DE19705233A1 - Preparation of stable, orally administered arginine solutions - Google Patents

Preparation of stable, orally administered arginine solutions

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Abstract

Preparation of a formulation containing arginine (I) or its salts, prodrugs or prodrug salts comprises: (a) heating a solution of (I) with one or more sugars until the solution becomes faintly yellow; and (b) cooling the solution; and (c) optionally diluting it.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung einer Formulierung enthaltend Arginin, die Formu lierung sowie Verwendungen der Formulierung. The present invention relates to a process for the preparation of a formulation comprising arginine position, the Formu-regulation as well as uses of the formulation.

L-Arginin hat antiarteriosklerotische Eigenschaften, die bei der Behandlung von Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit, ischämischer Herzkrankheit, zerebraler Durchblutungsstörung mit oder ohne Tinnitus/Hörsturz, Mor bus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi oder Transplantation therapeutisch genutzt werden können und überwiegend über die Synthese von Stickstoffmonoxyd (NO) zustande kommen (Böger, RH, Bode-Böger, SM, Frölich, JC "The L-arginine-nitric oxide pathway: role in athero sclerosis and therapeutic implications", Atherosclerosis 127: 1-11, 1996). L-arginine has anti-atherosclerotic properties that can be used therapeutically in the treatment of patients with peripheral arterial occlusive disease, ischemic heart disease, cerebral circulatory disorder with or without tinnitus / acute hearing loss, Mor bus Raynaud or Raynaud's phenomenon, Impotentia coeundi or transplantation and mainly on the synthesis of nitrogen monoxide (NO) come about (Boeger, RH, Bode-Böger, SM, Frolich, JC "The L-arginine-nitric oxide pathway: role in athero sclerosis and therapeutic implications", Atherosclerosis 127: 1-11, 1996). Um diese Wirkungen von L-Arginin zu er zielen, sind Dosierungen notwendig, die im Bereich von etwa 5 bis 20 g/Tag liegen (Bode-Böger, SM, Böger, RH, Alf ke, H., Heinzel, D., Tsikas, D., Creutzig, A., Alexander, K., Frölich, JC: "L-arginine induces NO-dependent vasodi lation in patients with criticial limb ischemia - a rando mized, controlled study", Circulation 93: 85-90, 1996). To these effects of L-arginine to aim it, dosages are necessary, which are in the range of about 5 to 20 g / day (Bode-Böger SM, Böger RH, Alf ke, H., Heinzel, D., Tsikas , D., Creutzig, A., Alexander, K., Frolich JC: "L-arginine induces NO-dependent vasodi lation in patients with limb ischemia criticial - a rando mized, controlled study", Circulation 93: 85-90, 1996). Derartige Dosierungen können als Tabletten oder Dragees verabfolgt werden, jedoch ist ihre Anzahl bei der beabsich tigten Dosierung inakzeptabel hoch. Such doses can be administered as tablets or pills, but their number is unacceptably high in saturated beabsich dosage. Es ist bekannt, daß die Compliance abnimmt, wenn die einzunehmende Anzahl von Ta bletten steigt. It is known that the compliance decreases as the position to be adopted number of purification tablets Ta increase. L-Arginine ist wasserlöslich, jedoch nur bis zu 15% bei 21°C (The Merck Index, 10 th Edition, Merck Inc., New York 1983, S. 113). L-Arginine is water soluble, but only up to 15% at 21 ° C (The Merck Index, 10 th Edition, Merck Inc., New York 1983, p 113). Diese begrenzte Löslichkeit im Wasser würde eine orale Darreichungsform von sehr hohem Volumen erzwingen. This limited solubility in water would force an oral formulation of very high volume.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, L-Arginin als Arzneistoff bzw. pharmazeutischen Wirkstoff in ausreichend hoher Dosierung in einem Volumen von einigen Eßlöffeln in geschmacklich ansprechender Zubereitung her zustellen, die einer Tagesdosis entspricht. The present invention is based on the object observed L-arginine as the drug or active pharmaceutical ingredient in a sufficiently high dose in a volume of a few tablespoons in taste appealing preparation forth corresponding to a daily dose.

Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung einer Formulierung gemäß Patentanspruch 7. Verwendungen der For mulierung sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfin dung. The problem underlying the invention is solved by a method having the features of claim 1. The inventive method enables the production of a formulation according to claim 7. For uses of the subject matter of the present formulation OF INVENTION are also dung.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin kann grundsätzlich auch von dessen gesundheitlich unbedenklichen Salzen ausgegangen werden. In the inventive method for the preparation of a formulation comprising arginine can generally be assumed also from its health acceptable salts. Ebenfalls geeignet sind Prodrugs des Arginins, die im Stoffwechsel zu Arginin und dessen physiologisch wirk samen Stoffen weiterverarbeitet werden. Also suitable are prodrugs of arginine, which are further processed in metabolism to arginine and its physiologically more seed materials. So wird beispiels weise als Prodrug im Sinne der Erfindung ein Peptid ver standen, welches bei peptidolytischer Spaltung Arginin freisetzt. Thus example, as a prodrug for the purposes of the invention a peptide were ver which releases arginine at peptidolytischer cleavage. Auch Verbindungen wie Argininaspartat sind in diesem Sinne als Prodrug auffaßbar, weil Aspartat zu Argi nin verstoffwechselt wird. Compounds such as arginine aspartate are apprehended in this sense as a prodrug, since aspartate is metabolized to Argi nin.

Als Arginin-Derivat kommt insbesondere L-Arginin in Frage. As a derivative of arginine, in particular L-arginine is eligible. Das Arginin kann als Hydrochlorid, Aspartat, Glutamat, Py roglutamat oder in Form anderer Salze vorliegen. The arginine can as the hydrochloride, aspartate, glutamate, Py roglutamat or in the form of other salts. Auch Deri vate wie Amide, Ester oder N-modifiziertes Arginin kommen in Frage. Even alone derivatives such as amides, esters, or N-modified arginine eligible.

Erfindungsgemäß wird Arginin in der oben beschriebenen Form mit einem oder mehreren Zuckern, vorzugsweise aus der Klas se der Monosaccharide, in einer Lösung erhitzt. According to the invention Arginine is heated in the manner described above with one or more sugars, preferably selected from the Klas se of monosaccharides, in a solution. Als Mono saccharide kommen insbesondere Fructose und Glucose in Be tracht. As mono saccharides particular fructose and glucose get into Be costume.

Die Lösung wird so lange bei erhöhter Temperatur behandelt, bis sich eine leichte Gelbfärbung einstellt. The solution is treated as long at an elevated temperature until a slight yellowing is established. Die Gelbver färbung kann mittels spektrophotometrischer Verfahren be obachtet werden. The Gelbver dye may be by spectrophotometric methods are obachtet. Bei einer Lösung von 50 Gew.-% Arginin HCl, 20 Gew.-% Fructose, in einer Verdünnung von 1 : 3, beträgt die optische Dichte typischerweise etwa 0,01-0,15 OD bei einer Wellenlänge von 400 nm. In a solution of 50 wt .-% arginine HCl, 20 wt .-% fructose, at a dilution of 1: 3, the optical density OD is typically about 0.01-0.15 at a wavelength of 400 nm.

Es ist dabei von besonderer Wichtigkeit, daß eine Gelbfär bung eintritt, da bei Farblosbleiben der Lösung nach Erwär mung eine Auskristallisierung des Arginins erfolgt. It is of particular importance that a Gelbfär enters exercise, since Farblosbleiben the solution after Erwär mung a crystallization of arginine occurs. Nach Eintreten der Gelbfärbung wird die Lösung abgekühlt und kann gegebenenfalls abgefüllt werden. After the occurrence of yellowing, the solution is cooled and may optionally be filled. Es können sich übli che pharmazeutisch-technische Abfüll- oder Reinigungs schritte anschließen, die zu der Herstellung eines ver kaufsfähigen Produktes erforderlich sind. It can join übli che pharmaceutical technicians filling or cleaning steps that are necessary to the production of a ver salable product.

Vorzugsweise wird die Lösung, welche die Komponenten Argi nin oder dessen Salze, Zucker und Wasser enthält, bis zum Sieden erhitzt. Preferably, the solution containing the components Argi nin or its salts, sugar and water is heated to boiling. Nach einiger Zeit kann die Lösung aufschäu men. After some time, the solution can men aufschäu. Man läßt insbesondere einen Zeitraum von mehreren Mi nuten verstreichen, bis sich die besagte Gelbfärbung ein stellt. in particular, is allowed to elapse a period of several Mi grooves until said yellow coloration arises a. Danach wird, wie bereits ausgeführt, die Lösung ab gekühlt. After that, as already stated, the solution is cooled off.

Überraschenderweise fällt beim Abkühlen keine der Ausgangs substanzen in fester Form mehr aus. Surprisingly, none of the output precipitates on cooling substances in solid form from more. Ein Chromatogramm zeigt, daß die Komponenten im wesentlichen keine chemische Reaktion eingegangen sind. A chromatogram shows that the components are received essentially no chemical reaction. Das Arginin ist nach wie vor ne ben dem Zucker die Hauptkomponente. The arginine is still ne ben sugar the main component. Die Figur zeigt diesen Zusammenhang in einem Chromatogramm. The figure shows this relationship in a chromatogram.

Vorzugsweise werden 30 Gewichtsteile Wasser, 10 bis 80 Ge wichtsteile Arginin in Form seines Hydrochlorides oder an deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder entsprechende Mengen einer Prodrug, insbesondere bevorzugt 10 bis 60 Ge wichtsteile, und 20 bis 80, insbesondere 20 bis 60 Ge wichtsteile Fructose und/oder Glucose eingesetzt. Preferably, 30 parts by weight water, 10 to 80 Ge weight parts arginine in the form of its hydrochloride or pharmaceutically acceptable salts thereof, or corresponding quantities of a prodrug, especially preferred weight parts 10 to 60 Ge, and 20 to 80, in particular 20 to 60 Ge weight parts fructose and / or glucose used. Die Menge des Wassers ist insoweit nicht kritisch, als daß Wasser zur Einstellung der gewünschten Viskosität der Lösung vorzugs weise verwendet wird. The amount of water is not critical in so far as that water is used for adjusting the desired viscosity of the solution preferential example. Wird wenig Wasser eingesetzt, erhält man eine sehr viskose bis bonbon-artig erstarrte Masse. If little water is used, you get a very viscous to candy-like solidified mass.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie das Arginin dauerhaft und stabil in Lösung zu halten vermögen. The formulations of the invention are characterized in that they are able to maintain the arginine durable and stable in solution.

Es ist dabei unerheblich, ob zunächst das Wasser erwärmt wird und die weiteren Bestandteile nachträglich zugegeben werden oder jeweils eine feste Komponente in der Lösung vorgelegt und die zweite Komponente nachträglich zugegeben wird und dann das Gemisch erhitzt wird, oder aber daß be reits in eine Lösung einer Komponente, die beispielsweise bis zum Sieden erhitzt wurde, dann eine Lösung der anderen Komponente zugegeben wird oder diese sogar in fester Form hinzugegeben wird, sofern die üblichen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich drohender Siedeverzüge etc. beachtet werden. It is immaterial whether the water is initially heated and the other ingredients are added subsequently or each gave a solid component in the solution and the second component is subsequently added and then the mixture is heated, or that be already one in a solution component that was heated to boiling, for example, then a solution of the other component is added or it is added even in solid form, provided that the usual precautions with regard to possible bumping etc. observed.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältliche Formu lierung enthält Arginin überraschenderweise dauerhaft in Lösung, ohne daß es zu einer Rekristallisation des an sich in diesen Mengen schwerer löslichen Bestandteiles kommt. Obtainable by the inventive method Formu-regulation arginine surprisingly durable in solution without that it comes to the recrystallization itself in these amounts less soluble component. Daher ist die erfindungsgemäße Formulierung in hervorragen der Weise zur Verwendung als Arzneimittel geeignet. Therefore, the formulation of the invention is useful in projecting a manner for use as a medicament. Auf grund der hohen Dosierung des Arginins kann ein damit zu behandelnder Patient durch einfache Einnahme mit der wirk samen Substanz Arginin versorgt werden. On the basis of the high dose of arginine so a patient to be treated can be powered by simply taking the more seeds substance arginine.

Die erfindungsgemäße Formulierung ist geeignet zur Behand lung von peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämischer Herzkrankheit, cerebraler Durchblutungsstö rungen mit oder ohne Tinnitus, Morbus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi, bei Transplantationen und an deren Erkrankungen oder Erkrankungserscheinungen, die mit unzureichender Synthese von Stickstoffmonoxyd im Zusammen hang stehen. The formulation of the invention is suitable for treatmen development of peripheral arterial occlusive disease, ischemic heart disease, cerebral Durchblutungsstö stanchions with or without tinnitus, Raynaud's disease or Raynaud's syndrome, impotentia coeundi, in transplantation and in its diseases or disease symptoms, which in having insufficient synthesis of nitric oxide together hang stand.

Beispiel example

20 g Fructose oder Glucose werden in 30 ml konserviertem Wasser unter Sieden gelöst. 20 g fructose or glucose are dissolved in 30 ml of preserved water under boiling. In die klare Lösung trägt man 50 g Arginin-HCl vorsichtig unter Umrühren ein und erhält das Sieden ca. 5 Min. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 105°C an, während die Lösung kurz aufschäumt und sich gelb lich verfärbt. In the clear solution carries 50 grams of arginine-HCl cautiously under stirring and boiling receives about 5 minutes. The temperature rises to about 105 ° C, while the solution foams up short and turned yellow Lich. Die Lösung wird schnell abgekühlt, da sich die Verfärbung bei weiterem Erhitzen vertieft. The solution is cooled rapidly since the discoloration deepened on further heating.

Nach dem Erkalten wird zu 100 ml mit konserviertem Wasser aufgefüllt. After cooling, it is made up to 100 ml with conserved water.

Vergleichsbeispiel Comparative example

20 g Saccharose oder Sorbit werden in 30 ml konserviertem Wasser unter Sieden gelöst. 20 g of sucrose and sorbitol are dissolved in 30 ml of preserved water under boiling. In die klare Lösung trägt man 50 g Arginin-HCl vorsichtig unter Umrühren ein und erhält das Sieden ca. 5 Min. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 105°C an während die Lösung kurz aufschäumt und sich klärt. In the clear solution carries 50 grams of arginine-HCl cautiously under stirring and boiling receives about 5 minutes. The temperature rises to about 105 ° C while the solution to foam up short and clears. Nach dem Erkalten wird zu 100 ml mit konserviertem Wasser aufgefüllt. After cooling, it is made up to 100 ml with conserved water. Nach dem Abkühlen bilden sich nadel förmige Kristalle. After cooling, crystals form needle.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Ar ginin, gesundheitlich unbedenkliche Salze des Arginins oder Prodrugs des Arginins und dessen unbedenkliche Salze, da durch gekennzeichnet , daß 1. A process for preparing a formulation comprising Ar Jinin, physiologically harmless salts of arginine or prodrugs of arginine and its acceptable salts thereof, as characterized by that
  • - eine Lösung von Arginin, gesundheitlich unbedenklichen Salzen des Arginins oder Prodrugs des Arginins und dessen unbedenkliche Salze und einem oder mehreren Zuckern solange erhöhter Temperatur ausgesetzt wird, bis sich eine leichte Gelbfärbung einstellt, as long as an elevated temperature is exposed to a solution of arginine, health acceptable salts of arginine or prodrugs of arginine and its acceptable salts thereof and one or more sugars, until a slight yellow color is established, -
  • - wonach die Lösung abgekühlt und ggf. abgefüllt wird. - after which the solution is cooled and optionally packaged.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung zum Sieden erhitzt wird und nach einem Aufschäumen der Lösung solange unter Sieden weiter erhitzt wird, bis sich die Gelbfärbung einstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the solution is heated to boiling and is further heated by a foaming of the solution while under boiling, until the yellow color is set.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Zucker zur Gruppe der Mo nosaccharide gehören. 3. A method according to any one of claims 1 and / or 2, characterized in that the sugar or the group of Mo nosaccharide belong.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß als Zucker Glucose und/oder Fruc tose verwendet werden. 4. A method according to any one of claims 1 to 3, characterized by that, that Fruc tose be used as sugar glucose and / or.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, daß die Lösung eine wäßrige Lösung ist, 10 bis 80 g Arginin in Form seines Hydrochlorides oder eine entsprechende Argininmenge in Form anderer Salze oder Prodrugs und 20 bis 60 g Fructose und/oder Glucose in 100 ml Lösung enthält. 5. A method according to any one of claims 1 to 4, as by in that the solution is an aqueous solution containing 10 to 80 grams of arginine in the form of its hydrochloride or an equivalent amount of arginine in the form of other salts or prodrugs and 20 to 60 g fructose and contains / or glucose in 100 ml solution.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, da durch gekennzeichnet, daß die Lösung vor dem Erhitzen be reits die Komponenten Arginin und/oder Monosaccharid ent hält oder die Komponenten erst nach dem Erhitzen in das Wasser gegeben werden. 6. A method according to any one of claims 1 to 5, characterized by that, that the solution prior to heating the components already be arginine, and / or ent holds monosaccharide or the components are added after heating in the water.
7. Formulierung erhältlich nach einem der Ansprüche 1 bis 6. 7. formulation obtainable according to any of claims 1 to. 6
8. Verwendung der Formulierung nach Anspruch 7 als Arznei mittel. 8. Use of the formulation according to claim 7 as a pharmaceutical agent.
9. Verwendung der Formulierung nach Anspruch 7 zur Behandlung von peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämi scher Herzkrankheit, cerebraler Durchblutungsstörungen mit oder ohne Tinnitus, Morbus Raynaud oder Raynaud Syndrom, Impotentia coeundi, bei Transplantationen und anderen Er krankungen oder Erkrankungserscheinungen, die mit der Syn these von Stickstoffmonoxyd im Zusammenhang stehen. 9. Use of the formulation of claim 7 for the treatment of peripheral arterial occlusive disease, ischämi shear heart disease, cerebral circulatory disorders with or without tinnitus, Raynaud's disease or Raynaud's syndrome, impotentia coeundi, in transplantation and other He diseases or disease symptoms, the hypothesis with the Syn of related nitric oxide.
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1550442A1 (en) * 2002-10-11 2005-07-06 Ajinomoto Pharma Co., Ltd. Composition for preventing/treating the expression of clinical symptom in disease caused by mitochondrial dysfunction
AT500970A1 (en) * 2002-10-30 2006-05-15 Red Bull Gmbh Use of arginine for the preparation of a foodstuff
WO2007115808A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Farmaceutici Damor S.P.A. Arginine prodrugs with high therapeutic activity
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3439805A1 (en) * 1984-07-24 1986-02-06 Cortial Use of arginine aspartate for the treatment of hypotrophy
WO1993016087A2 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 Torf Establishment Amadori reaction compounds and products, process for their manufacture, and their use
DE4341001A1 (en) * 1993-12-02 1995-06-08 Beiersdorf Ag Topical preparations containing L-arginine
DE19520792A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-12 Bloch Wilhelm Dr Use of nitric oxide synthase inhibitors to inhibit nasal swelling

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3439805A1 (en) * 1984-07-24 1986-02-06 Cortial Use of arginine aspartate for the treatment of hypotrophy
WO1993016087A2 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 Torf Establishment Amadori reaction compounds and products, process for their manufacture, and their use
DE4341001A1 (en) * 1993-12-02 1995-06-08 Beiersdorf Ag Topical preparations containing L-arginine
DE19520792A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-12 Bloch Wilhelm Dr Use of nitric oxide synthase inhibitors to inhibit nasal swelling

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Römpp Chemie Lexikon 9.Aufl., 1993, S.2605-2606 *

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
EP1550442A4 (en) * 2002-10-11 2006-03-29 Yasutoshi Koga Composition for preventing/treating the expression of clinical symptom in disease caused by mitochondrial dysfunction
EP1550442A1 (en) * 2002-10-11 2005-07-06 Ajinomoto Pharma Co., Ltd. Composition for preventing/treating the expression of clinical symptom in disease caused by mitochondrial dysfunction
AT500970A1 (en) * 2002-10-30 2006-05-15 Red Bull Gmbh Use of arginine for the preparation of a foodstuff
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
WO2007115808A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Farmaceutici Damor S.P.A. Arginine prodrugs with high therapeutic activity
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9815837B2 (en) 2006-05-04 2017-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition

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