DE1965217A1 - New 21-esters of triamcinolone and process for their preparation - Google Patents
New 21-esters of triamcinolone and process for their preparationInfo
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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Description
MDNCHEN HAMBURG MÜNCHENMDNCHEN HAMBURG MUNICH
8000 MOnchen 22 · UebherrstraBe 20 . Tel. (0811} 22 05 43 2000 Hamburg 52 · Walzstraße 12 ■ Tel. (0411} 89 22 558000 Munich 22 Uebherrstrasse 20. Tel. (0811} 22 05 43 2000 Hamburg 52 · Walzstrasse 12 ■ Tel. (0411} 89 22 55
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Laboratoire MARSANLaboratoire MARSAN
3, rue de 1'Industries Monaco-Fontvieille3, rue de 1'Industrie s Monaco-Fontvieille
MonacoMonaco
"Neue 21-Ester des Triamcinolons und Verfahren zu Λ "New 21-ester of triamcinolone and method for Λ
ihrer Herstellung"their manufacture "
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 21-Ester des 'Triamcinolons und des Triamcinolon-acetonids entsprechend der allgemeinen FormelThe present invention relates to new 21-esters of 'triamcinolone and triamcinolone acetonide, respectively the general formula
34/194434/1944
A 7A 7
-OCO-R oder -OCO-R or
rCO-CI^-OCO-R r CO-CI ^ -OCO-R
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. In dieser Formel kann Rand a method for their production. In this formula, R
1,4-Dioxybenzol1,4-dioxybenzene
Trimethoxy-1,3,SHTrimethoxy-1,3, SH
OCH.OCH.
Triraetiioxy-l, 2 » J*-benzolTriraetiioxy-1,2 »I * -benzene
OCH, OCH,OCH, OCH,
•OCH• OCH
009834/1944009834/1944
oder ein Alkylaminodialkohol der allgemeinen Formelor an alkylamino dialcohol of the general formula
CH^-CH0-HH-CO-CH-- G -CH ^ -CH 0 -HH-CO-CH-- G -
i r
OH CH.ir
OH CH.
CHpOHCHpOH
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte haben sehr interessante therapeutische Eigenschaften insbesondere als anti-inflanmiat arische Mittel.The new products according to the invention have very interesting ones therapeutic properties especially as anti-inflationary agents.
Die Herstellung dieser Ester wird durch die nachfolgend^" Beispiele, die jedoch keine Bes^-hrclnlii-rc der Erf->-Vmr: darstellen sollen., erläutert.The preparation of these esters is carried out by the following ^ " Examples which, however, have no Bes ^ -hrclnlii-rc of Erf -> - Vmr: should represent., explained.
B e i s "O iB e i s "O i
Gentisat des Triamcinolons ;Triamcinolone gentisate;
CO-CH2GHCO-CH 2 GH
CO-CH2OCOCO-CH 2 OCO
009834/1944009834/1944
COOHCOOH
In einem 300 ml-Kolben, versehen mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter für Brom und einem Kühler, werden eingebracht:In a 300 ml flask fitted with a stirrer, a Thermometer, a dropping funnel for bromine and a cooler are placed:
3,7 g reine Gentisinsäure (20/i-iger Überschuß) 120 ml wasserfreies Tetrahydrofuran3.7 g of pure gentisic acid (20% excess) 120 ml of anhydrous tetrahydrofuran
2,5 g wasserfreies Triäthylarnin. Man erhält eine Lesung unter leichtem Erwärmen. Man kühlt auf -50C ab und tropft bei dieser Temperatur langsam eine Lösung von2.5 g of anhydrous triethylamine. A reading is obtained with gentle warming. It is cooled to -5 0 C, and slowly dropped a solution at this temperature
26 g frisch-destilliertem Äthylchloroformiat und 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran dazu.26 g of freshly distilled ethyl chloroformate and Add 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
Nach Beendigung der Zugabe ruht man 1 Stunde lang bei -5°C und fügt dann hinzu:After the addition is complete, the mixture is left to rest at -5 ° C. for 1 hour and then add:
8 g Triamcinolonalkohol-21 unter schwachem Einleiten von Stickstoff.8 g of triamcinolone alcohol-21 with gentle introduction of nitrogen.
Man rührt unter Stickstoff-Atmosphäre 1 Stunde lang bei 0°C und anschließend 6 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend läßt man über Nacht stehen, beginnt wieder mit der Rührung und dem Einleiten von Stickstoff und erwyrmt 10 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Hach beendigter Reaktion wird das Lösungsmittel zuerst bei Normaldruck und anschließend unter Vakuum entfernt. Han nimmt den Destillationsrückstand in 100 ml Wasser und 100 ml zerstoßenem Eis auf, rührt 1 Stunde lang, zentrifugiert, wäscht und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 9S7 β eines sehr unreinen Rohproduktes.The mixture is stirred under a nitrogen atmosphere for 1 hour at 0 ° C. and then for 6 hours at room temperature. The mixture is then left to stand overnight, stirring and the introduction of nitrogen are restarted and the mixture is heated to reflux temperature for 10 hours. After the reaction has ended, the solvent is removed first at normal pressure and then under vacuum. Han takes up the distillation residue in 100 ml of water and 100 ml of crushed ice, stirs for 1 hour, centrifuges, washes and dries to constant weight. 9 S 7 β of a very impure crude product is obtained.
00983 4/ 19U - 5 -00983 4 / 19U - 5 -
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
!■lan führt eine erste Kristallisation in einer Mischung von Wasseralkohol mit 68% Alkohol durch und erhält ein bei 237 bis 238° schmelzendes Produkt 3 das nach einer .Umkristallisation aus 80/6-igem Tetrahydrofuran 5 g Triamcinolongentisat mit einem Pp. von 263°C ergibt.! ■ lan carries out a first crystallization in a mixture of water alcohol with 68% alcohol and obtains a product 3 which melts at 237 to 238 ° and which, after recrystallization from 80/6 strength tetrahydrofuran, 5 g of triamcinolongentisate with a p. Of 263 ° C results.
Beispiel 2 2,4J6-Trimethoxybenzoat des TriamcinolonsExample 2 2.4 I- 6-trimethoxybenzoate of triamcinolone
CO-CILOCOCO-CILOCO
OCH,OCH,
In einen 250 ml-Kolben, ausgerüstet wie in Beispiel 1, v/erden eingebracht:In a 250 ml flask, equipped as in Example 1, placed v / earth:
2,2 g 2,4,6-Trimethoxybenzoesäure (0,01 Mol)2.2 g of 2,4,6-trimethoxybenzoic acid (0.01 mol)
50 ml wasserfreies Aceton 1*3 S wasserfreies Triäthylamin.50 ml of anhydrous acetone 1 * 3 S anhydrous triethylamine.
Es erfolgt sofortige Auflösung. Man kühlt auf -5°C ab und tropft bei dieser Temperatur langsamThere is immediate dissolution. It is cooled to -5 ° C and drips slowly at this temperature
13 g frisch-destilliertes Äthylchloroformiat hinzu. Es erfolgt das Auftreten eines Niederschlags. Man rührt noch 1 Stunde bei -5°C, dann gibt man hinaus13 g of freshly distilled ethyl chloroformate are added. Precipitation occurs. The mixture is stirred for 1 hour at -5 ° C, then it is out
0091134/18440091134/1844
2 g Triamcinolonalkohol-21 50 ml wasserfreies Aceton.2 g of triamcinolone alcohol-21 50 ml of anhydrous acetone.
Han rührt 1 Stunde bei 00C, anschließend 6 Stunden bei Raumtemperatur und bewahrt es anschließend bei Rückflußtemperatur 9 Stunden lang auf.Han stirred for 1 hour at 0 0 C, then for 6 hours at room temperature and then kept it at reflux temperature for 9 hours on.
Anschließend konzentriert man im Vakuum bis zur Trockne und nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser und 100 g Eis auf, rührt 2 Stunden lang und stellt 10 Stunden lang zur Seite. Anschließend wird zentrifugiert, gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 3 g eines Rohproduktes mit einem Pp. von 25O°C. Das Produkt ergibt nach Umkristallisation ein weißes Produkt (Pp.: 250 bis 251°C), das 2,4,6-Trimethoxybenzoat des Triamcinolons ist.It is then concentrated to dryness in vacuo and the residue is taken up in 100 ml of water and 100 g of ice up, stir for 2 hours and set aside for 10 hours. Then it is centrifuged and washed and dried to constant weight. 3 g of a crude product with a pp. Of 250 ° C. are obtained. After recrystallization, the product gives a white product (pp .: 250 to 251 ° C.), the 2,4,6-trimethoxybenzoate of triamcinolone is.
Beispiel 3 Pantothenat des Triamcinolons Example 3 Pantothenate of triamcinolone
OH —OHOH OH
CH ICH I
--CO-CHgOCO-CHg-CHg-NH-CO-CH-C-CHgOH--CO-CHgOCO-CHg-CHg-NH-CO-CH-C-CHgOH
OH CH-,OH CH-,
3 3 ? 4 Ί 9 U3 3? 4 Ί 9 U
BADBATH
In einen wie in Beispiel 1 ausgerüsteten 250 ml-Kolben werden eingebracht:In a 250 ml flask equipped as in Example 1 are brought in:
2 , 62 g GaTciumpantothenat
34 ml Dimethylformamid2.62 g GaTcium pantothenate
34 ml of dimethylformamide
!■lan erwärmt und rührt unter Stickstoffatmosphäre bis zur
Lösung, anschließend kühlt man auf -5°C in einer Eis-Mischung und fügt dann bei dieser Temperatur Tropfen für
Tropfen eine Lösung von 25 ml Äthylchloroformiat und 60 ml Tetrahydrofuran hinzu.
Man rührt noch 30 Minuten bei -5°C und dann fügt man hinzu:! ■ lan heated and stirred under a nitrogen atmosphere until the solution is obtained, then the mixture is cooled to -5 ° C in an ice mixture and a solution of 25 ml of ethyl chloroformate and 60 ml of tetrahydrofuran is then added drop by drop at this temperature.
The mixture is stirred for a further 30 minutes at -5 ° C and then added:
2 g Triamcinolonalkohol-212 g of triamcinolone alcohol-21
0,5 g Triäthanolamin.0.5 g triethanolamine.
Man rührt 1 Stunde bei O0C, anschließend 10 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß. Nach beendigter Reaktion beseitigt man das Lösungsmittel durch Destillation unter Vakuum und nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser und 100 g Eis auf. I-Ian rührt eine weitere Stunde und läßt dann im Kühlschrank bei 2°C 2k Stunden lang stehen. Man zentrifugiert, wäscht und trocknet. Man erhält 3,1 g eines Rohproduktes mit einem Pp. von 236 bis 237°C.The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C., then for 10 hours at room temperature and then for 5 hours under reflux. When the reaction has ended, the solvent is eliminated by distillation in vacuo and the residue is taken up in 100 ml of water and 100 g of ice. I-Ian stirs for another hour and then leaves in the refrigerator at 2 ° C for 2k hours. It is centrifuged, washed and dried. 3.1 g of a crude product with a mp of 236 to 237 ° C. are obtained.
Man kristallisiert dieses Produkt in einer Mischung von Chloroform-i-'iethariol (50/50) um und erhält 2,5 g reines Triamcinolonpantothenat (Pp.: 24O°C).This product is crystallized from a mixture of Chloroform-i-'iethariol (50/50) to obtain 2.5 g of pure Triamcinolone pantothenate (pp .: 240 ° C).
Die anti-inflarnmatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Arzneimittel wurde nach dem pharmakologischen VerfahrenThe anti-inflammatory activity of the invention Medicinal product was made according to the pharmacological method
009834/19 A 4009834/19 A 4
des Carragenin-ödems bei Ratten bestimmt. Männliche Wistar-Ratten mit einem mittleren Gewicht von 125 gj in Gruppen zu 6, erhielten eine Injektion einer 1^-igen Suspension von Carragenin in einer isotonischen Natriumchlorid-Lösung von 0,05 ml unter die Fußsohlen.of carrageenin edema in rats. Male Wistar rats with a mean weight of 125 gj in groups of 6, received an injection of one 1 ^ -igen suspension of carrageenin in an isotonic Sodium chloride solution of 0.05 ml under the soles of the feet.
Die Versuchssubstanzen wurden auf oralem Weg 1 Stunde vor der Carragenin-Injektion in einer Menge von 1 ml pro 100 gThe test substances were administered orally 1 hour before the carrageenin injection in an amount of 1 ml per 100 g
verabreicht.administered.
Das ödem-Volumen wurde plethysmographisch 3 Stunden nach der Verabreichung des inflammatorischen Mittels gemessen.The edema volume was plethysmographically 3 hours after the administration of the inflammatory agent is measured.
Die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend für zwei der erfindungsgemäßen Arzneimittel wiedergegeben.The results obtained are shown below for two of the medicaments according to the invention.
VerbindunsConnection
Ver-Ver
größe- Inhisize- Inhi
d.Volumens d. Pfoted.Volume d. paw
Verglelohe. Verglelohe .
pantothenatTriamcinolone
pantothenate
gentisatTriamcinolone
gentisat
Diese erhaltenen KxpGriruental-F.rgebnisse aeigen die hoheThese KxpGriruental results obtained indicate the high
009834/19 A009834/19 A
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
anti-inflainmatorische Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen, welche in der Human-Medizin als Compretten,
Kapseln mit einem sich im Magen-Darm-Trakt lösenden überzug,
Suppositorien oder Salbe verabreicht werden können.anti-inflammatory activity of the invention
Compounds which can be administered in human medicine as Compretten, capsules with a coating that dissolves in the gastrointestinal tract, suppositories or ointments.
009 834/19U - io -009 834 / 19U - io -
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