DE19639456A1 - New epothilone derivatives - Google Patents

New epothilone derivatives

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DE19639456A1
DE19639456A1 DE1996139456 DE19639456A DE19639456A1 DE 19639456 A1 DE19639456 A1 DE 19639456A1 DE 1996139456 DE1996139456 DE 1996139456 DE 19639456 A DE19639456 A DE 19639456A DE 19639456 A1 DE19639456 A1 DE 19639456A1
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phenyl
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acyl
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Gerhard Prof Dr Hoefle
Michael Dr Kiffe
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Abstract

Epothilone derivatives of formula (I)-(III) are new. R = H or 1-4C alkyl; Y Z = H, halo, pseudohalogen, OH, 1-6C acyloxy, 1-6C alkoxy or benzoyloxy; or Y+Z = bond or O; (a) R' = Q; A = H; B = OR1; and R" = R2; or R"+B = C(O)O, C(S)O, S(O)O, Si(R")2O or C(R")(R"')O; (b) R' = C(=X)Me or CH(OX')Me; A = H; B = OR1; and R" = R2; (c) R' = Q; and A+B = bond; X = O, NOR4, N-NR4R5 or N-NHCONR4R5; X' = H, 1-18C alkyl, 1-18C acyl, benzyl, benzoyl or cinnamoyl; Q = a group of formula (i); and R1-R5 = H, 1-6C alkyl, 1-6C acyl, benzoyl, 1-4C trialkylsilyl, or benzyl or phenyl (both optionally substituted by 1-6C alkoxy, 6C alkyl, OH and halo); or R4+R5 = 2-6C alkylene. Epothilone A and B are excluded. Also claimed is the production of epothilone A or B and/or their 12,13-bis-epi derivatives comprising the epoxidation of epothilone C (for A or derivatives) or D (for B or derivatives) especially using dimethyldioxirane or a peracid.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Epothilonderivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. Insbe­ sondere betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung der Epothilonderivate der nachfolgend dargestellten allgemeinen For­ meln 1 bis 7 sowie deren Verwendung zur Herstellung von thera­ peutischen Mitteln und Mitteln für den Pflanzenschutz.The present invention relates generally to epothilone derivatives and their use in the manufacture of pharmaceuticals. In particular in particular, the present invention relates to the manufacture of the Epothilone derivatives of the general For meln 1 to 7 and their use for the production of thera peutical means and means for plant protection.

In der vorstehenden Formeln 1 bis Formel 7 bedeuten:
R = H, C1-4-Alkyl;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, C1-6-Alkyl,
C1-6-Acyl-Benzoyl,
C1-4-Trialkylsilyl,
Benzyl,
Phenyl,
C1-6-Alkoxy-,
C₆-Alkyl-, Hydroxy- und Halogen­ substituiertes Benzyl bzw. Phenyl;
wobei auch zwei der Reste R¹ bis R⁵ zu der Gruppierung -(CH₂)n- mit n = 1 bis 6 zusammentreten können und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acylgruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt.In the above formulas 1 to 7:
R = H, C 1-4 alkyl;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, C 1-6 alkyl,
C 1-6 acyl benzoyl,
C 1-4 -trialkylsilyl,
Benzyl,
Phenyl,
C 1-6 alkoxy,
C₆-alkyl, hydroxy and halogen substituted benzyl or phenyl;
where two of the radicals R¹ to R⁵ to the grouping - (CH₂) n - can meet with n = 1 to 6 and the alkyl or acyl groups contained in the radicals are straight-chain or branched radicals.

In der Formel 1 sind X und Y entweder gleich oder verschieden und stehen jeweils für Halogen, OH, O-(C1-6)-Acyl, O-(C1-6)-Alkyl, O- Benzoyl.In Formula 1, X and Y are either the same or different and each represents halogen, OH, O- (C 1-6 ) acyl, O- (C 1-6 ) alkyl, O-benzoyl.

In der Formel 3 steht X allgemein für -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, - CR¹R²-, wobei R¹ und R² die Bedeutung haben wie oben angegeben, und -SiR₂-, wobei R die Bedeutung hat wie oben angegeben.In formula 3, X generally represents -C (O) -, -C (S) -, -S (O) -, - CR¹R²-, where R¹ and R² are as defined above, and -SiR₂-, where R has the meaning given above.

In der Formel 4 bedeutet X Sauerstoff, NOR³₁ N-NR⁴R⁵, und N- NHCONR⁴R⁵, wobei die Reste R³ bis R⁵ die oben angegebene Bedeu­ tung haben.In formula 4, X means oxygen, NOR³₁ N-NR⁴R⁵, and N- NHCONR⁴R⁵, where the radicals R³ to R⁵ have the meaning given above have.

In der Formel 5 bedeutet X Wasserstoff, C1-18-Alkyl, C1-18-Acyl, Benzyl, Benzoyl und Cinnamoyl.In Formula 5, X is hydrogen, C 1-18 alkyl, C 1-18 acyl, benzyl, benzoyl and cinnamoyl.

Für Epothilon A und B sei verwiesen auf DE-A-41 38 042. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 sind ausgehend von Epothilon A und B sowie von deren 3-O- und/oder 7-O-geschützten Derivaten durch Öffnung des 12,13-Epoxids zugänglich. Werden dazu Hydrogenwasserstoffsäuren in einem bevorzugt nicht wäßrigen Lösungsmittel eingesetzt, wobei man die Halogenhydrine X = Hal, Y = OH und Y = OH, Y = Hal erhält. Protonensäuren wie z. B. Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure führen in Gegenwart von Wasser zu 12,13-Diolen, die anschließend nach Standardverfahren acyliert (z. B. mit Carbonsäureanhydriden und Pyridin oder Triethylamin/DMAP) oder alkyliert (Alkylhalogenide und Silber­ oxid) werden. Die 3- und 7-Hydroxygruppen können dazu vorüber­ gehend als Formiat (Abspaltung mit NH₃/MeOH) oder p-Methoxy­ benzylether (Abspaltung mit DDQ) geschützt werden.For epothilones A and B, reference is made to DE-A-41 38 042. Compounds according to general formula 1 are based on Epothilon A and B and their 3-O- and / or 7-O-protected Derivatives accessible by opening the 12,13 epoxide. Become one of them  Hydrogen hydrogen acids in a preferably non-aqueous Solvents are used, the halohydrins X = Hal, Y = OH and Y = OH, Y = Hal receives. Protonic acids such as B. Toluene sulfonic acid and trifluoroacetic acid perform in the presence of Water to 12.13 diols, which are then processed using standard procedures acylated (e.g. with carboxylic acid anhydrides and pyridine or Triethylamine / DMAP) or alkylated (alkyl halides and silver oxide). The 3- and 7-hydroxy groups can be over going as formate (cleavage with NH₃ / MeOH) or p-methoxy benzyl ether (cleavage with DDQ) are protected.

Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 2 sind aus Epothilon A und B sowie deren 3-O- und/oder 7-O-geschützten Derivaten durch Reduktion, z. B. mit NaBH₄ in Methanol erhältlich. Sind dabei 3-OH und/oder 7-OH reversibel geschützt, so können nach Acylierung oder Alkylierung und Entfernen der Schutzgruppen 5-O-monosubsti­ tuierte, 3,5- oder 5,7-O-disubstituierte Derivate der allgemeinen Formel 2 erhalten werden.Compounds according to general formula 2 are from epothilone A and B and their 3-O- and / or 7-O-protected derivatives Reduction, e.g. B. available with NaBH₄ in methanol. Are 3-OH and / or 7-OH reversibly protected, so after acylation or alkylation and removal of the protective groups 5-O-monosubsti tuiert, 3,5- or 5,7-O-disubstituted derivatives of the general Formula 2 can be obtained.

Umsetzungen von Epothilon A und B mit bifunktionellen elektro­ philen Reagenzien, wie (Thio)Phosgen, (Thio)Carbonyldimidazol, Thionylchlorid oder Dialkylsilyldichloriden bzw. -bistriflaten ergeben Verbindungen der allgemeinen Formel 3. Als Hilfsbasen dienen dabei Pyridin, Trialkylamine, ggf. zusammen mit DMAP bzw. 2,6-Lutidin in einem nichtprotischen Lösungsmittel. Die 3,7-Ace­ tale der allgemeinen Formel 3 entstehen durch Umacetalisierung z. B. von Dimethylacetalen in Gegenwart eines sauren Katalysators.Reactions of epothilones A and B with bifunctional electro phile reagents, such as (thio) phosgene, (thio) carbonyldimidazole, Thionyl chloride or dialkylsilyl dichlorides or bistriflates give compounds of general formula 3. As auxiliary bases serve pyridine, trialkylamines, possibly together with DMAP or 2,6-lutidine in a non-protic solvent. The 3.7-ace tals of the general formula 3 arise from transacetalization e.g. B. of dimethylacetals in the presence of an acid catalyst.

Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 4 werden aus Epothilon A und B oder ihren 3-O- und/oder 7-O-geschützten Derivaten durch Ozonolyse und reduktive Aufarbeitung, z. B. mit Dimethylsulfid, erhalten. Die C-16-Ketone können anschließend nach dem Fachmann geläufigen Standardverfahren in Oxime, Hydrazone oder Semicarba­ zone umgewandelt werden. Sie werden weiterhin durch Wittig-, Wittig-Horner-, Julia- oder Petersen-Olefinierung in C-16/C-17- Olefine überführt. Compounds according to general formula 4 are made from epothilone A and B or their 3-O- and / or 7-O-protected derivatives Ozonolysis and reductive workup, e.g. B. with dimethyl sulfide, receive. The C-16 ketones can then be according to the expert Common standard procedures in Oxime, Hydrazone or Semicarba zone to be converted. You will continue to be Wittig-Horner, Julia or Petersen olefins in C-16 / C-17 Convicted of olefins.  

Durch Reduktion der C-16-Ketogruppe, z. B. mit einem Aluminium- oder Borhydrid, sind die 16-Hydroxyderivate gemäß der allgemeinen Formel 5 erhältlich. Diese können, wenn 3-OH und 7-OH mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sind, selektiv acyliert oder alkyliert werden. Die Freisetzung der 3-OH- und 7-OH-Gruppen erfolgt z. B. bei O-Formyl durch NH₃/MeOH, bei O-p-Methoxybenzyl durch DDQ.By reducing the C-16 keto group, e.g. B. with an aluminum or borohydride, are the 16-hydroxy derivatives according to the general Formula 5 available. These can, if 3-OH and 7-OH with corresponding protective groups are provided, selectively acylated or be alkylated. The release of the 3-OH and 7-OH groups z. B. in O-formyl by NH₃ / MeOH, in O-p-methoxybenzyl through DDQ.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 6 werden aus Derivaten von Epothilon A und B erhalten, bei denen die 7-OH-Gruppe durch Acyl- oder Ethergruppen geschützt ist, in dem die 3-OH-Gruppe z. B. formyliert, mesyliert oder tosyliert und anschließend durch Behandlung mit einer Base z. B. DBU eliminiert wird. Die 7-OH- Gruppe kann wie oben beschrieben freigesetzt werden.The compounds of general formula 6 are derived from derivatives obtained from Epothilon A and B, in which the 7-OH group by Acyl or ether groups is protected in which the 3-OH group e.g. B. formylated, mesylated or tosylated and then through Treatment with a base e.g. B. DBU is eliminated. The 7-OH Group can be released as described above.

Verbindungen der allgemeinen Formel 7 werden aus Epothilon A und B oder deren 3-OH- und 7-OH-geschützten Derivaten durch basische Hydrolyse erhalten, z. B. mit NaOH in MeOH oder MeOH/Wasser. Vor­ zugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel 7 aus Epo­ thilon A oder B oder deren 3-OH- oder 7-OH-geschützten Derivaten durch enzymatische Hydrolyse erhalten, insbesondere mit Esterasen oder Lipasen. Die Carboxylgruppe kann mit Diazoalkanen nach Schutz der 19-OH-Gruppe durch Alkylierung in Ester umgewandelt werden.Compounds of general formula 7 are derived from epothilone A and B or their 3-OH- and 7-OH-protected derivatives by basic Get hydrolysis, e.g. B. with NaOH in MeOH or MeOH / water. Before In addition, compounds of general formula 7 from Epo thilon A or B or their 3-OH or 7-OH protected derivatives obtained by enzymatic hydrolysis, especially with esterases or lipases. The carboxyl group can follow with diazoalkanes Protection of the 19-OH group converted into esters by alkylation will.

Ferner können Verbindungen der Formel 7 durch Lactonisierung nach den Methoden von Yamaguchi (Trichlorbenzoylchlorid/DMAP), Corey (Aldrithiol/Triphenylphosphin) oder Kellogg (omega-Brom­ säure/Caesiumcarbonat) in Verbindung der Formel 2 umgewandelt werden. Einschlägige Arbeitsmethoden finden sich bei Inanaga et al. in Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (1979) 1989; Corey & Nicolaou in J. Am. Chem. Soc., 96 (1974) 5614; und Kruizinga & Kellogg in J. Am. Chem. Soc., 103 (1981) 5183. Compounds of the formula 7 can also be prepared by lactonization the methods of Yamaguchi (trichlorobenzoyl chloride / DMAP), Corey (Aldrithiol / triphenylphosphine) or Kellogg (omega-bromine acid / cesium carbonate) converted in connection with formula 2 will. Relevant working methods can be found at Inanaga et al. in Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (1979) 1989; Corey & Nicolaou in J. Am. Chem. Soc., 96 (1974) 5614; and Kruizinga & Kellogg in J. Am. Chem. Soc., 103 (1981) 5183.  

Die Erfindung betrifft ferner Mittel für den Pflanzenschutz in Landwirtschaft, Forstwirtschaft und/oder Gartenbau, bestehend aus einer oder mehreren der vorstehend aufgeführten Epothilonderivate bzw. bestehend aus einem oder mehreren der vorstehend aufgeführten Epothilonderivate neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).The invention further relates to agents for crop protection in Agriculture, forestry and / or horticulture consisting of one or more of the epothilone derivatives listed above or consisting of one or more of the above listed epothilone derivatives in addition to one or more conventional Carrier (s) and / or diluent (s).

Schließlich betrifft die Erfindung therapeutische Mittel, beste­ hend aus einer oder mehreren der vorstehend aufgeführten Verbin­ dungen oder einer oder mehreren der vorstehend aufgeführten Ver­ bindungen neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel (n). Diese Mittel können insbesondere cytotoxi­ sche Aktivitäten entwickeln und/oder Immunsuppression bewirken, so daß sie besonders bevorzugt als Cytostatika verwendbar sind.Finally, the invention relates to therapeutic agents, best based on one or more of the compounds listed above dungen or one or more of the above Ver bindings in addition to one or more conventional carriers and / or Diluent (s). In particular, these agents can be cytotoxic Developing activities and / or causing immunosuppression so that they can be used particularly preferably as cytostatics.

Die Erfindung wird im folgenden durch die Beschreibung von eini­ gen ausgewählten Ausführungsbeispielen näher erläutert und be­ schrieben.The invention is hereinafter described by the description of eini gene selected embodiments explained and be wrote.

BeispieleExamples Beispiel 1example 1 Verbindung IaConnection Ia

20 mg (0.041 mmol) Epothilon A werden in 1 ml Aceton gelöst, mit 50 µl (0.649 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Rei­ nigung des Rohproduktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 85 : 15).
Ausbeute: 4 mg (19%) Isomer I
4 mg (19%) Isomer II20 mg (0.041 mmol) of epothilone A are dissolved in 1 ml of acetone, 50 μl (0.649 mmol) of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at 50 ° C. overnight. For working up, the reaction mixture is mixed with 1 M phosphate buffer pH 7 and the aqueous phase extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The crude product is purified using preparative layer chromatography (eluent: dichloromethane / acetone, 85:15).
Yield: 4 mg (19%) isomer I
4 mg (19%) isomer II

Isomer IIsomer I

Rf (Dichlormethan/Aceton, 85 : 15): 0.46
IR (Film): ny = 3440 (m, b, Sch), 2946 (s, Sch), 1734 (vs), 1686 (m), 1456 (m), 1375 (w), 1256 (s, Sch), 1190 (w, b, Sch), 1071 (m, Sch), 884 (w), 735 (w) cm-1.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 493 (43 [M-H₂O]⁺), 394 (47), 306 (32), 206 (30), 181 (40), 166 (72), 139 (100) 113 (19), 71 (19), 57 (24), 43 (24).
Hochauflösung: C₂₆H₃₉O₆NS ber.: 493.2498 für [M-H₂O]⁺
gef.: 493.2478R f (dichloromethane / acetone, 85:15): 0.46
IR (film): ny = 3440 (m, b, Sch), 2946 (s, Sch), 1734 (vs), 1686 (m), 1456 (m), 1375 (w), 1256 (s, Sch), 1190 (w, b, Sch), 1071 (m, Sch), 884 (w), 735 (w) cm -1 .
MS (20/70 eV): m / e (%) = 493 (43 [M-H₂O] ⁺), 394 (47), 306 (32), 206 (30), 181 (40), 166 (72) , 139 (100) 113 (19), 71 (19), 57 (24), 43 (24).
High resolution: C₂₆H₃₉O₆NS calc .: 493.2498 for [M-H₂O] ⁺
found: 493.2478

Isomer IIIsomer II

Rf (Dichlormethan/Aceton, 85 : 15): 0.22
IR (Film): ny = 3484 (s, b, Sch), 2942 (vs, Sch), 1727 (vs), 1570 (w), 1456 (m), 1380 (m), 1265 (s), 1190 (w), 1069 (m), 975 (w), cm-1.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 493 (21 [M-H₂O]⁺), 394 (12), 306 (46) 206 (37), 181 (63), 166 (99), 139 (100) 113 (21), 71 (23), 57 (33), 43 (28).
Hochauflösung: C₂₆H₃₉O₆NS ber.: 493.2498 für [M-H₂O]⁺
gef.: 493.2475 R f (dichloromethane / acetone, 85:15): 0.22
IR (film): ny = 3484 (s, b, Sch), 2942 (vs, Sch), 1727 (vs), 1570 (w), 1456 (m), 1380 (m), 1265 (s), 1190 ( w), 1069 (m), 975 (w), cm -1 .
MS (20/70 eV): m / e (%) = 493 (21 [M-H₂O] ⁺), 394 (12), 306 (46) 206 (37), 181 (63), 166 (99), 139 (100) 113 (21), 71 (23), 57 (33), 43 (28).
High resolution: C₂₆H₃₉O₆NS calc .: 493.2498 for [M-H₂O] ⁺
found: 493.2475

Beispiel 2Example 2 Verbindung 1bConnection 1b

55 mg (0.111 mmol) Epothilon A werden in 0.5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.5 ml 1 N Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 N Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesät­ tigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Roh­ produktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromato­ graphie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, 90 : 10). Ausbeute: 19 mg (32%).
Rf (Dichlormethan/Methanol, 90 : 10): 0.46
IR (Film): ny = 3441 (s, br, Sch), 2948 (s, Sch), 1725 (vs, Sch), 1462 (m), 1381 (w), 1265 (m) 1154 (w), 972 (m, br, Sch) cm-1.
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.29), 248 (4.11) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 529 (13 [M⁺]), 494 (10), 342 (38), 306 (23), 194 (32), 164 (100), 140 (31), 113 (15), 57 (16).
Hochauflösung: C₂₆H₄₀O₆ClNS ber.: 529.2265 für [M⁺],
gef.: 529.228055 mg (0.111 mmol) of epothilone A are dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran, mixed with 0.5 ml of 1N hydrochloric acid and stirred at room temperature for 30 minutes. Then 1 N phosphate buffer pH 7 is added and the aqueous phase is extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The raw product is cleaned using preparative layer chromatography (eluent: dichloromethane / methanol, 90:10). Yield: 19 mg (32%).
R f (dichloromethane / methanol, 90:10): 0.46
IR (film): ny = 3441 (s, br, Sch), 2948 (s, Sch), 1725 (vs, Sch), 1462 (m), 1381 (w), 1265 (m) 1154 (w), 972 (m, br, Sch) cm -1 .
UV (methanol): lambda max (lg epsilon) = 210 (4.29), 248 (4.11) nm.
MS (20/70 eV): m / e (%) = 529 (13 [M⁺]), 494 (10), 342 (38), 306 (23), 194 (32), 164 (100), 140 (31), 113 (15), 57 (16).
High resolution: C₂₆H₄₀O₆ClNS calc .: 529.2265 for [M⁺],
found: 529.2280

Beispiel 3Example 3 Verbindung 1cConnection 1c

25 mg (0.047 mmol) 12-Chlor-13-hydroxy-epothilon A (1b) werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 29 mg (0.235 mmol) Dimethyl­ aminopyridin, 151 µl (1.081 mmol) Triethylamin und 20 µl (0.517 mmol) 98%-iger Ameisensäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis/Natriumchlorid abgekühlt. Nach Erreichen von -15°C wer­ den dem Reaktionsgemisch 40 µl (0.423 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 70 Minuten bei µ15°C gerührt. Nachdem ein Dünn­ schichtchromatogramm keinen vollständigen Umsatz anzeigt, werden dem Reaktionsgemisch weitere 6 mg (0.047 mmol) Dimethylaminopyridin, 7 µl (0.047 mmol) Triethylamin, 2 µl 98%-ige Ameisensäure (0.047 mmol) und 4 µl (0.047 mmol) Essigsäure­ anhydrid zugesetzt und 60 Minuten gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Rei­ nigung des Rohproduktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 90 : 10).
Ausbeute: 5 mg (18%)
Rf (Dichlormethan/Aceton. 90 : 10): 0.67
IR (Film): ny = 3497 (w, b, Sch), 2940 (s, b, Sch), 1725 (vs), 1468 (m, b, Sch), 1379 (m), 1265 (s), 1253 (s), 1175 (vs), 972 (m, b, Sch) 737 (s) cm-1
MS (20/70 eV): m/e (%) = 613 (9 [M⁺]), 567 (43), 472 (63), 382 (23), 352 (21), 164 (100), 151 (33), 96 (31), 69 (17), 44 (26).
Hochauflösung: C₂₉H₄₀O₉NSCl ber.: 613.2112 für [M⁺]
gef.: 613.2131 25 mg (0.047 mmol) 12-chloro-13-hydroxy-epothilone A (1b) are dissolved in 1 ml dichloromethane, with 29 mg (0.235 mmol) dimethyl aminopyridine, 151 µl (1.081 mmol) triethylamine and 20 µl (0.517 mmol) 98% formic acid added. The reaction mixture is cooled with ice / sodium chloride. After reaching -15 ° C, who added 40 ul (0.423 mmol) of acetic anhydride to the reaction mixture and stirred at µ15 ° C for 70 minutes. After a thin layer chromatogram does not indicate complete conversion, a further 6 mg (0.047 mmol) of dimethylaminopyridine, 7 μl (0.047 mmol) of triethylamine, 2 μl of 98% formic acid (0.047 mmol) and 4 μl (0.047 mmol) of acetic anhydride are added to the reaction mixture and stirred for 60 minutes. For working up, the reaction mixture is warmed to room temperature, 1 M phosphate buffer pH 7 is added and the aqueous phase is extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The crude product is purified using preparative layer chromatography (eluent: dichloromethane / acetone, 90:10).
Yield: 5 mg (18%)
R f (dichloromethane / acetone. 90:10): 0.67
IR (film): ny = 3497 (w, b, Sch), 2940 (s, b, Sch), 1725 (vs), 1468 (m, b, Sch), 1379 (m), 1265 (s), 1253 (s), 1175 (vs), 972 (m, b, Sch) 737 (s) cm -1
MS (20/70 eV): m / e (%) = 613 (9 [M⁺]), 567 (43), 472 (63), 382 (23), 352 (21), 164 (100), 151 (33), 96 (31), 69 (17), 44 (26).
High resolution: C₂₉H₄₀O₉NSCl calc .: 613.2112 for [M⁺]
found: 613.2131

Beispiel 4Example 4 Verbindung 1dConnection 1d

10 mg (0.020 mmol) Epothilon B werden in 0.5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.5 ml 1 N Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesät­ tigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Roh­ produktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatogra­ phie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 85 : 15).
Ausbeute: 1 mg (9%)
Rf (Dichlormethan/Aceton, 85 : 15): 0.38
MS (20/70 eV): m/e (%) = 543 (3 [M⁺]), 507 (14), 320 (19), 234 (9), 194 (17), 182 (23), 164 (100), 140 (22), 113 (14), 71 (13).
Hochauflösung: C₂₇H₄₂O₆NSCl ber.: 543.2421 für [M⁺]
gef.: 543.240510 mg (0.020 mmol) of epothilone B are dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran, mixed with 0.5 ml of 1N hydrochloric acid and stirred at room temperature for 30 minutes. Then 1 M phosphate buffer pH 7 is added and the aqueous phase is extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The raw product is cleaned using preparative layer chromatography (eluent: dichloromethane / acetone, 85:15).
Yield: 1 mg (9%)
R f (dichloromethane / acetone, 85:15): 0.38
MS (20/70 eV): m / e (%) = 543 (3 [M⁺]), 507 (14), 320 (19), 234 (9), 194 (17), 182 (23), 164 (100), 140 (22), 113 (14), 71 (13).
High resolution: C₂₇H₄₂O₆NSCl calc .: 543.2421 for [M⁺]
found: 543.2405

Beispiel 5Example 5 Verbindung 2aCompound 2a

100 mg (0.203 mmol) Epothilon A werden in 4 ml Tetrahydrofuran/1 M Phosphatpuffer pH 7 (1 : 1) gelöst und solange mit Natriumbor­ hydrid (150 mg = 3.965 mmol) versetzt bis das Edukt laut Dünn­ schichtchromatogramm vollständig abreagiert ist. Anschließend wird mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 verdünnt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Kieselchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 95 : 5 - grad - nach Dichlor­ methan/Aceton, 85 : 15).
Ausbeute: (20%)
Rf (Dichlormethan/Aceton, 75 : 25): 0.27
IR (Film): ny = 3413 (s, b, Sch), 2965 (vs, Sch), 1734 (vs), 1458 (m, b, Sch), 1383 (m, Sch) 1264 (s, b, Sch), 1184 (m, b, Sch), 1059 (s, Sch), 966 (s), 885 (w), 737 (m) cm-1
MS (20/70 eV): m/e (%) = 495 (6 [M⁺]), 477 (8), 452 (12), 394 (9), 364 (16), 306 (49), 194 (19), 178 (35), 164 (100), 140 (40), 83 (21), 55 (27).
Hochauflösung: C₂₆H₄₁O₆NS ber.: 495.2655 für [M⁺]
gef.: 495.2623100 mg (0.203 mmol) of epothilone A are dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran / 1 M phosphate buffer pH 7 (1: 1) and sodium borohydride (150 mg = 3,965 mmol) is added until the starting material has completely reacted according to the thin layer chromatogram. The mixture is then diluted with 1 M phosphate buffer pH 7 and the aqueous phase extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The crude product is purified by silica chromatography (mobile phase: dichloromethane / acetone, 95: 5 degrees - after dichloromethane / acetone, 85:15).
Yield: (20%)
R f (dichloromethane / acetone, 75:25): 0.27
IR (film): ny = 3413 (s, b, Sch), 2965 (vs, Sch), 1734 (vs), 1458 (m, b, Sch), 1383 (m, Sch) 1264 (s, b, Sch ), 1184 (m, b, Sch), 1059 (s, Sch), 966 (s), 885 (w), 737 (m) cm -1
MS (20/70 eV): m / e (%) = 495 (6 [M⁺]), 477 (8), 452 (12), 394 (9), 364 (16), 306 (49), 194 (19), 178 (35), 164 (100), 140 (40), 83 (21), 55 (27).
High resolution: C₂₆H₄₁O₆NS calc .: 495.2655 for [M⁺]
found: 495.2623

Beispiel 6Example 6 Verbindung 3a-d (a-d sind Stereoisomere)Compound 3a-d (a-d are stereoisomers)

100 mg (0.203 mmol) Epothilon werden in 3 ml Pyridin gelöst, mit 50 µl (0.686 mmol) Thionylchlorid versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesät­ tigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Roh­ produktes und Trennung der vier Stereoisomeren 3a-d erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Toluol/Methanol, 90 : 10). 100 mg (0.203 mmol) epothilone are dissolved in 3 ml pyridine, with 50 ul (0.686 mmol) of thionyl chloride were added and the mixture was stirred for 15 minutes Room temperature stirred. Then with 1 M phosphate buffer pH 7 added and the aqueous phase four times with ethyl acetate ex trahed. The combined organic phases are also sown saturated sodium chloride solution, washed over sodium sulfate dries and freed from the solvent. Cleaning the raw product and separation of the four stereoisomers 3a-d takes place with Using preparative layer chromatography (eluent: Toluene / methanol, 90:10).  

Verbindung 3aCompound 3a

Ausbeute: 4 mg (12%)
Rf (Toluol/Methanol, 90 : 10): 0.50
IR (Film): ny = 2961 (m, b, Sch), 1742 (vs), 1701 (vs) 1465 (m, Sch), 1389 (m, Sch), 1238 (s, Sch), 1210 (vs, Sch), 1011 (s, Sch), 957 (s, b, Sch), 808 (m, Sch), 768 (s, Sch) cm-1
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.50), 248 (4.35) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (40 [M⁺]), 457 (22), 362 (16), 316 (27), 222 (30), 178 (30), 164 (100), 151 (43), 96 (38), 69 (29), 55 (28), 43 (20).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₇NS₂ ber.: 539.2011 für [M⁺]Yield: 4 mg (12%)
R f (toluene / methanol, 90:10): 0.50
IR (film): ny = 2961 (m, b, Sch), 1742 (vs), 1701 (vs) 1465 (m, Sch), 1389 (m, Sch), 1238 (s, Sch), 1210 (vs, Sch), 1011 (s, Sch), 957 (s, b, Sch), 808 (m, Sch), 768 (s, Sch) cm -1
UV (methanol): lambda max (lg epsilon) = 210 (4.50), 248 (4.35) nm.
MS (20/70 eV): m / e (%) = 539 (40 [M⁺]), 457 (22), 362 (16), 316 (27), 222 (30), 178 (30), 164 (100), 151 (43), 96 (38), 69 (29), 55 (28), 43 (20).
High resolution: C₂₆H₃₇O₇NS₂ calc .: 539.2011 for [M⁺]

Verbindung 3bConnection 3b

Ausbeute: 14 mg (13%)
Rf (Toluol/Methanol, 90 : 10): 0.44
IR (Film): ny = 2963 (s, br, Sch), 1740 (vs), 1703 (s) 1510 (w), 1464 (m, br, Sch), 1389 (m, Sch), 1240 (s, br, Sch), 1142 (m), 1076 (w), 1037 (w), 1003 (m), 945 (s, br, Sch) 806 (m, Sch), 775 (s), 737 (m) cm-1.
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 211 (4.16), 250 (4.08) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (27 [M⁺]), 475 (17), 322 (41), 306 (67), 222 (16), 206 (17), 194 (19), 178 (32), 164 (100), 151 (33), 125 (18), 113 (15), 96 (39), 81 (23), 64 (58), 57 (42) 41 (19).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₇NS₂ ber.: 539.2011 für [M⁺]
gef.: 539.1998Yield: 14 mg (13%)
R f (toluene / methanol, 90:10): 0.44
IR (film): ny = 2963 (s, br, Sch), 1740 (vs), 1703 (s) 1510 (w), 1464 (m, br, Sch), 1389 (m, Sch), 1240 (s, br, Sch), 1142 (m), 1076 (w), 1037 (w), 1003 (m), 945 (s, br, Sch) 806 (m, Sch), 775 (s), 737 (m) cm -1 .
UV (methanol): lambda max (lg epsilon) = 211 (4.16), 250 (4.08) nm.
MS (20/70 eV): m / e (%) = 539 (27 [M⁺]), 475 (17), 322 (41), 306 (67), 222 (16), 206 (17), 194 (19), 178 (32), 164 (100), 151 (33), 125 (18), 113 (15), 96 (39), 81 (23), 64 (58), 57 (42) 41 ( 19).
High resolution: C₂₆H₃₇O₇NS₂ calc .: 539.2011 for [M⁺]
found: 539.1998

Verbindung 3cCompound 3c

Ausbeute: 4 mg (4%)
Rf (Toluol/Methanol, 90 : 10): 0.38
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (51 [M⁺]), 322 (22), 306 (53), 222 (36), 178 (31), 164 (100), 151 (41), 96 (25), 81 (20), 69 (26), 55 (25), 41 (25).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₇NS₂ ber.: 539.2011 für [M⁺] gef.: 539.2001Yield: 4 mg (4%)
R f (toluene / methanol, 90:10): 0.38
MS (20/70 eV): m / e (%) = 539 (51 [M⁺]), 322 (22), 306 (53), 222 (36), 178 (31), 164 (100), 151 (41), 96 (25), 81 (20), 69 (26), 55 (25), 41 (25).
High resolution: C₂₆H₃₇O₇NS₂ calc .: 539.2011 for [M⁺] found: 539.2001

Verbindung 3dConnection 3d

Ausbeute: 1 mg (1%)
Rf (Toluol/Methanol, 90 : 10): 0.33
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (69 [M⁺]), 322 (35), 306 (51), 222 (41), 178 (31), 164 (100), 151 (46), 96 (31), 81 (26), 69 (34), 55 (33), 41 (35).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₇NS₂ ber.: 539.2011 für [M⁺]
gef.: 539.1997 Yield: 1 mg (1%)
R f (toluene / methanol, 90:10): 0.33
MS (20/70 eV): m / e (%) = 539 (69 [M⁺]), 322 (35), 306 (51), 222 (41), 178 (31), 164 (100), 151 (46), 96 (31), 81 (26), 69 (34), 55 (33), 41 (35).
High resolution: C₂₆H₃₇O₇NS₂ calc .: 539.2011 for [M⁺]
found: 539.1997

Beispiel 7Example 7 Verbindung 4aCompound 4a

10 mg (0.020 mmol) Epothilon A werden in 2 ml Dichlormethan ge­ löst, auf -70°C abgekühlt und anschließend 5 Minuten mit Ozon bis zur schwachen Blaufärbung behandelt. Das resultierende Reak­ tionsgemisch wird anschließend mit 0.5 ml Dimethylsulfid versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und schließlich durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel Dichlor­ methan/Aceton/Methanol, 85 : 10 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 5 mg (64%)
Rf (Dichlormethan/Aceton/Methanol, 85 : 10 : 5): 0.61
IR (Film): ny = 3468 (s, br, Sch), 2947 (s, br, Sch), 1734 (vs, Sch), 1458 (w), 1380 (w), 1267 (w), 1157 (w), 1080 (w), 982 (w) cm-1.
UV (Methanol): lambda (lg epsilon) = 202 (3.53) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 398 (2 [M⁺]), 380 (4), 267 (14), 249 (17), 211 (20), 193 (26), 171 (34), 139 (34), 111 (40), 96 (100), 71 (48), 43 (50).
Hochauflösung: C₂₁H₃₄O₇ ber.: 398.2305 für [M⁺]
gef.: 398.229510 mg (0.020 mmol) of epothilone A are dissolved in 2 ml of dichloromethane, cooled to -70 ° C. and then treated with ozone for 5 minutes until the color changes to weak blue. The resulting reaction mixture is then mixed with 0.5 ml of dimethyl sulfide and warmed to room temperature. For working up, the reaction mixture is freed from the solvent and finally purified by preparative layer chromatography (mobile phase dichloromethane / acetone / methanol, 85: 10: 5).
Yield: 5 mg (64%)
R f (dichloromethane / acetone / methanol, 85: 10: 5): 0.61
IR (film): ny = 3468 (s, br, Sch), 2947 (s, br, Sch), 1734 (vs, Sch), 1458 (w), 1380 (w), 1267 (w), 1157 (w ), 1080 (w), 982 (w) cm -1 .
UV (methanol): lambda (lg epsilon) = 202 (3.53) nm.
MS (20/70 eV): m / e (%) = 398 (2 [M⁺]), 380 (4), 267 (14), 249 (17), 211 (20), 193 (26), 171 (34), 139 (34), 111 (40), 96 (100), 71 (48), 43 (50).
High resolution: C₂₁H₃₄O₇ calc .: 398.2305 for [M⁺]
found: 398.2295

Beispiel 8Example 8 Verbindung 6aCompound 6a

10 mg (0.018 mmol) 3,7-Di-O-formyl-epothilon A werden in 1 ml Dichlormethan gelost, mit 27 µl (0.180 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) versetzt und 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 10 mg (0.018 mmol) of 3,7-di-O-formyl-epothilone A are added in 1 ml Dichloromethane dissolved, with 27 µl (0.180 mmol) 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) were added and 60 minutes stirred at room temperature.  

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Natriumdi­ hydrogenphosphat-Puffer pH 4.5 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Nach Beseitigung des Lösungsmittel wird das resultierende Roh­ produkt in 1 ml Methanol gelöst, mit 200 µl einer ammoniakali­ schen Methanollösung (2 mmol NH₃/ml Methanol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lö­ sungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 4 mg (22%)
Rf (Dichlormethan/Aceton, 85 : 15): 0.46
IR (Film): ny = 3445 (w, br, Sch), 2950 (vs, br, Sch), 1717 (vs, Sch), 1644 (w), 1466 (m, Sch), 1370 (m, SCh), 1267 (s, br, Sch), 1179 (s, Sch), 984 (s, Sch), 860 (w), 733 (m) cm-1
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.16) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 475 (28 [M⁺]), 380 (21), 322 (37), 318 (40), 304 (66), 178 (31), 166 (100), 151 (29), 140 (19), 96 (38), 81 (20), 57 (26).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₅NS ber.: 475.2392 für [M⁺]
gef. 475.2384For working up, the reaction mixture is mixed with 1 M sodium dihydrogen phosphate buffer pH 4.5 and the aqueous phase is extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. After the solvent has been eliminated, the resulting crude product is dissolved in 1 ml of methanol, 200 μl of an ammoniacal methanol solution (2 mmol of NH 3 / ml of methanol) are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. For working up, the solvent is removed in vacuo.
Yield: 4 mg (22%)
R f (dichloromethane / acetone, 85:15): 0.46
IR (film): ny = 3445 (w, br, Sch), 2950 (vs, br, Sch), 1717 (vs, Sch), 1644 (w), 1466 (m, Sch), 1370 (m, SCh) , 1267 (s, br, Sch), 1179 (s, Sch), 984 (s, Sch), 860 (w), 733 (m) cm -1
UV (methanol): lambda max (lg epsilon) = 210 (4.16) nm.
MS (20/70 eV): m / e (%) = 475 (28 [M⁺]), 380 (21), 322 (37), 318 (40), 304 (66), 178 (31), 166 (100), 151 (29), 140 (19), 96 (38), 81 (20), 57 (26).
High resolution: C₂₆H₃₇O₅NS calc .: 475.2392 for [M⁺]
found 475.2384

Beispiel 9Example 9 Verbindung 6bConnection 6b

50 mg (0.091 mmol) 3,7-Di-O-formyl-epothilon A (werden in 1 ml Dichlorethan gelöst, mit 2 ml (0.013 mol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) versetzt und 12 Stunden bei 90°C gerührt. 50 mg (0.091 mmol) 3,7-di-O-formyl-epothilone A (are in 1 ml Dichloroethane dissolved, with 2 ml (0.013 mol) 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) added and 12 hours stirred at 90 ° C.  

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Natriumdihy­ drogenphosphat-Puffer pH 4.5 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des aus zwei Verbindungen bestehenden Rohproduktes erfolgt mittels präparativer Schichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 90 : 10).
Ausbeute: 7 mg (15%)
Substanzcode
Rf (Dichlormethan/Aceton, 90 : 10): 0.62
IR (Film): ny = 2951 (m, br, Sch), 1723 (vs), 1644 (w, br, Sch), 1468 (w), 1377 (w), 1271 (m, br, Sch), 1179 (s), 987 (m, br, Sch), 735 (w, br, Sch) cm-1.
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.44) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 503 (68 [M⁺]), 408 (58), 390 (32), 334 (25), 316 (34), 220 (21), 206 (27), 194 (20), 181 (33), 164 (100), 151 (34), 139 (28), 113 (20), 96 (82), 81 (33), 67 (24), 55 (26), 43 (22).
Hochauflösung: C₂₇H₃₇O₆NS ber.: 503.2342 für [M⁺]
gef.: 503.2303 For working up, the reaction mixture is mixed with 1 M sodium dihydrogen phosphate buffer pH 4.5 and the aqueous phase is extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The crude product consisting of two compounds is purified by means of preparative layer chromatography (eluent: dichloromethane / acetone, 90:10).
Yield: 7 mg (15%)
Substance code
R f (dichloromethane / acetone, 90:10): 0.62
IR (film): ny = 2951 (m, br, Sch), 1723 (vs), 1644 (w, br, Sch), 1468 (w), 1377 (w), 1271 (m, br, Sch), 1179 (s), 987 (m, br, Sch), 735 (w, br, Sch) cm -1 .
UV (methanol): lambda max (lg epsilon) = 210 (4.44) nm.
MS (20/70 eV): m / e (%) = 503 (68 [M⁺]), 408 (58), 390 (32), 334 (25), 316 (34), 220 (21), 206 (27), 194 (20), 181 (33), 164 (100), 151 (34), 139 (28), 113 (20), 96 (82), 81 (33), 67 (24), 55 (26), 43 (22).
High resolution: C₂₇H₃₇O₆NS calc .: 503.2342 for [M⁺]
found: 503.2303

Beispiel 10Example 10 Verbindung 6cCompound 6c

5 mg (0.009 mmol) 3,7-Di-O-acetyl-epothilon werden in 1 ml Methanol gelöst, mit 150 µl einer ammoniakalischen Methanollösung (2 mmol NH₃/ml Methanol) versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt.5 mg (0.009 mmol) of 3,7-di-O-acetyl-epothilone are dissolved in 1 ml Dissolved methanol, with 150 µl of an ammoniacal methanol solution (2 mmol NH₃ / ml methanol) added and overnight at 50 ° C. touched.

Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Toluol/Methanol, 90 : 10).
Ausbeute: 3 mg (67%)
Rf (Dichlormethan/Aceton, 90 : 10): 0.55
IR (Film): ny = 2934 (s, b, Sch), 1719 (vs, b, Sch), 1641 (m), 1460 (m, Sch), 1372 (s, Sch), 1237 (vs, b, Sch), 1179 (s, Sch), 1020 (s), 963 (s, Sch), 737 (vs) cm¹.
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.33) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 517 (57 [M⁺]), 422 (58), 318 (31), 194 (20), 181 (34), 166 (100), 151 (31), 96 (96), 81 (32), 69 (27), 55 (29), 43 (69).
Hochauflösung: C₂₈H₃₉O₆NS ber.: 517.2498 für [M⁺]
gef.: 517 2492For working up, the solvent is removed in vacuo. The crude product is purified using preparative layer chromatography (eluent: toluene / methanol, 90:10).
Yield: 3 mg (67%)
R f (dichloromethane / acetone, 90:10): 0.55
IR (film): ny = 2934 (s, b, Sch), 1719 (vs, b, Sch), 1641 (m), 1460 (m, Sch), 1372 (s, Sch), 1237 (vs, b, Sch), 1179 (s, Sch), 1020 (s), 963 (s, Sch), 737 (vs) cm-1.
UV (methanol): lambda max (lg epsilon) = 210 (4.33) nm.
MS (20/70 eV): m / e (%) = 517 (57 [M⁺]), 422 (58), 318 (31), 194 (20), 181 (34), 166 (100), 151 (31), 96 (96), 81 (32), 69 (27), 55 (29), 43 (69).
High resolution: C₂₈H₃₉O₆NS calc .: 517.2498 for [M⁺]
found: 517 2492

Beispiel 11Example 11 Verbindung 7aCompound 7a

20 mg (0.041 mmol) Epothilon werden in 0.5 ml Methanol gelöst, mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt und 5 Minuten bei Raumtempe­ ratur gerührt.20 mg (0.041 mmol) epothilone are dissolved in 0.5 ml methanol, mixed with 0.5 ml of 1 N sodium hydroxide solution and 5 minutes at room temperature rature stirred.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Roh­ produktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromato­ graphie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, 85 : 15).
Ausbeute: 11 mg (52%)
Rf (Dichlormethan/Methanol, 85 : 15): 0.92
IR (Film): ny = 3438 (s, br, Sch), 2971 (vs, br, Sch), 1703 (vs), 1507 (m), 1460 (s, Sch), 1383 (m, Sch), 1254 (w), 1190 (w, br, Sch) 1011 (w, br, Sch), 866 (w, br), 729 (s) cm-¹
MS (20/70 eV): m/e (%) = 423 (0.1 [M⁺]), 323 (4), 168 (89), 140 (100), 85 (31), 57 (67).
Hochauflösung: C₂₃H₃₇O₄NS ber.: 423.2443 für [M⁺]
gef.: 423.2410For working up, the reaction mixture is mixed with 1 M phosphate buffer pH 7 and the aqueous phase extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The raw product is cleaned using preparative layer chromatography (eluent: dichloromethane / methanol, 85:15).
Yield: 11 mg (52%)
R f (dichloromethane / methanol, 85:15): 0.92
IR (film): ny = 3438 (s, br, Sch), 2971 (vs, br, Sch), 1703 (vs), 1507 (m), 1460 (s, Sch), 1383 (m, Sch), 1254 (w), 1190 (w, br, Sch) 1011 (w, br, Sch), 866 (w, br), 729 (s) cm-1
MS (20/70 eV): m / e (%) = 423 (0.1 [M⁺]), 323 (4), 168 (89), 140 (100), 85 (31), 57 (67).
High resolution: C₂₃H₃₇O₄NS calc .: 423.2443 for [M⁺]
found: 423.2410

Beispiel 12Example 12 Verbindung 7bConnection 7b

5 mg (0.009 mmol) 7-O-Acetyl-epothilon werden in 1 ml Methanol gelöst, mit 200 µl einer ammoniakalischen Methanollösung (2 mmol NH₃/ml Methanol) versetzt und zwei Tage bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Rei­ nigung des Rohproduktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Toluol/Methanol, 90 : 10).
Ausbeute: 3 mg (59%)
Rf (Dichlormethan/Methanol, 90 : 10): 0.63
IR (Film): ny = 3441 (m, b, Sch), 2946 (s, Sch), 1732 (vs), 1600 (w), 1451 (m), 1375 (m), 1246 (s, b, Sch), 1013 (m, b, Sch) cm-1
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 211 (3.75), 247 (3.59) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 567 (1 [M⁺]), 465 (4), 422 (7), 388 (5), 194 (5), 182 (7), 168 (65), 164 (17), 140 (100), 97 (10), 71 (22), 43 (27).
Hochauflösung: C₂₉H₄₅0₈NS ber.: 567.2866 für [M⁺]
gef.: 567.28495 mg (0.009 mmol) of 7-O-acetyl-epothilone are dissolved in 1 ml of methanol, 200 μl of an ammoniacal methanol solution (2 mmol of NH 3 / ml of methanol) are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for two days. For working up, the solvent is removed in vacuo. The crude product is purified using preparative layer chromatography (eluent: toluene / methanol, 90:10).
Yield: 3 mg (59%)
R f (dichloromethane / methanol, 90:10): 0.63
IR (film): ny = 3441 (m, b, Sch), 2946 (s, Sch), 1732 (vs), 1600 (w), 1451 (m), 1375 (m), 1246 (s, b, Sch ), 1013 (m, b, Sch) cm -1
UV (methanol): lambda max (lg epsilon) = 211 (3.75), 247 (3.59) nm.
MS (20/70 eV): m / e (%) = 567 (1 [M⁺]), 465 (4), 422 (7), 388 (5), 194 (5), 182 (7), 168 (65), 164 (17), 140 (100), 97 (10), 71 (22), 43 (27).
High resolution: C₂₉H₄₅0₈NS calc .: 567.2866 for [M⁺]
found: 567.2849

Beispiel 13Example 13

50 mg Epothilon A werden in 20 µl Dimethylsulfoxid angelöst und mit 30 ml Phosphatpuffer (pH 7,1, 30 mM) verdünnt. Nach Zugabe von 5 mg Schweineleberesterase (Fa. Boehringer Mannheim) wird 2 Tage bei 30°C gerührt. Man säuert mit 2 N HCl auf pH 5 an und extrahiert die Epothilonsäure 7 mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute 48 mg (96%).50 mg epothilone A are dissolved in 20 ul dimethyl sulfoxide and diluted with 30 ml phosphate buffer (pH 7.1, 30 mM). After encore 5 mg of pig liver esterase (from Boehringer Mannheim) becomes 2 Stirred at 30 ° C for days. Acidify to pH 5 with 2N HCl and extracts the epothilonic acid 7 with ethyl acetate. The organic Phase is dried with sodium sulfate, in vacuo to dryness evaporated. Yield 48 mg (96%).

Beispiel 14Example 14

48 mg Epothilonsäure 7 werden in 6 ml THF abs. gelöst und unter Rühren mit 40 µl Triethylamin und 16 µl 2,4,6-Trichlorbenzoyl­ chlorid versetzt. Nach 15 min wird vom Niederschlag abfiltriert und innerhalb von 15 min unter schnellem Rühren in eine siedende Lösung von 20 mg 4-Dimethylaminopyridin in 200 ml Toluol abs. getropft. Nach weiteren 10 min wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat/Citratpuffer (pH 4) verteilt. Der Eindampfrückstand der organischen Phase ergibt nach präparativer HPLC Trennung 15 mg Epothilon A.48 mg epothilonic acid 7 in 6 ml THF abs. solved and under Stir with 40 µl triethylamine and 16 µl 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride added. After 15 min, the precipitate is filtered off and within 15 min with rapid stirring into a boiling Solution of 20 mg 4-dimethylaminopyridine in 200 ml toluene abs. dripped. After a further 10 min, the mixture is evaporated in vacuo and the The residue was partitioned between ethyl acetate / citrate buffer (pH 4). Of the Evaporation residue of the organic phase results after preparative HPLC separation 15 mg epothilone A.

Claims (12)

1. Epothilonderivat der Formel 1 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R² = H, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acyl­ gruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt, und X und Y entweder gleich oder verschieden sind und jeweils für Halogen, OH, O-(C1-6)-Acyl, O-(C1-6)-Alkyl, O-Benzoyl stehen. 1. Epothilone derivative of formula 1 where R = H, C 1-4 alkyl; R¹, R² = H, C 1-6 alkyl, C 1-6 acyl, benzoyl, C 1-4 trialkylsilyl, benzyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, C₆ alkyl, hydroxy and halogen substituted Benzyl or phenyl; and the alkyl or acyl groups contained in the radicals are straight-chain or branched radicals, and X and Y are either identical or different and are each halogen, OH, O- (C 1-6 ) -acyl, O - (C 1-6 ) alkyl, O-benzoyl. 2. Epothilonderivat der Formel 2 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R², R³ = H, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acyl­ gruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt.2. Epothilone derivative of the formula 2 where R = H, C 1-4 alkyl; R¹, R², R³ = H, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -acyl, benzoyl, C 1-4 -trialkylsilyl, benzyl, phenyl, C 1-6 -alkoxy-, C₆- alkyl-, hydroxy- and halogen-substituted benzyl or phenyl; and the alkyl or acyl groups contained in the radicals are straight-chain or branched radicals. 3. Epothilonderivat der Formel 3 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R² - H C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acyl­ gruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt, und X all­ gemein für -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -CR¹R²- und -SiR₂- steht, wo­ bei R, R¹ und R² die Bedeutung haben wie oben angegeben und R¹ und R² auch zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff­ atomen bilden können.3. Epothilone derivative of formula 3 where R = H, C 1-4 alkyl; R¹, R² - HC 1-6 -alkyl, C 1-6 -acyl, benzoyl, C 1-4 -trialkylsilyl, benzyl, phenyl, C 1-6 -alkoxy-, C₆- alkyl-, hydroxy- and halogen-substituted benzyl resp Phenyl; and the alkyl or acyl groups contained in the radicals are straight-chain or branched radicals, and X is generally for -C (O) -, -C (S) -, -S (O) -, -CR¹R² - and -SiR₂- is where R, R¹ and R² have the meaning given above and R¹ and R² together can also form an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms. 4. Epothilonderivat der Formel 4 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6- Alkoxy-, C₆-Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acylgruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt, x Sauerstoff, NOR³, N-NR⁴R⁵, und N-NHCONR⁴R⁵ bedeutet, wobei die Reste R³ bis R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und R⁴ und R⁵ auch zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können. 4. Epothilone derivative of formula 4 where R = H, C 1-4 alkyl; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, C 1-6 alkyl, C 1-6 acyl, benzoyl, C 1-4 trialkylsilyl, benzyl, phenyl, C 1-6 alkoxy, C₆ alkyl -, Hydroxy- and halogen-substituted benzyl or phenyl; and the alkyl or acyl groups contained in the radicals are straight-chain or branched radicals, x is oxygen, NOR³, N-NR⁴R⁵, and N-NHCONR⁴R⁵, where the radicals R³ to R⁵ have the meaning given above and R⁴ and R⁵ can also form an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms. 5. Epothilonderivat der Formel 5 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R² - H C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acyl­ gruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt, und X Wasserstoff, C1-18-Alkyl, C1-18-Acyl, Benzyl, Benzoyl und Cinna­ moyl bedeutet.5. Epothilone derivative of the formula 5 where R = H, C 1-4 alkyl; R¹, R² - HC 1-6 -alkyl, C 1-6 -acyl, benzoyl, C 1-4 -trialkylsilyl, benzyl, phenyl, C 1-6 -alkoxy-, C₆- alkyl-, hydroxy- and halogen-substituted benzyl resp Phenyl; and the alkyl or acyl groups contained in the radicals are straight-chain or branched radicals, and X is hydrogen, C 1-18 alkyl, C 1-18 acyl, benzyl, benzoyl and cinnamoyl. 6. Epothilonderivat der Formel 6 wobei R = H, C1-4-Alkyl und R¹ = H, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl ist, und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acylgruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt.6. Epothilone derivative of formula 6 where R = H, C 1-4 -alkyl and R¹ = H, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -acyl, benzoyl, C 1-4 -trialkylsilyl, benzyl, phenyl, C 1-6 -alkoxy- , C₆- alkyl, hydroxy and halogen-substituted benzyl or phenyl, and the alkyl or acyl groups contained in the radicals are straight-chain or branched radicals. 7. Epothilonderivat der Formel 7 wobei R = H, C1-4-Alkyl und R¹, R², R³₁ R⁴ = H, C1-6-Alkyl, C1-6
-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy- C₆-Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl­ bzw. Acylgruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt.7. Epothilone derivative of formula 7 where R = H, C 1-4 alkyl and R¹, R², R³₁ R⁴ = H, C 1-6 alkyl, C 1-6
-Acyl, benzoyl, C 1-4 -trialkylsilyl, benzyl, phenyl, C 1-6 -alkoxy- C₆-alkyl-, hydroxy- and halogen-substituted benzyl or phenyl; and the alkyl or acyl groups contained in the radicals are straight-chain or branched radicals. 8. Verfahren zur Herstellung eines Epothilonderivats der Formel 7 gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Epothilon A, Epothilon B, ein 3-OH-geschütztes Derivat derselben oder ein 7- OH-geschütztes Derivat derselben
  • (a) enzymatisch hydrolysiert, insbesondere mit einer Esterase oder Lipase, oder
  • (b) in alkalischem Medium hydrolysiert, insbesondere mit Natriumhydroxid in einem Methanol/Wasser-Gemisch, und das Epothilonderivat der Formel 7 gewinnt und isoliert.
8. A process for the preparation of an epothilone derivative of the formula 7 according to claim 7, characterized in that epothilone A, epothilone B, a 3-OH-protected derivative thereof or a 7-OH-protected derivative thereof
  • (a) hydrolyzed enzymatically, in particular with an esterase or lipase, or
  • (b) hydrolyzed in an alkaline medium, in particular with sodium hydroxide in a methanol / water mixture, and the epothilone derivative of the formula 7 is recovered and isolated.
9. Verfahren zur Herstellung eines Epothilonderivats der Formel 2 gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epothilonderivat der Formel 7 gemäß Anspruch 7 oder als Produkt des Verfahrens gemäß Anspruch 8
  • (a) nach der Yamaguchi-Methode oder
  • (b) nach der Corey-Methode oder
  • (c) nach der Kellogg-Methode
9. A process for the preparation of an epothilone derivative of the formula 2 according to claim 2, characterized in that an epothilone derivative of the formula 7 according to claim 7 or as a product of the process according to claim 8
  • (a) according to the Yamaguchi method or
  • (b) using the Corey method or
  • (c) using the Kellogg method
in das Epothilonderivat der Formel 2 umwandelt und dieses Umwandlungsprodukt isoliert.converted into the epothilone derivative of formula 2 and this Conversion product isolated. 10. Mittel für den Pflanzenschutz in der Landwirtschaft und Forstwirtschaft und/oder im Gartenbau, bestehend aus einem oder mehreren der Verbindungen gemäß einem der vorangehenden Ansprü­ che oder einer oder mehreren dieser Verbindungen neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).10. Means for plant protection in agriculture and Forestry and / or horticulture, consisting of one or several of the connections according to one of the preceding claims che or one or more of these compounds in addition to one or several conventional carriers and / or diluents. 11. Therapeutisches Mittel, insbesondere zum Einsatz als Cytostatikum, bestehend aus einer oder mehrerer der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder einer oder mehrerer der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel (n).11. Therapeutic agent, especially for use as Cytostatic consisting of one or more of the compounds according to one or more of claims 1 to 7 or one or several of the compounds according to one or more of the claims 1 to 7 in addition to one or more conventional carriers and / or Diluent (s).
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ES98121523T ES2178093T5 (en) 1995-11-17 1996-11-18 EPOTILON DERIVATIVES AND ITS PREPARATION.
JP51938197A JP4183099B2 (en) 1995-11-17 1996-11-18 Epothilones C and D, production methods and compositions
DK98121523T DK0903348T4 (en) 1995-11-17 1996-11-18 Epothilone derivatives and their preparation
US09/077,055 US6288237B1 (en) 1995-11-17 1996-11-18 Epothilons C and D, preparation and compositions
ES01127352T ES2218328T5 (en) 1995-11-17 1996-11-18 EPOTILÓN DERIVATIVES, ITS PREPARATION AND USE.
AT01127352T ATE261961T1 (en) 1995-11-17 1996-11-18 EPOTHILONE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE
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US09/836,134 US6613912B2 (en) 1995-11-17 2001-04-16 Epothilons C and D, preparation and compositions
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Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6262094B1 (en) 1999-02-22 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company C-21 modified epothilones
US6288237B1 (en) 1995-11-17 2001-09-11 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
US6316630B1 (en) 1996-12-03 2001-11-13 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6576651B2 (en) 2001-01-25 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6670384B2 (en) 2001-01-25 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US6686380B2 (en) 2001-02-20 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US6689802B2 (en) 2000-08-16 2004-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
US6727276B2 (en) 2001-02-20 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6936628B2 (en) 2002-04-04 2005-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of epothilones
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7022330B2 (en) 2001-01-25 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
US7053069B2 (en) 2002-05-15 2006-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7172884B2 (en) 2002-09-23 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
US7244594B2 (en) 1998-12-23 2007-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US7312237B2 (en) 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
US7846952B2 (en) 1996-11-18 2010-12-07 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions

Cited By (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288237B1 (en) 1995-11-17 2001-09-11 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6613912B2 (en) 1995-11-17 2003-09-02 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6831076B2 (en) 1995-11-17 2004-12-14 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US8076490B2 (en) 1996-11-18 2011-12-13 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
US7846952B2 (en) 1996-11-18 2010-12-07 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6316630B1 (en) 1996-12-03 2001-11-13 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6284781B1 (en) 1996-12-03 2001-09-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6300355B1 (en) 1996-12-03 2001-10-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6369234B1 (en) 1996-12-03 2002-04-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6828340B2 (en) 1996-12-03 2004-12-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7750164B2 (en) 1996-12-03 2010-07-06 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6723854B2 (en) 1996-12-03 2004-04-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
USRE41990E1 (en) * 1996-12-03 2010-12-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US8481575B2 (en) 1996-12-03 2013-07-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6603023B2 (en) 1996-12-03 2003-08-05 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6656961B2 (en) 1996-12-03 2003-12-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US8921542B2 (en) 1997-07-08 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US8536327B2 (en) 1997-07-08 2013-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41911E1 (en) 1997-07-08 2010-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE43003E1 (en) 1997-07-08 2011-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US7125899B2 (en) 1997-07-08 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41895E1 (en) 1997-07-08 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41893E1 (en) 1997-07-08 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US7241755B2 (en) 1997-07-08 2007-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6831090B2 (en) 1998-04-21 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US7244594B2 (en) 1998-12-23 2007-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6262094B1 (en) 1999-02-22 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company C-21 modified epothilones
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
USRE39356E1 (en) * 2000-03-20 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US7153879B2 (en) 2000-08-16 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
US6982276B2 (en) 2000-08-16 2006-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
USRE39251E1 (en) * 2000-08-16 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Polymorphs of an epothilone analog
US6689802B2 (en) 2000-08-16 2004-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
USRE40387E1 (en) * 2001-01-25 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
US6576651B2 (en) 2001-01-25 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
US8632788B2 (en) 2001-01-25 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
US7022330B2 (en) 2001-01-25 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
US6670384B2 (en) 2001-01-25 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US6727276B2 (en) 2001-02-20 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
USRE41393E1 (en) 2001-02-20 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US6686380B2 (en) 2001-02-20 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US7312237B2 (en) 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
US8598215B2 (en) 2001-03-14 2013-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US8569347B2 (en) 2001-03-14 2013-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
US6936628B2 (en) 2002-04-04 2005-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of epothilones
US7053069B2 (en) 2002-05-15 2006-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
USRE42191E1 (en) 2002-09-23 2011-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
US7172884B2 (en) 2002-09-23 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B
US7767432B2 (en) 2002-09-23 2010-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B
US7241899B2 (en) 2002-09-23 2007-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B

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