DE1966830A1 - In vitro solubility behaviour of pharmaceuticals - as a guide to solubility behaviour in gastro-intestinal tract - Google Patents
In vitro solubility behaviour of pharmaceuticals - as a guide to solubility behaviour in gastro-intestinal tractInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur in-vitro-Untersuchung des Auflöseverhaltens von Arzneistoffen im Gastrointestinaltrakt Die Töslichkeit fester Stoffe in Flüssigkeiten ist bekanntlich im Gegensatz zu deråenigen verwandter Flüssigkeiten ineinander begrenzt, kann aber in weiten Grenzen schwanken. Eine hohe Löslichkeit geht nicht unbedingt mit großer Lösungsgeschwindigkeit einher, da hier andere Parameter wie Trsnsportmechanismen durch Diffusion oder mechanische Bewegung des Lösungsmittels (z.B. Rühren) eine Rolle spielen (Muenzel, Büchi, Schultz; Galenisches Praktikum 1959, S. 81 ff.).Method for the in-vitro investigation of the dissolution behavior of medicinal substances in the gastrointestinal tract The solubility of solids in liquids is well known In contrast to the other related liquids, they are limited in each other, but can fluctuate within wide limits. A high solubility does not necessarily go with a large one Speed of solution as there are other parameters such as transport mechanisms by diffusion or mechanical movement of the solvent (e.g. stirring) a Play a role (Muenzel, Büchi, Schultz; Galenisches Praktikum 1959, p. 81 ff.).
Die Wirkung eines Arzneimittels hängt von seiner Verfügbarkeit am Wirkungsort ab. Diese Verfügbarkeit ist nach oraler Applikation in starkem Maße vom Auflöseverhalten des Arzneimittel-Wirkstoffes im Gastrointestinaltrakt abhängig.The effect of a drug depends on its availability Place of activity. This availability is high after oral administration depends on the dissolution behavior of the drug substance in the gastrointestinal tract.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur invitro-Untersuchung des Auflöseverhaltens von Arzneimittel-Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt. Nach diesem Verfahren können sämtliche Arzneistoffzubereitungen mit festem Wirkstoff, d.h.The present invention therefore relates to a method for in vitro examination the dissolution behavior of active pharmaceutical ingredients in the gastrointestinal tract. To This process can be used for all drug preparations with solid active ingredients, i.e.
Tabletten, Dragees, Suspensionen, Hart- und Weichgelatinekapseln etc., getestet werden.Tablets, coated tablets, suspensions, hard and soft gelatine capsules etc., be tested.
Von einem oral einzune1iinende Arzneistsff, der zumeist in Form von speziellen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Granulaten, Kapseln oder Suspensionen verabreicht wird und darin in fester Form enthalten ist, wird normalerweise erwartet, daß er im Gastrointestinaltrakt möglichst schnell und vollständig in Lösung geht. Als Ausnahme sind die Depotzubereitungen zu betrachten, bei denen der Wirkstoff erst allmählich in einer definierten Zeitabhängigkeit in Lösung gehen soll.From an orally administered medicinal substance, which is mostly in the form of special preparations such as tablets, coated tablets, granules, capsules or suspensions administered and contained therein in solid form is normally expected to that it goes into solution in the gastrointestinal tract as quickly and completely as possible. The depot preparations in which the active ingredient is to be regarded as an exception should only gradually go into solution in a defined time dependency.
Der Verlauf des Auflösevorganges wird im wesentlichen von folgenden Gegebenheiten im Gsstrointestinaltrakt bestimmt: 1.) der Eörpertemperatur 2.) den mechanischen Kräften 3,) den Mengen der vorhandenen Verdauungsflüssigkeiten (Magensaft, Darmsaft) 4.) der durchschnittlichen Verweildauer der betreffenden Substanz in den einzelnen Segmenten des Verdauungstraktes bzw. dem zeitlichen pH-Gradienten 5.) der Elimination des Arzneistoffes aus dem Gastrointestinaltrakt, die auf seiner Resorption beruht.The course of the dissolution process is essentially as follows Conditions in the gastrointestinal tract determine: 1.) the body temperature 2.) the mechanical forces 3,) the amount of digestive fluids present (gastric juice, Intestinal juice) 4.) the average residence time of the substance in question in the individual segments of the digestive tract or the temporal pH gradient 5.) the elimination of the drug from the gastrointestinal tract due to its Resorption is based.
Die Körpertemperatur ist hiervon die einzige genau bekannte und normalerweise weitgehend konstante Größe. Die mechanischen Kräfte im Gaetrointestinaltrakt - verursacht durch die Peristaltik - sind dagegen weder in ihrem Ausmaß noch in ihrer Zeitfunktion genau bekannt. ueber die Eigenschaften der einzelnen gastrointestinalen Flüssigkeiten kann zusammenfassend folgendes angeführt werden: Der Magen- bzw. Darmsaft eines erwachsenen Menschen enthält im wesentlichen folgende Substanzen in gelöster Form: Magensaft (50-100 ml) : 0,2 % Proteine, 0,1 % Mucin und Hesosen, 0,4 % anorganische Salze Darmsaft (40-80 ml) : 0,8 Proteine und 1,2 s anorganische Salze Auf die imtMagen- bzw. Darmsaft vorhandenen Enzyme sei hier nur hingewiesen, sie beeinflussen das Auflöseverhalten von Arzneistoffen erfahrungsgemäß nur in sehr seltenen Fällen.Of these, body temperature is the only one that is precisely known and normal largely constant size. The mechanical forces in the gaetrointestinal tract - caused by peristalsis - are on the other hand neither in their extent nor in their time function exactly known. About the properties of the individual gastrointestinal fluids The following can be summarized as follows: The gastric or intestinal juice of a adult humans essentially contains the following substances in dissolved form: Gastric juice (50-100 ml): 0.2% proteins, 0.1% mucin and hesoses, 0.4% inorganic Salts intestinal juice (40-80 ml): 0.8 proteins and 1.2 s inorganic salts. The enzymes present in the intestinal juice or intestinal juice should only be pointed out here; they influence this Experience has shown that drugs dissolve only in very rare cases.
über die physikaliech-chemischen Eigenschaften der gastrointestinalen Flüssigkeiten, wie Viskosität, Oberflächenspannung und pH-Wert findet man in der literatur folgende Angaben: Menschlicher Magensaft besitzt durchschnittlich eine Viskosität von 1,06 cp und eine Oberflächenspannung von 35 - 50 dynXcm.on the physicochemical properties of the gastrointestinal Liquids such as viscosity, surface tension and pH can be found in the the following information: Human gastric juice possesses average a viscosity of 1.06 cp and a surface tension of 35-50 dynXcm.
Es existieren jedoch keine Hinweise, daß die Viskosität und die Oberflächenspannung in den physiologischen Größenordnungen das Auflöseverhalten von Arzneistoffen nachweisbar beeinflussen. Der pH-Wert der gastrointestinalen Flüssigkeiten hängt mehr oder weniger vo Füllgrad des Magens bzw. Darmes ab und liegt nach Einnahme kleinerer Mengen leichter Nahrungsmittel normalerwsise in den Bereichen zwischen pH 1,2 - 1,8 (Magen), pH 4,7 - 6,5 (Duodenum) sowie pH 6,2 - 7,3 (restlicher Darmtrakt). Da oral eingenommene Stoffe im Gastrointestinaltrakt bekanntlich weitcr transportiert werden, ist in diesem Zusammenhang auch die zeit-~che t.i-Wertänderung zu berücksichtigen, der ein oral eingenommener Arzneistoff unterworfen ist. Die Verweilzeit verschiedener Speisen im Magen und Darm können bekanntlich sehr stark differieren. Läßt man extreme Fälle außer Betracht, ergeben sich durchschnittlich folgende Verweilzeiten: ca. 1 Stunde im Magen, ca. 4-5 Stunden im Dünndarm sowie weitere 4 bis 20 Stunden im restlichen Darmtrakt.However, there is no evidence that the viscosity and surface tension The dissolution behavior of medicinal substances can be demonstrated in the physiological order of magnitude influence. The pH of the gastrointestinal fluids depends more or less From the filling level of the stomach or intestine and lies lighter after ingestion of smaller amounts Food normally in the range between pH 1.2 - 1.8 (stomach), pH 4.7 - 6.5 (duodenum) and pH 6.2 - 7.3 (remaining intestinal tract). As taken orally It is well known that substances in the gastrointestinal tract are transported further In this context, the change in t.i over time must also be taken into account subject to an orally ingested drug. The residence time of various It is well known that food in the stomach and intestines can differ greatly. If you let extreme Disregarding cases, the average residence times are as follows: approx. 1 hour in the stomach, approx. 4-5 hours in the small intestine and another 4 to 20 hours in the remaining intestinal tract.
Wie schon erwähnt ist auch die Resorption ein Faktor, der den Aufiöseprozeß beeinflussen kann. Dies gilt vor allem dann, wenn iJe Resorption schneller verläuft als die Auflösung des Arzneistoffes, aber auch bereits für die Fälle, bei denen die Geßohwindigkeiten der beiden Vorgänge einander größenordnungsmäßig entsehen. Außer Betracht lassen kann man die gegenseitige Beeinflussung nur dann, wenn die Auflösung des Ärzneistoffes wesentliOh schneller erfolgt als seine Resorption.As already mentioned, absorption is also a factor that affects the dissolution process can affect. This is especially true if the absorption is faster as the dissolution of the drug, but also already for those cases where the speeds of the two processes are of the same order of magnitude. The mutual influence can only be disregarded if the Dissolution of the medicinal substance takes place much faster than its absorption.
Das Auflöseverhalten eines Arzneistoffes kann einmal im Zusammenhang mit den physiologischen Gegebenheiten im Gastrointestinaltrakt betrachtet werden. Zum anderen müssen aber auch seine substanz- bzw. zubereitungsspezifischen Eigenschaften in Betracht gezogen werden. Neben der Resorptionsgeschwindigkeit und der Löslichkeit des Arzneistoffes in den gastrointestinalen FldBsigkeiten sind als Einflußgrdßen noch seine Tcilchengröße- brw.The dissolving behavior of a drug can once be related be considered with the physiological conditions in the gastrointestinal tract. On the other hand, it must also have substance-specific or preparation-specific properties be considered. In addition to the rate of resorption and solubility of the drug in the gastrointestinal fluids are considered factors still his part size- brw.
Oberfläche sowie die Zerfallgeschwindigkeit der Zubereitungen zu nennen. Der Zerfall in agglomerierte Einzelpartikel gehorcht erfahrungsgemäss keinen einfachen Gesetzmäeaigkeiten, was verständlich ist, wenn man die verschiedenartigen Faktoren-in Betracht zieht, die den Zerfall einer Zubereitung beeinflussen (z.B. Zusammensetzung, technologische Einfltsse etc.).Surface and the rate of disintegration of the preparations to name. Experience has shown that the disintegration into agglomerated individual particles is not a simple one Laws, which is understandable if you look at the various factors-in Takes into account that affect the disintegration of a preparation (e.g. composition, technological influences etc.).
Der Auflösevorgang läßt sich in-vitro nicht direkt verfolgen. Es kann bestenfalls durch indirekte Messungen, beispeilsweise durch Bestimmung der Blutspiegelwerte bzw. Wirkstoffkonzentrationen auf die Auflösecharakteristik zurückgeschlossen werden. Derartige Versuchsanordnungen sind sehr aufwendig. Aufgabe war es daher, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem die Auflösung von Arzneistoffen in vitro simuliert werden kann. Hierdurch ergibt sich eine wesentliche Vereinfachung der Arbeitabedingungen und größere Genauigkeit der Ergebnisse. Von einem solchen Verfahren muß natürlich gefordert werden, dass es einer in-vivo-Bestimmung möglichst nahe kommt, d.h. es muss an in-vito-Ergebnieeen "geeicht" werden. Da eine direkte, gut funktionierende Methode zur Bestimmung des in-vivo-Auflöseverhaltens z.Zt. nicht bekannt ist, war es erforderlich, zur Eichung der erfindungsg.emässen in-vitro-Methode die Ergebnisse von in-vivo-Versuchen auszuwerten, bei denen nach oraler Gabe -fester Arznei stoff-Zubereitungen die Wirkung bzw. Plasmakonzentration des Arzneistoffes bestimmt wurde. Aus dem zeitlichen Verlauf der Wirkung bzw. Plasmakonzentration lässt sich nach pharmakokinetischen Gesetzmässigkeiten (z.B. H. Dost: 'Grundlagen der Pharmakokinetik", 2. Auflage, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 196&) die Zeitabhängiekeit der Arzneistoffauflösung im Verdauungstrakt berechnen.The dissolution process cannot be followed directly in vitro. It can at best by indirect measurements, for example by determining the blood level values or drug concentrations can be inferred from the dissolution characteristics. Such test arrangements are very complex. The task was therefore to find a procedure after which the dissolution of drugs can be simulated in vitro can. This results in a significant simplification of the working conditions and greater accuracy of results. Such a procedure must of course it is required that it comes as close as possible to an in vivo determination, i.e. it must be "calibrated" to in-vito results. Because a direct, well-functioning Method for determining the in-vivo dissolution behavior currently is not known was it is necessary to calibrate the in vitro method according to the invention, the results to evaluate in vivo experiments in which after oral administration -solid medicament preparations the effect or plasma concentration of the drug was determined. From the temporal The course of the effect or plasma concentration can be determined according to pharmacokinetic Laws (e.g. H. Dost: 'Fundamentals of Pharmacokinetics ", 2nd edition, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 196 &) the time dependency of drug dissolution calculate in the digestive tract.
Es sei zunächst das zur Durchführung dieses Verfahrens notwendige Gerät geschildert: Das erfindungsgemässe Gerät ist in der Figur 1 schematisch dargestellt. Im folgenden wird ein solches Gerät näher beschrieben, wobei die angegebenen Maße gewählt wurden, um den Verhältnissen im Verdauunqstrakt möglichst nahe zu kommen. Sie sind aber selbstverständlich nur beispielsweise zu verstehen.Let it be first of all what is necessary to carry out this procedure Device described: The device according to the invention is shown schematically in FIG. Such a device is described in more detail below, with the specified dimensions were chosen to come as close as possible to the conditions in the digestive tract. Of course, they are only to be understood as examples.
Das Gerät enthält als wesentliches Bauelement einen mit etwa 0,6 Umdrehungen pro Minute (UpM) um die Horizontalachse rotierenden, zylindrischen XefktiOnsbehalter, der den Gastrointestinaltrakt darstellt. Die Höhe und der Durchmesser des Zylinders beträgt beispielsweise je 5 cm. Der Reaktionsbehälter hat dann (einschließlich des haumes in den unten näher erläuterten Filtrationsßystemen) ein Faaßungsvermögen von 150 ml. 70 ml (d.h.The main component of the device is one with about 0.6 revolutions cylindrical XefktiOnsbehalter rotating per minute (rpm) around the horizontal axis, which represents the gastrointestinal tract. The height and diameter of the cylinder is for example 5 cm each. The reaction vessel then has (including des haumes in the filtration systems explained in more detail below) a capacity from 150 ml. 70 ml (i.e.
ca. 45 % dieses Volumens) werden von 180 g Glaskugeln, deren Durchmesser 0,8 cm beträgt, und die restliohen 80 ml (oa. 55 %) durch künstlichen Magen- oder Darmsaft eingenommen. Der Reaktionsbehälter ist per Thermostat auf 3700 eingestellt (dic Temperierflüssigkeit befindet sich im äußeren Mantel) und besitzt eine seitliche Öffnung, die durch einen Hohistopfen (Material zweckmäßigerweise z.B. ohlorsulfoniertes Polyäthylen = Hypalon #) verschlossen ist. An den beiden einander gegenüberliegenden planaren Flächen befindet sich ferner Je eine Zu- bzw.approx. 45% of this volume) are made of 180 g glass spheres, the diameter of which 0.8 cm, and the remaining 80 ml (55% above) by artificial gastric or Intestinal juice ingested. The reaction vessel is set to 3700 via the thermostat (The bath fluid is in the outer jacket) and has a side Opening through a hollow stopper (material expediently e.g. chlorosulfonated Polyethylene = Hypalon #) is closed. On the two opposite each other planar surfaces are also
Ablauföffnung. Der Zulauf beginnt bei zwei thermostatisierten Vorratsgefäßen (s. Figur 1), von denen das eine für kUnstlichen Magen-, das andere für künstlichen Darmsaft bestimmt ist. Er passiert dann ein Einwegventil sowie ein (unten erläutertes) Filtrationssyßtem und mündet im Reaktionsbehälter. Der Ablauf passiert zunächst wieder ein weiteres Filtrationaeystem, dann eine Dosierpumpe mit einem konstanten Fördervolumen (im vorliegenden Beispiel 4 ml) sowie einem Fraktionssammler, in dem die ablaufenden Flüssigkeiten aufgefangen werden. Die Dosierpumpe dient dazu, die abzuzapfenden Proben zu entnehmen sowie für den Nachschub an Verdauungsflüseigkeit aus den Vorratsbehältern zu sorgen.Drain opening. The feed begins with two thermostatically controlled storage vessels (See Figure 1), one of which is for artificial gastric, the other for artificial Intestinal juice is intended. He then passes a one-way valve and a (explained below) Filtration system and opens into the reaction vessel. The process happens first again another Filtrationaeystem, then a dosing pump with a constant Delivery volume (in the present example 4 ml) and a fraction collector in which the draining liquids are collected. The dosing pump is used to control the to take samples to be drawn off and for replenishment of digestive fluid from the storage containers.
Dosierpumpe und Fraktionssammler werden über ein übliches mit 2 Schaltuhren versehenes Zeitfolgesteuergerät in bestimmten Zeitabständen durch elektrische Impulae in Tätigkeit gesetzt.Dosing pump and fraction collector are via a standard with 2 time switches provided time sequence control device in certain time intervals by electrical impulses put into action.
Die Einstellung der Schaltuhren wird weiter unten noch erläutert.The setting of the time switches is explained below.
Die Filtrationssysteme bestehen zweckmäßigerweise aus g 3-Glasfilterfritten, wobei im Ablauffiltrationssystem zur Berücksichtigung der sehr unterschiedlichen Filtrierbarkeit von aus Arzneistoffzubereitungen gewonnenen Wirkstofflösungen zweckmäßigerweise noch ein Glasfaservorfilter, ggf. in Kombination mit Glaswolle, vorgeschaltet werden kann.The filtration systems expediently consist of g 3 glass filter frits, being in the drainage filtration system to take into account the very different The filterability of active ingredient solutions obtained from pharmaceutical preparations is expedient a glass fiber prefilter, possibly in combination with glass wool, can be connected upstream can.
Im Falle von sehr schwer filtrierbaren Lösungen verwendet man zweckmäßig ein System, bei dem mittels eines doppelten (ggf.In the case of solutions that are very difficult to filter, use is expedient a system in which a double (possibly
magnetisch zu betätigenden> Dreiweghahns Zu- und Ablauf gewechselt werden.magnetically operated> three-way tap inlet and outlet changed will.
Bei gewissen Arzneisieffen ist en molich, die Resorptionsgeschwindigkeit ausser Betracht zu lassen, nämlich dann, wenn die Auflösungsgeschwindigkeit wesentlich größer ist als die Resorptionsgeschwindigkeit. Für diese Fälle kann man ein vereinfaches Gerät verwenden, bei dem der Fraktionasammler direkt hinter dem Ablauffiltrationssystem angebracht werden kann. Bei diesem Gerät kann das Filtrationssystem mit Wechsel von Zu- und Ablauf nicht verwendet werden.With certain remedies, the rate of absorption is en molich to be disregarded, namely when the speed of dissolution is significant is greater than the rate of resorption. A simplified one can be used for these cases Use equipment with the fraction collector directly behind the drain filtration system can be attached. With this device, the filtration system can be changed cannot be used by the inflow and outflow.
Für den Erhalt möglichst exakter Ergebnisse muss die Peristaltik des Magen-Darmtrakts in geeigneter Weise nachgeahmt werden. Dies geschieht bei dem erfindungsgemässen Gerät durch folgende Details: 1.) Die konstante Umdrehungsgeschwindigkeit von ca. 0,6 UpM 2.) Die Verwendung von Kugeln der angegebenen Grösse und Menge (Durchmesser ca. 0,8 cm, Menge: ca. die Hälfte des Volumens des Reaktionsbehäiters), die ausserdem zweckmässigerweise die Dichte und Härte von normalen Gebrauchsglas besitzen. Am einfachsten ist es, Glaskugeln zu verwenden.To obtain the most exact results possible, the peristalsis of the Gastrointestinal tract can be appropriately mimicked. This happens in the case of the invention Device by the following details: 1.) The constant speed of rotation of approx. 0.6 rpm 2.) The use of balls of the specified size and quantity (diameter approx. 0.8 cm, amount: approx. half the volume of the reaction vessel), which also expediently have the density and hardness of normal glass for use. At the the simplest is to use glass balls.
Wie bereits oben erwähnt, erfolgt im Organismus nach dem Passieren des Pylorus (Pförtners) ein ziemlich grosser pH-Sprung. Dieser pH-Sprung wird in dem erfindungagemässen Gerät auf folgende Weise simuliert: Der Reaktionsbehälter wird zunächst mit künstlichem Magen saft beschickt, der einen pH-Wert von 1,0 - 1,3 und die folgende Zusammensetzung aufweist: 110,0 ml wär. 1 n HC1 6,6 g HP04 (100%ig) ad 1000,0 ml dest. Wasser Nach einstündiger Versuchsdauer werden dem Reaktionsbehälter durch den seitlich angebrachten Hohlstopfen 4,0 ml (5 % der bereits vorhandenen Flussigkeitsmenge) bzw. bei dem vereinfachten Modell 3,8 ml einer Neutralisationslösung (bestehend aus 4,0 n wäßriger N8Cil) zugeführt. Im weiteren Verlauf der Messung werden dann die dem Reaktionsbehälter entzogenen Proben durch künstlichen Darmsaft (pH 6,5) folgender Zusammensetzung ersetzt: 105,0 ml wäßriger 1 n HCl 50,0 ml wäßriger 4,05 n NaOH 6,26 g H3P04 (100%ig) ad 1000,0 ml dest. Wasser Für ein den physiologischen Verhältnissen entsprechendes Funktionieren des Geräts ist bei den allermeisten Arzneistoffen (d.h.As already mentioned above, occurs in the organism after passing of the pylorus (gatekeeper) a rather large pH jump. This pH jump is in the device according to the invention simulated in the following way: The reaction vessel is first filled with artificial gastric juice, which has a pH value of 1.0 - 1.3 and has the following composition: 110.0 ml would be. 1 n HC1 6.6 g HP04 (100%) to 1000.0 ml dist. Water After one hour of testing, the reaction vessel through the laterally attached hollow stopper 4.0 ml (5% of the existing Amount of liquid) or, in the case of the simplified model, 3.8 ml of a neutralization solution (consisting of 4.0 N aqueous N8Cil) supplied. In the further course of the measurement will then the samples withdrawn from the reaction vessel by artificial ones Intestinal juice (pH 6.5) replaces the following composition: 105.0 ml of aqueous 1N HCl 50.0 ml of aqueous 4.05 N NaOH 6.26 g of H3P04 (100%) to 1000.0 ml of distilled water. Water for a The device functions properly according to the physiological conditions the vast majority of drugs (i.e.
allen bei denen die Resorption nicht wesentlich langsamer als die Auflösung abläuft) eine Nachahmung des Resorptionsvorganges notwendig. Als Grenzwert, ab dem die Beeinflussung der Auflösung durch die Arzneistoffresorption Bedeutung gewinnt, kann eine Resorptionsquote von 20 ffi der Dosis zum Zeitpunkt der 90 %igen Arzneistoffauflösung t (gemessen in Minuten) angenommen werden (G1. 1).all in which the resorption is not significantly slower than that Dissolution expires) an imitation of the resorption process is necessary. As a limit value, from which the influence of the dissolution through the drug absorption becomes important wins, an absorption rate of 20 ffi of the dose at the time of 90% Drug dissolution t (measured in minutes) can be assumed (eq. 1).
(G1. 1) KI . tL - 0,2 ist dabei die arzneistoffspezifische Resorptionsgeschwindigkeitskonstante [Nin13 bezogen auf den Resorptionsort, die entweden bekannt ist oder vorher bestimmt werden muß. (Eq. 1) KI. tL - 0.2 is the drug-specific absorption rate constant [Nin13 based on the absorption site, which is either known or previously determined must become.
(kinetiaoh exakt bedeutet KI das Produkt aus Geschwindigkeitskonstante und effektiver Nagen- bzw. Darmwandfläche.) Der Resorptionsvorgang wird bei dem erfindungsgemäßen Gerät apparatetechnisch auf folgende Weise imitiert: Nach bestimmten zu wählenden Zeitinterrallen sendet das Zeit--folgesteuergerät zwei kurz aufeinander folgende Impulse aus, wobei der erste den Transport des sog. Vorlaufes, der zweite den Transport einer Analysenprobe auslöst. Den Transport bewirkt die Dosierpunpe, die dem Reaktionsbehälter pro Impuls 4,0 ml Lösung (d. h. 5 % der vorhandenen Flüssikeitsmenge) über das Filtrationssystem entzieht. Dieses Volumen V ist möglichst konstant. zu halten. Es entspricht dem Volumen der Leitung zwischen Reaktionsbehälter und Praktionssammler. Dieses in der Leitung zwischen zwei Transporten evtl. über längere Zeit verbleibende Volumen ist für die analytische Bestimmung der zeitlichen Konzentrationsänderung ungeeignet und demnaoh als Vorlauf zu verwerfen. (kinetiaoh exactly, KI means the product of the rate constant and effective gnaw or intestinal wall surface.) The resorption process is in the device according to the invention imitated in terms of apparatus in the following way: According to certain The time sequence control unit sends two time intervals to be selected in quick succession following impulses, the first transporting the so-called pre-run, the second the Transport of an analysis sample triggers. Makes the transport the dosing pump that delivers 4.0 ml of solution (i.e. 5% of the existing amount of liquid) is withdrawn via the filtration system. This volume V is as constant as possible. to keep. It corresponds to the volume of the line between Reaction container and practice collector. This in the line between two transports any volume remaining over a longer period of time is for the analytical determination unsuitable for the change in concentration over time and should therefore be discarded as a preliminary run.
Die Schaltuhr II des Steuergeräts ist normalerweise auf eine Zeit
(t2) von 0,3 Minuten einzustellen, die Zeit der Schaltuhr I (t1) ergibt sich dagegen
aus der Resorptionsgeschwindigkeitskonstante deß Arzneistoffes. tl wird naoh Gleichung
2 berechnet, in der ein Abtransport von jeweils 10 % der gelösten Arzneistoffmenge
aus dem Rea}ttionsbehälter zugrunde gelegt wurde: VD (G1. 2) tl - Vs - KI - t2 (d.h.
für das konkrete Modell : [min] 1 tl = 10 . KI - 0,3 Die aus der Konstanz der Größen
tl und V sowie der arzneistoffspezifischen Resorptionsgeschwindigkeit resultierende
max. Anzahl an Analysenproben (X) berechnet sich aus Gleichung 3: (01. 3) X = 1t)
. t, KI Die Abhängigkeit der Zeitfolge des Probentransportes von der Gröke KI veranschaulichen
folgende Beispiele:
Die forbereitung des Geräts für die Untersuchung geschieht wie folgt: Nachdem der Reaktionsbehälter sowie die beiden Vorratsbehälter mittels der Thermostaten auf eine Temperatur von 37 0C gebracht worden sind und die Vorratsbehälter mit künstlichem Magen- bzw.The preparation of the device for the examination is carried out as follows: After the reaction tank and the two storage tanks by means of the thermostat have been brought to a temperature of 37 0C and the storage containers with artificial Gastric resp.
Darmsaft gefüllt wurden, füllt man den Reaktionsbehälter mit den Glaskugeln sowie der zu untersuchenden Arzneimittelzubereitung, wobei die Ablauföffnung des Reaktionsbehälters nach oben weist und verschließt diese mit dem Zulauffiltrationssystem. Sodann füllt man den Reaktionsbehälter mittels der Dosierpumpe und des Zeitfolgesteuergeräts, indem man beide Schaltuhren auf eine sehr kurze Zeitspanne (etwa 5 sec) einstellt und den Hahn 2 öffnet.Intestinal juice have been filled, the reaction container is filled with the glass spheres and the pharmaceutical preparation to be examined, the drain opening of the Reaction container points upwards and closes it with the inlet filtration system. The reaction container is then filled using the dosing pump and the timing control device, by setting both time switches to a very short period of time (about 5 seconds) and the tap 2 opens.
Sobald der Reaktionsbehälter gefüllt ist, werden die Zeiten tl und t2 auf den Schaltuhren eingestellt, wobei tl entsprechend Gleichung 2 zu berechnen ist. Die eigentliche Messung beginnt zu dem Zeitpunkt, an dem der Behälter vollständig gefüllt ist und die Rotation des Reaktionsbehälters in Gang gesetzt wurde. Dauert der Versuch länger als 60 Min, eo wird.die Rotation kurzfristig unterbrochen. In der Zwischenzeit wird der Hahn 2 geschlossen, wobei der Zeitpunkt zwischen Transport des Zulaufs und Transport der Probe abzuwarten ist. Es wird dann, während des Transport der Probe, durch den Hohlstopfen (anstelle der 5 * Zulauf) eine entsprechende Menge der oben angegebenen Neutralisationsflüssigkeit zugegeben. Sodann wird uarch entsprechende Einetellung der Hähne 1 und 2 der Zulauf des künstlichen Darmsaftes aus dem Vorratsbehälter 2 ermöglioht und die Rotation wieder in Gang gesetzt.As soon as the reaction vessel is filled, the times tl and t2 is set on the time switches, where tl is to be calculated according to equation 2 is. The actual measurement begins at the point in time when the container is complete is filled and the rotation of the reaction vessel has been started. Take If the attempt is longer than 60 minutes, the rotation is briefly interrupted. In in the meantime the cock 2 is closed, the time between transport Wait for the sample to be fed in and transported. It will then, during transportation the sample, through the hollow stopper (instead of the 5 * inlet) a corresponding amount the neutralization liquid specified above admitted. Then the corresponding setting of taps 1 and 2 is the inlet of the artificial Intestinal juice from the storage container 2 enabled and the rotation started again set.
In den einzelnen, vom Fraktionssammler aufgefangenen Fraktionen wird anschließend die Konzentration an Wirkstoff in üblicher Weise, z.B. photometrisch oder titrimetrisch, bestimmt. Daraus errechnet sich die zu einem bestimmten Zeitpunkt in Lösung gegangene Menge nach der Gleichung 4 bei bedeuten Ax ciie im Reaktionsbehälter (simulierten Magen-Darmtrakt) gelöste Menge Wirkstoff zum Zeitpunkt der x-ten Probenentnahme (in mg) V5 = daß (bekannte) Volumen der flüssigen Phase im Reaktionebehälter (in ml); bei dem beispielsweise geschilderten Gerät: 80 ml Cx = die (photometrisch oder titrimetrisch bestimmte) Konzentration des in der x-ten Probe gelösten Arznei stoffes (in mg/ml) VD = das (bekannte) Fördervolumen der Dosierpumpe (Summe von Vor- und Ablauf = Probe).In the individual fractions collected by the fraction collector, the concentration of active ingredient is then determined in the usual way, for example photometrically or titrimetrically. From this, the amount dissolved at a certain point in time is calculated according to equation 4 where Ax ciie mean the amount of active ingredient dissolved in the reaction container (simulated gastrointestinal tract) at the time of the x-th sampling (in mg) V5 = that (known) volume of the liquid phase in the reaction container (in ml); For the device described for example: 80 ml Cx = the (photometrically or titrimetrically determined) concentration of the drug dissolved in the x-th sample (in mg / ml) VD = the (known) delivery volume of the dosing pump (sum of feed and discharge = Sample).
An be folgenden Beispiel sei die Funktionsweise des Geräts kurz erläutert: Auflosecharakteristik von einfachen, direkt verpreßten Äcet1salycylsäure-Table'tten @@ Feinkristalliner Wirkstoff (s. Abb. 3) Bei dieser Zubereitung wurde kristalline Acetylsalicylsäure mit einer Teilchengröße kleiner als 150 µ zusammen mit je 50 mg Kartoffelstärke verpreßt. Die Tabletten zerfallen im USP-Zerfalltester innerhalb 18 Sekunden, die Hälfte der Dosis war nach ca. 5 Minuten in Lösung gegangen, die Hälfte des maximalen Plasmaspiegelwertes nach oa, 10 Minuten erreicht. (Die Kurve -im unteren Diagramm stellt die pharinakokinetisch berechnete in-vivo-Auflövecharakteristik dar, die Punkte die Werte der in-vitro-Untersuchung.) 2) Wirkstoff mit Kristallen mittlerer Größe (e. Abb. 4) Bei dieser Zubereitung betrug die Teilchengröße der verwendeten Acetylsalicylsäure 340 - 450 p. auch diese Tablette zerfällt innerhalb 18 Sekunden, die Hälfte der Wirkstoffdosis war jedoch erst nach 12 Minuten in Lösung gegangen. The functionality of the device is briefly explained using the following example: Dissolving characteristics of simple, directly compressed acetylsalycylic acid tables @@ Fine crystalline active ingredient (see Fig. 3) In this preparation, crystalline Acetylsalicylic acid with a particle size smaller than 150 μ together with 50 each mg of potato starch pressed. The tablets disintegrate in the USP disintegration tester within 18 seconds, half of the dose had gone into solution after about 5 minutes Half of the maximum plasma level reached after 10 minutes above. (The curve - in the lower diagram represents the pharinakokinetically calculated in vivo dissolution characteristic the points represent the values of the in vitro investigation.) 2) Active ingredient with crystals medium size (e. Fig. 4) In this preparation, the particle size was used acetylsalicylic acid 340-450 p. this tablet also disintegrates within 18 seconds, but half of the drug dose was only in solution after 12 minutes went.
Die Hälfte des maximalen Plasmaspiegelwertes wurde etwas -später als bei der ersten Zubereitung erreicht (nach ca. Half of the maximum plasma level value became a little later than reached with the first preparation (after approx.
33 Minuten gegenüber 10 Minuten). 33 minutes versus 10 minutes).
3) Grobkristalliner Wirkstoff (s. Abb. 5) Die hier vorliegende Formulierung unterscheidet sich von den beiden ersten Formulierungen lediglich darin, daß eine relativ grob kristalline Acetylsalicylsäure mit einer Teilchengrbße von über 800 µ eingesetzt wurde. Obwohl auch bei dieser Charge der Zerfall unverändert bei 18 Sekunden lag, war die Hälfte der Dosis erst nach ca. 20 Minuten in Lösung gegangen bzw. die Hälfte des maximalen Plasmaspiegelwertes nach 44 Minuten erreicht (gegenüber' 10 bzw. 33 Minuten bei den vorhergehenden Formulierungen mit feinerer Acetylsalicylsäure).3) Coarsely crystalline active ingredient (see Fig. 5) The present formulation differs from the first two formulations only in that one relatively coarsely crystalline acetylsalicylic acid with a particle size greater than 800 µ was used. Although the decay in this batch remains unchanged at 18 Seconds, half of the dose only went into solution after about 20 minutes or half of the maximum plasma level value reached after 44 minutes (compared to ' 10 or 33 minutes for the previous formulations with finer acetylsalicylic acid).
Claims (1)
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691966830 DE1966830A1 (en) | 1969-06-30 | 1969-06-30 | In vitro solubility behaviour of pharmaceuticals - as a guide to solubility behaviour in gastro-intestinal tract |
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| DE19691966830 DE1966830A1 (en) | 1969-06-30 | 1969-06-30 | In vitro solubility behaviour of pharmaceuticals - as a guide to solubility behaviour in gastro-intestinal tract |
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| DE19691966830 Pending DE1966830A1 (en) | 1969-06-30 | 1969-06-30 | In vitro solubility behaviour of pharmaceuticals - as a guide to solubility behaviour in gastro-intestinal tract |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1966830A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002834A1 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Astrazeneca Uk Limited | Micro-fabricated solubility measuring system and a method for determining the solubility of a sample |
| WO2004013618A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Dow Global Technologies Inc. | Real time monitoring of small particle dissolution by way of light scattering |
| WO2010055337A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Univeristy Of Hull | Tablet processing unit |
-
1969
- 1969-06-30 DE DE19691966830 patent/DE1966830A1/en active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002834A1 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Astrazeneca Uk Limited | Micro-fabricated solubility measuring system and a method for determining the solubility of a sample |
| WO2004013618A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Dow Global Technologies Inc. | Real time monitoring of small particle dissolution by way of light scattering |
| WO2010055337A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Univeristy Of Hull | Tablet processing unit |
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