DE19606355A1 - Contraceptive delivery systems with antiviral and / or antibacterial effect - Google Patents

Contraceptive delivery systems with antiviral and / or antibacterial effect

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DE19606355A1
DE19606355A1 DE1996106355 DE19606355A DE19606355A1 DE 19606355 A1 DE19606355 A1 DE 19606355A1 DE 1996106355 DE1996106355 DE 1996106355 DE 19606355 A DE19606355 A DE 19606355A DE 19606355 A1 DE19606355 A1 DE 19606355A1
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Abstract

The invention relates to the combination of at least one compound with contraceptive effect and/or one compound with antibacterial and/or antiviral effect for incorporation/application to an intravaginal, intrauterine or intracervical release system. The invention also relates to the use of said release system.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination mindestens einer Verbindung mit (a) kontrazeptiver Wirkung und/oder einer Verbindung mit (b) antibakterieller und/oder (c) antiviraler Wirkung, wobei eine Verbindung auch alle drei Eigenschaften aufweisen kann, zum Einarbeiten/Aufbringen auf ein intravaginales, intrauterines oder intracervicales Freisetzungssystem. The present invention relates to the combination of at least one compound with (a) contraceptive action and / or a compound with (b) antibacterial and / or (c) an antiviral action, whereby a compound can also have all three properties, for incorporation / application to a intravaginal, intrauterine or intracervicales release system.

Durch die Sexualität übertragene Krankheiten (sexually transmitted disease STD) stellen ein ernstzunehmendes medizinisches und sozioökonomisches Problem dar. Through sexuality transmitted diseases (sexually transmitted disease STD) represent a serious medical and socioeconomic problem.

Eine große Anzahl verschiedener Krankheiten können während des Geschlechtsverkehrs übertragen werden. A wide variety of diseases can be transmitted during sexual intercourse. Man unterscheidet zwischen bakteriellen (Chlamydia, Gonorrhea, Syphilis) und viralen (Cytomegalvirus =CMV, Genital Herpes Simplex = HSV, Human Papillomavirus= HPV und Human Immunodeficiency= HIV/AIDS) Erkrankungen. A distinction between bacterial (Chlamydia, Gonorrhea, syphilis) and viral (CMV = Cytomegalvirus, genital herpes simplex = HSV, HPV and human papillomavirus = human immunodeficiency = HIV / AIDS) diseases.

In den USA sind ca. 12 Millionen Personen im Alter von 15-29 von STDs betroffen. In the US, about 12 million people aged 15-29 from STDs are concerned. Insgesamt findet man bei 56 Millionen Amerikanern irgend einen Typ von STDs ausgenommen AIDS bzw. HIV. Total is found in 56 million Americans of any one type of STDs excluding AIDS or HIV. Neue Untersuchungen der WHO zeigen, daß unter dem Begriff "major reproductive health concerns", STDs mit weltweit geschätzten Fällen von 315 Millionen ein bedeutendes Gesundheitsproblem darstellen. New research by the WHO show that represent the term "major reproductive health concerns", STDs with estimated worldwide cases of 315 million a significant health problem. Insbesondere stellen die geschätzten 30-40 Millionen HIV Infektionen mit erwarteten 12-18 Millionen AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) Erkrankungen bis zum Jahr 2000 (Achieving Reproductive Health for All. The role of WHO (WHO/FHE/95,6, World Health Organization, Geneva, 1995)) eine ernsthafte Bedrohung für die Weltgesundheit dar. Hier sind besonders die sprunghaft ansteigenden Zahlen neuer HIV Infektionen in den Ländern der weniger entwickelten Welt zu nennen, wobei in diesen Ländern ein starker Anstieg der Infektionen bei der heterosexuellen Bevölkerung zu beobachten ist. In particular, the estimated 30-40 million HIV infections provide with expected 12-18 million AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) disease by the year 2000 (Achieving Reproductive Health for All. The role of WHO (WHO / FHE / 95.6, World Health Organization , Geneva, 1995)) a serious threat to world health. here are especially to mention the soaring numbers of new HIV infections in the countries of the less developed world, where observed in these countries a sharp increase in infections in the heterosexual population is , Es gibt Schätzungen, die nahelegen, daß 60% der HIV Infektionen weltweit durch heteresexuelle Übertragung erfolgen. There are estimates suggesting that 60% of HIV infections take place worldwide by heteresexuelle transmission. Auch in den USA gibt es eine wachsende Zahl an HIV Infektionen, die auf heterosexuellem Wege erfolgen, wobei die Übertragung in den meisten Fällen vom Mann zur Frau erfolgt. Even in the US there is a growing number of HIV infections take place by heterosexual way, the transmission in most cases takes place from male to female.

Neben Kondomen stehen bisher zur Prävention von STDs verschiedene antibakterielle und antivirale Substanzen (Tetracycline, Chlorhexidin, Sulfonamide, Interferone) zur Verfügung. Besides condoms are so far for the prevention of STDs various antibacterial and antiviral substances (tetracyclines, chlorohexidine, sulfonamides, interferons) are available. Für die Behandlung von HPV wird zur Zeit ISIS2105 (ein Antisense Oligonucleotid) in klinischen Studien augetestet. For the treatment of HPV at the time ISIS2105 (an antisense oligonucleotide) is eye tested in clinical trials. Das Spermizid Nonoxynol-9 (N9) hemmt die Übertragung der Gonorrhea und von Chlamydia. The spermicide nonoxynol-9 (N9) inhibits the transmission of gonorrhea and Chlamydia. Es gibt Hinweise darauf, daß N9 die Übertragung von HIV hemmt. There are indications that N9 inhibits the transmission of HIV. Die zu diesem Thema publizierten Daten sind jedoch widersprüchlich, durch N9 kann es zu Irritationen des Vaginalepithels kommen, dies könnte die Übertragung von STDs begünstigen. However, the published data on this subject are contradictory, through N9 can cause irritation of the vaginal epithelium, this could favor the transmission of STDs.

Desweiteren wurde in der Literatur die Verwendung sogenannter Aminosterole wie Squalamin zur Behandlung von STDs beschrieben (Aminosterol antibiotics, Current Opin. Ther. Pat. 3, 1369-1370, 1993; Cohen J. Women: Absent Term in the AIDS Research Equation. Science, 269, 777-780, 1995). Furthermore, it was reported in the literature to the use of so-called aminosterols as squalamine for the treatment of STDs described (aminosterol antibiotics, Current Opin Ther Pat 3, 1369-1370, 1993; Cohen J. Women:... Absent term in the Equation AIDS Research Science. 269, 777-780, 1995). Squalamin besitzt breite antibiotische Aktivität (Moore K, Wehrli S et al. Squalamine: An aminosterol antibiotic from the shark. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 1354-1358, 1992). Squalamine has broad antimicrobial activity (Moore K, Wehrli S et al Squalamine:...... At aminosterol antibiotic from the shark Proc Natl Acad Sci 90, 1354-1358, 1992).

Diese Substanzen werden, in den meisten Fällen, kurz vor dem Verkehr in der Form von Zäpfchen, welche in die Vagina eingeführt werden, angewendet. These substances are applied in most cases, just before the traffic in the form of suppositories which are inserted into the vagina.

Ein weiterer Ansatz beruht darauf den pH in der Vagina zu beeinflussen. Another approach is based on the pH in the vagina to influence. Untersuchungen haben gezeigt, daß HIV in saurem Milieu inaktiviert wird. Studies have shown that HIV is inactivated in an acid medium. Bei diesem Ansatz wird der während der Ejakulation ansteigende pH-Wert auf saurem Niveau gehalten. In this approach, the rising during ejaculation pH is maintained at an acidic level. Durch Inhibition des Natrium/Wasserstoff-Ionenaustausches auf der Zelloberfläche kann der pH-Wert abgesenkt werden. By inhibition of the sodium / hydrogen ion exchange on the cell surface, the pH can be lowered. Inhibitoren des Na/H Ionenaustausches würden somit zu einem Absinken des pHs führen und die Infektionsmöglichkeit durch HIV verhindern, ohne die Vagina bzw. Zellen des Reproduktionstrakts zu verletzen. Inhibitors of the Na / H ion exchange would thus lead to a decrease in the pH and prevent the possibility of infection by HIV, without injuring the vagina or cells of the reproductive tract. Verbindungen, die den Natrium/Wasserstoff- Ionenaustausch inhibieren, sind als mögliche Therapie zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen in der Literatur beschrieben worden (Scholz, Albus U. Potential of selective sodium-hydrogen exchange inhibitors in cardiovascular therapy. Cardiovasc. Res. 29, 184-188, 1995). been compounds that inhibit the sodium / hydrogen ion exchange are, as a possible therapy for the treatment of cardiovascular diseases in the literature (Scholz, Albus U. Potential of selective sodium-hydrogen exchange inhibitors in cardiovascular therapy. Cardiovasc. Res. 29, 184 -188, 1995). Substanzen, die diese Wirkung haben sind in DE 93-43 18 756 (Schwark Jan-Robert), DE 93-1 20 374 (Weichert A), EP 93-110195 (Weichert A) und US4423069 (Zanverld L) genannt. Substances that have this effect are 93-43 18756 (Schwark Jan-Robert), DE specified in EN 93-1 20374 (Weichert A), EP 93-110195 (Weichert A) and US4423069 (Zanverld L).

All die zuvor beschriebenen Anwendungen zur Prävention von STDs bieten lediglich einen temporären einmaligen Schutz, der jeweils vor dem Geschlechtsverkehr anzuwenden ist. All the applications for the prevention of STDs described above provide only a temporary one-time protection to be applied in each case before sexual intercourse. Wie bei jeder Einmalapplikation können dabei Einnahmefehler und Compliance-Probleme auftreten. As with any single application intake errors and compliance problems may be encountered. In einem solchen Fall bleiben die Risiken der STD- Übertragung und der Schwangerschaftsverhütung bestehen. In such a case, the risks of STD transmission and contraception remain. Bei rein kontrazeptiven Methoden werden deshalb dauerhaft wirkende Methoden - wie z. such - so for purely contraceptive methods Methods permanently acting are. B. IUDs, Implantate, Vaginalringe, Injektablien - von einer großen Anzahl von Frauen bevorzugt. As IUDs, implants, vaginal rings, Injektablien - by a large number of women preferred. Dies gilt insbesondere für Frauen in den weniger entwickelten Ländern. This is especially true for women in the less developed countries.

Es besteht daher das dringende Bedürfnis, ein System zur Verfügung zu stellen, welches kontinuierlich einen kombinierten Schutz vor STDs und gleichzeitig einen sicheren kontrazeptiven Schutz bietet. There is therefore an urgent need to provide a system, which continuously offers combined protection against STDs and simultaneously a safe contraceptive protection.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein System bereitzustellen, welches gleichzeitig kontrazeptiven Schutz bietet, durch Geschlechtsverkehr übertragene Krankheiten kontinuierlich über einen langen Zeitraum verhindert und von Frauen angewendet wird. The object of the present invention is to provide a system which simultaneously provides contraceptive protection, over sexually transmitted diseases is continuously prevented over a long period of time and used by women.

Es wurde nun gefunden, daß die Kombination einer Verbindung mit (a) kontrazeptiver Wirkung und/oder einer Verbindung mit (b) antibakterieller und/oder (c) antiviraler Wirkung, wobei eine Verbindung auch alle drei Eigenschaften aufweisen kann, zum Einarbeiten/Aufbringen auf ein intravaginales, intrauterines oder intercervicales Freisetzungssystem kontrazeptiven Schutz bietet und gleichzeitig durch Geschlechtsverkehr übertragene Krankheiten verhindert. It has now been found that the combination of a compound with (a) contraceptive action and / or a compound with (b) antibacterial and / or (c) an antiviral action, whereby a compound can also have all three properties, for incorporation / application to an intravaginal, intrauterine or intercervicales release system provides contraceptive protection while preventing about sexually transmitted diseases.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Kombination ist die Verbindung (a) mit kontrazeptiver Wirkung Levonorgestrel und die Verbindung mit (b) antibakterieller und/oder (c) antiviraler Wirkung Squalamin und das Freisetzungssystem ein IUD, ein intracervikales System oder ein Vaginalring. In a particularly preferred embodiment of the inventive combination, the compound (a) with a contraceptive action of levonorgestrel, and the compound with (b) antibacterial and / or (c) antiviral activity squalamine and the release system a IUD, a intracervikales system, or a vaginal ring.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines intravaginalen, interauterinen oder intracervicalen Freisetzungssystems enthaltend mindestens eine Verbindung mit kontrazeptiver Wirkung und/oder eine Verbindung mit antibakterieller und/oder antiviraler Wirkung zur Verhinderung von durch die Sexualität übertragenen Krankheiten. In a further embodiment, the invention relates to the use of an intravaginal, interauterinen or intracervicalen release system containing at least one compound with contraceptive effect and / or a compound having antibacterial and / or antiviral activity for the prevention of diseases transmitted by the sexuality.

Als Freisetzungssysteme kommen gemäß vorliegender Erfindung IUDs ( Abb. 1 und 2), Vaginalringe ( Abb. 3) und cervikale Systeme ( Abb. 4) in Frage. As release systems, vaginal and cervical systems are IUDs of the present invention (1 and Fig. 2) (Fig. 3) (Fig. 4) in question.

Intrauterine wirkstoffhaltige Empfängnisverhütungsmittel sind Abgabevorrichtungen mit einem Reservoir, aus dem durch Diffusion Wirkstoffe freigesetzt werden. Intrauterine contraceptive devices are active substance-containing delivery devices with a reservoir, are released from the diffusion agents. Die Vorrichtungen umfassen einen Kern aus einem für einen lipophilen Arzneistoff durchlässigen festen oder flüssigen Träger, in dem ein Überschuß an Arzneistoff dispergiert ist, und eine für den Arzneistoff durchlässige polymere Wand, die diesen Kern umgibt. The devices comprise a core of a material permeable to a lipophilic drug solid or liquid carrier in which an excess of drug substance is dispersed, and a permeable for the drug polymeric wall that surrounds this core. Die Wand ist für den Arzneistoff weniger gut durchlässig als der Träger, so daß die Wand die Abgabegeschwindigkeit des Arzneistoffs an die Umgebung bei der Anwendung bestimmt. The wall is less permeable to the drug and the carrier, so that the wall determines the rate of delivery of the drug to the environment during use. Ein hydrophiler Wirkstoff kann als Gemisch mit einem polaren Polymer partiell auf die Vorrichtung aufgebracht werden, um so die gewünschten Freigaberaten zu erzielen, oder die Oberfläche der Vorrichtung wird mit einer Mischung des hydrophilen Arzneistoffes und löslichen Polymeren, wie z. A hydrophilic drug can be applied as a mixture with a polar polymer partially on the device so as to achieve the desired release rates, or the surface of the device with a mixture of the hydrophilic drug and soluble polymers, such. B. Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Carboxymethylcellulose, in verschiedenen Schichten partiell überzogen, je nachdem, welche Abgaberate erzielt werden soll. As polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, hydroxypropyl methyl cellulose and / or carboxymethyl cellulose, partially coated in different layers, depending on the delivery rate to be achieved. Durch solche, wie oben beschriebenen Freisetzungssysteme, werden die enthaltenen Arzneistoffe mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abgegeben. Such, as described above, release systems, the drugs contained are delivered at a substantially constant speed.

Die Anwendung von intrauterinen devices (IUDs) zur Kontrazeption ist in der Literatur beschrieben (Speroff L and Darney P. The intrauterine Device (IUD). In a Clinical Guide for Contraception. Eds. M. Fisher, Wiliams & Wilkins, Baltimore, Maryland p157-185, 1992). The use of intrauterine devices (IUDs) for contraception is (described in the literature Speroff L and Darney P. The intrauterine device (IUD). In a Clinical Guide for Contraception. Eds. M. Fisher, Wiliams & Wilkins, Baltimore, Maryland P157 -185, 1992). Ebenso befinden sich gestagenhaltige IUDs in einigen Ländern schon auf dem Markt (Luukkainen T, Allonen H, Haukkamaa M et al. Five years′ experience with levonorgestrel-releasing IUDs. Contraception 33: 139-145, 1986). Similarly, progestogen-containing IUDs are in some countries already on the market (Luukkainen T, Allonen H, Haukkamaa M et al Five years' experience with levonorgestrel-releasing IUDs Contraception 33:.. 139-145, 1986). Die kontrazeptionelle Sicherheit von IUDs ist hoch. The kontrazeptionelle safety of IUDs is high. Es kann jedoch bei der Verwendung von Kupfer-IUDs zu einem erhöhten menstruellen Blutverlust kommen. However, it may come from the use of copper IUDs to an increased menstrual blood loss. Ebenso ist eine erhöhte Infektionsgefahr (Buchan H, Villard-Mackintosh L et al. Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use. Br. J. Obset. Gynecol. 97: 780-786, 1990) und das Auftreten von ektopischen Schwangerschaften in der Literatur beschrieben. It is also an increased risk of infection (Buchan H, Villard-Mackintosh L et al Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use Br J Obset Gynecol 97:..... 780-786, 1990) and the occurrence of ectopic pregnancies reported in the literature. IUDs, die mit einem Gestagen beladen sind, scheinen den erhöhten menstruellen Blutverlust zu verhindern und sogar deutlich zu reduzieren; IUDs that are loaded with a progestin seem to prevent elevated menstrual blood loss and even significantly reduce; außerdem kombinieren sie die mechanische Kontrazeption mit einer hormonellen (z. B. Verdickung des cervikalen Schleims als Barriere für die Spermien) was den kontrazeptiven Schutz erhöht (Speroff L and Darney P. The intrauterine Device (IUD). In a Clinical Guide for Contraception. Eds. M. Fisher, Wiliams & Wilkins, Baltimore, Maryland p 157-185, 1992). moreover, they combine mechanical contraception with hormonal (z. B. thickening of the cervical mucus as a barrier for sperm) that the contraceptive protection increases (Speroff L and Darney P. The intrauterine device (IUD). In a Clinical Guide for Contraception. eds. M. Fisher, Wiliams & Wilkins, Baltimore, Maryland p 157-185, 1992).

Als antibakterielle beziehungsweise antivirale Verbindungen kommen gemäß vorliegender Erfindung alle Verbindungen in Frage, die in einem intravaginalen, interauterinen oder intracervicalen Freisetzungssystem verwendet werden können und antibakterielle beziehungsweise antivirale Wirkung haben. As antibacterial or antiviral compounds according to the present invention, all compounds are suitable that can be used in an intra-vaginal, or interauterinen intracervicalen delivery system and have antibacterial or antiviral activity.

Vorzugsweise wird in allen Ausführungsformen der Erfindung die antibakterielle beziehungsweise antivirale Verbindung aus der Gruppe der folgenden Verbindungen Preferably, in all embodiments of the invention, the anti-bacterial or anti-viral compound from the group of the following compounds
Squalamin (3β-[3-[(4-Aminobutyl)amino]propyl]amino]-5α-cholestan-7α,24-diol-24- sulfat) Squalamine (3β- [3 - [(4-aminobutyl) amino] propyl] amino] -5α-cholestane-7α, 24-diol-24-sulfate)
3-Acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin 3-acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin
Nonoxynol-9 Nonoxynol-9
Cytokine wie beispielsweise die Interferone α, γ, β und andere. Cytokines such as interferons α, γ, β, and others.

Peptidantibiotika wie zB Magainin: Peptide antibiotics such as Magainin:
PGLa (Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Ala-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-Lys-Ile-Ala- Lys-Val-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu-NH₂) PGLa (Gly-Met-Ala-Ser-Lys-Ala-Gly-Ala-Ile-Ala-Gly-Lys-Ile-Ala-Lys-Val-Ala-Leu-Lys-Ala-Leu-NH₂)
Magainin 2 und deren Analoga: Magainin 2 and its analogs:
(Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala- Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser-NH₂) (Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser-NH₂)
1-Aryl-2-imidazolyl-alkyl(thio)ether 1-aryl-2-imidazolyl-alkyl (thio) ether
C31G (Gemisch aus Alkyldimethylglycin und Alkyldimethylaminoxid (US-P-5,314,917)) C31G (mixture of Alkyldimethylglycin and alkyl dimethyl amine oxide (US-P-5,314,917))
oder einem Gemisch hieraus ausgewählt. selected therefrom or a mixture thereof.

Einige der genannten Substanzen haben neben der antibakteriellen und/oder antiviralen Wirkung auch eine spermizide Wirkung. Some of these substances have in addition to the antibacterial and / or antiviral effect, a spermicidal effect.

In einer besonderen Ausführungsform ist die Verbindung mit antibakterieller und/oder antiviraler Wirkung: Squalamin (3β-[3-[(4-Aminobutyl)amino]propyl]amino]- 5α-cholestan-7α,24-diol-24-sulfat) in einer wirksamen Dosierung von 0,01-1 g pro Freisetzungssystem. In a particular embodiment, the compound having an antibacterial and / or antiviral activity: squalamine (3β- [3 - [(4-aminobutyl) amino] propyl] amino] - 5α-cholestane-7α, 24-diol-24-sulfate) in an effective dosage of 0.01-1 g per release system.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung mit antibakterieller und/oder antiviraler Wirkung Interferon β. In a further preferred embodiment, the compound having an antibacterial and / or antiviral action is interferon β.

Als kontrazeptiv wirksame Substanzen kommen Gestagene, Antigestagene und andere wie z. As a contraceptive effective substances progestins, antiprogestins and other such. B. Antiestrogene (Raloxifen), Aromataseinhibitoren (Fadrozol, Atamestan), Spermizide und Cytokin-Antagonisten (Interleukine) in Frage. As antiestrogens (raloxifene), aromatase inhibitors (fadrozole, atamestane), spermicides, and cytokine antagonists (interleukins) in question.

Vorzugsweise wird in allen Ausführungsformen der Erfindung das Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen Preferably, in all embodiments of the invention, the gestagen is selected from the group of compounds
Gestoden, gestodene,
Progesteron, Progesterone,
Levonorgestrel, levonorgestrel,
Cyproteronacetat, cyproterone acetate,
Chlormadinonacetat; chlormadinone;
Drospirenon (Dihydrospirorenon), Drospirenone (dihydrospirorenone),
Norethisteron, norethindrone,
Norethisteronacetat, norethisterone,
Norgestimat norgestimate
Desogestrel desogestrel
3-Ketodesogestrel 3-ketodesogestrel
oder einem Gemisch hieraus ausgewählt. selected therefrom or a mixture thereof.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Gestagen: In a particularly preferred embodiment, the progestogen:
Gestoden, Levonorgestrel oder 3-Ketodesogestrel. Gestodene, levonorgestrel or 3-ketodesogestrel.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Gestagen Levonorgestrel in einer Dosierung von 0,01 g-1,0 g pro Freisetzungssystem. In a further particularly preferred embodiment, the gestagen is levonorgestrel in a dose of 0.01 g-1.0 g per release system.

Als kompetitive Progesteronantagonisten gemäß vorliegender Erfindung kommen alle Verbindungen in Betracht, die selbst oder deren metabolische Produkte die Wirkung des Progesterons an dessen Rezeptor blockieren. As competitive progesterone antagonists according to this invention are all compounds which themselves or whose metabolic products block the action of progesterone to its receptor. Als typische kompetitive Progesteronantagonisten seien hier stellvertretend genannt As typical competitive progesterone antagonists may be mentioned here as representatives
17 a-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-(4-methoxyphenyl)estra-4,9-dien-3-on 17 a-ethinyl-17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) estra-4,9-dien-3-one
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one
(Z)-11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estra-4,9-dien-3-on (Z) -11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one
11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) 11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one (RU 38 486)
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-6′-(3-pyridinyl)-4′H- naphth[3′,2′,1′:10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-on (Z) -9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 '- (3-pyridinyl) -4'H- naphth [3', 2 ', 1': 10,9,11] estra-4,9 (11) -diene-3-one
(Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4- en-3-on (Z) -11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one
4′,5′-Dihydro-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-6β-methylspiro[estra-4,9-dien- 17β,2′(3′H)-furan]-3-on 4 ', 5'-dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -6β-methylspiro [estra-4,9-dien-17β, 2' (3'H) -furan] -3-one
11β-(4-Acetylphenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-on 11β- (4-acetylphenyl) -19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-triene-3-one
4′,5′-Dihydro-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-7β-methylspiro[estra-4,9-dien- 17β,2′(3′H)-furan]-3-on 4 ', 5'-dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -7β-methylspiro [estra-4,9-dien-17β, 2' (3'H) -furan] -3-one
sowie as
19,11β-überbrückte Steroide aus der EP-A-0 283 428 und 19,11β-bridged steroids from EP-A 0 283 428 and
10β-H-Steroide aus der EP-A-0 404 283. 10β-H steroids from EP-A 0 404 283rd

In einer besonders bevorzugten Ausführung der Erfindung ist der kompetitive Progesteronantagonist die Verbindung (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on oder eine in ihrem Profil vergleichbare Verbindung. In a particularly preferred embodiment of the invention, the competitive progesterone antagonist is the compound (Z) -11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17β- hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3 -one or equivalent in their profile connection.

Diese Aufzählung ist nicht abschließend; This list is not exhaustive; auch andere in den genannten Veröffentlichungen beschriebene kompetitive Progesteronantagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffentlichungen sind geeignet. Other competitive progesterone antagonists as well as those from publications not mentioned here are described in said publications are suitable.

Durch die erfindungsgemäße Kombination einer kontrazeptiv wirksamen Verbindung und/oder einer antiviral und/oder antibakteriell wirksamen Verbindung in einem Freisetzungssystem wird neben einem Höchstmaß an Kontrazeptionsschutz gleichzeitig die Übertragung verschiedener STDs wirksam verhindert, da beide Wirkkomponenten gleichförmig in einer gewünschten Dosis über einen gewünschten Zeitraum lokal (Uterus, Cervix, Vagina) freigesetzt werden. The inventive combination of a contraceptively active compound and / or an antiviral and / or antibacterial compound in a release system, the transmission of various STDs is effectively prevented at the same time in addition to a maximum contraceptive protection, since both active components uniformly in a desired dose locally (over a desired period uterus, cervix, vagina) are released. Durch lokale Verabreichung (IUD, Vaginalring, Cervix System) wird ein lokaler Effekt im Endometrium erreicht. By local administration (IUD, vaginal ring, cervix system) is reached, a local effect in the endometrium.

Die erfinderische Kombination stellt somit einen wirksamen Schutz gegen Schwangerschaft und die Übertragung von STDs zur Verfügung, welcher kontinuierlich am gewünschten Wirkort über einen bestimmten Zeitraum wirkt. Thus, the inventive combination provides an effective protection against pregnancy and the transmission of STDs is available, which acts continuously on desired site of action for a certain period.

Beispiele Examples

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert: The invention is further illustrated by the following non-limiting examples:
Dabei können die relativen Anteile von Wirkstoff und Polymerträger in den Vorrichtungen 1, 2 und 3 in weiten Grenzen variieren, je nach der Wirksamkeit der Wirkstoffe und der Geschwindigkeit, mit der sie aus der Vorrichtung abgegeben werden und der Dauer der Abgabe. In this case, the relative proportions of active ingredient and polymer carrier in the devices 1, 2 and 3 vary within wide limits, depending on the potency of the drugs and the speed with which they are discharged from the apparatus and the duration of delivery. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind dafür vorgesehen, einen oder mehrere Wirkstoffe über längere Zeit abzugeben, daher ist der Anteil an Wirkstoff bzw. Wirkstoffen im allgemeinen erheblich, dh er macht ungefähr 40 bis 70 Vol.-% der Gemische aus Träger und Wirkstoff aus. The devices of the invention are intended to deliver one or more drugs over a long period, therefore, the proportion of active ingredient or active ingredients is generally significantly, that is, it makes up about 40 to 70 vol .-% of the mixture of carrier and active substance from.

Beispiel 1 example 1 T-förmiges IUD ( Abb. 2) T-shaped IUD (Fig. 2)

Eine Abgabevorrichtung für zwei Arzneistoffe der in Abb. 1 gezeigten Art wird folgendermaßen hergestellt: . A dispensing device for two drugs of the type shown in Fig 1 is manufactured as follows:
0.075g Levonorgestrel werden mit einem Polymer auf Silikonbasis durch Extrudieren derart verarbeitet, daß der Wirkstoff im Plastmaterial eingebettet ist und beide den Kern der Vorrichtung bilden. 0.075g levonorgestrel be processed with a silicone-based polymer by extruding so that the drug is embedded in the plastic material and both form the core of the device. Das eingesetzte Gemisch Levonorgestrel zu Silikonpolymer beträgt 70 : 30. Durch einen weiteren Arbeitsschritt wird der Kern mit einer Polymerwand auf Silikonbasis überzogen und in die bekannte T-Form gegossen. The mixture of levonorgestrel to silicone polymer used is 70: 30, by a further step of the core with a polymeric wall is a silicone-based coated cast and in the well-known T-shape. 0.1g Squalamin werden als Gemisch mit 0.05g eines Polymers auf Polyacrylatbasis im Verhältnis 40 : 60 partiell auf den stabförmigen Grundkörper ( 1 ) aufgebracht. 0.1g squalamine be as a mixture with 0.05g of a polymer based on polyacrylate in a ratio of 40: 60 partially applied to the rod shaped base body (1). Dabei definiert sich der Anteil des Polymers am Gemisch durch die zu erzielenden Freisetzungsraten. Here, the proportion of the polymer mixture defined at by the achievable release rates.

Üblicherweise hat ein solcher tubulärer Container einen Durchmesser von einigen Millimetern und eine Länge von einigen Zentimetern. Typically such a tubular container has a diameter of some millimeters and a length of several centimeters.

Beispiel 2 example 2 Kugelstabförmiges IUD Ball Rod-shaped IUD

Alle T-förmigen intrauterinen Empfängnisverhütungsmittel können im Anwendungszeitraum zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Blutungen und Schmerzen führen. T-shaped intrauterine contraceptives can lead has at that time to undesirable side effects such as bleeding and pain. Eine Vorrichtung, die die Möglichkeit zur Vermeidung dieser Risikofaktoren bietet ist in der Offenlegungsschrift Nr.24 02 882 beschrieben. A device that makes it possible to avoid these risk factors described in the published patent application No.24 02882.

Die Vorrichtung besteht aus einem Rundstabverbund mehrerer Kugeln aus Kunststoff hoher Elastizität, Reißfestigkeit und mittlerer Härte mit einem Höchstgewicht von 0,5g. The device consists of a round bar of several composite plastic balls of high elasticity, tear strength and medium hardness having a maximum mass of 0.5 g. Sie kann einen oder mehrere Arzneistoffe beinhalten. They may include one or more drugs.

Basierend auf dieser Grundidee wurden in abgewandelter Form Vorrichtungen hergestellt, die neben einem lipohilen Arzneistoff, vorzugsweise einem Hormon mit gestagener Wirkung einen hydrophilen Arzneistoff mit antiviraler Wirkung enthalten. Based on this basic idea of ​​devices were prepared in a modified form, which preferably contain in addition to a lipophilic drug, a hormone with gestagenic action a hydrophilic drug with antiviral activity.

Die Anwendungsform des erfindungsgemäßen Empfängnisverhütungsmittels und der Applikator sind in der Abb. 1 dargestellt. The application form of the contraceptive according to the invention and the applicator are shown in FIG. 1. Es zeigt bei einer Gesamtlänge von 3 bis 4 cm einen Y-ähnlichen Grundriß. It shows a Y-like outline for a total length of 3 to 4 cm. Von einer zentralen Kugel ( 1 ) mit einem Durchmesser von 2,5 bis 3,0 mm ausgehend, sind drei in Kugeln auslaufende Rundstäbe ( 2-4 ) unterschiedlicher Länge vom Durchmesser 1,0 bis 1,5 mm angeordnet. From a central ball (1) having a diameter of 2.5 to 3.0 mm starting, three balls in outgoing rods (2-4) of different length on the diameter 1.0 to 1.5 mm disposed. Die Rundstäbe ( 3 ) und ( 4 ) enden bei einer Länge von 0,8 bis 1,2 cm ( 3 ) bzw. 0,5 bis 0,8 cm ( 4 ) in die Kugeln ( 5 ) und ( 6 ) von 4 bis 5 mm ( 5 ) Durchmesser bzw. 1,5 bis 2,0 mm ( 6 ) Durchmesser und sind in einem stumpfen Winkel zum dritten Rundstab ( 2 ) angeordnet. The round rods (3) and (4) end at a length of 0.8 to 1.2 cm (3) or 0.5 to 0.8 cm (4) in the beads (5) and (6) of 4 to 5 mm (5) in diameter and 1.5 to 2.0 mm (6) in diameter and are arranged at an obtuse angle to the third rod (2). Der dritte Rundstab ( 2 ) setzt sich im Dreier- Rundstabverbund ( 7 , 8 , 9 ) von Kugeln ( 10-13 ) mit dem Durchmesser 2 bis 3 mm in ein bohnenähnliches Endstück ( 14 ) von 4 bis 5 mm Länge und 2 bis 3 mm Durchmesser mit zentraler Bohrung ( 15 ) von 0,5 bis 1,5 mm Durchmesser fort. The third rod (2) is located in the triple rod composite (7, 8, 9) of balls (10-13) with the diameter of 2 to 3 mm in a bean-like end piece (14) of 4 to 5 mm in length and 2 to 3 mm in diameter with a central bore (15) of 0.5 to 1.5 mm in diameter away. Die Öse ist zur Befestigung eines Fadens ( 18 ) aus einem geeigneten Material vorgesehen, wie z. The eyelet is provided for attaching a suture (18) from a suitable material such. B. Nylon oder Polyester. As nylon or polyester. Dieser Faden dient als Anzeigefaden zur einfachen Überprüfung auf Vorhandensein des Empfängnisverhütungsmittels. This thread is used to indicate thread for easy checking for presence of the contraceptive.

Zur Herstellung des Kunststoffkörpers für die erfindungsgemäßen Empfängnisverhütungsmittel verwendet man an sich bekannte Kunststoffe, die zum einen dispergierte Arzneistoffe wieder abgeben und zum anderen ausreichende mechanische Eigenschaften wie Reißfestigkeit, Elastizität und Kaltverstreckbarkeit aufweisen und sich leicht in geeignete Formen bringen lassen. For the preparation of the plastic body of the inventive contraceptive is used in known plastics, which give on the one dispersed again, and drugs having sufficient to other mechanical properties such as tensile strength, elasticity and cold stretchability and can easily be brought into suitable shapes. Als solche seien beispielsweise genannt Polyethylen, Polyethylen/Vinylacetat, vom Polyethylen abgeleitete Ionomerharze, Polyamide, Polyether-ester-elastomere auf Terephthalatgrundlage, Polyethylenglykolterephthalat sowie Silikonkautschuk. Those which may be mentioned, for example polyethylene, polyethylene / vinyl acetate, ionomer resins derived from polyethylene, polyamides, polyether-ester-based elastomers Terephthalatgrundlage, polyethylene glycol terephthalate, and silicone rubber. Die Kunststoffe können einzeln oder auch kombiniert z. The plastics can be used individually or combined for. B. durch schichtweise Formung verwendet werden. B. be used by layered molding.

Die in das erfindungsgemäße intrauterin anwendbare Empfängnisverhütungsmittel einbezogenen Arzneistoffe sind in der Kunststoffgrundlage enthalten (lipophile, z. B. Levonorgestrel) oder auf der Oberfläche des Kunststoffkörpers fixiert (hydrophile, z. B. Squalamin). The drugs included in the inventive intrauterine contraceptive applicable are in the plastic base containing (lipophilic, z. B. levonorgestrel) or on the surface of the plastic body fixed (hydrophilic, z. B. squalamine).

Lipophile Arzneistoffe können homogen in dem Kunststoffkörper, gegebenenfalls auch unter Zuhilfenahme von Hilfsstoffen, dispergiert oder in einzelnen Teilen des Empfängnisverhütungsmittels mit oder ohne diese Hilfsstoffe, z. Lipophilic drugs may be distributed homogeneously in the plastic body, possibly also with the aid of auxiliaries, or dispersed in different parts of the contraceptive agent with or without excipients, such. B. als Kernstück in einem Teil des Kunststoffkörpers, in geeigneter Menge enthalten sein. be contained as a core in a portion of the plastic body in an appropriate amount example. Hilfsstoffe sind beispielsweise Tenside, hochdisperses Siliciumdioxid, Antischaummittel, Solubilisatoren, Resorptionsverzögerer. Auxiliaries are, for example, surfactants, colloidal silica, antifoaming agents, solubilizers, Resorptionsverzögerer.

Zur Applikation dieser Empfängnisverhütungsmittel sind an sich bekannte Einführungsrohre aus geeigneten Kunststoffen einsetzbar. For application, these contraceptives known introducing pipes from suitable plastics can be used as such. Das Empfängnisverhütungsmittel wird bis zum Ansatz der Kugel ( 5 ) mit dem in der Öse ( 15 ) befestigten Faden ( 18 ) und der damit verbundenen Zug- und Schubstange ( 17 ) unter aseptischen Bedingungen eingebracht. The contraceptive agent is up to the approach of the ball (5) with the eyelet (15) fixed to the thread (18) and the associated push-pull rod (17) is introduced under aseptic conditions. Die Kugel ( 5 ) der Vorrichtung formt dabei einen Kugelabschluß für die Applikationseinheit bestehend aus Empfängnisverhütungsmittel und Applikator. The ball (5) of the device formed thereby a ball closure for the application unit consisting of a contraceptive and applicator. Da der Rand des Einführungsrohres überdeckt ist, sind Primärverletzungen bei der Applikation ausgeschlossen. Since the edge of the insertion tube is covered, primary injuries are excluded from the application. Des weiteren verhindert das kugelförmige Ende mit einem Durchmesser von 4 bis 5 mm, daß der Fundus uteri bei der Applikation durchstoßen wird. Further prevents the spherical end having a diameter of 4 to 5 mm, that the fundus is pierced during application. Die Applikation des Empfängnisverhütungsmittels ist für den Fachmann leicht durchführbar. The application of the contraceptive is easily feasible for the specialist. Sie kann unter aseptischen Bedingungen ohne Anästhesie oder die Anwendung weiterer Arzneimittel oder Dilatation des Cervikalkanals selbst bei den Frauen ohne Auslösung krampfartiger Schmerzen erfolgen, die noch nicht geboren haben. It can be performed under aseptic conditions without anesthesia or using other medications or dilatation of the cervical canal itself in women without tripping spasmodic pain who have not been born yet.

Beispiel 2.1 example 2.1

Aus einer Mischung von 50,0g mikronisiertem Levonorgestrel und 49,1g Milchzucker mit 0,1g Gleitmittelzusatz werden Preßlinge von 2 mm Durchmesser mit einem Wölbungsradius von 3 mm gepreßt. Compacts of 2 mm diameter are pressed with a radius of curvature of 3 mm from a mixture of 50.0 g of micronized levonorgestrel and 49,1g lactose with 0.1 g of lubricant additive. Die Levonorgestrel-Preßlinge werden als Kerne in die kugelförmigen Teile ( 5 ) und alternierend in die Kugeln ( 10-13 ) eines intrauterinen Empfängnisverhütungsmittels gebracht, dessen Grundkörper und Abmessungen wie in The levonorgestrel compacts are brought an intrauterine contraceptive as nuclei in the spherical parts (5) and alternating in the beads (10-13), the basic body and dimensions as in
Abb. 1 gezeigt aussehen und der aus einer Mischung von 5,0 g Bariumsulfat, 35,0 g hochdispersem Siliziumdioxid und 60,0 g katalysierter Low Temperature Vulcanising-Typ (LTV)-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse durch einstündiges Vulkanisieren bei 100°C im Anschluß an die Ausformung hergestellt wird. Fig. 1 look shown and g of a mixture of 5.0 barium sulfate, 35.0 g of highly disperse silicon dioxide and 60.0 g of catalyzed low temperature vulcanising type (LTV) -Silikonkautschuk bicomponent mass by one-hour curing at 100 ° C in the terminal is produced at the shaping.

Die Oberfläche der Kugeln des Kunststoffkörpers wird unter Zuhilfenahme eines Haftgrundes partiell und alternierend mit einer Mischung aus 0.1g Squalamin und 0.05g eines Polymers auf Polyacrylatbasis überzogen (im Wechsel mit der Beladung mit Levonorgestrel-Preßlingen), um so die gewünschten Freigaberaten für diesen Arzneistoff zu erzielen. The surface of the spheres of the plastic body with the aid of an adhesion substrate partially and alternately with a mixture of 0.1 g of squalamine and 0.05g of a polymer based on polyacrylate coated (alternately with the loading of levonorgestrel compacts) so the desired release rates for this drug to achieve.

Beispiel 2.2 example 2.2

Die Vorrichtung wird wie unter Beispiel 2.1 hergestellt. The device is prepared as in Example 2.1.

Die Oberfläche der Kugeln wird mit einer Mischung aus 0.1g Squalamin und 0.06g Hydroxypropylcellulose/Carboxymethylcellulose in verschiedenen Schichten überzogen, um die erforderliche Freigaberate für den Arzneistoff zu erzielen. The surface of the beads is coated with a mixture of 0.1g and 0.06g squalamine hydroxypropyl cellulose / carboxymethyl cellulose in various layers to achieve the required release rate for the drug.

Die eingesetzten Polymere liegen in fester Form vor Anwendung vor und lösen sich erst im Körper bei Körpertemperatur- und feuchtigkeit und geben dabei den Wirkstoff in gewünschter Zeit und Dosis ab. The polymers used are in solid form prior to application before and dissolve only in the body at body temperature and moisture, indicating the drug at the desired time and dose off.

Beispiel 3 example 3 Vaginalring ( Abb. 3) Vaginal ring (Fig. 3)

Eine weitere Variante stellt der Vaginalring dar, der ebenfalls modifiziert wird, wie Abb. 3 zeigt. Another variant, the vaginal ring is, which is also modified as Fig. 3 shows. Der Vaginalring besteht aus einem tragenden Ring 1 ohne Wirkstoff, einer Schicht 2 , welche einen lipophilen Wirkstoff enthält, z. The vaginal ring consisting of a supporting ring 1 without active agent, a layer 2, which contains a lipophilic active ingredient, such. B. ein Steroidhormon, und in eine kontinuierliche Rille des tragenden Ringes gegeben wird. For example, a steroid hormone, and is placed in a continuous groove of the supporting ring. Diese Schicht 2 wird mit einer wirkstofffreien 3 . This layer 2 is treated with a drug-free. 3 Schicht überzogen. Layer coated. Alle Komponenten werden vorzugsweise auf Silikonbasis hergestellt. All components are preferably made of silicone. Das Verhältnis der Schichtdicken von wirkstoffhaltiger Schicht 2 zur wirkstofffreien Schicht 3 ist ungefähr 5-50 : 1. Als Resultat kann eine langanhaltende gleichmäßige Freisetzungsrate für den lipophilen Arzneistoff erzielt werden. The ratio of the layer thicknesses of active ingredient-containing layer 2 to the active substance-free layer 3 is about 5-50: 1. As a result, a long lasting uniform release rate of the lipophilic drug can be achieved. Dies bietet einen Vorteil des erfindungsgemäßen Vaginalringes gegenüber dem Fachmann bekannten Vaginalringen. This offers an advantage of the invention over vaginal ring known in the art vaginal rings.

Ein hydrophiler Arzneistoff kann als Gemisch mit einem relativ polaren Polymer auf die Schicht 3 partiell als 4 . A hydrophilic drug can partially as a mixture with a relatively polar polymer on the layer 3. 4 Schicht aufgebracht werden. Layer may be applied.

Beispiel 3.1 example 3.1

Folgende Komponenten werden gründlich gemischt, um den tragenden Ring 1 herzustellen: The following components are thoroughly mixed to produce the supporting ring 1:

232.6 g Vinylpolydimethylsiloxan, Molekulargewicht von M= 5854 232.6 g of vinylpolydimethylsiloxane, M = molecular weight of 5854
17.4 g Tetramethyltetravinylcyclotetrasiloxan 17.4 g tetramethyltetravinylcyclotetrasiloxane
25.0 mg Platin (mixture A1) 25.0 mg of platinum (mixture A1)
193.8 g Vinylpolydimethylsiloxan 193.8 g vinyl polydimethylsiloxane
56.2 g Polydimethylhydrosiloxan (mixture B1). 56.2 g Polydimethylhydrosiloxan (mixture B1).

Die beiden Mischungen A1 und B1 werden in einem statischen Mischer homogenisiert, in ein Spritzgußgerät eingebracht und über einen Zeitraum von 60s bei 100°C zu Ringen mit einem Kreisquerschnitt vulkanisiert. The two mixtures A1 and B1 are homogenised in a static mixer, introduced into an injection molding machine and vulcanized over a period of 60s at 100 ° C into rings having a circular cross section. Die Härte beträgt 45 und die Dehnung bis zum Bruch 50%. The hardness is 45, and the elongation to break 50%.

Zur Herstellung der Schicht 2 , die den lipophilen Arzneistoff enthält, werden die folgenden Komponenten intensiv gemischt: To produce the layer 2, which contains the lipophilic drug, the following components are mixed intensively:

49.9 g Vinylpolydimethylsiloxan, M = 8170 49.9 g of vinylpolydimethylsiloxane, M = 8170
0.1 g Tetramethyltetravinylcyclotetrasiloxan 0.1 g tetramethyltetravinylcyclotetrasiloxane
5.0 mg Platin 5.0 mg platinum
0,05 g Levonorgestrel (mixture A2) 0.05 g of levonorgestrel (mixture A2)
48.6 g Vinylpolydimethylsiloxan, M = 8170 48.6 g of vinylpolydimethylsiloxane, M = 8170
1.4 g Polydimethylhydrosiloxan 1.4 g Polydimethylhydrosiloxan
0.05 g Levonorgestrel (mixture B2). 0:05 g of levonorgestrel (mixture B2).

Die beiden Mischungen A2 und B2 werden in einem statischen Mischer homogenisiert, in ein Spritzgußgerät eingebracht, welches den tragenden Ring 1 enthält und über einen Zeitraum von 60s bei 100°C auf den äußeren Rand des tragenden Ringes 1 vulkanisiert. The two mixtures A2 and B2 are homogenized in a static mixer, introduced into an injection molding apparatus which includes the bearing ring 1 and cured over a period of 60s at 100 ° C on the outer edge of the supporting ring. 1

Die so hergestellten Vaginalringe werden in der Region der Schicht 2 , die den lipophilen Arzneistoff enthält, mit einer Schicht 3 auf Basis von Silikonelastomern besprüht. The vaginal rings so produced are sprayed in the region of the layer 2, which contains the lipophilic drug with a layer 3 based on silicone Elastomern. Die Schichtdicke der Schicht 3 beträgt ca. 200 µm. The layer thickness of the layer 3 is approximately 200 microns. Diese Schicht bildet ein Mischvulkanisat mit der Schicht 2 , die darunter angeordnet ist. This layer forms a Mischvulkanisat with the layer 2 disposed therebelow.

Das arzneistofffreie Silikonelastomergemisch besteht aus: The drug-free silicone elastomer mixture consists of:

42.5 g Vinylpolydimethylsiloxan, M = 4561 42.5 g of vinylpolydimethylsiloxane, M = 4561
5.7 g Polydimethylhydrosiloxan 5.7 g Polydimethylhydrosiloxan
1.8g Tetramethyltetravinylcyclotetrasiloxan 1.8g tetramethyltetravinylcyclotetrasiloxane
50 ppm Platin. 50 ppm platinum.

Zur Herstellung der Schicht 4 , die den hydrophilen Arzneistoff enthält, werden folgende Komponenten intensiv gemischt und partiell auf die Schicht 3 aufgesprüht: To produce the layer 4 containing the hydrophilic drug, the following components are mixed intensively and partially sprayed onto the layer 3:

0.05g Polyacrylatpolymer 0.05g polyacrylate
0.1g Squalamin 0.1g squalamine

Beispiel 3.2 example 3.2

Der Vaginalring wird wie unter Beispiel 3.1 hergestellt. The vaginal ring is prepared as in Example 3.1.

Die 4. Schicht wird aus einem Gemisch von Squalamin und Hydroxypropylmethylcellulose/ Carboxymethylcellulose hergestellt und aufgebracht. 4. The layer is prepared from a mixture of squalamine and hydroxypropylmethylcellulose / carboxymethylcellulose and applied.

0.06g Hydroxypropylmethylcellulose/Carboxymethylcellulose 0.06g hydroxypropylmethylcellulose / carboxymethylcellulose
0.1g Squalamin 0.1g squalamine

Beispiel 4 example 4 Cervikales Applikationssystem ( Abb. 4) Cervikales application system (Fig. 4)

Es handelt sich um ein zweischichtiges schleimhauthaftendes System (siehe Abb. 4), das kontrolliert einen lipophilen Arzneistoff aus dem Kern ( 1 ) und einem hydrophilen Arzneistoff aus der äußeren Schicht ( 2 ) abgibt. It is a two-layer mucous adhesive system (see Fig. 4) that controls a lipophilic drug from the core (1) and a hydrophilic drug from the outer layer (2) outputs.

Dazu wird aus einer Mischung von 0,025g mikronisiertem Levonorgestrel und einem Polymer auf Silikonbasis durch Extrudieren ein Kern hergestellt. For this purpose, a core prepared from a mixture of 0.025 g of micronized levonorgestrel and a silicone-based polymer by extrusion. Das eingesetzte Gemisch Levonorgestrel zu Silikonpolymer beträgt 50 : 50. The mixture of levonorgestrel to silicone polymer used is 50: 50th

In einem weiteren Arbeitsschritt wird unter Zuhilfenahme eines Haftgrundes partiell eine Mischung aus 0,1g Sqalamin und 0,05g eines mucoadhesiven Polymergemisches auf Basis von Carboxymethylcellulose/Polyacrylat oder Hydroxypropylcellulose/Carboxyvinylpolymer und anderen Polymeren als zweite Schicht in der Art aufgebracht, daß die gewünschten Freigaberaten für diese Arzneistoffe über den gewünschten Zeitraum erzielt werden. In a further step a mixture of 0,1g Sqalamin and 0.05 g of a mucoadhesive polymer mixture on the basis of carboxymethylcellulose / polyacrylate or hydroxypropyl cellulose / carboxyvinyl polymer and other polymers is with the aid of an adhesive basis applied as second layer in the manner partially, that the desired release rates for these drugs are obtained for the desired period. Ein solcher Container hat einen Durchmesser von wenigen Millimetern und eine Länge von 1-2 Zentimetern. Such a container has a diameter of a few millimeters and a length of 1-2 centimeters.

Claims (14)

  1. 1. Kombination mindestens einer Verbindung mit (a) kontrazeptiver Wirkung und/oder einer Verbindung mit (b) antibakterieller und/oder (c) antiviraler Wirkung, wobei eine Verbindung auch alle drei Eigenschaften aufweisen kann, zum Einarbeiten/Aufbringen auf ein intravaginales, intrauterines oder intracervicales Freisetzungssystem. 1. Combination of at least one compound with (a) contraceptive action and / or a compound with (b) antibacterial and / or (c) an antiviral action, whereby a compound can also have all three properties, for incorporation / application to an intravaginal, intrauterine or intracervicales release system.
  2. 2. Kombination mindestens einer Verbindung mit (a) kontrazeptiver Wirkung und einer Verbindung mit (b) antibakterieller und/oder (c) antiviraler Wirkung zum Einarbeiten/Aufbringen auf ein intravaginales, intrauterines oder intracervicales Freisetzungssystem. 2. Combination of at least one compound with (a) contraceptive action and a compound with (b) antibacterial and / or (c) an antiviral effect for incorporation / application to an intravaginal, intrauterine or intracervicales release system.
  3. 3. Kombination nach Anspruch 1, in der das Freisetzungssystem ein IUD, ein intracervikales System oder ein Vaginalring ist. 3. Combination according to claim 1, in which the release system is an IUD, a intracervikales system, or a vaginal ring.
  4. 4. Kombination nach Anspruch 1, in der die Verbindung mit kontrazeptiver Wirkung ein Gestagen und/oder ein kompetitiver Progesteronantagonist ist. 4. A combination according to claim 1, in which the compound with contraceptive action is a gestagen and / or a competitive progesterone antagonist.
  5. 5. Kombination nach Anspruch 4, in der die Verbindung mit kontrazeptiver Wirkung ein Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen 5. Combination according to claim 4, in which the compound with contraceptive action is a gestagen from the group of compounds
    Gestoden, gestodene,
    Progesteron, Progesterone,
    Levonorgestrel, levonorgestrel,
    Cyproteronacetat, cyproterone acetate,
    Chlormadinonacetat, chlormadinone,
    Drospirenon (Dihydrospirorenon), Drospirenone (dihydrospirorenone),
    Norethisteron, norethindrone,
    Norethisteronacetat, norethisterone,
    Norgestimat, norgestimate,
    Desogestrel, desogestrel,
    3-Ketodesogestrel 3-ketodesogestrel
    oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist und or a mixture thereof is selected and
    der kompetitive Progesteronantagonist aus der Gruppe der Verbindungen: the competitive progesterone antagonist is selected from the group of compounds:
    17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-(4-methoxyphenyl)estra-4,9-dien-3-on 17α-ethynyl-17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) estra-4,9-dien-3-one
    11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one
    (Z)-11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estra-4,9-dien-3-on (Z) -11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one
    11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) 11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one (RU 38 486)
    (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-6′-(3-pyridinyl)-4′H- naphth[3′,2′,1′: 10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-on (Z) -9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 '- (3-pyridinyl) -4'H- naphth [3', 2 ', 1': 10,9,11] estra-4,9 (11) -diene-3-one
    (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4- en-3-on (Z) -11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one
    4′,5′-Dihydro-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-6β-methylspiro[estra-4,9-dien- 17β,2′(3′H)-furan]-3-on 4 ', 5'-dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -6β-methylspiro [estra-4,9-dien-17β, 2' (3'H) -furan] -3-one
    11β-(4 -Acetylphenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-on 11β- (4 -Acetylphenyl) -19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-triene-3-one
    4′,5′-Dihydro-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-7β-methylspiro[estra-4,9-dien- 17β,2′(3′H)-furan]-3-on 4 ', 5'-dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -7β-methylspiro [estra-4,9-dien-17β, 2' (3'H) -furan] -3-one
    oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist. is selected therefrom or a mixture thereof.
  6. 6. Kombination nach Anspruch 1, in der die Verbindung mit antibakterieller und/oder antiviraler Wirkung aus der Gruppe der Verbindungen: 6. The combination of claim 1, wherein the compound having an antibacterial and / or antiviral activity from the group of compounds:
    Squalamin ( 3 β-[3-[(4-Aminobutyl)amino]propyl]amino]-5α-cholestan-7α,24-diol-24- sulfat) Squalamine (3 β- [3 - [(4-aminobutyl) amino] propyl] amino] -5α-cholestane-7α, 24-diol-24-sulfate)
    3-Acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin 3-acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin
    Nonoxynol-9 Nonoxynol-9
    Cytokine cytokines
    Peptidantibiotika peptide antibiotics
    1-Aryl-2-imidazolyl-alkyl(thio)ether 1-aryl-2-imidazolyl-alkyl (thio) ether
    C31G(Gemisch aus Alkyldimethylglycin und Alkyldimethylaminoxid C31G (a mixture of alkyl dimethyl amine oxide and Alkyldimethylglycin
    oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist. is selected therefrom or a mixture thereof.
  7. 7. Kombination nach Anspruch 1, in der die Verbindung (a) mit kontrazeptioneller Wirkung Levonorgestrel ist und die Verbindung mit (b) antibakterieller und/oder (c) viraler Wirkung Squalamin (3β-[3-[(4-Aminobutyl)amino]propyl]amino]-5α-cholestan- 7α,24-diol-24-sulfat)-7 ist und das Freisetzungssystem ein IUD, ein cervikales System oder ein Vaginalring ist. 7. The combination of claim 1, wherein the compound (a) with kontrazeptioneller action is levonorgestrel, and the compound with (b) antibacterial and / or (c) viral effect squalamine (3β- [3 - [(4-aminobutyl) amino] propyl] amino] -5α-cholestane 7α, 24-diol-24-sulfate) is -7, and the release system is an IUD, a cervikales system, or a vaginal ring is.
  8. 8. Verwendung eines intravaginalen, intrauterinen oder intracervicalen Freisetzungssystems enthaltend mindestens eine Verbindung mit (a) kontrazeptiver Wirkung und/oder mit (b) antibakterieller und/oder (c) antiviraler Wirkung, wobei eine Verbindung auch alle drei Eigenschaften aufweisen kann, zur Verhinderung von durch Sexualität übertragene Krankheiten. 8. Use of an intravaginal, intrauterine or intracervicalen release system containing at least one compound with (a) contraceptive action and / or with (b) antibacterial and / or (c) an antiviral action, whereby a compound can also have all three properties, for the prevention of by sexual transmitted diseases.
  9. 9. Verwendung eines intravaginalen, intrauterinen oder intracervicalen Freisetzungssystems enthaltend mindestens eine Verbindung mit (a) kontrazeptiver Wirkung in Kombination mit einer Verbindung mit (b) antibakterieller und/oder (c) antiviraler Wirkung zur Verhinderung von durch Sexualität übertragene Krankheiten. 9. Use of an intravaginal, intrauterine or intracervicalen release system containing at least one compound with (a) contraceptive action in combination with a compound with (b) antibacterial and / or (c) an antiviral action to prevent transmitted through sexual diseases.
  10. 10. Verwendung nach Anspruch 8, in der das Freisetzungssystem ein IUD, ein cervikales System oder ein Vaginalring ist. 10. Use according to claim 8, in which the release system is an IUD, a cervikales system, or a vaginal ring.
  11. 11. Verwendung nach Anspruch 8, in der die Verbindung mit kontrazeptiver Wirkung ein Gestagen und/oder ein kompetitiver Progesteronantagonist ist. 11. Use according to claim 8, in which the compound with contraceptive action is a gestagen and / or a competitive progesterone antagonist.
  12. 12. Verwendung nach Anspruch 8, in der die Verbindung mit kontrazeptiver Wirkung ein Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen 12. Use according to claim 8, in which the compound with contraceptive action is a gestagen from the group of compounds
    Gestoden, gestodene,
    Progesteron, Progesterone,
    Levonorgestrel, levonorgestrel,
    Cyproteronacetat, cyproterone acetate,
    Chlormadinonacetat, chlormadinone,
    Drospirenon (Dihydrospirorenon), Drospirenone (dihydrospirorenone),
    Norethisteron, norethindrone,
    Norethisteronacetat, norethisterone,
    Norgestimat, norgestimate,
    Desogestrel, desogestrel,
    3-Ketodesogestrel 3-ketodesogestrel
    oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist und or a mixture thereof is selected and
    der kompetitive Progesteronantagonist aus der Gruppe der Verbindungen: the competitive progesterone antagonist is selected from the group of compounds:
    17α-Ethinyl-17β-hydroxy-11β-(4-methoxyphenyl)estra-4,9-dien-3-on 17α-ethynyl-17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) estra-4,9-dien-3-one
    11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on 11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one
    (Z)-11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estra-4,9-dien-3-on (Z) -11β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one
    11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) 11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one (RU 38 486)
    (Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-6′-(3-pyridinyl)-4′H- naphth[3′,2′,1′ : 10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-on (Z) -9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 '- (3-pyridinyl) -4'H- naphth [3', 2 ', 1': 10,9,11] estra-4,9 (11) -diene-3-one
    (Z)-11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4- en-3-on (Z) -11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one
    4′,5′-Dihydro-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-6β-methylspiro[estra-4,9-dien- 17β,2′(3′H)-furan]-3-on 4 ', 5'-dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -6β-methylspiro [estra-4,9-dien-17β, 2' (3'H) -furan] -3-one
    11β-(4-Acetylphenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-on 11β- (4-acetylphenyl) -19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-triene-3-one
    4′,5′-Dihydro-11β-[4-(dimethylamino)phenyl]-7β-methylspiro[estra-4,9-dien- 17β,2′(3′H)-furan]-3-on 4 ', 5'-dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -7β-methylspiro [estra-4,9-dien-17β, 2' (3'H) -furan] -3-one
    oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist. is selected therefrom or a mixture thereof.
  13. 13. Kombination nach Anspruch 8, in der die Verbindung mit antibakterieller und/oder antiviraler Wirkung aus der Gruppe der Verbindungen: 13. The combination of claim 8, in which the compound having an antibacterial and / or antiviral activity from the group of compounds:
    Squalamin (3β-[3-[(4-Aminobutyl)amino]propyl]amino]-5α-cholestan-7α,24-diol-24- sulfat) Squalamine (3β- [3 - [(4-aminobutyl) amino] propyl] amino] -5α-cholestane-7α, 24-diol-24-sulfate)
    3-Acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin 3-acetyl-4-hydroxybenzoylguanidin
    Nonoxynol-9 Nonoxynol-9
    Cytokine cytokines
    Peptidantibiotika peptide antibiotics
    1-aryl-2-imidazolyl-alkyl(thio)ether 1-aryl-2-imidazolyl-alkyl (thio) ether
    C31G(Gemisch aus Alkyldimethylglycin und Alkyldimethylaminoxid C31G (a mixture of alkyl dimethyl amine oxide and Alkyldimethylglycin
    oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist. is selected therefrom or a mixture thereof.
  14. 14. Kombination nach Anspruch 8, in der die Verbindung (a) mit kontrazeptioneller Wirkung Levonorgestrel ist und die Verbindung mit (b) antibakterieller und/oder (c) viraler Wirkung Squalamin (3β-[3-[(4-Aminobutyl)amino]propyl]amino]-5α-cholestan- 7α,24-diol-24-sulfat) ist und das Freisetzungssystem ein IUD oder ein Vaginalring ist. 14. The combination of claim 8 in which the compound (a) with kontrazeptioneller action is levonorgestrel, and the compound with (b) antibacterial and / or (c) viral effect squalamine (3β- [3 - [(4-aminobutyl) amino] is propyl] amino] -5α-cholestane 7α, 24-diol-24-sulfate), and the release system is an IUD, or a vaginal ring.
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