferred dosage for parenteral administration at approx. 1 µg / kg / d to 1 mg / kg / d, with oral administration at about 3 µg / kg / d to 3 mg / kg / d. There GABA is characterized by a low toxicity and central nervous system Indication dosages administered up to 3 g / day is a large one given therapeutic breadth. Therefore, even at higher dosages no side effects expected.
Die Verwendung von GABA kann vorzugsweise parenteral oder oral, z. B. in Form von Injektionslösungen, Pulver, Granulaten, Tabletten, Kapseln oder Dragees, erfolgen. Da die Substanz gut durch die intakte Haut resorbiert wird, sind auch topische Zubereitungen möglich, die allerdings bei der hier in Frage stehenden Indikation eine Ausnahme darstellen.The use of GABA can preferably be administered parenterally or orally, e.g. B. in Forms of injection solutions, powders, granules, tablets, capsules or Dragees. Because the substance is well absorbed by the intact skin , topical preparations are also possible, but with the here are an exception.
Die Herstellung der pharmazeutischen Darreichungsform erfolgt in einer dem Fachmann geläufigen Weise und ist unproblematisch.The pharmaceutical dosage form is produced in one familiar to the expert and is unproblematic.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispielenäher erläutert:The invention is explained in more detail below with the aid of examples:
Die vorgestellte Methode entspricht der von Tafel und Stern (1900, Ber. 33, 2224). 135 g Succinimid wird in 450 ml Schwefelsäure (50%) gelöst und elektrolytisch bei 54A 7 Std. reduziert. Die Kathodenflüssigkeit wird anschließend mit Wasser verdünnt und durch Fällung mit zunächst Bariumcarbonat, dann Barythydratlösung aufgereinigt. Die baryt- und schwefelsäure freie, schwach saure Flüssigkeit wird dann im Vakuum mehrfach- zuletzt im Wasserstoffstrom - abdestilliert. Die Ausbeute beträgt etwa 60% der theoretisch möglichen. Das gewonnene Pyrrolidon wird dann zusammen mit der 2,5-fachen Menge kristallisierten Bariumhydroxids und der 10-fachen Menge Wasser 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht und so hydrolysiert. Die entstehende GABA-Lösung wird zunächst mit Kohlensäure von Verunreinigungen befreit und dann der Rest des Baryts mit Schwefelsäure ausgefällt. Die baryt- und schwefelsäurefreie Lösung wird eingedampft. Die verbleibende Rohsäure, deren Ausbeute der theoretisch möglichen sehr nahe kommt, wird in der 4-fachen Menge Wasser gelöst und mit der 25-fachen Menge absoluten Alkohols versetzt. Nach Abfiltration der ersten Trübung und nochmaliger Zugabe einer gleichen Menge Alkohols kristallisiert die Hauptmenge der Säure aus.The method presented corresponds to that of Tafel and Stern (1900, Ber. 33, 2224). 135 g succinimide comes in 450 ml Sulfuric acid (50%) dissolved and electrolytically at 54A for 7 hours reduced. The cathode liquid is then washed with water diluted and then precipitated with barium carbonate, then Barite hydrate solution purified. The barytic and sulfuric acid free, weakly acidic liquid is then finally in a hydrogen stream - distilled off. The yield is about 60% of the theoretically possible. The won Pyrrolidone is then combined with 2.5 times the amount crystallized barium hydroxide and 10 times the amount Water boiled for 2 hours on a reflux condenser and such hydrolyzed. The resulting GABA solution is initially included Carbon dioxide freed of impurities and then the rest of the barite precipitated with sulfuric acid. The barite and sulfuric acid-free solution is evaporated. The remaining one Crude acid, the yield of which is very close to what is theoretically possible comes, is dissolved in 4 times the amount of water and with the 25 times the amount of absolute alcohol added. After filtration the first turbidity and adding the same again The amount of alcohol crystallizes out the majority of the acid.
Hier wird auf eine Methode von Schotten (1883, Ber. 16, 643) zurückgegriffen. 300 ml rauchende Salpetersäure werden unter Kühlung zu 157,216 g Piperylurethan getropft. Die entstehende salpetersaure Lösung wird in 0,5 l Wasser aufgenommen und eine aus einer öligen Säure bestehende Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit zweimal 100 ml Äther extrahiert und die Ätherphasen mit der zuvor abgetrennten öligen Phase vereinigt. Diese wird mit der gleichen Menge konzentrierter Salzsäure in einem geschlossenen Behälter über 100°C erhitzt. Die zurückbleibende salzsaure Lösung wird eingedampft und der Rückstand in wenig Wasser (10 ml) aufgenommen. Nach Filtration und Versetzung mit 5 ml Ethylalkohol und 100 mg Platinchlorid bildet sich nach einem Tag ein Niederschlag. Das Filtrat des Niederschlags wird mit H2S von Platin befreit und eingedampft. GABA kristallisiert dann als salzsaures Salz mit einer Ausbeute von ca. 90 g (87%) aus. Here, a method by Schotten (1883, Ber. 16, 643) is used. 300 ml of fuming nitric acid are added dropwise to 157.216 g of piperyl urethane with cooling. The resulting nitric acid solution is taken up in 0.5 l of water and a phase consisting of an oily acid is separated off. The aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ether and the ether phases are combined with the previously separated oily phase. This is heated with the same amount of concentrated hydrochloric acid in a closed container above 100 ° C. The remaining hydrochloric acid solution is evaporated and the residue is taken up in a little water (10 ml). After filtration and treatment with 5 ml of ethyl alcohol and 100 mg of platinum chloride, a precipitate forms after one day. The filtrate of the precipitate is freed from platinum with H 2 S and evaporated. GABA then crystallizes out as a hydrochloric acid salt with a yield of approx. 90 g (87%).
Zur Gewinnung der GABA-haltigen Wirkstoff-Fraktion aus E. coli wird bevorzugt E. coli des Serotyps 02:K1:H6 fünf Tage bei 37°C bis zu einer Wachstumsdichte von 2×1012 koloniebildenden Einheiten/ml auf einem Nährmedium auf Fleischpeptonbasis bebrütet. Aus der gewachsenen Kultur wird in an sich bekannter Weise durch Mehrfachfiltration ein eiweiß- und zellfreier Extrakt mit den Stoffwechselprodukten gewonnen. Dieser Extrakt wird auf 2,3 mg Peptid/ml standardisiert und daraus GABA isoliert. Dazu werden beispielsweise 1,5 ml des Extrakts an einer, speziell für die Trennung von Aminosäuren geeigneten Kationenaustauschsäule mit einem Stufengradienten bei 58°C getrennt, wobei GABA mit dem Wechsel von Puffer A (1,7% Natriumcitrat-dihydrat, 0,5% NaCl in Wasser, pH 4 mit HCl) zu Puffer B (1,9% Natriumcitrat-dihydrat, 5% NaCl in Wasser, pH 6) nach einer Retentionszeit von ca. 43 Minuten eluiert und in Fraktionen aufgefangen wird. Die Detektion und Quantifizierung von GABA erfolgt durch Untersuchung der Fraktionen an einem kommerziellen Aminosäureanalysator (Beckmann 6300), im Prinzip nach dem Verfahren von Spackmann, Stein und Moore (Anal. Chem. 1958, 30, 1190). Die GABA-haltigen Fraktionen der Ionenaustauschchromatographie werden gepoolt (1,2 ml) und entsalzt (z. B. 100 µl an Sephadex G10-Gelchromatographie (Säulendimensionen 1 m×2 cm, Fluß 300 µl) in 0.1% Trifluoressigsäure in Wasser). Der GABA enthaltende Peak, der - wie oben beschrieben - durch Aminosäureanalyse detektiert wird, wird eingetrocknet und in Wasser (z. B. 200 µl) aufgenommen. GABA kann so in einer Menge von mindestens 500 nmol/ml eiweiß- und zellfreiem Peptidextrakt aus E. coli, standardisiert auf 2,3 mg Peptid/ml, gewonnen werden.To obtain the GABA-containing active ingredient fraction from E. coli, E. coli of serotype 02: K1: H6 is preferably incubated for five days at 37 ° C. to a growth density of 2 × 10 12 colony-forming units / ml on a nutrient medium based on meat peptone . A protein-free and cell-free extract with the metabolic products is obtained from the grown culture in a manner known per se by multiple filtration. This extract is standardized to 2.3 mg peptide / ml and GABA is isolated therefrom. For this purpose, for example, 1.5 ml of the extract are separated on a cation exchange column, which is particularly suitable for the separation of amino acids, with a step gradient at 58 ° C., GABA with the change of buffer A (1.7% sodium citrate dihydrate, 0.5% NaCl in water, pH 4 with HCl) to buffer B (1.9% sodium citrate dihydrate, 5% NaCl in water, pH 6) after a retention time of approx. 43 minutes, eluted and collected in fractions. GABA is detected and quantified by examining the fractions on a commercial amino acid analyzer (Beckmann 6300), in principle using the method of Spackmann, Stein and Moore (Anal. Chem. 1958, 30, 1190). The GABA-containing fractions of the ion exchange chromatography are pooled (1.2 ml) and desalted (e.g. 100 μl of Sephadex G10 gel chromatography (column dimensions 1 m × 2 cm, flow 300 μl) in 0.1% trifluoroacetic acid in water). The peak containing GABA, which - as described above - is detected by amino acid analysis, is dried and taken up in water (for example 200 μl). GABA can thus be obtained in an amount of at least 500 nmol / ml protein and cell-free peptide extract from E. coli, standardized to 2.3 mg peptide / ml.
Ein Vorteil der Verwendung von GABA in Form eines Extraktes oder einer Wirkstoff-Fraktion aus E. coli gegenüber der Applikation reinen GABAs dürfte in einer längeren Bioverfügbarkeit des im Extrakt oder der Fraktion vorliegenden GABAs liegen. So wird appliziertes reines GABA wahrscheinlich sehr rasch metabolisiert, während GABA in Form eines Extraktes oder einer Fraktion langsamer abgebaut wird und länger am Organ wirken könnte. Verantwortlich dafür ist möglicherweise eine Einbettung in andere molekulare Strukturen, eine Konformationsänderung (Umklappen) des GABA-Moleküls oder Dimerbildung.An advantage of using GABA in the form of an extract or an active ingredient fraction from E. coli versus the Application of pure GABAs should take a long time Bioavailability of the extract or fraction present GABAs lie. Applied pure GABA is likely Metabolized very quickly, while GABA in the form of an extract or a fraction is broken down more slowly and longer on Organ could work. This may be responsible embedding in other molecular structures, one Conformational change (flipping) of the GABA molecule or Dimer formation.
Bei eine Experiment an einem isolierten Abschnitt des Meerschweinchendarms wurde eine spasmolytische Wirkung von Extrakten aus E. coli gemessen. Der Versuch ist bei Beyerhaus et al. in Ärztliche Forschung 5 (1954), I/226-I/228 beschrieben. Ein isoliertes Stück Meerschweinchendarm wird in einer Nährlösung aufgehängt und durch Zugabe von Histamin zur Nährlösung eine Kontraktion ausgelöst. Durch zwei anschließende sukzessive Zugaben von je 0,5 ml Colibiogen®, eines GABA-haltigen Extraktes aus E. coli, wird die Kontraktion erst halbiert und dann vollständig aufgehoben.When experimenting on an isolated section of the Guinea pig intestine has a spasmolytic effect of extracts from E. coli. The try is on Beyerhaus et al. in Medical Research 5 (1954), I / 226-I / 228 described. An isolated piece of guinea pig intestine is placed in suspended in a nutrient solution and by adding histamine a contraction triggered to the nutrient solution. Divided by two Subsequent additions of 0.5 ml Colibiogen® each, a GABA-containing extract from E. coli, the contraction first halved and then completely canceled.
Für eine rasche und von der Zuverlässigkeit des Patienten unabhängige Therapie kann sich eine parenterale Applikation des Medikaments empfehlen. Der Magen-Darmtrakt wird bei der Aufnahme zunächst umgangen. GABA ist hervorragend wasserlöslich. Es ist daher möglich eine reine GABA-Lösung in Wasser als Injektionslösung zu verwenden, ebenso wie einen zell- und proteinfreien Extrakt aus Pro- bzw. Eukaryonten oder Fraktionen davon, wie exemplarisch in Beispiel 3 beschrieben. Die Injektionslösung könnte bei gewünschter rascher Wirkung intravenös (i.v.) oder für eine langanhaltendere Depot-Wirkung subcutan (s.c.) appliziert werden. Eine bevorzugte Dosierung sind etwa 1 µg/kg/d-1 mg/kg/d. Die Injektionslösungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt.For a quick and dependable patient Independent therapy can be a parenteral application recommend the drug. The gastrointestinal tract is used in the Bypassed recording first. GABA is excellent water soluble. It is therefore possible to use a pure GABA solution in Use water as a solution for injection, as well as one cell and protein free extract from pro or eukaryotes or Fractions thereof as exemplified in Example 3. The solution for injection could, if desired, work quickly intravenously (IV) or for a longer-lasting depot effect can be applied subcutaneously (s.c.). A preferred dosage are about 1 µg / kg / d-1 mg / kg / d. The injection solutions are produced in a manner known per se.
100 ml einer Wirkstoff-Fraktion aus Beispiel 3 werden bei Bedarf mit isotonischer Kochsalzlösung verdünnt, sterilisiert und mit einer Wirkstoffkonzentration von 51,5 µg/ml in Ampullen zu 10 ml portioniert. 100 ml of an active ingredient fraction from Example 3 are required diluted with isotonic saline, sterilized and with an active ingredient concentration of 51.5 µg / ml in ampoules of 10 ml portioned.
Für die Selbstapplikation des Patienten empfiehlt sich im allgemeinen eine orale Gabe des Wirkstoffes. Sowohl GABA in reiner Form als auch GABA-haltige Extrakt oder Fraktionen können in getrockneter oder gelöster Form appliziert werden. Möglich wäre dabei eine Gabe als Lösung, Pulver, Granulat, Dragee, Tablette oder Kapsel. Eine bevorzugte Dosierung sind etwa 3 µg/kg/d-3 mg/kg/d. Die oralen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt.For the patient's self-application, we recommend generally oral administration of the active ingredient. Both GABA in pure form as well as extract or fractions containing GABA can be applied in dried or dissolved form. It could be administered as a solution, powder, granules, Dragee, tablet or capsule. A preferred dosage are about 3 µg / kg / d-3 mg / kg / d. The oral preparations are in manufactured in a known manner.
Ein Wirkstoff-Fraktion, hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wird durch schonende Trocknung unter sterilen Bedingungen von Wasser befreit. 500 mg des Feststoffes werden unter sterilen Bedingungen mit 99,5 g Trägersubstanzen (Magnesiumstearat, Polyvidon, Lactose oder Stärke) gemischt und zu Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat und Dragees mit Wirkstoffmengen von 0,5 mg verarbeitet. Möglich ist auch die Herstellung einer Lösung. Dazu werden 100 ml der Wirkstoff-Fraktion aus Beispiel 3 bei Bedarf mit isotonischer Kochsalzlösung verdünnt, sterilisiert und mit einer Wirkstoffkonzentration von 51,5 µg/ml in Ampullen zu 10 ml portioniert. An active ingredient fraction, prepared as described in Example 3, is achieved by gentle drying under sterile conditions freed from water. 500 mg of the solid are made under sterile Conditions with 99.5 g carrier substances (magnesium stearate, Polyvidone, lactose or starch) mixed and made into tablets, Capsules, powder, granules and dragees with active ingredient quantities of 0.5 mg processed. It is also possible to produce one Solution. For this, 100 ml of the active ingredient fraction from Example 3 diluted with isotonic saline if necessary, sterilized and with an active ingredient concentration of 51.5 µg / ml portioned in ampoules of 10 ml.
Beyerhaus G., Lienhop E. und Stüttgen G. (1954), Experimentelle
Untersuchungen zur biologischen Wirkung von
Colistoffwechselprodukten, Ärztliche Forschung 5, I/226-I/228.
Boeckxstaens G.E., Pelckmans P.A., Rampart M., Ruytjens I.F., Verbeuren
T.J., Herman A.G. und van Maercke Y.M. (1990), GABAA Beyerhaus G., Lienhop E. and Stüttgen G. (1954), Experimental investigations on the biological effects of coli metabolites, Medical Research 5, I / 226-I / 228.
Boeckxstaens GE, Pelckmans PA, Rampart M., Ruytjens IF, Verbeuren TJ, Herman AG and van Maercke YM (1990), GABA A
receptor
mediated stimulation of non-adrenergic non-cholinergic neurones in the
dog ileocolonicjunction, Br. J. Pharmacol., 101, 460A64.
Forth W., Henschler D., Rummel W. (1990), Pharmakologie und
Toxikologie, 5. Aufl., B.I.-Wissenschaftsverlag, Mannheim, Wien, Zürich.
Kaplita P.V., Waters D.H. und Triggle D.J. (1982), Aminobutyric Acid Action
in Guinea-Pig Ileal Myenteric Plexus, Eur. J. Pharmacol., 79, 43-51.
Kerr, D.I.B., Ong J. und Prager R.H. (1990), Antagonism of GABAB receptor mediated stimulation of non-adrenergic non-cholinergic neurones in the dog ileocolonicjunction, Br. J. Pharmacol., 101, 460A64.
Forth W., Henschler D., Rummel W. (1990), Pharmacology and Toxicology, 5th ed., BI-Wissenschaftsverlag, Mannheim, Vienna, Zurich.
Kaplita PV, Waters DH and Triggle DJ (1982), Aminobutyric Acid Action in Guinea-Pig Ileal Myenteric Plexus, Eur. J. Pharmacol., 79, 43-51.
Kerr, DIB, Ong J. and Prager RH (1990), Antagonism of GABA B
-receptor
mediated responses in the guinea-pig isolated ileum and vas deferens by
phospho-analogues of GABA, Br. J. Pharmacol., 99, 422-426.
Krantis A., Costa M., Furness J.B. und Orbach J. (1980), γ-AMINOBUTYRIC
ACID STIMULATES INTRINSIC INHIBITORY AND EXCITATORY NERVES
IN THE GUINEA-PIG INTESTINE, Eur. J. Pharmacol. 67, 461468.
Manzini S., Maggi C.A. und Meli A. (1986), PHARMACOLOGICAL
EVIDENCE THAT AT LEAST TWO DIFFERENT NON-ADRENERGIC NON-
CHOLINERGIC INHIBITORY SYSTEMS ARE PRESENT IN THE RAT
SMALL INTESTINE, Eur. J. Pharmacol., 123, 229-236.
Ong J. und Kerr D.I. (1987) Comparison of GABA-induced responses in
various segments of the guinea-pig intestine, Eur. J. Pharmacol. 134, 349-
353.
Schotten C. (1883) Über die Oxidation des Piperidins, Ber. 16, 643.
Tafel J. und Stern M., (1900) Reductionen von Succinimiden zu
Pyrrolidonen, Ber. 33, 2224.
Tapia, R. (1975) Biochemical Pharmacology of GABA in CNS, in: Handbook
of Psychopharmacology, Section I, Volume 4, pp. 1-58, Iversen L.L.,
Iversen S.D. und Snyder S.H. (Eds.), Plenum Press, New York and London.-Receptor mediated responses in the guinea-pig isolated ileum and vas deferens by phospho-analogues of GABA, Br. J. Pharmacol., 99, 422-426.
Krantis A., Costa M., Furness JB and Orbach J. (1980), γ-AMINOBUTYRIC ACID STIMULATES INTRINSIC INHIBITORY AND EXCITATORY NERVES IN THE GUINEA-PIG INTESTINE, Eur. J. Pharmacol. 67, 461468.
Manzini S., Maggi CA and Meli A. (1986), PHARMACOLOGICAL EVIDENCE THAT AT LEAST TWO DIFFERENT NON-ADRENERGIC NON-CHOLINERGIC INHIBITORY SYSTEMS ARE PRESENT IN THE RAT SMALL INTESTINE, Eur. J. Pharmacol., 123, 229-236.
Ong J. and Kerr DI (1987) Comparison of GABA-induced responses in various segments of the guinea-pig intestine, Eur. J. Pharmacol. 134, 349-353.
Schotten C. (1883) On the oxidation of piperidine, Ber. 16, 643.
Tafel J. and Stern M., (1900) Reductions from succinimides to pyrrolidones, Ber. 33, 2224.
Tapia, R. (1975) Biochemical Pharmacology of GABA in CNS, in: Handbook of Psychopharmacology, Section I, Volume 4, pp. 1-58, Iversen LL, Iversen SD and Snyder SH (Eds.), Plenum Press, New York and London.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997112977 DE19712977A1 (en) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Use of gamma-aminobutyric acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997112977 DE19712977A1 (en) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Use of gamma-aminobutyric acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19712977A1 true DE19712977A1 (en) | 1998-10-01 |
Family
ID=7824849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997112977 Ceased DE19712977A1 (en) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Use of gamma-aminobutyric acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19712977A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003045360A2 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Laves Arzneimittel Gmbh | Use of gaba for the treatment of intestinal inflammations |
| ITRM20080519A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-02 | Giuliani Spa | USE OF BUTIRRIC GAMMA-AMINO ACID (GABA) OR A BUTY-ENHANCED BIOMASS OF BUTIRRIC GAMMA-AMINO ACID (GABA) FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF INFECTIONS. |
-
1997
- 1997-03-27 DE DE1997112977 patent/DE19712977A1/en not_active Ceased
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003045360A2 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Laves Arzneimittel Gmbh | Use of gaba for the treatment of intestinal inflammations |
| WO2003045360A3 (en) * | 2001-11-29 | 2003-09-18 | Laves Arzneimittel Gmbh | Use of gaba for the treatment of intestinal inflammations |
| ITRM20080519A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-02 | Giuliani Spa | USE OF BUTIRRIC GAMMA-AMINO ACID (GABA) OR A BUTY-ENHANCED BIOMASS OF BUTIRRIC GAMMA-AMINO ACID (GABA) FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF INFECTIONS. |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH647409A5 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR TREATING AND PREVENTING INFLAMMABLE COLON DISEASES, SALTS OF 5,5'-AZOBISSALICYL ACID AND METHOD FOR PRODUCING THESE SALTS. | |
| DE60015560T2 (en) | USE OF AMINO ACIDS FOR THE MANUFACTURE OF MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE | |
| DE3390116C2 (en) | Improved caffeine-containing analgesic and anti-inflammatory agents | |
| EP0590321B1 (en) | Use of NADH and NADPH for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease | |
| DE69430416T3 (en) | Amino acid compositions for the treatment of infections | |
| DE3213091A1 (en) | USE OF FEMOXETIN OR A PHARMACEUTICALLY COMPATIBLE SALT THEREOF TO CONTROL AND REDUCE APPETITE AND WEIGHT | |
| DE19712977A1 (en) | Use of gamma-aminobutyric acid | |
| DD201797A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING DIHYDRO-1H-PYRROLIZIN-3,5 (2H, 6H) -DION | |
| DD242749A5 (en) | IMPROVED DISPOSABLE COMPOSITIONS AND METHODS | |
| DE19726871C1 (en) | Synergistic compositions for the selective control of tumor tissue | |
| DE2455203C2 (en) | ||
| DE2250032C3 (en) | Medicines based on lysine derivatives to combat leukopenia and normalize the percentage composition of the leukocyte picture | |
| DE3601398A1 (en) | USE OF OLIGOPEPTIDES FOR THE TREATMENT OF CEREBRAL DISORDERS | |
| DE3141970C2 (en) | ||
| DE2535799C3 (en) | N'- [1 - (p-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3indolyl-acetoxy-alkyl] -N- (N-benzoyl-N'JS'-di-n-propyl-DL-isoglutaminyloxy-alkyD-piperazine and preparations containing inflammation and joint affection inhibiting preparations | |
| DE1900772C3 (en) | Salt of N, N-dimethylbiguanide and p-chlorophenoxyacetic acid and medicinal products containing this | |
| DE2131679A1 (en) | 3,4,5-trimethoxybenzamidocarboxylic acids and their salts and medicinal preparations | |
| DE3240650C2 (en) | ||
| DE2318784A1 (en) | N- (2,4-DIHYDROXYBENZOYL) -4-AMINOSALICYLIC ACID | |
| JPH10114650A (en) | Improver for aqueous body fluid and composition for oral administration comprising the same | |
| DE4001496C2 (en) | Low dose composition containing benazepril and hydrochlorothiazide | |
| DE2740953A1 (en) | USE OF PROSTAGLANDINES TO LOWER BLOOD SUGAR LEVELS | |
| DE1667903B2 (en) | Use of cysteine derivatives for the production of orally administrable agents for combating seborrhea | |
| DE19712976A1 (en) | Use of gamma-aminobutyric acid as cyto-protective agent | |
| DE2030932C3 (en) | Medicines used to treat oxalate stones orally |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection |