DE19632052C2 - Benzamide derivatives and their use for the diagnosis and treatment of tumors, in particular melanomas - Google Patents

Benzamide derivatives and their use for the diagnosis and treatment of tumors, in particular melanomas

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Description

Die Erfindung betrifft Benzamidderivate und deren Verwendung zur Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere von Melanomen.The invention relates to benzamide derivatives and their use for diagnosis and Treatment of tumors, especially melanoma.

Die frühzeitige Lokalisation von Metastasen ist für die Behandlung des aggressiv wachsenden Melanoms von besonderer Bedeutung. Die nuklearmedizinische Forschung hat in diesem Zusammenhang eine Reihe von gammastrahlenden Verbindungen entwickelt, die sich nach intravenöser Injektion im Primärtumor und in abgesiedelten Melanommetastasen anreichern sollten. Die bildliche Darstellung der Aktivitätsverteilung und die möglichen Anreicherungen in den Tumoren wird dann mit einer Gamma-Kamera vorgenommen, anatomisch zugeordnet, beurteilt und dokumentiert.The early localization of metastases is aggressive for the treatment of growing melanoma of particular importance. Nuclear medical research has a number of gamma-ray compounds in this context developed after intravenous injection in the primary tumor and in settled Should enrich melanoma metastases. The visual representation of the activity distribution and the possible accumulations in the tumors is then checked with a gamma camera made, anatomically assigned, assessed and documented.

Zu Beginn der nuklearmedizinischen Forschung wurde eine Reihe von radioaktiv markierten Aminosäuren auf ihre Eignung als Nachweismittel getestet. Die ersten Untersuchungen über die selektive Anreicherung von 3H- bzw. 14C-markiertem D,L- DOPA in Melanomen der Maus liegen deshalb schon mehr als 20 Jahre zurück (K. Hempel, M. Deimel:. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 246, 203-­ 214 (1963), M. S. Blois Jr., R. F. Kallman. Cancer Res. 24, 863-868 (1964)). Ihre Ergebnisse zeigen, daß zwar mit Hilfe derart markierter Aminosäuren Radioaktivität in den Tumorzellen angereichert werden kann, - bedingt durch eine Beteiligung der markierten DOPA-Moleküle an der Melaninbiosynthese und eine damit verbundenen Fixierung der Radioisotope in den Zellen -, daß allerdings die bisher erzielten Anreicherungen für diagnostische Zwecke zu gering sind.At the beginning of nuclear medicine research, a number of radioactively labeled amino acids were tested for their suitability as detection agents. The first studies on the selective enrichment of 3 H- or 14 C-labeled D, L-DOPA in melanoma of the mouse are therefore more than 20 years ago (K. Hempel, M. Deimel: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Exp Path. & Pharmak. 246, 203-214 (1963), MS Blois Jr., RF Kallman. Cancer Res. 24, 863-868 (1964)). Their results show that radioactivity can be enriched in the tumor cells with the help of such labeled amino acids - due to the involvement of the labeled DOPA molecules in melanin biosynthesis and the associated fixation of the radioisotopes in the cells - but that the accumulations achieved so far are too small for diagnostic purposes.

In nachfolgenden Experimenten wurde versucht, Melanome szintigraphisch mit Hilfe von 131I-Chinolinderivate darzustellen, aber auch diese Markierungssubstanz erwies sich als nur gering melaninaffin (W. H. Beierwaltes et al.: JAMA 206, 97-102 (1968)). Ein weiterer Versuch der selektiven Anreicherung von Radioaktivität in Melanomen beruhte auf dem Prinzip des Einbaus von sogenannten "False Precursors" in Melanin, z. B. 3-[131I]Jod-α-methyltyrosin (B. Bubeck et al.: Eur. J. Nucl. Med. 6, 227-233 (1981)) und 131I-Thiouracilderivate (A. von Langevelde et al.: Eur. J. Nucl. Med. 8, 45-­ 51 (1983)). Aber auch mit dieser Methode konnten nur geringe Radioaktivitäts­ anreicherungen in Melanomen erreicht werden, so daß auch dieses Verfahren für die klinische Praxis nicht relevant ist.In subsequent experiments, attempts were made to display melanomas scintigraphically with the aid of 131 I-quinoline derivatives, but this labeling substance also proved to be only slightly melanin-affine (WH Beierwaltes et al .: JAMA 206, 97-102 (1968)). Another attempt to selectively accumulate radioactivity in melanoma was based on the principle of incorporating so-called "false precursors" in melanin, e.g. B. 3- [ 131 I] iodo-α-methyltyrosine (B. Bubeck et al .: Eur. J. Nucl. Med. 6, 227-233 (1981)) and 131 I-thiouracil derivatives (A. von Langevelde et al .: Eur. J. Nucl. Med. 8, 45-51 (1983)). However, even with this method, only slight radioactivity accumulations in melanomas could be achieved, so that this method is also not relevant for clinical practice.

Aufgrund der bekannten hohen Affinität zu anderen Tumoren neuroektodermalen Ursprungs wurde dann auch die Anreicherung von 131I-MIBG (meta-Iod- Benzylguanidin) in Melanomen untersucht (B. Kimmig, M. Eisenhut, unveröffentlicht). Die Ergebnisse zeigen ebenfalls nur eine geringe, für diagnostische Zwecke unzureichende Affinität dieses Radiopharmakons zu melanotischem Gewebe.Due to the known high affinity for other tumors of neuroectodermal origin, the accumulation of 131 I-MIBG (meta-iodo-benzylguanidine) in melanomas was then examined (B. Kimmig, M. Eisenhut, unpublished). The results also show only a slight affinity of this radiopharmaceutical for melanotic tissue, which is insufficient for diagnostic purposes.

Alle vorgenannten Verbindungen zeigen sowohl in tierischen als auch in menschlichen Melanomen eine zu geringe Anreicherung, um für die klinische Anwendung (vor allem in der Diagnostik) Bedeutung erlangen zu können. Im Vergleich dazu sind die Anreicherungswerte, die man in letzter Zeit mit radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpern gegen melanomassoziierte zellmembranständige Antigene erzielt hat, schon von größerer Bedeutung (JF Eary, et al.: J. Nucl. Med. 30, 25-32 (1989)). Aber auch dieses Verfahren ist für die klinische Praxis nicht geeignet, und zwar vor allem deshalb, weil der Kontrast zwischen der Gammastrahlung des Melanoms und der des Untergrunds bei für eine befriedigende szintigraphische Darstellung vollkommen unzureichend ist.All of the aforementioned compounds show both in animal and in human Melanoma is too low an accumulation to be suitable for clinical use (especially in diagnostics). In comparison, they are Enrichment values that have recently been identified with radioactively labeled monoclonal Has achieved antibodies against melanoma-associated cell membrane-associated antigens of greater importance (JF Eary, et al .: J. Nucl. Med. 30, 25-32 (1989)). But also this method is not suitable for clinical practice, mainly because because the contrast between the gamma radiation from the melanoma and that from the background is completely insufficient for a satisfactory scintigraphic representation.

Erst vor kurzem wurde schließlich radiojodiertes N-(2-Diethylaminoethyl)-4- jodbenzamid als melanomaffine Substanz propagiert (J. M. Michelot et al.:. J. Nucl. Med. 32: 17573-1580 (1991) und US-5,190,741) und auch in einer Phase II Studie klinisch getestet ((J. M. Michelot et al.:. J. Nucl. Med. 34: 1260-1266 (1993)). Die beschriebenen Ergebnisse zeigen gegenüber den vorgenannten Verfahren deutlich verbesserte Absolutaufnahmen und günstigere Melanom/Untergrundverhältnisse. Dennoch weist auch diese mit 123I markierte Verbindung einige für die klinische Anwendung sehr ungünstige Eigenschaften auf, nämlich (1) die immer noch hohe Untergrundaktivität und infolgedessen kontrastarme Darstellung vor allem in den inneren Organen und (2) die geringe bzw. fehlende Affinität zu amelanotischen Tumoren. Diese Eigenschaften sind sehr nachteilig für die Diagnostik, da Metastasen von melanotischen Primärtumoren sehr häufig amelanotisch erscheinen. Only recently radioiodinated N- (2-diethylaminoethyl) -4-iodobenzamide was finally propagated as a melanoma-affine substance (JM Michelot et al.:. J. Nucl. Med. 32: 17573-1580 (1991) and US Pat. No. 5,190,741) and also clinically tested in a phase II study ((JM Michelot et al.:. J. Nucl. Med. 34: 1260-1266 (1993)). The results described show significantly improved absolute images and more favorable melanoma / background ratios compared to the aforementioned methods this compound marked with 123 I also has some properties that are very unfavorable for clinical use, namely (1) the still high background activity and, as a result, low-contrast imaging, especially in the internal organs, and (2) the low or no affinity for amelanotic tumors These properties are very disadvantageous for diagnostics, since metastases from melanotic primary tumors very often appear amelanotic.

Durch die Einführung polarer Gruppen an den Phenylresten der radiohalogenierten Benzamidderivate ist es der Arbeitsgruppe des Anmelders gelungen, diese Nachteile zu beseitigen bzw. drastisch zu mindern (B. Bubeck, M. Eisenhut, A. Mohammed, C. Nicholl DE 195 19 508.6-41). Nach wie vor besteht jedoch das Problem, daß die zitierten radioiodierten Benzamide aufgrund der immensen Herstellungskosten von 123I sehr teuer sind und wegen der kurzen physikalischen Halbwertzeit von 123I (13 Std.) nur unzureichend zur Verfügung stehen.By introducing polar groups on the phenyl radicals of the radio-halogenated benzamide derivatives, the applicant's working group has succeeded in eliminating or drastically reducing these disadvantages (B. Bubeck, M. Eisenhut, A. Mohammed, C. Nicholl DE 195 19 508.6-41 ). However, there is still the problem that the radioiodinated benzamides cited are very expensive owing to the immense production costs of 123 I and are inadequate because of the short physical half-life of 123 I (13 hours).

Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegender Erfindung, ein Radiopharmakon für die Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen, bereitzustellen, dessen Affinität zum Tumorgewebe hinreichend groß ist, um neben melanotischen Melanomen auch davon abstammende aber amelanotische Metastasen einfach und sicher, ohne störende Untergrundsignale nachzuweisen, und das im Vergleich zu den bisher bekannten Radiopharmaka preiswerter, einfacher verfügbar und problemloser zu handhaben ist.It is therefore an object of the present invention to provide a radiopharmaceutical for the To provide diagnosis and treatment of tumors, in particular melanomas, whose affinity for tumor tissue is sufficiently large to be melanotic Melanomas also derived from but amelanotic metastases easily and safely, without the detection of disturbing underground signals, and that in comparison to the previous ones known radiopharmaceuticals cheaper, more readily available and easier to handle is.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung von Benzamidderivaten gelöst, die ähnliche Strukturelemente wie die bekannten, hochspezifischen und hochsensitiven radiohalogenierten Benzamidderivate aufweisen und als Komplexliganden für Übergangsmetalle, insbesondere für Technetium und Rhenium und hierbei vor allem für 99mTc oder 186Re bzw. 188Re fungieren können.This object is achieved by providing benzamide derivatives which have structural elements similar to the known, highly specific and highly sensitive radio-halogenated benzamide derivatives and can act as complex ligands for transition metals, in particular for technetium and rhenium, and above all for 99m Tc or 186 Re or 188 Re ,

Die erfindungsgemäßen Benzamid-Liganden haben die allgemeine Strukturformel:
The benzamide ligands according to the invention have the general structural formula:

in der
in the

  • - X eine oder mehrere Gruppen darstellt, die Technetium Tc oder Rhenium Re in einer Oxidationsstufe < +7 komplexieren, und eine oder mehrere der folgenden Gruppen enthält: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH oder PHCO- X represents one or more groups, the Technetium Tc or Rhenium Re in one Complex oxidation level <+7, and one or more of the following groups contains: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH or PHCO
  • - Y für eine der Gruppen R'''-CONH-, R'''-O-, R'''-S(O)m- (m = 0, 1, 2 oder 3), R'''SO2NH- oder R'''-NHCO- steht,
    wobei R''' eine Verbindung -CH2- oder -CHPh- darstellt oder vollkommen fehlt;     - Y for one of the groups R '''- CONH-, R''' - O-, R '''- S (O) m - (m = 0, 1, 2 or 3), R''' SO 2 NH- or R '''- NHCO-,
    where R '''represents a compound -CH 2 - or -CHPh- or is completely absent;
  • - n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht; und- n stands for a number 1, 2, 3 or 4; and
  • - Z für ein Stickstoff oder anderes Heteroatom wie O, S bzw. P steht,
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils für Wasserstoff, eine C1-bis-C6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine durch eine C1- bis -C6-Alkylgruppe substituierte Arylgruppe stehen.    Z represents a nitrogen or other heteroatom such as O, S or P,
    wherein R 1 and R 2 are the same or different from each other and each represent hydrogen, a C1 to C6 alkyl group, an aryl group or an aryl group substituted by a C1 to C6 alkyl group.

Das Technetiumisotop 99mTc spielt in der Nuklearmedizin wegen vergleichsweise niedriger Kosten, wegen seiner ständigen Verfügbarkeit und wegen günstiger physikalischer Eigenschaften, insbesondere wegen seiner für die Szintigraphie optimalen 141 keV γ-Energie eine herausragende Rolle. In nuklearmedizinischen Laboratorien wird 99mTc als Natriumpertechnetat (Na99mTcO4) routinemäßig aus kommerziell erhältlichen Generatoren gewonnen. Dazu wird zunächst das durch Na2 99MoO4-Zerfall entstehende Na99mTcO4 mit steriler physiologischer Kochsalzlösung von einer mit Aluminiumoxid gefüllten Säule herausgespült. Dieses Generatoreluat wird mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem Sn(II)-Salz, reduziert und anschließend einem Liganden zugeführt, der das 99mTc durch Komplexbildung stabilisiert.The technetium isotope 99m Tc plays an outstanding role in nuclear medicine because of its comparatively low cost, its constant availability and favorable physical properties, especially because of its 141 keV γ energy, which is optimal for scintigraphy. In nuclear medicine laboratories, 99m Tc is routinely obtained as sodium pertechnetate (Na 99m TcO 4 ) from commercially available generators. For this purpose, the Na 99m TcO 4 resulting from Na 2 99 MoO 4 decay is rinsed out of a column filled with aluminum oxide with sterile physiological saline. This generator eluate is with a reducing agent, for. B. a Sn (II) salt, reduced and then fed to a ligand that stabilizes the 99m Tc by complex formation.

Es ist auch schon lange ein Ziel der nuklearmedizinischen Pharmaforschung, bekannte, klinisch wertvolle, radiohalogenierte Radiopharmaka durch Liganden für 99mTc zu ersetzen, die ähnliche oder verbesserte Darstellungsmöglichkeiten aufweisen. Dazu wurden Komplexliganden entworfen und synthetisiert, die ähnliche Strukturelemente (pharmakophore Gruppe) enthalten, wie sie in den bekannten radiohalogenierten Radiopharmaka vorkommen. Die Übertragung von derartigen Strukturelementen auf 99mTc-Komplexliganden war jedoch in der Vergangenheit immer mit großen Schwierigkeiten verbunden, da normalerweise durch die Einführung eines 99mTc- Liganden die biologischen Eigenschaften der pharmakophoren Gruppe verloren gehen.It has also long been a goal of nuclear medicine pharmaceutical research to replace known, clinically valuable, radiohalogenated radiopharmaceuticals with ligands for 99m Tc which have similar or improved display options. For this purpose, complex ligands were designed and synthesized which contain similar structural elements (pharmacophore group) as are found in the known radiohalogenated radiopharmaceuticals. However, the transfer of such structural elements to 99m Tc complex ligands has always been very difficult in the past, since the biological properties of the pharmacophoric group are normally lost due to the introduction of a 99m Tc ligand.

Mit der vorliegenden Erfindung ist es nun erstmals gelungen, ein bzw. mehrere Radiopharmaka zur Verfügung zu stellen, die einerseits eine oder mehrere bekanntermaßen hochwirksame pharmakophore Gruppe(n) enthalten und andererseits Ligandenstrukturen für eine Komplexbildung mit Übergangsmetallen, insbesondere mit Technetium aufweisen, und bei denen die biologischen Eigenschaften der pharmakophoren Gruppe(n) auch im Zustand der Komplexbildung erhalten sind.With the present invention it is now possible for the first time to have one or more To provide radiopharmaceuticals, on the one hand, one or more known to contain highly effective pharmacophoric group (s) and on the other hand Ligand structures for complex formation with transition metals, especially with  Technetium exhibit, and in which the biological properties of the Pharmacophoric group (s) are also preserved in the state of complex formation.

In Tierexperimenten zur Diagnose und Behandlung von Tumoren, insbesondere Melanomen, wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Benzamidderivate trotz ihrer (99mTc-)Ligandenstrukturen und bei Anwesenheit des Komplexmetalls ganz überwiegend im Tumorgewebe angereichert werden. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist es somit möglich, kontrastreiche szintigraphische Darstellungen zu gewährleisten.In animal experiments for the diagnosis and treatment of tumors, in particular melanomas, it was surprisingly found that the benzamide derivatives according to the invention, despite their ( 99m Tc) ligand structures and in the presence of the complex metal, are predominantly concentrated in the tumor tissue. With the compounds according to the invention it is thus possible to ensure high-contrast scintigraphic representations.

Anstelle von Technetium kann auch Rhenium verwendet werden. Die Chemie des Rheniums bzw. Natriumperrhenats (NaReO4) ist mit der des Technetiums verwandt und die Liganden, die mit 99mTc stabile Komplexe bilden, sind auch für 186Re und 188Re zu analoger Komplexbildung geeignet. Darüberhinaus ist der Einsatz von 186Re und 188Re zu therapeutischen Zwecken bereits bekannt.Instead of technetium, rhenium can also be used. The chemistry of rhenium or sodium perrhenate (NaReO 4 ) is related to that of technetium and the ligands that form stable complexes with 99m Tc are also suitable for 186 Re and 188 Re for analogous complex formation. In addition, the use of 186 Re and 188 Re for therapeutic purposes is already known.

Eine erste bevorzugte Gruppe (Typ I) von Benzamidderivaten gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß ein zweiter Substituent X2 an dem Phenylring vorgesehen ist, und daß X1 und X2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine Struktur der Formel -Z'-(CR'2)mZ"-R" darstellen.
Dabei sind Z' und Z" gleich oder verschieden und stehen für Gruppen, die Tc oder Re in einer Oxidationsstufe < +7 komplexieren, nämlich für: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH, oder PHCO.
R' ist eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C1 bis C6 oder Wasserstoff, m steht für 1, 2 oder 3, und
R" ist eine Alkylidengruppe der Formel -(CH2)r- mit r = 2, 3 oder eine Benzyl-, Benzoyl-, oder Acetylgruppe oder Wasserstoff.A first preferred group (type I) of benzamide derivatives according to the invention is characterized in that a second substituent X 2 is provided on the phenyl ring, and in that X 1 and X 2 are identical or different from one another and each have a structure of the formula -Z ' - Show (CR ' 2 ) m Z "-R".
Z 'and Z "are the same or different and represent groups that complex Tc or Re in an oxidation state <+7, namely: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH, or PHCO.
R 'is an alkyl group with a carbon number from C 1 to C 6 or hydrogen, m represents 1, 2 or 3, and
R "is an alkylidene group of the formula - (CH 2 ) r - with r = 2, 3 or a benzyl, benzoyl, or acetyl group or hydrogen.

Dieser Typ I der erfindungsgemäßen Benzamidderivate kann durch die allgemeine Formel
This type I of the benzamide derivatives according to the invention can be represented by the general formula

dargestellt werden.being represented.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Benzamidderivate vom Typ I sind die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert:
X1 = X2 = NH-CH2-C(CH3)2-SH
Y = CONH, n = 2, Z = N, R1 = CH2-CH3, R2 = R1.In a particularly preferred embodiment of these type I benzamide derivatives, the substituents and the variables are implemented as follows:
X 1 = X 2 = NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 -SH
Y = CONH, n = 2, Z = N, R 1 = CH 2 -CH 3 , R 2 = R 1 .

Dieses Benzamidderivat hat demzufolge die konkrete Strukturformel:
This benzamide derivative therefore has the specific structural formula:

und bildet mit Technetium einen Komplex der Art:
and forms with Technetium a complex of the kind:

Eine zweite bevorzugte Gruppe (Typ II) von Benzamidderivaten gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß X eine Struktur der Formel
A second preferred group (type II) of benzamide derivatives according to the invention is characterized in that X has a structure of the formula

  • a) Z'''-(CH2)s-CH-[CH2-Z'-(CR'2)m-Z"-R"]2 odera) Z '''- (CH 2 ) s -CH- [CH 2 -Z' - (CR ' 2 ) m -Z "-R"] 2 or
  • b) Z'''-(CH2)s-CH[Z'-(CR'2)m-Z"-R"]-CH2-Z'-(CR'2)m-Z"-R" oderb) Z '''- (CH 2 ) s -CH [Z' - (CR ' 2 ) m -Z "-R"] - CH 2 -Z' - (CR ' 2 ) m -Z "-R" or
  • c) Z'''-(CH2)s-Z""[(CR'2)m-Z"-R"]-(CH2)t-Z'-(CR'2)m-Z"-R" darstellt,c) Z '''- (CH 2 ) s -Z ""[(CR' 2 ) m -Z "-R"] - (CH 2 ) t -Z '- (CR' 2 ) m -Z "- R "represents

wobei Z' und Z" gleich oder verschieden sind und für Gruppen stehen, die Tc und/oder Re in einer Oxidationsstufe < +7 komplexieren, nämlich: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH oder PHCO,
R' eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C1 where Z 'and Z "are the same or different and stand for groups which complex Tc and / or Re in an oxidation state <+7, namely: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH or PHCO,
R 'is an alkyl group with a carbon number of C 1

bis C6 to C 6

oder Wasserstoff darstellt, m = 1, 2 oder 3 ist,
R" eine Alkylidengruppe der Formel -(CH2 or represents hydrogen, m = 1, 2 or 3,
R "is an alkylidene group of the formula - (CH 2

)r ) r

- mit r = 2, 3 oder eine Benzyl-, Benzoyl-, Acetylgruppe oder Wasserstoff darstellt, und
Z'''-(CH2 - with r = 2, 3 or a benzyl, benzoyl, acetyl group or hydrogen, and
Z '''- (CH 2

)s ) s

- ein Spacer ist, der das Benzamid und den Liganden trennt,
wobei Z''' = OCH2 is a spacer that separates the benzamide and the ligand,
where Z '''= OCH 2

-, CH2 -, CH 2

-, oder NH- und s = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist.-, or NH- and s = 0, 1, 2, 3 or 4.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Benzamidderivats vom Typ II (a) sind die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert:
X = O-(CH2)4-CH[CH2-NH-CH2-C(CH3)2SH]2
Y = CONH, n = 2, Z = N, R1 = CH2-CH3, R2 = R1.In a particularly preferred embodiment of this type II (a) benzamide derivative, the substituents and the variables are implemented as follows:
X = O- (CH 2 ) 4 -CH [CH 2 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH] 2
Y = CONH, n = 2, Z = N, R 1 = CH 2 -CH 3 , R 2 = R 1 .

Dieses Benzamidderivat (Typ IIa) hat demzufolge die konkrete Strukturformel:
This benzamide derivative (type IIa) therefore has the specific structural formula:

und bildet mit Technetium einen Komplex der Art:
and forms with Technetium a complex of the kind:

Bei einer anderen, ebenfalls besonders bevorzugten Ausführungsform des Benzamidderivats vom Typ II (b) sind die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert:
X = CH2-CH[NH-CH2-C(CH3)2SH]-CH2-NH-CH2-C(CH3)2SH
Y = CONH, n = 2, Z = N, R1 = CH2-CH3, R2 = R1.In another, also particularly preferred embodiment of the benzamide derivative of type II (b), the substituents and the variables are implemented as follows:
X = CH 2 -CH [NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH] -CH 2 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH
Y = CONH, n = 2, Z = N, R 1 = CH 2 -CH 3 , R 2 = R 1 .

Dieses Benzamidderivat (Typ IIb) hat demzufolge die konkrete Strukturformel:
This benzamide derivative (type IIb) therefore has the specific structural formula:

und bildet mit Technetium einen Komplex der Art:
and forms with Technetium a complex of the kind:

Bei einer noch anderen, auch sehr bevorzugten Ausführungsform des Benzamidderivats vom Typ II (c) sind die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert:
X = CH2-N[CH2-C(CH3)2SH]-(CH2)2-NH-CH2-C(CH3)2SH
Y = CONH, n = 2, Z = N, R1 = CH2-CH3, R2 = R1.In yet another, also very preferred embodiment of the benzamide derivative of type II (c), the substituents and the variables are implemented as follows:
X = CH 2 -N [CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH] - (CH 2 ) 2 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH
Y = CONH, n = 2, Z = N, R 1 = CH 2 -CH 3 , R 2 = R 1 .

Dieses Benzamidderivat (Typ IIc) hat demzufolge die konkrete Strukturformel:
This benzamide derivative (type IIc) therefore has the specific structural formula:

und bildet mit Technetium einen Komplex der Art:
and forms with Technetium a complex of the kind:

Eine dritte bevorzugte Gruppe (Typ III) von Benzamidderivaten gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß X = NH2-NH ist, und daß ein C-Atom des Phenylrings durch ein N oder P (allgemein X') substituiert ist und zusammen mit der Hydrazinogruppe ("NH2-NH-") TcO- und/oder ReO-haltige Komplexe, in denen Tc oder Re mit einer Oxidationsstufe < +7 vorliegen, binden kann.A third preferred group (type III) of benzamide derivatives according to the invention is characterized in that X = NH 2 -NH and in that a C atom of the phenyl ring is substituted by an N or P (generally X ') and together with that Hydrazino group ("NH 2 -NH-") TcO- and / or ReO-containing complexes in which Tc or Re are present with an oxidation state <+7, can bind.

Diese Benzamidderivate vom Typ III können durch eine der folgenden allgemeinen Strukturformeln
These Type III benzamide derivatives can be represented by one of the following general structural formulas

dargestellt werden.being represented.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Benzamidderivate vom Typ III sind die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert:
X = NH2-NH, X' = N, Y = CONH, n = 2, Z = N, R1 = CH2-CH3, R2 = R1.In a particularly preferred embodiment of these type III benzamide derivatives, the substituents and the variables are implemented as follows:
X = NH 2 -NH, X '= N, Y = CONH, n = 2, Z = N, R 1 = CH 2 -CH 3 , R 2 = R 1 .

Dieses Benzamidderivat hat demzufolge die konkrete Strukturformel
This benzamide derivative therefore has the specific structural formula

und bildet mit Technetium einen Komplex der Art:
and forms with Technetium a complex of the kind:

wobei als Ligand Gluconat, Tricin o. a. geeignet sind.where as the ligand gluconate, tricine or the like. are suitable.

Eine vierte bevorzugte Gruppe (Typ IV) von Benzamidderivaten gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß X ein PH2 oder SH ist und mit Komplexen, in denen Tc oder Re mit einer Oxidationsstufe < +7 vorliegen, binden kann.A fourth preferred group (type IV) of benzamide derivatives according to the invention is characterized in that X is a PH 2 or SH and can bind with complexes in which Tc or Re are present with an oxidation state <+7.

Diese Benzamidderivate vom Typ IV können durch die allgemeine Strukturformel:
These type IV benzamide derivatives can be represented by the general structural formula:

dargestellt werden.being represented.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Benzamidderivate vom Typ IV sind die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert:
X = SH, Y = CONH, n = 2, Z = N, R1 = CH2-CH3, R2 = R1.In a particularly preferred embodiment of these type IV benzamide derivatives, the substituents and the variables are implemented as follows:
X = SH, Y = CONH, n = 2, Z = N, R 1 = CH 2 -CH 3 , R 2 = R 1 .

Dieses Benzamidderivat hat demzufolge die konkrete Strukturformel:
This benzamide derivative therefore has the specific structural formula:

und bildet mit Technetium einen Komplex der Art:
and forms with Technetium a complex of the kind:

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der verschiedenen vorgenannten Verbindungen zur Herstellung eines radiopharmazeutischen Mittels zur Diagnostik und/oder therapeutischen Behandlung von Melanomen und/oder anderen Tumoren. Sie umfaßt damit selbstverständlich auch sämtliche pharmazeutischen Mittel, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.The invention also relates to the use of the various aforementioned Compounds for the manufacture of a radiopharmaceutical for diagnostics and / or therapeutic treatment of melanoma and / or other tumors. she thus of course also includes all pharmaceutical agents, one or contain several of the compounds of the invention.

Die Erfindung betrifft außerdem einen Kit zur Herstellung eines Pharmakons für die Diagnose und/oder therapeutische Behandlung von Tumoren, insbesondere von Melanomen, der einen Liganden für 99mTc und/oder 186Re und/oder 188Re sowie ein Reduktionsmittel umfaßt, und bei dem der Ligand durch eines der erfindungsgemäßen Benzamidderivate realisiert ist.The invention also relates to a kit for the manufacture of a pharmaceutical for the diagnosis and / or therapeutic treatment of tumors, in particular melanoma, which comprises a ligand for 99m Tc and / or 186 Re and / or 188 Re and a reducing agent, and in which the Ligand is realized by one of the benzamide derivatives according to the invention.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung sind im folgenden einige Herstellungsbeispiele und ein Anwendungsbeispiel angeführt:In order to explain the invention in more detail, some production examples are given below and given an application example:

Beispiel 1example 1 Herstellung eines Benzamid-Liganden vom Typ I und 99mTc KomplexbildungPreparation of a Type I benzamide ligand and 99m Tc complex formation

2 g 3,4-Diaminobenzoesäure (13.2 mMol) wird mit 5.72 g (t-BOC)2O (26.4 mMol) bei Raumtemperatur für 20 Stunden umgesetzt. Die an den Aminogruppen mit BOC- Gruppen geschützte 3,4-Diaminobenzoesäure wird anschließend mit 2-Diethylamino­ ethylamin in Anwesenheit von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol in das BOC geschützte Benzamid überführt. Durch Einleiten von HCl in eine Dioxanlösung des BOC geschützten Benzamids spalten die BOC-Gruppen ab. Die ausfallenden Kristalle werden aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Es werden 3.14 g (83% Ausbeute) reines N-(2- diethylaminoethyl)-3,4-diaminobenzamid erhalten.2 g of 3,4-diaminobenzoic acid (13.2 mmol) is reacted with 5.72 g (t-BOC) 2 O (26.4 mmol) at room temperature for 20 hours. The 3,4-diaminobenzoic acid protected on the amino groups with BOC groups is then converted into the BOC-protected benzamide with 2-diethylaminoethylamine in the presence of 1-hydroxy-7-azabenzotriazole. The BOC groups split off by introducing HCl into a dioxane solution of the BOC-protected benzamide. The crystals which precipitate are recrystallized from ethyl acetate. 3.14 g (83% yield) of pure N- (2-diethylaminoethyl) -3,4-diaminobenzamide are obtained.

3 g des N-(2-diethylaminoethyl)-3,4-diaminobenzamids (10.5 mMol) wird mit äqimolaren Mengen Dialdehyd, OHC-C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-CHO in 300 ml Ethanol zusammengegeben und unter Rückfluß in das cyclische Diimin überführt. Die anschließende Reduktion mit der 1.5-fachen molaren Menge NaBH4 ergibt einen 10- gliedrigen Heterozyklus, der nahezu quantitativ mit Dithiothreitol in ein Benzamid der allgemeinen Formel I mit der folgenden konkreten Strukturformel Ia überführt wird:
3 g of the N- (2-diethylaminoethyl) -3,4-diaminobenzamide (10.5 mmol) is combined with equimolar amounts of dialdehyde, OHC-C (CH 3 ) 2 -SSC (CH 3 ) 2 -CHO in 300 ml of ethanol and added Reflux converted to the cyclic diimine. The subsequent reduction with 1.5 times the molar amount of NaBH 4 results in a 10-membered heterocycle, which is converted almost quantitatively with dithiothreitol into a benzamide of the general formula I with the following specific structural formula Ia:

MS: m/z 426 ([M+], 8). Elementar Analyse als HCl-Salz: Theoretisch (Gew-%) C 47.05, H 7.71, N 10.45; Gefunden (Gew-%) C 46.96, H 7.61, N 10.30.MS: m / z 426 ([M + ], 8). Elemental analysis as HCl salt: Theoretical (% by weight) C 47.05, H 7.71, N 10.45; Found (% by weight) C 46.96, H 7.61, N 10.30.

Diese Benzamid Ia kann als Ligand für 99mTc (oder auch für 186Re bzw. 188Re) fungieren. Die 99mTc-Markierung erfolgt bei Raumtemperatur mit 0.5 mg Benzamid Ia in Anwesenheit von 0.1 Moläquivalenten SnCl2 und 1 GBq 99mTcO4 -. Die Markierungsausbeute beträgt < 93%.This benzamide Ia can act as a ligand for 99m Tc (or also for 186 Re or 188 Re). The 99m Tc marking is carried out at room temperature with 0.5 mg benzamide Ia in the presence of 0.1 molar equivalents of SnCl 2 and 1 GBq 99m TcO 4 - . The labeling yield is <93%.

Beispiel 2Example 2 Herstellung eines Benzamid-Liganden vom Typ II (a) und 99mTc KomplexbildungPreparation of a type II (a) benzamide ligand and 99m Tc complex formation

50 mg eines heterobifunktionellen NHS-BAT Esters [= N-Hydroxysuccinimidester von 6-(4'-(4"-Carboxyphenoxy)butyl)-2,10-dimercapto-2,10-dimethyl-4,8-diazaundecan] (M. Eisenhut et al., J. Nucl. Med. 37: 362-370, 1996) wird in Acetonitril mit einer äquimolaren Menge 2-Diethylaminoethylamin nahezu quantitativ zu einem Benzamid der allgemeinen Formel II umgesetzt. Dieses Benzamid wird als Hydrochlorid-Salz in Diethylether gefällt und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Es kann als Ligand für 99mTc (oder auch für 186Re bzw. 188Re) fungieren und hat die folgende konkrete Strukturformel:
50 mg of a heterobifunctional NHS-BAT ester [= N-hydroxysuccinimide ester of 6- (4 '- (4 "-carboxyphenoxy) butyl) -2,10-dimercapto-2,10-dimethyl-4,8-diazaundecane] (M. Eisenhut et al., J. Nucl. Med. 37: 362-370, 1996) is reacted almost quantitatively in acetonitrile with an equimolar amount of 2-diethylaminoethylamine to give a benzamide of the general formula II, which is precipitated as the hydrochloride salt in diethyl ether and recrystallized from ethyl acetate. It can act as a ligand for 99m Tc (or also for 186 Re or 188 Re) and has the following specific structural formula:

MS: m/z 540 ([M+], 5). Elementar Analyse als HCl-Salz. Theoretisch (Gew-%) C 51.72, H 8.53, N 8.62; Gefunden (Gew-%) C 51.55, H 8.61, N 8.50.MS: m / z 540 ([M + ], 5). Elemental analysis as HCl salt. Theoretical (wt%) C 51.72, H 8.53, N 8.62; Found (% by weight) C 51.55, H 8.61, N 8.50.

Die 99mTc-Markierung erfolgt bei Raumtemperatur mit 0.5 mg Benzamid vom Typ II (a) in Anwesenheit von 0.1 Moläquivalenten SnCl2 und 1 GBq 99mTcO4 -. Die Markierungsausbeute beträgt < 93%.The 99m Tc labeling is carried out at room temperature with 0.5 mg of type II (a) benzamide in the presence of 0.1 molar equivalents of SnCl 2 and 1 GBq of 99m TcO 4 - . The labeling yield is <93%.

Beispiel 3Example 3 Herstellung eines Benzamid-Liganden vom Typ III und 99mTc KomplexbildungPreparation of a Type III Benzamide Ligand and 99m Tc Complexation

100 mg des N-Hydroxysuccinimidesters der 6-[2-(t-Butoxycarbonyl)hydrazino]pyri­ din-3-carbonsäure (M. J. Abrams et al., J. Nucl. Med. 31: 2022-2028, 1990; D. A. Schwarz et al., Bioconjugate Chem. 2: 333-336, 1991) werden mit einer äquimolaren Menge 2-Diethylaminoethylamin in Acetonitril zum Amid umgesetzt. Durch saure Hydrolyse der BOC-Gruppen mit Trifluoressigsäure wird ein Benzamid der allgemeinen Formel III, nämlich N-(2-diethylaminoethyl)-6-hydrazinopyridin-3-carbonsäureamid erhalten. Dieses Benzamid kann als Ligand für 99mTc (oder auch für 186Re bzw. 188Re) fungieren und hat die folgende konkrete Strukturformel:
100 mg of the N-hydroxysuccinimide ester of 6- [2- (t-butoxycarbonyl) hydrazino] pyridine-3-carboxylic acid (MJ Abrams et al., J. Nucl. Med. 31: 2022-2028, 1990; DA Schwarz et al ., Bioconjugate Chem. 2: 333-336, 1991) are reacted with an equimolar amount of 2-diethylaminoethylamine in acetonitrile to give the amide. Acid hydrolysis of the BOC groups with trifluoroacetic acid gives a benzamide of the general formula III, namely N- (2-diethylaminoethyl) -6-hydrazinopyridine-3-carboxamide. This benzamide can act as a ligand for 99m Tc (or also for 186 Re or 188 Re) and has the following specific structural formula:

MS: m/z 251 ([M+], 16). Elementar Analyse als HCl-Salz: Theoretisch (Gew-%) C 44.45, H 7.15, N 21.60; Gefunden (Gew-%) C 44.18, H 7.01, N 21.48MS: m / z 251 ([M + ], 16). Elemental analysis as HCl salt: Theoretical (% by weight) C 44.45, H 7.15, N 21.60; Found (% by weight) C 44.18, H 7.01, N 21.48

Die 99mTc-Markierung erfolgt bei Raumtemperatur mit 0,1 mg dieses Benzamids III in Anwesenheit des vorher präparierten 99mTc-Tricin-Komplexes. Nach 30 Minuten Reaktionszeit beträgt die Markierungsausbeute < 90%.The 99m Tc labeling is carried out at room temperature with 0.1 mg of this benzamide III in the presence of the previously prepared 99m Tc-tricin complex. After a reaction time of 30 minutes, the labeling yield is <90%.

Beispiel 4Example 4 Herstellung eines Benzamid-Liganden vom Typ IV und 99mTc KomplexbildungPreparation of a benzamide ligand type IV and 99m Tc complex formation

200 mg 4-Mercaptobenzoesäure wird in Acetonitril gelöst und mit einem 1,1-fach molaren Überschuß 2-Diethylaminoethylamin in Anwesenheit des Uroniumsalzes von 1- Hydroxy-7-azabenzotriazol (HATU) in ein Benzamid der allgemeinen Formel IV überführt. Das Produkt wird chromatographisch isoliert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Das erhaltene Benzamid kann als Co-Ligand für 99mTc (oder auch für 186Re bzw. 188Re) fungieren und hat die folgende konkrete Strukturformel:
200 mg of 4-mercaptobenzoic acid is dissolved in acetonitrile and converted into a benzamide of the general formula IV with a 1.1-fold molar excess of 2-diethylaminoethylamine in the presence of the uronium salt of 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HATU). The product is isolated chromatographically and recrystallized from ethyl acetate. The benzamide obtained can act as a co-ligand for 99m Tc (or also for 186 Re or 188 Re) and has the following specific structural formula:

MS: m/z 252 ([M+], 24). Elementar Analyse als HCl-Salz: Theoretisch (Gew-%) C 54.06, H 7.33, N 9.70; Gefunden (Gew-%) C 53.86, H 7.20, N 9.45.MS: m / z 252 ([M + ], 24). Elemental analysis as HCl salt: Theoretical (% by weight) C 54.06, H 7.33, N 9.70; Found (% by weight) C 53.86, H 7.20, N 9.45.

Die 99mTc-Markierung erfolgt bei Raumtemperatur durch Mischen von 20 µl einer 10 mM Lösung des Benzamid-Liganden IV, 20 µl der 10 mM Diethylentriamin als Hilfsligandenlösung, SnCl2 und 99mTcO4 -. Nach 5 Minuten sind < 90% des gewünschten Komplexes entstanden.The 99m Tc labeling is carried out at room temperature by mixing 20 µl of a 10 mM solution of the benzamide ligand IV, 20 µl of the 10 mM diethylenetriamine as auxiliary ligand solution, SnCl 2 and 99m TcO 4 - . After 5 minutes, <90% of the desired complex has formed.

Beispiel 5Example 5 Radioaktivitätsverteilung im VersuchstierDistribution of radioactivity in the test animal

Das Benzamidderivat vom Typ II (a), hergestellt, gemäß Beispiel 2, wurden C 57 B16 Mäusen mit subkutan transplantiertem B 16 Melanom intravenös in eine Schwanzvene injiziert und nach 60 bzw. 360 Minuten seziert. Die Radioaktivitätsmessungen der Organproben erfolgten nach Organentnahme und Wiegen des Gewebes. Die Aufnahme der in den Organen akkumulierten Radioaktivität wurde dann auf die gespritzte Aktivitätsmenge bezogen und auf ein Gramm normiert. Dies ergab den sogenannten "relativen Organaktivitätswert". In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Ergebnisse als Prozentwert injizierte Dosis pro Gramm Melanom- bzw. Organgewebe (% ID/g Melanom) ausgewiesen. Die angegebenen Werte sind gemittelte Werte (Mediane) von je drei Tieren für jeden Zeitpunkt. Aus Gründen der Übersicht wurden die Abweichungen weggelassen.The type II (a) benzamide derivative prepared according to Example 2 was C 57 B16 Mice with subcutaneously transplanted B 16 melanoma intravenously in a tail vein injected and dissected after 60 or 360 minutes. The radioactivity measurements of the Organ samples were taken after organ removal and tissue weighing. The recording the radioactivity accumulated in the organs was then injected onto the Activity quantity related and standardized to one gram. This resulted in the so-called "relative organ activity value". In Table 1 below, the results are as Percentage dose injected per gram of melanoma or organ tissue (% ID / g Melanoma). The stated values are mean values (medians) of each three animals for each time. For the sake of clarity, the deviations omitted.

Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Anreicherung des erfindungsgemäßen 99mTc- Komplex im Melanomgewebe bereits nach 60 Minuten. Im Vergleich zu Muskel und Blut, die in der Regel den Hintergrund bilden, von dem sich ein Melanom oder eine abgesiedelte Metastase szintigraphisch abheben sollte, beträgt die Anreicherung das 5- bis 10-fache. Nach 360 Minuten ist die Anreicherung im Verhältnis noch um ein Vielfaches höher und beträgt auch gegenüber anderen wichtigen Untergrundorganen wie Herz, Lunge, Milz und Gehirn mindestens den 5-fachen Wert. Lediglich in Leber und Nieren, den zentralen Organen des Stoffwechsels, die insbesondere auch für den Abbau von körpereigenen und körperfremden Stoffwechselabfallprodukten verantwortlich sind, ist eine stärkere Anreicherung als in den Melanomen festzustellen. The results show a clear accumulation of the 99m Tc complex according to the invention in the melanoma tissue after only 60 minutes. Compared to muscle and blood, which usually form the background from which a melanoma or a settled metastasis should be scintigraphically distinguished, the accumulation is 5 to 10 times. After 360 minutes, the concentration is still many times higher and is at least 5 times higher than that of other important underground organs such as the heart, lungs, spleen and brain. Only in the liver and kidneys, the central organs of metabolism, which are also responsible for the breakdown of endogenous and foreign metabolic waste products, is there a greater accumulation than in the melanoma.

In allen übrigen Körperbereichen ermöglicht die erfindungsgemäße Verbindung dagegen eine eindeutige szintigraphische Darstellung selbst von schwach entwickelten Melanomen oder Metastasen. Sie steht damit den bekannten iodierten Benzamidderivaten hinsichtlich der Nachweisqualität praktisch gleichwertig gegenüber, bietet aber darüberhinaus die wesentlichen Vorteile der bedeutend kostengünstigeren Herstellung und der einfacheren technischen Handhabung, wodurch gesundheitliche Risiken für den Benutzer drastisch vermindert sind.In contrast, the connection according to the invention enables in all other areas of the body a clear scintigraphic representation of even poorly developed melanoma or metastases. It stands with respect to the known iodinated benzamide derivatives practically equivalent to the quality of detection, but also offers the essential advantages of the significantly cheaper production and the simpler technical handling, causing health risks to the user drastically are reduced.

Tabelle 1 Table 1

Radioaktivitätsnachweis Radioactivity detection

Claims (15)

1. Benzamidderivat der allgemeinen Formel
in der
X eine oder mehrere Gruppen darstellt, die Technetium Tc oder Rhenium Re in einer Oxidationsstufe < +7 komplexieren, und eine oder mehrere der folgenden Gruppen enthält: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH oder PHCO,
Y für eine der Gruppen R'''-CONH-, R'''-O-, R'''-S(O)m- (m = 0, 1, 2 oder 3), R'''SO2NH- oder R'''-NHCO- steht,
wobei R''' eine Verbindung -CH2- oder -CHPh- darstellt oder vollkommen fehlt;
n für eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 steht; und
Z für ein Stickstoff oder anderes Heteroatom wie O, S bzw. P steht,
wobei R1 und R2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils für Wasserstoff, eine C1- bis -C6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine durch eine C1- bis -C6-Alkylgruppe substituierte Arylgruppe stehen. 1. Benzamide derivative of the general formula
in the
X represents one or more groups which complex technetium Tc or rhenium Re in an oxidation state <+7 and contains one or more of the following groups: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH or PHCO,
Y for one of the groups R '''- CONH-, R''' - O-, R '''- S (O) m - (m = 0, 1, 2 or 3), R''' SO 2 NH- or R '''- NHCO-,
where R '''represents a compound -CH 2 - or -CHPh- or is completely absent;
n represents a number 1, 2, 3 or 4; and
Z represents a nitrogen or other heteroatom such as O, S or P,
wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, a C1 to C6 alkyl group, an aryl group or an aryl group substituted by a C1 to C 6 alkyl group. 2. Benzamidderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß ein zweiter Substituent X2 an dem Phenylring vorgesehen ist,
und daß X1 und X2 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine Struktur der Formel -Z'-(CR'2)m-Z"-R" darstellen,
wobei Z' und Z" gleich oder verschieden sind und für Gruppen stehen, die Tc oder Re in einer Oxidationsstufe < +7 komplexieren, nämlich: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH oder PHCO,
R' eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C1 bis C6 oder Wasserstoff darstellen,
m = 1, 2 oder 3 ist, und
R" eine Alkylidengruppe der Formel -(CH2)r- mit r = 2, 3 oder eine Benzyl-, Benzoyl-, oder Acetylgruppen oder Wasserstoff darstellt; 2. Benzamide derivative according to claim 1, characterized in
that a second substituent X 2 is provided on the phenyl ring,
and that X 1 and X 2 are identical or different from one another and each represent a structure of the formula -Z '- (CR' 2 ) m -Z "-R",
where Z 'and Z "are identical or different and stand for groups which complex Tc or Re in an oxidation state <+7, namely: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH or PHCO,
R 'represents an alkyl group with a carbon number from C 1 to C 6 or hydrogen,
m = 1, 2 or 3, and
R "represents an alkylidene group of the formula - (CH 2 ) r - with r = 2, 3 or a benzyl, benzoyl, or acetyl group or hydrogen; 3. Benzamidderivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert sind:
X1 = NH-CH2-C(CH3)2-SH
X2 = X1
Y = CONH
n = 2
Z = N
R1 = CH2-CH3
R2 = R1
und daß das Benzamidderivat die folgende konkrete Strukturformel hat:
3. Benzamide derivative according to claim 2, characterized in that
that the substituents and the variables are realized as follows:
X 1 = NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 -SH
X 2 = X 1
Y = CONH
n = 2
Z = N
R 1 = CH 2 -CH 3
R 2 = R 1
and that the benzamide derivative has the following concrete structural formula:
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Mittels für die Diagnostik und Behandlung von Melanomen und/oder anderen Tumoren.4. Use of a compound according to claim 1, 2 or 3 for producing a For the diagnosis and treatment of melanoma and / or others Tumors. 5. Benzamidderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - X eine Struktur der Formel
    • a) Z'''-(CH2)s-CH-[CH2-Z'-(CR'2)m-Z"-R"]2 oder
    • b) Z'''-(CH2)s-CH[Z'-(CR'2)m-Z"-R"]-CH2-Z'-(CR'2)m-Z"-R" oder
    • c) Z'''-(CH2)s-Z""[(CR'2)m-Z"-R"]-(CH2)t-Z'-(CR'2)m-Z"-R" darstellt,
    wobei Z' und Z" gleich oder verschieden sind und für Gruppen stehen, die Tc und/oder Re in einer Oxidationsstufe < +7 komplexieren, nämlich: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH oder PHCO,
    R' eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C1 bis C6 oder Wasserstoff darstellt,
    m = 1, 2 oder 3 ist,
    R" eine Alkylidengruppe der Formel -(CH2)r- mit r = 2, 3 oder eine Benzyl-, Benzoyl-, Acetyl- oder Wasserstoffgruppe darstellt, und
    Z'''-(CH2)s- ein Spacer ist, der das Benzamid und den Liganden trennt,
    wobei Z''' = OCH2-, CH2-, oder NH- und s = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
5. Benzamide derivative according to claim 1, characterized in that
  • - X is a structure of the formula
    • a) Z '''- (CH 2 ) s -CH- [CH 2 -Z' - (CR ' 2 ) m -Z "-R"] 2 or
    • b) Z '''- (CH 2 ) s -CH [Z' - (CR ' 2 ) m -Z "-R"] - CH 2 -Z' - (CR ' 2 ) m -Z "-R" or
    • c) Z '''- (CH 2 ) s -Z ""[(CR' 2 ) m -Z "-R"] - (CH 2 ) t -Z '- (CR' 2 ) m -Z "- R "represents
    where Z 'and Z "are the same or different and stand for groups which complex Tc and / or Re in an oxidation state <+7, namely: NH, PH, S, CONH, NHCO, COPH or PHCO,
    R 'represents an alkyl group with a carbon number from C 1 to C 6 or hydrogen,
    m = 1, 2 or 3,
    R "represents an alkylidene group of the formula - (CH 2 ) r - with r = 2, 3 or a benzyl, benzoyl, acetyl or hydrogen group, and
    Z '''- (CH 2 ) s - is a spacer that separates the benzamide and the ligand,
    where Z '''= OCH 2 -, CH 2 -, or NH- and s = 0, 1, 2, 3 or 4;
6. Benzamidderivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert sind:
X = O-(CH2)4-CH[CH2-NH-CH2-C(CH3)2SH]2
Y = CONH
n = 2
Z = N
R1 = CH2-CH3
R2 = R1
und daß das Benzamidderivat die folgende konkrete Strukturformel hat:
6. Benzamide derivative according to claim 5, characterized in
that the substituents and the variables are realized as follows:
X = O- (CH 2 ) 4 -CH [CH 2 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH] 2
Y = CONH
n = 2
Z = N
R 1 = CH 2 -CH 3
R 2 = R 1
and that the benzamide derivative has the following concrete structural formula:
7. Benzamidderivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert sind:
X = CH2-CH[NH-CH2-C(CH3)2SH]-CH2-NH-CH2-C(CH3)2SH
Y = CONH
n = 2
Z = N
R1 = CH2-CH3
R2 = R1
und daß das Benzamidderivat die folgende konkrete Strukturformel hat:
7. Benzamide derivative according to claim 5, characterized in that
that the substituents and the variables are realized as follows:
X = CH 2 -CH [NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH] -CH 2 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH
Y = CONH
n = 2
Z = N
R 1 = CH 2 -CH 3
R 2 = R 1
and that the benzamide derivative has the following concrete structural formula:
8. Benzamidderivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert sind:
X = CH2-N[CH2-C(CH3)2SH]-(CH2)2-NH-CH2-C(CH3)2SH
Y = CONH
n = 2
Z = N
R1 = CH2-CH3
R2 = R1
und daß das Benzamidderivat die folgende konkrete Strukturformel hat:
8. Benzamide derivative according to claim 5, characterized in
that the substituents and the variables are realized as follows:
X = CH 2 -N [CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH] - (CH 2 ) 2 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 2 SH
Y = CONH
n = 2
Z = N
R 1 = CH 2 -CH 3
R 2 = R 1
and that the benzamide derivative has the following concrete structural formula:
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 zur Herstellung eines Mittels für die Diagnostik und Behandlung von Melanomen und/oder anderen Tumoren. 9. Use of a compound according to any one of claims 5 to 8 for the manufacture an agent for the diagnosis and treatment of melanomas and / or others Tumors.   10. Benzamidderivat mit einer der folgenden allgemeinen Formeln
in denen
X = NH2-NH ist,
X' ein N oder P sein kann
und wobei X' zusammen mit einer Hydrazinogruppe ("NH2-NH-") solche TcO- und/oder ReO-haltige Komplexe, in denen Tc oder Re mit einer Oxidationsstufe < +7 vorliegen, binden kann.10. Benzamide derivative with one of the following general formulas
in which
X = NH 2 -NH,
X 'can be an N or P.
and wherein X 'together with a hydrazino group ("NH 2 -NH-") can bind such TcO- and / or ReO-containing complexes in which Tc or Re are present with an oxidation state <+7. 11. Benzamidderivat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert sind:
X = NH2-NH
das C-Atom am Phenylring ist durch N substituiert
Y = CONH
n = 2
Z = N
R1 = CH2-CH3
R2 = R1
und daß das Benzamidderivat die folgende konkrete Strukturformel hat:
11. Benzamide derivative according to claim 10, characterized in that
that the substituents and the variables are realized as follows:
X = NH 2 -NH
the C atom on the phenyl ring is substituted by N.
Y = CONH
n = 2
Z = N
R 1 = CH 2 -CH 3
R 2 = R 1
and that the benzamide derivative has the following concrete structural formula:
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10 oder 11 zur Herstellung eines Mittels für die Diagnostik und Behandlung von Melanomen und/oder anderen Tumoren.12. Use of a compound according to claim 10 or 11 for producing a For the diagnosis and treatment of melanoma and / or others Tumors. 13. Benzamidderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein PH2, oder SH ist und mit Komplexen, in denen Tc oder Re mit einer Oxidationsstufe < +7 vorliegen, binden kann.13. Benzamide derivative according to claim 1, characterized in that X is a PH 2 or SH and can bind with complexes in which Tc or Re are present with an oxidation state <+7. 14. Benzamidderivat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß die Substituenten und die Variablen wie folgt realisiert sind:
X = SH
Y = CONH
n = 2
Z = N
R1 = CH2-CH3
R2 = R1
und daß das Benzamidderivat die folgende konkrete Strukturformel hat:
14. Benzamide derivative according to claim 13, characterized in
that the substituents and the variables are realized as follows:
X = SH
Y = CONH
n = 2
Z = N
R 1 = CH 2 -CH 3
R 2 = R 1
and that the benzamide derivative has the following concrete structural formula:
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung eines Mittels für die Diagnostik und Behandlung von Melanomen und/oder anderen Tumoren.15. Use of a compound according to claim 13 or 14 for producing a For the diagnosis and treatment of melanoma and / or others Tumors.
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