DE19604773A1 - Regulation of spermatogenesis - Google Patents

Regulation of spermatogenesis

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Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising: (a) for positive control, one or more substances of cAMP responsive element modulator (CREM), a CREM phosphorylating compound and a CREM expression inducing compound, and/or (b) for negative control, one or more substances of a CREM-inhibiting compound, a CREM phosphorylating inhibiting compound and a CREM expression inhibiting compound. The invention also relates to a process for investigating spermatogenesis and a kit usable therefor.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Regulierung der Spermatogenese und ein Verfahren zur Untersuchung der Spermatogenese sowie einen hierfür verwendbaren Kit.The present invention relates to a pharmaceutical Composition for regulating spermatogenesis and a Procedure for examining spermatogenesis and a usable kit.

Mit Spermatogenese wird die Entwicklung von Spermien bezeichnet. Ein Eingreifen in die Spermatogenese ist wünschenswert, wenn sie gestört ist und nicht zu funktionsfähigen Spermien führt. Andererseits könnte ein Eingreifen in die Spermatogenese auch genutzt werden, um eine Fertilitätskontrolle beim Mann durchzuführen.With spermatogenesis is the development of sperm designated. Intervention in spermatogenesis is desirable if it is disturbed and not too functional sperm leads. On the other hand, a Intervention in spermatogenesis can also be used to treat a Perform fertility control on men.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzustellen, mit dem die Spermatogenese reguliert werden kann.The present invention is therefore based on the object to provide a means by which spermatogenesis can be regulated.

Erfindungsgemäß wird dies durch die Gegenständige in den Patentansprüchen erreicht.According to the invention, this is done by the objects in the Claims achieved.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich zur Regulierung der Spermatogenese eignet. Eine solche Zusammensetzung umfaßt:The present invention thus relates to pharmaceutical composition that regulates the Spermatogenesis is suitable. Such a composition includes:

  • (a) zur positiven Regulierung ein oder mehr Stoffe von CREM, einer CREM-phosphorylierenden Verbindung und einer die Expression von CREM induzierenden Verbindung, und/oder(a) for positive regulation one or more substances from CREM, a CREM phosphorylating compound and one expression of CREM inducing compound, and or
  • (b) zur negativen Regulierung ein oder mehr Stoffe von einer CREM-hemmenden Verbindung, einer die Phosphory­ lierung von CREM hemmenden Verbindung und einer die Expression von CREM hemmenden Verbindung.(b) negative regulation one or more substances from a CREM-inhibiting compound, one that phosphory  CREM inhibiting compound and a Expression of CREM inhibitory compound.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis des Anmelders, daß CREM (cAMP responsive element modulator) ein entscheidender Regulator der Spermatogenese ist. Der Anmelder hat gefunden, daß CREM ein Transkriptionsfaktor ist, der die Expression von an der Spermatogenese beteiligten Proteinen kontrolliert. Diese Proteine werden in der vorliegenden Anmeldung als CREM-abhängige Proteine bezeichnet. Beispiele solcher sind Proacrosin, Protamin, Tp-1 (transision protein-1) MCS (mitochondrial capsule seleno protein) und RT7 (mill germ cell specific protein). Findet sich eine CREM-Defizienz, d. h. ist CREM nicht oder nur vermindert bzw. nicht in phosphorylierter Form exprimiert, wodurch vorstehende Proteine ebenfalls nicht oder nur vermindert exprimiert sind, liegt eine gestörte Spermatogenese vor, die zu funktionsunfähigen Spermien führt.The present invention is based on the knowledge of Applicant that CREM (cAMP responsive element modulator) a is the crucial regulator of spermatogenesis. The applicant found that CREM is a transcription factor that affects Expression of proteins involved in spermatogenesis controlled. These proteins are presented in the present Application referred to as CREM-dependent proteins. Examples such are proacrosine, protamine, Tp-1 (transision protein-1) MCS (mitochondrial capsule seleno protein) and RT7 (mill germ cell specific protein). If there is a CREM deficiency, i. H. is CREM not or only reduced or not in phosphorylated form expressed, causing protruding proteins are also not expressed or are expressed only to a lesser extent a disturbed spermatogenesis that leads to inoperable Leads to sperm.

In einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung betrifft der Ausdruck "eine CREM-phosphorylierende Verbindung" jegliche zur Phosphorylierung von CREM geeignete Verbindungen, insbesondere Kinasen. Ferner betrifft der Ausdruck "eine die Expression von CREM induzierende Verbindung" jegliche Verbindungen, die direkt oder indirekt die Expression von CREM induzieren können. Desweiteren betrifft der Ausdruck "eine CREM-hemmende Verbindung" jegliche zur Hemmung von CREM geeignete Verbindungen, insbesondere gegen CREM-gerichtete Antikörper. Darüberhinaus betrifft der Ausdruck "eine die Phosphorylierung von CREM hemmende Verbindung" jegliche Verbindungen, die zur Hemmung der Phosphorylierung von CREM geeignet sind. Solche Verbindungen sind insbesondere Kinase-Inhibitoren, wie H7, H8, H89, HA 1004 und Walsh-Inhibitor. Weiterhin betrifft der Ausdruck "eine die Expression von CREM hemmende Verbindung" jegliche Verbindungen, die direkt oder indirekt die Expression von CREM hemmen können. In a pharmaceutical composition of the present Invention relates to the term "a CREM phosphorylating Compound "any suitable for phosphorylation of CREM Compounds, especially kinases. Furthermore, the Expression "an expression inducing CREM Connection "any connection that is direct or indirect can induce the expression of CREM. Furthermore the term "a CREM inhibiting compound" refers to any Compounds suitable for inhibiting CREM, in particular against CREM-directed antibodies. In addition, the Expression "an inhibitor of CREM phosphorylation Compound "any compound used to inhibit the Phosphorylation of CREM are suitable. Such connections are in particular kinase inhibitors, such as H7, H8, H89, HA 1004 and Walsh inhibitor. Furthermore, the expression "a die Expression of CREM Inhibitory Compound "Any Compounds that directly or indirectly express CREM can inhibit.  

Der Fachmann weiß, wie er bestimmen kann, welche der für eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung genannten Stoffe und welche Mengen davon sich für die Spermatogenese-Regulierung bei einem einzelnen Probanden am besten eignen. Für den Fachmann bietet sich z. B. folgendes an: Herstellung einer transgenen Maus, die in runden Spermatiden des Hodens eine induzierbare CREB (cyclic AMP responsive element binding protein)-Mutante exprimiert. Diese Mutante dimerisiert mit CREM, wobei die Mutante gegenüber CREM dominant-negativ ist, d. h. CREM wird durch Dimerisierung mit dominant-negativem CREB inhibiert. Die transgene Maus ermöglicht daher die Bestimmung von Stoffen und deren Mengen, die Einfluß auf CREM und somit auf die Spermatogenese haben.The skilled person knows how to determine which of the for a pharmaceutical composition of the present invention mentioned substances and what amounts of it for the Spermatogenesis regulation in a single subject on best suited. For the expert z. B. the following: Production of a transgenic mouse in round spermatids of the testis an inducible CREB (cyclic AMP responsive element binding protein) mutant. This mutant dimerized with CREM, the mutant versus CREM is dominant-negative, d. H. CREM is made using dimerization dominant-negative CREB inhibited. The transgenic mouse therefore enables the determination of substances and their quantities, that have an impact on CREM and thus on spermatogenesis.

Zur Herstellung der transgenen Maus bietet sich an, in befruchtete Eizellen einer Maus einen Vektor einzuführen, der einen die Genexpression in runden Spermatiden ermöglichenden Promotor, wie den Protamin-Promotor (vgl. Zambrowicz, B.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, (1990), 5071-5075), enthält. Unter der Kontrolle dieses Promotors steht eine DNA, die für ein Fusionsprotein aus dem mutierten CREB und einer veränderten Liganden-Bindungsdomäne des menschlichen Progesteronrezeptors kodiert (vgl. Wang, Y, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, (1994), 8180-8184). Das mutierte CREB weist an der Position 133 nicht Serin sondern Alanin auf und kann daher nicht phosphoryliert werden, was den Verlust seiner Transkriptionsaktivität bedeutet. In der veränderten Liganden- Bindungsdomäne des menschlichen Progesteronrezeptors fehlen die Aminosäuren 892-933, wodurch diese Liganden-Bindungsdomäne nicht mehr durch Progesteron sondern nur noch durch den Liganden RU 486 gebunden werden kann. Durch letzteren wird das mutierte CREB im Fusionsprotein aktiviert.For the production of the transgenic mouse, one can use fertilized eggs of a mouse to introduce a vector that one that enables gene expression in round spermatids Promoter, such as the protamine promoter (see Zambrowicz, B.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, (1990), 5071-5075), contains. A DNA is under the control of this promoter, that for a fusion protein from the mutated CREB and one altered human ligand binding domain Progesterone receptor encoded (see Wang, Y, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, (1994), 8180-8184). The mutated CREB has no serine at position 133 but alanine and can therefore not be phosphorylated, causing the loss of its Means transcription activity. In the modified ligand The binding domain of the human progesterone receptor is missing amino acids 892-933, making this ligand-binding domain no longer by progesterone but only by the Ligand RU 486 can be bound. The latter will mutated CREB activated in the fusion protein.

Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren bereitgestellt, das sich zur Untersuchung bzw. Überwachung der Spermatogenese eignet. Ein solches Verfahren umfaßt die Bestimmung von CREM und/oder CREM-abhängigen Proteinen, z. B. Proacrosin, Protamin, Tp-1, MCS und RT7. According to the invention, a method is also provided that to examine or monitor spermatogenesis is suitable. One such method involves the determination of CREM and / or CREM-dependent proteins, e.g. B. proacrosine, protamine, Tp-1, MCS and RT7.  

Für die Bestimmung von CREM und/oder CREM-abhängigen Proteinen können übliche Verfahren verwendet werden. Günstig ist es, mittels PCR-Verfahren zu bestimmen, ob die für CREM und/oder CREM-abhängige Proteine kodierenden DNA-Sequenzen Mutationen aufweisen. Ferner bietet sich an, Punktionen am Hoden durchzuführen, um bevorzugt Spermatiden und besonders bevorzugt runde Spermatiden von Hoden zu untersuchen und die Expression von CREM und/oder CREM-abhängigen Proteinen zu bestimmen. Hierfür können CREM und/oder CREM-abhängige Proteine in einer Western-Blot-Analyse bestimmt werden, in der Antikörper gegen die einzelnen Proteine verwendet werden. Auch kann die mRNA von CREM und/oder CREM-abhängigen Proteinen in einer Northern-Blot-Analyse bestimmt werden, in der DNAs der einzelnen Proteine als Proben verwendet werden.For the determination of CREM and / or CREM-dependent proteins usual methods can be used. It is cheap to determine by means of PCR methods whether those for CREM and / or CREM-dependent protein-encoding DNA sequences mutations exhibit. Punctures on the testicles are also an option perform to prefer spermatids and especially prefers to examine round spermatids of testes and the Expression of CREM and / or CREM-dependent proteins determine. For this, CREM and / or CREM-dependent Proteins are determined in a Western blot analysis in which Antibodies against the individual proteins are used. Also can the mRNA of CREM and / or CREM-dependent proteins in a Northern blot analysis in which the DNAs of the individual proteins can be used as samples.

Erfindungsgemäß wird auch ein Kit bereitgestellt, der zur Bestimmung von CREM und/oder CREM-abhängigen Proteinen geeignet ist. Ein solcher Kit umfaßt:
ein oder mehr von (a)-(c)According to the invention, a kit is also provided which is suitable for the determination of CREM and / or CREM-dependent proteins. Such a kit includes:
one or more of (a) - (c)

  • (a) Primer für eine Amplifikation von für CREM und oder CREM-abhängigen Proteinen kodierender DNA,(a) Primer for an amplification of for CREM and or DNA encoding CREM-dependent proteins,
  • (b) Antikörper gegen CREM und/oder CREM-abhängige Proteine, z. B. Proacrosin, Protamin, Tp-1, MCS und RT7,(b) antibodies against CREM and / or CREM-dependent proteins, e.g. B. Proacrosin, Protamin, Tp-1, MCS and RT7,
  • (c) DNA-Proben für mRNA von CREM und/oder CREM-abhängigen Proteinen, z. B. Proacrosin, Protamin, Tp-1, MCS und RT7, sowie(c) DNA samples for mRNA from CREM and / or CREM-dependent Proteins, e.g. B. Proacrosin, Protamin, Tp-1, MCS and RT7, such as
  • (d) Standards und Nachweisreagentien für ein oder mehr von (a)-(c), und(d) standards and detection reagents for one or more of (a) - (c), and
  • (e) Träger sowie übliche Hilfsstoffe.(e) carriers and customary auxiliaries.

Mit der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Spermatogenese zu regulieren, d. h. eine gestörte Spermatogenese positiv zu regulieren, wodurch funktionsfähige Spermien gebildet werden, und eine normale Spermatogenese negativ zu regulieren, wodurch die Spermienbildung gehemmt wird. Die Regulierung der Spermatogenese ist reversibel, wodurch sich die negative Regulierung besonders zur Kontrolle der Fertilität eines männlichen Tieres, insbesondere des Mannes, eignet. Mit der vorliegenden Erfindung ist es ferner möglich, die Spermatogenese zu überwachen, was insbesondere wichtig ist, wenn regulierend eingegriffen worden ist.With the present invention it is possible to  Regulate spermatogenesis, d. H. a disturbed To regulate spermatogenesis positively, making it functional Sperm are formed, and normal spermatogenesis regulate negatively, thereby inhibiting sperm formation becomes. The regulation of spermatogenesis is reversible, which makes the negative regulation especially for control the fertility of a male animal, especially the Man's. It is further with the present invention possible to monitor spermatogenesis, which in particular is important when regulatory intervention has been made.

Claims (7)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur Regulierung der Spermatogenese, umfassend:
  • (a) zur positiven Regulierung ein oder mehr Stoffe von CREM, einer CREM-phosphorylierenden Verbindung und einer die Expression von CREM-induzierenden Verbindung, und/oder
  • (b) zur negativen Regulierung ein oder mehr Stoffe von einer CREM hemmenden Verbindung, einer die Phosphorylierung von CREM hemmenden Verbindung und einer die Expression von CREM hemmenden Verbindung.
1. A pharmaceutical composition suitable for regulating spermatogenesis, comprising:
  • (a) for positive regulation of one or more substances of CREM, a CREM-phosphorylating compound and an expression of CREM-inducing compound, and / or
  • (b) to negatively regulate one or more substances of an CREM-inhibiting compound, a phosphorylation of CREM-inhibiting compound and a CREM-inhibiting compound.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die CREM-phosphorylierende Verbindung eine Kinase ist, und die die Phosphorylierung von CREM hemmende Verbindung ein Kinase-Inhibitor ist.2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized characterized in that the CREM-phosphorylating compound is a kinase, and which is the phosphorylation of CREM inhibitory compound is a kinase inhibitor. 3. Verfahren zur Untersuchung bzw. Überwachung der Spermatogenese, wobei CREM und/oder CREM-abhängige Proteine bestimmt werden.3. Procedure for examining or monitoring the Spermatogenesis, with CREM and / or CREM-dependent Proteins are determined. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die CREM-abhängigen Proteine Proacrosin, Protamin, Tp-1, MCS und/oder RT7 sind.4. The method according to claim 3, characterized in that the CREM-dependent proteins proacrosine, protamine, Tp-1, MCS and / or RT7 are. 5. Kit zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 3 oder 4, umfassend ein oder mehr von (a)-(c)
  • (a) Primer für eine Amplifikation von für CREM und/oder CREM-abhängigen Proteinen kodierende DNA,
  • (b) Antikörper gegen CREM und/oder CREM-abhängige Proteine,
  • (c) DNA-Proben für mRNA von CREM und/oder CREM- abhängigen Proteinen, sowie
  • (d) Standards und Nachweisreagentien für ein oder mehr von (a)-(c), und
  • (e) Träger sowie übliche Hilfsstoffe.
5. Kit for performing the method according to claim 3 or 4, comprising one or more of (a) - (c)
  • (a) primer for an amplification of DNA coding for CREM and / or CREM-dependent proteins,
  • (b) antibodies against CREM and / or CREM-dependent proteins,
  • (c) DNA samples for mRNA of CREM and / or CREM-dependent proteins, and
  • (d) standards and detection reagents for one or more of (a) - (c), and
  • (e) carriers and customary auxiliaries.
6. Kit nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die CREM- abhängigen Proteine Proacrosin, Protamin, Tp-1, MCS und/oder RT7 sind.6. Kit according to claim 5, characterized in that the CREM- dependent proteins proacrosine, protamine, Tp-1, MCS and / or RT7. 7. Verwendung von (b) der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Fertilitätskontrolle beim Mann.7. Use of (b) the pharmaceutical composition according to claim 1 or 2 for fertility control in Man.
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