DE19616133A1 - New leukotriene B¶4¶ derivatives, processes for their preparation and their use as medicines - Google Patents
New leukotriene B¶4¶ derivatives, processes for their preparation and their use as medicinesInfo
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- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue Leukotrien-B₄-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Verbindungen sind optisch aktive Struktur-analoge von vorbekannten Leukotrien-B₄-Agonisten (WO 91/146 76). Leukotrien-B₄ (LTB₄) wurde von B. Samuelson und Mitarbeiter als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien-A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.The invention relates to new leukotriene B₄ derivatives, a process for their preparation and their Use as a medicine. The new compounds are optically active structure analogs from previously known leukotriene B₄ agonists (WO 91/146 76). Leukotriene-B₄ (LTB₄) was developed by B. Samuelson and co-workers discovered the arachidonic acid metabolite. In biosynthesis by the enzyme 5-lipoxygenase, initially as the central intermediate, the leukotriene-A₄ formed, which is then converted into the LTB₄ by a specific hydrolase.
Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden:The nomenclature of leukotrienes can be found in the following work:
- a) B. Samuelson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979)a) B. Samuelson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979)
- b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34 201 (1987).b) C.N. Serhan et al., Prostaglandins 34,201 (1987).
Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien-B₄ wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press (1984). b) J. W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelson, Sciences 237, 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). Hieraus ergibt sich, daß LTB₄ ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.The physiological and in particular the pathophysiological significance of leukotriene B₄ is described in summarized some recent work: a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press (1984). b) J.W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987). c) B. Samuelson, Sciences 237, 1171 (1987). d) C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987). It follows that LTB₄ is an important inflammatory mediator for inflammatory Diseases is where leukocytes migrate into the diseased tissue.
Die Effekte von LTB₄ werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB₄ an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.The effects of LTB₄ are at the cellular level through the binding of LTB₄ to one specific receptor triggered.
Von LTB₄ weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefaßwand verursacht. LTB₄ ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostaglandin E² beobachtet wird. LTB₄ spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.LTB₄ is known to cause leukocyte adhesion to the blood vessel wall. LTB₄ is chemotactically active, d. H. it triggers a directed migration of leukocytes towards one Gradients of increasing concentration. It also changes due to its chemotactic Activity indirectly affects vascular permeability, being synergistic with prostaglandin E² is observed. LTB₄ obviously plays in inflammatory, allergic and immunological Processes play a crucial role.
Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Ödembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrien-Konzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis oder atopischer Dermatitis gemessen.Leukotrienes and especially LTB₄ are involved in skin diseases involving inflammatory Processes (increased vascular permeability and edema, cell infiltration), increased proliferation of the Skin cells and itching are associated, such as with eczema, erythema, psoriasis, pruritus and acne. Pathologically increased leukotriene concentrations are the cause of many Dermatids are either causally involved, or there is a connection between persistence dermatids and leukotrienes. Significantly increased leukotriene concentrations were found measured for example in the skin of patients with psoriasis or atopic dermatitis.
Leukotriene und insbesondere LTB₄ sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben wurde, z. B. Gelenkerkrankungen (Athritis); Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma, Rhinitis und Allergien); entzündliche Darmerkrankungen (Colitis); sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm- oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen.Leukotrienes and especially LTB₄ are also involved in diseases of internal organs for which one acute or chronic inflammatory component has been described, e.g. B. joint diseases (Athritis); Diseases of the respiratory tract (asthma, rhinitis and allergies); inflammatory Intestinal diseases (colitis); as well as reperfusion damage (to heart, intestinal or kidney tissue), the caused by intermittent pathological occlusion of blood vessels.
Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB₄ bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken). Furthermore, leukotrienes and especially LTB₄ in the disease of multiple sclerosis involved and in the clinical appearance of the shock (triggered by infections, Burns or complications from kidney dialysis or other issues discussed Perfusion techniques).
Leukotriene und insbesondere LTB₄ haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskelzellen, von Keratinozyten und B-Lymphozyten. LTB₄ ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.Leukotrienes and especially LTB₄ continue to have an impact on the formation of white Blood cells in the bone marrow, on the growth of smooth muscle cells, of keratinocytes and B lymphocytes. LTB₄ is therefore for diseases with inflammatory processes and Diseases involved with pathologically increased formation and growth of cells.
Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukemie oder Artherosklerose dar.Diseases with this appearance represent z. B. Leukemia or atherosclerosis.
Die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B₄-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut ist beschrieben (H. Katayama, Prostaglandin 34, 797 (1988).The Usefulness and Potential Use of Leukotriene B₄ Agonists for the Treatment of Fungal diseases of the skin have been described (H. Katayama, Prostaglandin 34, 797 (1988).
Weitere Anwendungen für LTB₄-Agonisten ergeben sich aus der LTB₄-stimulierten Aktivierung von Komponenten des Immunsystems bei verschiedenen Indikationen, wie Infektionserkrankungen, Brandverletzungen, in der Tumortherapie oder z. B. in der AIDS-Therapie. Bei AIDS-Kranken wurde z. B. eine verminderte Freisetzung von LTB₄ bei der Stimulation von Neutrophilen berichtet (AIDS, 1989, 3, 651).Further applications for LTB₄ agonists result from the LTB₄-stimulated activation of Components of the immune system for various indications, such as infectious diseases, Burn injuries, in tumor therapy or e.g. B. in AIDS therapy. AIDS sufferers e.g. B. a decreased release of LTB₄ when stimulating neutrophils is reported (AIDS, 1989, 3, 651).
Die Erfindung betrifft neue, optisch aktive Leukotrien-B₄-Derivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to new, optically active leukotriene B₄ derivatives of the general formula I.
worin R¹ den Rest COOR³ mit R³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer (C₁-C₄)-
Alkylgruppe oder R¹ den Rest CH₂OH,
R² ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1-4 C-Atomen,
A eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen in der Kette,
X N oder CH,
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch
unbedenklichen Basen.wherein R¹ is COOR³ with R³ as hydrogen or a (C₁-C₄) alkyl group or R¹ is CH₂OH,
R² is a hydrogen atom or an acyl radical with 1-4 C atoms,
A is an alkyl group with 1-4 C atoms in the chain,
XN or CH,
mean a single or double bond, and optionally their salts with physiologically acceptable bases.
Die Verbindungen der Formel I sind bereits in der WO 91/146 762 beschrieben. Nach dem in dieser Publikation beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I jedoch als Diastereomerengemische erhalten.The compounds of the formula I have already been described in WO 91/146 762. After that in this However, the methods described in the publication describe the compounds of the formula I as Obtain mixtures of diastereomers.
Die erfindungsgemäßen optisch aktiven Leukotrien-B₄-Derivate der Formel I können nun nach einem neuen Verfahren als reine Enantiomere erhalten werden. The optically active leukotriene B₄ derivatives of the formula I according to the invention can now according to a new processes can be obtained as pure enantiomers.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Racemat der allgemeinen Formel II,The new process is characterized in that the racemate of the general formula II,
worin R¹, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Bromatom oder ein Jodatom symbolisiert, in Gegenwart einer Lipase mit Vinylacetat mittels kinetischer Racematspaltung in die optisch aktiven Verbindungen der Formel II und II,wherein R¹, A and X have the meanings given above and Z is a bromine atom or an iodine atom symbolizes in the presence of a lipase with vinyl acetate by means of kinetic resolution in the optically active compounds of the formula II and II,
worin R¹, A, X und Z die oben angegebene Bedeutungen haben überführt und die optisch aktiven Verbindungen der Formel II nach Veresterung oder die optisch aktiven Verbindungen der Formel III direkt mit einer optisch aktiven Zinnverbindung der Formel IV oder Vwherein R¹, A, X and Z have the meanings given above and the optically active Compounds of formula II after esterification or the optically active compounds of formula III directly with an optically active tin compound of formula IV or V
in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie zum Beispiel 1,1′-Bis-(disphenylphos-phino)- ferrocen-palladium-II-chlorid umsetzt (EPA 046.069; F. Sato et. al., Chemistry Letters 1987, 1523f). in the presence of a palladium catalyst, such as 1,1′-bis (disphenylphosphine) - ferrocene-palladium-II-chloride (EPA 046.069; F. Sato et. al., Chemistry Letters 1987, 1523f).
Die recemischen Ausgangsverbindungen der Formel II werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel VI,The recemischen starting compounds of formula II are prepared by in itself known manner a compound of formula VI,
worin X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Kupfer-Zink-organischen Verbindung der Formel VIIwherein X and Z have the meanings given above, with a copper-zinc-organic Compound of formula VII
R¹-A-Cu(CN)ZnJ (VII)R¹-A-Cu (CN) ZnJ (VII)
worin R¹ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben umgesetzt.wherein R¹ and A have the meanings given above.
Die erfindungsgemäßen, optisch aktiven Verbindungen der Formel I können auch dadurch erhalten werden, daß man sie nach dem Verfahren in der WO 91/146 762 erhaltenen Diastereomerengemische mit Hilfe der Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) an "Kromasil" in die Diastereomeren trennt und die Diastereomeren mittels HPLC an optisch aktiven Säulen in die Enantiomeren spaltet.The optically active compounds of the formula I according to the invention can also be obtained in this way be that they are obtained by the method in WO 91/146 762 mixtures of diastereomers with the help of high pressure liquid chromatography (HPLC) on "Kromasil" in the diastereomers separates and cleaves the diastereomers into the enantiomers by means of HPLC on optically active columns.
14,2 g kleingeschnittene Zinkfolie (Firma Aldrich 0,25 mm, 99,999%) in 20 ml absolutem
Tetrahydrofuran (THF) wird mit 1,68 g 1,2-Dimbromethan eine Minute auf 65°C erhitzt, auf 25°C
abgekühlt, mit 0,9 ml Chlortrimethylsilan versetzt und 15 Minuten unter Argon gerührt. Zu diesem
aktivierten Zink wird bei 30°C eine Lösung von 48 g 4-Jodbuttersäure-methylester in 90 ml
absolutem Tetrahydrofuran getropft und die Mischung 16 Stunden bei 35-40°C gerührt. Die so
erhaltene Lösung von 3-Methoxycarbonylpropylzinkjodid in Tetra-hydrofruan bei -20°C zu einer
Lösung von 11,07 g Kupfer-I-cyanid und 11.07 g Lithiumchlorid in 120 ml THF getropft. Die
Mischung wird 5 Minuten bei 0°C gerührt, wieder auf -20°C gekühlt, mit einer Lösung von 20 g 6-
Brompyridin-2-aldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran und 51 ml Bortrifluorid-Diethylether-Komplex
versetzt, 5 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wird in gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen, der Niederschlag über Kieselgur abgesaut, der
Filterrückstand mit Ethylacetat gewaschen, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase
noch dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ethylacetat
chromatographiert. Es werden 24,7 g (80% der Th.) 5-(6-Brom-2-pyridyl)-(5RS)-5-
hydroxypentansäuremethylester als hellgelbes Öl erhalten, in dem ca. 12% 5-(6-Brom-2-pyridyl)-
(5RS)-5-hydroxypentansäurelacton enthalten sind.
IR (Film): 3440 (breit), 2945, 2870, 1725, 1580, 1550, 1455, 1405, 1158, 1118, 982,
790, 690 cm-1 14.2 g of finely cut zinc foil (Aldrich 0.25 mm, 99.999%) in 20 ml of absolute tetrahydrofuran (THF) is heated with 1.68 g of 1,2-dimbromethane to 65 ° C for one minute, cooled to 25 ° C, mixed with 0.9 ml of chlorotrimethylsilane and stirred for 15 minutes under argon. A solution of 48 g of methyl 4-iodobutyrate in 90 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise to this activated zinc at 30 ° C. and the mixture is stirred at 35-40 ° C. for 16 hours. The solution of 3-methoxycarbonylpropylzinc iodide in tetra-hydrofruan thus obtained was added dropwise at -20 ° C. to a solution of 11.07 g of copper I-cyanide and 11.07 g of lithium chloride in 120 ml of THF. The mixture is stirred for 5 minutes at 0 ° C, cooled again to -20 ° C, mixed with a solution of 20 g of 6-bromopyridine-2-aldehyde in 40 ml of tetrahydrofuran and 51 ml of boron trifluoride-diethyl ether complex, 5 hours at 0 ° C and stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into saturated ammonium chloride solution, the precipitate is vacuumed over diatomaceous earth, the filter residue is washed with ethyl acetate, the organic phase is separated off and the water phase is extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and the crude product is chromatographed on silica gel with hexane / 0-40% ethyl acetate. 24.7 g (80% of theory) of 5- (6-bromo-2-pyridyl) - (5RS) -5-hydroxypentanoic acid methyl ester are obtained as a light yellow oil, in which about 12% of 5- (6-bromo- 2-pyridyl) - (5RS) -5-hydroxypentanoic acid lactone are contained.
IR (film): 3440 (wide), 2945, 2870, 1725, 1580, 1550, 1455, 1405, 1158, 1118, 982, 790, 690 cm -1
7,5 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5RS)-5-hydoxypentansäuremethylester werden in 150 ml Vinylacetat gelöst und 4,8 g Lipase PS (Amano) zugesetzt. Der Ansatz wird 22 Stunden unter Rühren bei 40°C inkubiert. Das Enzym wird durch Filtration entfernt und das Filtrat bei 50°C im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit Hexan +10% Aceton als Eluens gereinigt. Man erhält 1,59 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5R)-5-acetoxy-pentansäuremethylester, [α]D = +57,2° (c = 2,015 in CHCl₃) sowie 5,0 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5S)-5- hydoxypentansäuremethylester, [α]D =+1,2° (c = 2.025 in CHCl₃). Da letztere Verbindung nach HPLC noch 13-15% vom unerwünschten Enantiomeren enthält, werden 4,7 g dieses Materials erneut eingesetzt, nach Lösen in 94 ml Vinylacetat und Zugabe von 3 g Lipase PS wird 44 Stunden bei 40°C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog zur ersten Stufe. Man erhält nach Säulenchromatographie 1 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5R)-5-acetoxy-pentansäuremethylester, [α]D =+49,8° (c = 2,030 in CHCl₃) sowie 2,2 g 5-(6-Brom-2-pyridyl-(5S)-5-hydoxypentansäuremethylester, [α]D = -3,0° (c = 2.030 in CHCl₃). Letztere Verbindung ist nach HPLC 91%ig und enthält 1,4% des falschen Enantiomeren (HPLC: Chiralcel OD, Hexan/2-Propanol/Ethanol = 900/15/25, 1 ml/min).7.5 g of methyl 5- (6-bromo-2-pyridyl- (5RS) -5-hydoxypentanoate are dissolved in 150 ml of vinyl acetate and 4.8 g of Lipase PS (Amano) are added. The mixture is stirred for 22 hours at 40 ° C. The enzyme is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo at 50 ° C. The residue is purified by chromatography on fine silica gel with hexane + 10% acetone as the eluent. 1.59 g of 5- (6 -Brom-2-pyridyl- (5R) -5-acetoxy-pentanoic acid methyl ester, [ α ] D = + 57.2 ° (c = 2.015 in CHCl₃) and 5.0 g 5- (6-bromo-2-pyridyl- (5S) -5- hydoxypentanoic acid methyl ester, [ α ] D = + 1.2 ° (c = 2.025 in CHCl₃). Since the latter compound still contains 13-15% of the undesired enantiomer according to HPLC, 4.7 g of this material are used again , after dissolving in 94 ml of vinyl acetate and adding 3 g of Lipase PS, the mixture is stirred for 44 hours at 40 ° C. Working up is carried out analogously to the first stage. 1 g of 5- (6-bromo-2-pyridyl- (5R ) -5-acetox methyl y-pentanoate, [ α ] D = + 49.8 ° (c = 2.030 in CHCl₃) and 2.2 g of methyl 5- (6-bromo-2-pyridyl- (5S) -5-hydoxypentanoate, [ α ] D = -3.0 ° (c = 2,030 in CHCl₃). The latter compound is 91% pure by HPLC and contains 1.4% of the wrong enantiomer (HPLC: Chiralcel OD, hexane / 2-propanol / ethanol = 900/15/25, 1 ml / min).
Zu einer Lösung von 2,1 g 5-(6-Brom-2-pyridyl)-(5S)-5-hydroxypentansäuremethylester in 25 ml
Pyridin werden unter Eiskühlung 6 ml Essigsäureanhydrid getropft und die Mischung 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methanol versetzt, eingeengt und der
Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird dreimal mit
gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-25% Ethylacetat chromatographiert. Es werden 1,83 g
farblose Kristalle als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus n-Hexan erhält man 1,27 g 5-
(6-Brom-2-pyridyl)-(5S)-5-acetoxypentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 70-71°C.
[α]D = -62,2° (c = 2,015 in Chloroform), 99,5%ee (HPLC: Chiralpak AD, Hexan/2-Propanol = 120/10,
0,5 ml/min). Die S-Konfiguration dieser Verbindung ist durch eine Röntgenstrukturanalyse
abgesichert.
IR(CHCHl₃): 2945, 1728, 1582, 1555, 1433, 1370, 1160, 1120, 985 cm-1.6 ml of acetic anhydride are added dropwise to a solution of 2.1 g of 5- (6-bromo-2-pyridyl) - (5S) -5-hydroxypentanoic acid methyl ester in 25 ml of pyridine with ice-cooling and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is mixed with methanol, concentrated and the residue is partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is shaken three times with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with hexane / 0-25% ethyl acetate. 1.83 g of colorless crystals are obtained as a crude product. After recrystallization from n-hexane, 1.27 g of methyl 5- (6-bromo-2-pyridyl) - (5S) -5-acetoxypentanoate with a melting point of 70-71 ° C.
[ α ] D = -62.2 ° (c = 2.015 in chloroform), 99.5% ee (HPLC: Chiralpak AD, hexane / 2-propanol = 120/10, 0.5 ml / min). The S configuration of this connection is confirmed by an X-ray structure analysis.
IR (CHCHl₃): 2945, 1728, 1582, 1555, 1433, 1370, 1160, 1120, 985 cm -1 .
Eine Lösung von 860 mg 5-(6-Brom-2-pyridyl)-(5S)-5-hydroxypentansäuremethylester in 7 ml Toluol
wird mit 1,31 g (1E)-1-(Tri-n-butylstannyl)-1-undecen-(3R)-3-ol (EP 0416.069) und 170 mg 1,1′-Bis-
(diphenylphosphino)-ferrocen-palladium-II-chlorid versetzt und unter Argonatmosphäre 5,5 Stunden
bei 100°C (Badtemperatur) gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, zweimal
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-20% Ethylacetat chromatographiert. Es
werden 575 mg (53% d. Th.) (5S)-5-Acetoxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy- 1-undecenyl]-2-pyridyl}-
entansäuremethylester als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -51,0° (c = 0,5 in Aceton), 96,4%ee (HPLC: Chiralcel OD, Hexan/2-Propa
nol/Ethanol=900/15/25, 1 ml/min).
IR(Film): 3430 (breit), 2920, 2845, 1735, 1655, 1585, 1570, 1368, 1230, 1160,
970 cm-1.A solution of 860 mg of 5- (6-bromo-2-pyridyl) - (5S) -5-hydroxypentanoic acid methyl ester in 7 ml of toluene is mixed with 1.31 g of (1E) -1- (tri-n-butylstannyl) -1- undecen- (3R) -3-ol (EP 0416.069) and 170 mg of 1,1'-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene-palladium-II-chloride were added and the mixture was stirred for 5.5 hours at 100 ° C. (bath temperature) under an argon atmosphere . The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed twice with saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with hexane / 0-20% ethyl acetate. 575 mg (53% of theory) of (5S) -5-acetoxy-5- {6 - [(1E) - (3R) -3-hydroxy-1-undecenyl] -2-pyridyl} - entanoic acid methyl ester as received yellow oil.
[ α ] D = -51.0 ° (c = 0.5 in acetone), 96.4% ee (HPLC: Chiralcel OD, hexane / 2-propanol / ethanol = 900/15/25, 1 ml / min ).
IR (film): 3430 (wide), 2920, 2845, 1735, 1655, 1585, 1570, 1368, 1230, 1160, 970 cm -1 .
Eine Lösung von 120 mg (5S)-5-Acetoxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-
pentansäuremethylester in 6 ml Methynol wird mit 3,7 ml 2n Natronlauge versetzt und 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit wenig Wasser
versetzt, mit 2n Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die
organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 95 mg (5S)-5-Hydroxy-{6-
[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäure als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -20,1° (c = 0,565 in Aceton)
IR(Film): 3360 (breit), 1710, 1590, 1572, 1455, 970 cm-1.A solution of 120 mg (5S) -5-acetoxy-5- {6 - [(1E) - (3R) -3-hydroxy-1-undecenyl] -2-pyridyl} - methyl pentanoate in 6 ml of methynol is mixed with 3, 7 ml of 2N sodium hydroxide solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The methanol is removed in vacuo, the residue is mixed with a little water, acidified to pH 4 with 2N sulfuric acid, extracted three times with ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. 95 mg (5S) -5-hydroxy- {6- [(1E) - (3R) -3-hydroxy-1-undecenyl] -2-pyridyl} pentanoic acid are obtained as a yellow oil.
[ α ] D = -20.1 ° (c = 0.565 in acetone)
IR (film): 3360 (wide), 1710, 1590, 1572, 1455, 970 cm -1 .
Eine Lösung von 15 mg (5S)-5-Acetoxy-5-{6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-
pentansäuremethylester in 0,5 ml absolutem Methanol wird mit 6,5 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat
versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2n
Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die
organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 13 mg der Titelverbindung
als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -16,9° (c = 0,360 in Aceton)
IR (CHCl₃): 3600, 3420 (breit), 2925, 2860, 1730, 1574, 1455, 1260, 1010 cm-1.
A solution of 15 mg (5S) -5-acetoxy-5- {6 - [(1E) - (3R) -3-hydroxy-1-undecenyl] -2-pyridyl} - pentanoic acid methyl ester in 0.5 ml of absolute methanol treated with 6.5 mg of anhydrous potassium carbonate and stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture is acidified to pH 4 with 2N sulfuric acid, diluted with water, extracted three times with ethyl acetate, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. 13 mg of the title compound are obtained as a yellow oil.
[ α ] D = -16.9 ° (c = 0.360 in acetone)
IR (CHCl₃): 3600, 3420 (broad), 2925, 2860, 1730, 1574, 1455, 1260, 1010 cm -1 .
- a) 137 mg (5RS)-5-Hydroxy-5-{6-[(1E)-(3RS)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäu remethylester (WO 91/14676) werden in 20 ml Eluent (Hexan/Chioroform/2-Propanol = 700/270/30) gelöst und in 4 ml-Injektionen an einer HPLC-Anlage über eine Kromasilsäule (100 Si, 250 mm×4,6 mm, 10 µm) mit einem Eluentenfluß von 16 ml/min und einer UV-Detektion bei 305 mm in die Diastereomeren A und B getrennt. Es werden 68 mg des Diastereomeren A (Retentionszeit: 19,6 min) und 55 mg des Diastereomeren B (Retentionszeit: 24,8 min) erhalten.a) 137 mg (5RS) -5-hydroxy-5- {6 - [(1E) - (3RS) -3-hydroxy-1-undecenyl] -2-pyridyl} pentanoic acid Remethyl esters (WO 91/14676) are dissolved in 20 ml of eluent (hexane / chloroform / 2-propanol = 700/270/30) dissolved and in 4 ml injections on an HPLC system over a Kromasil column (100 Si, 250 mm × 4.6 mm, 10 µm) with an eluent flow of 16 ml / min and UV detection at 305 mm in the Diastereomers A and B separated. 68 mg of diastereomer A (retention time: 19.6 min) and 55 mg of diastereomer B (retention time: 24.8 min).
- b) 68 mg des Diastereomeren A werden in 12 ml Eluent (Hexan/Ethanol = 800/200) gelöst und in 4 ml- Injektionen an einer HPLC-#Anlage über eine Chiralcel OD-Säule (500 mm × 20 mm, 20 µm) mit einem Eluentenfluß von 9 ml/min bei 40°C und einer UV-Detektion bei 305 mm in die Enantiomeren A1 und A2 getrennt. Es werden 31 mg des Enantiomeren A1 (Retentionszeit: 9,2 min) und 33 mg des Enantiomeren A2 (Retentionszeit: 11,8 min) erhalten.b) 68 mg of diastereomer A are dissolved in 12 ml of eluent (hexane / ethanol = 800/200) and in 4 ml of Injections on an HPLC- # system using a Chiralcel OD column (500 mm × 20 mm, 20 µm) an eluent flow of 9 ml / min at 40 ° C and UV detection at 305 mm in the enantiomers A1 and A2 separated. 31 mg of enantiomer A1 (retention time: 9.2 min) and 33 mg of Enantiomer A2 (retention time: 11.8 min) was obtained.
-
c) 55 mg des Diastereomeren B werden in 10 ml Eluent (Hexan/2-Propanol = 500/500) gelöst und in 1
ml-Injektionen an einer HPLC-Anlage über eine Chiralcel OF-Säule (250 mm × 4,6 mm, 10 Mm) mit
einem Eleutenfluß von 0,5 ml/min und einer UV-Detektion bei 305 mm in die Enantiomeren B1 und
B2 getrennt. Es werden 23 mg des Enantiomeren B1 (Retentionszeit: 12,7 min) und 22 mg des
Enantiomeren B2 (Retentionszeit, 19,1 min) erhalten.
Das Enantiomere B1 ist nach HPLC identisch mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen (5S)-5-Hydroxy-5- {6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-1-undecenyl]-2-pyridyl}-pentansäuremethylester.c) 55 mg of diastereomer B are dissolved in 10 ml of eluent (hexane / 2-propanol = 500/500) and in 1 ml injections on an HPLC system via a Chiralcel OF column (250 mm × 4.6 mm, 10 mm) separated into enantiomers B1 and B2 with a flow of 0.5 ml / min and UV detection at 305 mm. 23 mg of enantiomer B1 (retention time: 12.7 min) and 22 mg of enantiomer B2 (retention time, 19.1 min) are obtained.
According to HPLC, the enantiomer B1 is identical to the (5S) -5-hydroxy-5- {6 - [(1E) - (3R) -3-hydroxy-1-undecenyl] -2-pyridyl} pentanoic acid methyl ester obtained according to Example 2 .
Unter den Bedingungen des Beispiels 1e werden 23 mg des Enantiomeren B1 in 1 ml Methynol mit 1
ml Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 14 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -18,4° (c = 0,19 in Aceton).
Under the conditions of Example 1e, 23 mg of the enantiomer B1 in 1 ml of methynol are saponified with 1 ml of sodium hydroxide solution and processed. 14 mg of the title compound are obtained as a yellow oil.
[ α ] D = -18.4 ° (c = 0.19 in acetone).
Unter den Bedingungen des Beispiels 1e werden 22 mg des Enantiomeren B2 in 1 ml Methynol mit 1
ml Natrolauge verseift und aufbereitet. Es werden 21 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[a]D= +17,2° (c = 0,51 in Aceton).Under the conditions of Example 1e, 22 mg of the enantiomer B2 in 1 ml of methynol are saponified with 1 ml of sodium hydroxide solution and processed. 21 mg of the title compound are obtained as a yellow oil.
[ a ] D = + 17.2 ° (c = 0.51 in acetone).
Unter den Bedingungen des Beispiels 1e werden 31 mg des Enantiomeren A1 in 1 ml Methanol und 1
ml Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 16 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[α]D=+ 15,4° (c = 0,505 in Aceton).Under the conditions of Example 1e, 31 mg of enantiomer A1 are saponified in 1 ml of methanol and 1 ml of sodium hydroxide solution and processed. 16 mg of the title compound are obtained as a yellow oil.
[ α ] D = + 15.4 ° (c = 0.505 in acetone).
Unter den Bedingungen des Beispiels 1e werden 33 mg des Enantiomeren A2 in 1 ml Methanol und 1
ml Natronlauge verseift und aufbereitet. Es werden 26 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
[α]D= -13,1° (c = 0,51 in Aceton).33 mg of enantiomer A2 are saponified and processed in 1 ml of methanol and 1 ml of sodium hydroxide solution under the conditions of Example 1e. 26 mg of the title compound are obtained as a yellow oil.
[ α ] D = -13.1 ° (c = 0.51 in acetone).
Claims (3)
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Aclyrest mit 1-4 C-Atomen
A eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen in der Kette,
X N oder CH,
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen.1. Optically active leukotriene B4 analogs of the general formula I, wherein R¹ is COOR³ with R³ in the meaning of a hydrogen atom or a (C1-C4) - alkyl group or R¹ is CH₂OH
R2 is a hydrogen atom or an acly radical with 1-4 C atoms
A is an alkylene group with 1-4 C atoms in the chain,
XN or CH,
mean a single or double bond, and optionally their salts with physiologically acceptable bases.
dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat der allgemeinen Formel II worin R¹, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Bromatom oder ein Jodatom symbolisiert, in Gegenwart einer Lipase mit Vinylacetat mittels kinetische Racematspaltung in die optisch aktiven Verbindungen der Formel II und III worin R¹, A, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben überführt und die optisch aktiven Verbindungen der Formel II nach Veresterung oder die optisch aktiven Verbindungen der Formel III direkt mit einer optisch aktiven Zinnverbindung der Formel IV oder V in Gegenwart eines Palladium-Katalysators umsetzt.3. A process for the preparation of leukotriene B₄ derivatives of the general formula I according to claim 1,
characterized in that the racemate of the general formula II wherein R¹, A and X have the meanings given above and Z symbolizes a bromine atom or an iodine atom, in the presence of a lipase with vinyl acetate by means of kinetic resolution in the optically active compounds of the formula II and III wherein R¹, A, X and Z have the meanings given above and the optically active compounds of the formula II after esterification or the optically active compounds of the formula III directly with an optically active tin compound of the formula IV or V in the presence of a palladium catalyst.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| DE1996116133 DE19616133A1 (en) | 1996-04-11 | 1996-04-11 | New leukotriene B¶4¶ derivatives, processes for their preparation and their use as medicines |
| PCT/DE1997/000770 WO1997037976A1 (en) | 1996-04-11 | 1997-04-11 | New leukotriene-b4 derivatives, their preparation process and their use as medicaments |
| AU28861/97A AU2886197A (en) | 1996-04-11 | 1997-04-11 | New leukotriene-b4 derivatives, their preparation process and their use as medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE1996116133 DE19616133A1 (en) | 1996-04-11 | 1996-04-11 | New leukotriene B¶4¶ derivatives, processes for their preparation and their use as medicines |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19616133A1 true DE19616133A1 (en) | 1997-10-16 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (3)
| Country | Link |
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| DE (1) | DE19616133A1 (en) |
| WO (1) | WO1997037976A1 (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1996
- 1996-04-11 DE DE1996116133 patent/DE19616133A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-11 WO PCT/DE1997/000770 patent/WO1997037976A1/en active Application Filing
- 1997-04-11 AU AU28861/97A patent/AU2886197A/en not_active Abandoned
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| Publication number | Publication date |
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|---|---|---|---|
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