DE19544106A1 - Heteroatom-containing benzocyclopentanoxazolidinones - Google Patents
Heteroatom-containing benzocyclopentanoxazolidinonesInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazoli dinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, ins besondere als antibakterielle Arzneimittel.The present invention relates to heteroatom-containing benzocyclopentanoxazoli dinone, process for their preparation and their use as medicinal products, ins special as antibacterial drugs.
Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, EP 312 000 und C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35 1156 (1992) sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-on-e aus der EP 609 905 A1 bekannt.From the publications US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4 801 600, U.S. 4,921,869, U.S. 4,965,268, EP 312,000 and C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35 1156 (1992) N-aryloxazolidinones with antibacterial activity are known. In addition, 3- (nitrogen-substituted) phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one-e known from EP 609 905 A1.
Ferner werden in der PCT 93 08 179 A Oxazolidinonderivate mit einer Mono aminoxidase inhibitorischer Wirkung beschrieben.Furthermore, in PCT 93 08 179 A oxazolidinone derivatives with a mono amine oxidase inhibitory effect described.
Die vorliegende Erfindung betrifft heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazoli dione der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to heteroatom-containing benzocyclopentanoxazoli dione of the general formula (I)
in welcher
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR², O-SO₂R³ oder
-NR⁴R⁵ steht,
worin
R² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato
men oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert
ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu
8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder
R⁴ oder R⁵ eine Gruppe der Formel -CO-R⁶, P(O)(OR⁷)(OR⁸) oder -SO₂-R⁹
bedeutet,
worin
R⁶ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl,
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff
bedeutet, oder
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen
stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano,
Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit
jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁶ einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der
gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen bedeuten,
R⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen oder Phenyl bedeutet
A für einen Rest der Formelin which
R¹ for azido, hydroxy or for a group of the formula -OR², O-SO₂R³ or
-NR⁴R⁵ stands,
wherein
R² denotes straight-chain or branched acyl with up to 8 carbon atoms or a hydroxyl protective group,
R³ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁴ and R⁵ are the same or different and are cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms or an amino protecting group,
or
R⁴ or R⁵ is a group of the formula -CO-R⁶, P (O) (OR⁷) (OR⁸) or -SO₂-R⁹
means
wherein
R⁶ means cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms, phenyl, benzyloxy or hydrogen, or
R⁶ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by cyano, halogen or trifluoromethyl,
or
straight-chain or branched thioalkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
or
represents a group of the formula -NR¹⁰R¹¹,
wherein
R¹⁰ and R¹¹ are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
or
R⁶ is a 5-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
R⁷ and R⁸ are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁹ means straight-chain or branched alkyl with up to 4 carbon atoms or phenyl
A for a residue of the formula
steht
worin
G, L und M gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl,
Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁷R¹⁵
stehen,
worin
R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R¹² Wasserstoff, Cycloalkylcarbonyl oder Cycloalkyl mit jeweils 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy
carbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder gerad
kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano,
Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder
verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl
mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen
stoffatomen und/oder durch eine Gruppe der Formel
-(CO)c-NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- oder R²⁵-S(O)d
substituiert ist,
worin
c eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁹, R²⁰ und R²¹ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸
haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen,
gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls
einem weiteren Heteroatom aus der Serie N, S und/oder O
bilden, der seinerseits gegebenenfalls, auch an einem
weiteren Stickstoffatom, durch geradkettiges oder verzweig
tes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substitu
iert sein kann,
R²³ und R²⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸
haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²² und R²⁵ gleich oder verschieden sind und
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -COCCl₃ oder geradkettiges oder ver
zweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
gegebenenfalls Trifluormethyl, Trichlormethyl oder durch eine
Gruppe der Formel -OR²⁶ substituiert ist,
worin
R²⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls
durch Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR²⁷R²⁸, -NR²⁹-SO₂R³⁰,
R³¹R³²-N-SO₂- oder R³³-S(O)f bedeutet,
worin
e die oben angegebene Bedeutung von c hat und mit dieser
gleich oder verschieden ist,
R²⁷ und R²⁸ und R²⁹ jeweils die oben angegebene Bedeutung von
R¹⁹, R²⁰ und R²¹ haben und mit dieser gleich oder verschie
den sind,
R³¹ und R³² die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸
haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von d hat und mit dieser
gleich oder verschieden ist,
R³⁰ und R³³ die jeweils oben angegebene Bedeutungen von R²² und
R²⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
D ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH
bedeutet,
T ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser
gleich oder verschieden sind,
oder
T ein Schwefelatom bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von
R¹² haben, aber nicht für Wasserstoff stehen,
oder im Fall, daß R¹², R¹³ und R¹⁴ nicht für Wasserstoff stehen, E
und/oder T eine Gruppe der Formel NR³⁴ bedeuten, worin R³⁴ mit
Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung von R¹² hat
und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R³⁴ Cyano oder eine Gruppe der Formel -CO₂R³⁵ bedeutet,
worin
R³⁵ Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Nitro
oder Halogen substituiert sind,
V und W die oben angegebene Bedeutung von D haben oder die oben
aufgeführte Gruppe N-R¹⁴ bedeuten und mit dieser gleich oder
verschieden sind,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁵ und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser
gleich oder verschieden sind,
und deren tautomeren Formen und Salze.
stands
wherein
G, L and M are identical or different and represent hydrogen, carboxy, halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or a group of the formula -CO-NR¹⁷R¹⁵,
wherein
R¹⁷ and R¹⁸ are identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
R¹² is hydrogen, cycloalkylcarbonyl or cycloalkyl each having 3 to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkoxy carbonyl having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 10 carbon atoms, optionally by cyano, trifluoromethyl, halogen , Hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms and / or by a group of the formula - (CO) c -NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂ -R²², R²³R²⁴-N-SO₂- or R²⁵-S (O) d is substituted,
wherein
c represents a number 0 or 1,
R¹⁹, R²⁰ and R²¹ have the abovementioned meaning of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with them, or together with the nitrogen atom a 5- to 6-membered, saturated heterocycle with optionally a further heteroatom from the series N, S and / or O, which in turn can be substituted, optionally on a further nitrogen atom, by straight-chain or branched alkyl or acyl having up to 3 carbon atoms,
R²³ and R²⁴ have the abovementioned meaning of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
d represents a number 0, 1 or 2,
R²² and R²⁵ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl or tolyl,
or
R¹² is a group of the formula -COCCl₃ or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by trifluoromethyl, trichloromethyl or by a group of the formula -OR²⁶,
wherein
R²⁶ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having up to 10 carbon atoms,
or
R¹² is a group of the formula - (CO) e -NR²⁷R²⁸, -NR²⁹-SO₂R³⁰, R³¹R³²-N-SO₂- or R³³-S (O) f ,
wherein
e has the meaning of c given above and is the same or different with it,
R²⁷ and R²⁸ and R²⁹ each have the meaning given above of R¹⁹, R²⁰ and R²¹ and are the same or different with this,
R³¹ and R³² have the meaning given above of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
f has the meaning of d given above and is the same or different with it,
R³⁰ and R³³ each have the meanings of R²² and R²⁵ given above and are identical or different with this,
D represents an oxygen or sulfur atom,
E represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula NH,
T represents an oxygen atom or the NH group,
R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
or
T represents a sulfur atom,
with the proviso that R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above but do not represent hydrogen,
or in the event that R¹², R¹³ and R¹⁴ are not hydrogen, E and / or T represent a group of the formula NR³⁴, in which R³⁴, with the exception of hydrogen, has the meaning of R¹² given above and is identical or different with this,
or
R³⁴ means cyano or a group of the formula -CO₂R³⁵, wherein
R³⁵ denotes benzyl or phenyl, which are optionally substituted by nitro or halogen,
V and W have the meaning of D given above or the above-mentioned group N-R¹⁴ and are the same or different with this,
a represents a number 1 or 2,
b represents a number 0 or 1,
R¹⁵ and R¹⁶ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
and their tautomeric forms and salts.
Tautomerie der erfindungsgemäßen Verbindungen bezieht sich in Abhängigkeit der oben aufgeführten Substituentendefinitionen von E, T, R¹², R¹³ und R¹⁴ auf die Möglichkeit der Verlagerung der exocyclischen Doppelbindungen in den 5-gliedrigen Heterocyclus.Tautomerism of the compounds according to the invention relates in dependence of the substituent definitions of E, T, R¹², R¹³ and R¹⁴ listed above the possibility of shifting the exocyclic double bonds in the 5-membered Heterocycle.
Physiologisch unbedenkliche Salze der heteroatomhaltigen Benzocyclopentanoxa zolidinone können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Car bonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlor wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindi sulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of heteroatom-containing benzocyclopentanoxa zolidinones can salts of the substances according to the invention with mineral acids, Car be bonic acids or sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. Salt with chlorine hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methane sulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedi sulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder orga nischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropyl amin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1-Ephen-amin oder Methyl-piperidin.Salts which can be mentioned are salts with conventional bases, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or orga African amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropyl amine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.
Als Salze können außerdem Reaktionsprodukte mit C₁-C₄-Alkylhalogenide, insbe sondere C₁-C₄-Alkyljodide fungieren.As salts, reaction products with C₁-C₄ alkyl halides, in particular special C₁-C₄ alkyl iodides act.
Heteroyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl.Heteroyclus generally represents a 5- to 6-membered, saturated or unsaturated ring, which as heteroatoms up to 3 oxygen, sulfur and / or May contain nitrogen atoms. The following are preferably mentioned: thienyl, furyl, Pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, Oxazolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl.
Dazu gehören auch über N-gebundene, 5- bis 6-gliedrige gesättigte Heterocyclen, die außerdem als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten können, wie beispielsweise Piperidyl, Morpholinyl oder Piperazin oder Pyrrolidinyl. Besonders bevorzugt sind Piperidyl, Morphlinyl und Pyrrolidinyl.These also include 5- to 6-membered saturated heterocycles bonded via N, which also as heteroatoms up to 2 oxygen, sulfur and / or May contain nitrogen atoms, such as piperidyl, morpholinyl or Piperazine or pyrrolidinyl. Piperidyl, morphlinyl and Pyrrolidinyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert. Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert. Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Tüchlorethoxy carbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4- Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Meth oxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert. Butyldimethylsilyl oder Tetrahydro pyranyl.Hydroxy protective group in the context of the definition given above is in general mean for a protective group from the series: trimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert. Butyldimethylsilyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, tert. Butyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyloxy carbonyl, tetrahydropyranyl, formyl, acetyl, trichloroacetyl, 2,2,2-tuchlorethoxy carbonyl, methoxyethoxymethyl, [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl, benzoyl, 4- Methylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl or 4-meth oxybenzoyl. Acetyl, tert are preferred. Butyldimethylsilyl or tetrahydro pyranyl.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.Amino protecting groups in the context of the invention are the usual ones in the peptide Chemistry used amino protecting groups.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxy carbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Tri chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.These preferably include: benzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxy carbonyl, allyloxycarbonyl, phthaloyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, fluorenyl-9- methoxycarbonyl, formyl, acetyl, 2-chloroacetyl, 2,2,2-trifluoroacetyl, 2,2,2-tri chloroacetyl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, phthal imido, isovaleroyl or benzyloxymethylene, 4-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 4-nitrophenyl, 4-methoxyphenyl or triphenylmethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in diestereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. The Racem forms, like the diastereomers, can be prepared in a known manner separate the stereoisomerically uniform constituents.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
in welcher
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR², O-SO₂R³ oder
-NR⁴R⁵ steht,
worin
R² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder Benzyl bedeutet,
R³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff
atomen, Phenyl oder Toluolyl bedeutet
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff,
Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit
jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, tert.Butoxycarbonyl oder
Benzyloxycarbonyl bedeuten,
oder
R⁴ oder R⁵ eine Gruppe der Formel -CO-R⁶, P(O)(OR⁷)(OR⁸) oder
-SO₂-R⁹ bedeutet,
worin
R⁶ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluor
methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasser
stoff bedeutet, oder
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen
stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano,
Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit
jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁰ R¹¹ bedeutet,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁶ Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl oder Imidazolyl
bedeutet, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert sind
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen
stoffatomen bedeuten,
R⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
A für einen Rest der FormelCompounds of the general formula (1) are preferred
in which
R¹ is azido, hydroxy or a group of the formula -OR², O-SO₂R³ or -NR⁴R⁵,
wherein
R² denotes straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms or benzyl,
R³ means straight-chain or branched alkyl with up to 3 carbon atoms, phenyl or toluolyl
R⁴ and R⁵ are the same or different and are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl,
or
R⁴ or R⁵ is a group of the formula -CO-R⁶, P (O) (OR⁷) (OR⁸) or -SO₂-R⁹,
wherein
R⁶ means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms, phenyl, benzyloxy or hydrogen, or
R⁶ means straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl, or
straight-chain or branched thioalkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms, or
represents a group of the formula -NR¹⁰ R¹¹,
wherein
R¹⁰ and R¹¹ are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
R⁶ isoxazolyl, furyl, thienyl, pyrryl, oxazolyl or imidazolyl, which are optionally substituted by methyl
R⁷ and R⁸ are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R⁹ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
A for a residue of the formula
steht,
worin
G, L und M gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Tri
fluormethyl, Formyl, Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel
-CO-NR¹⁷R¹⁸ stehen,
worin
R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R¹² Wasserstoff, Cyclopropylcarbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh
ienstoffatomen, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis
zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano,
Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Phenyl, Carboxyl,
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Koh
lenstoffatomen, Naphthyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)c-NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-
SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- oder R²⁵-S(O)d ist,
ist,
worin
c eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁹, R²⁰ und R²¹ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸
haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-,
Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperidylring bilden, die
gegebenenfalls, auch über die freie N-Funktion, durch
Methyl, Ethyl oder Acetyl substituiert sind,
R²³ und R²⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸
haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²² und R²⁵ gleich oder verschieden sind und
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen
stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -COCCl₃ oder geradkettiges oder ver
zweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege
benenfalls durch Trifluormethyl, Trichlormethyl oder eine Gruppe
der Formel -OR²⁶ substituiert ist,
worin
R²⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls
durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR²⁷R²⁵, -NR²⁹-SO₂R³⁰,
R³¹ R³²-N-SO₂- oder R³³-S(O)f bedeutet,
worin
e die oben angegebene Bedeutung von c hat und mit dieser
gleich oder verschieden ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ die jeweils oben angegebene Bedeutung von R¹⁹,
R²⁰ und R²¹ haben und mit dieser gleich oder verschieden
sind,
R³¹ und R³² die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸
haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von d hat und mit dieser
gleich oder verschieden ist,
R³⁰ und R³³die jeweils oben angegebene Bedeutungen von R²²
und R²⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
D ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH
bedeutet,
T ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser
gleich oder verschieden sind,
oder
T ein Schwefelatom bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von
R¹² haben, aber nicht für Wasserstoff stehen,
oder im Fall, daß R¹², R¹³ und R¹⁴ nicht für Wasserstoff stehen, E
und/oder T eine Gruppe der Formel NR³⁴ bedeuten, worin R³⁴ mit Aus
nahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung von R¹² hat und
mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
R³⁴ Cyano oder eine Gruppe der Formel -CO₂R³⁵ bedeutet,
worin
R³⁵ Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Nitro, Fluor,
Chlor oder Brom substituiert sind,
V und W die oben angegebene Bedeutung von D haben oder die oben
aufgeführte Gruppe N-R¹⁴ bedeuten und mit dieser gleich oder
verschieden sind,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁵ und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser
gleich oder verschieden sind,
und deren tautomeren Formen und Salze.stands,
wherein
G, L and M are the same or different and for hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, trifluoromethyl, formyl, nitro, for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or for a group of the formula -CO -NR¹⁷R¹⁸ stand,
wherein
R¹⁷ and R¹⁸ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R¹² is hydrogen, cyclopropylcarbonyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or
straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 4 carbon atoms, or
straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 9 carbon atoms, which may be replaced by cyano, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, phenyl, carboxyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 5 carbon atoms, naphthyl, cyclopropyl, cyclopentyl, Is cyclohexyl and / or by a group of the formula - (CO) c -NR¹⁹R²⁰, R²¹-N- SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- or R²⁵-S (O) d ,
is
wherein
c represents a number 0 or 1,
R¹⁹, R²⁰ and R²¹ have the meanings given above of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with them, or together with the nitrogen atom form a morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl or piperidyl ring, which optionally, also via the free N function , are substituted by methyl, ethyl or acetyl,
R²³ and R²⁴ have the abovementioned meaning of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
d represents a number 0, 1 or 2,
R²² and R²⁵ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl, phenyl or tolyl,
or
R¹² is a group of the formula -COCCl₃ or straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by trifluoromethyl, trichloromethyl or a group of the formula -OR²⁶,
wherein
R²⁶ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl,
or
R¹² is a group of the formula - (CO) e -NR²⁷R²⁵, -NR²⁹-SO₂R³⁰, R³¹ R³²-N-SO₂- or R³³-S (O) f ,
wherein
e has the meaning of c given above and is the same or different with it,
R²⁷, R²⁸ and R²⁹ each have the meaning of R¹⁹, R²⁰ and R²¹ given above and are the same or different with this,
R³¹ and R³² have the meaning given above of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
f has the meaning of d given above and is the same or different with it,
R³⁰ and R³³ each have the meanings of R²² and R²⁵ given above and are identical or different with this,
D represents an oxygen or sulfur atom,
E represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula NH,
T represents an oxygen atom or the NH group,
R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
or
T represents a sulfur atom,
with the proviso that R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above but do not represent hydrogen,
or in the event that R¹², R¹³ and R¹⁴ are not hydrogen, E and / or T are a group of the formula NR³⁴, wherein R³⁴ with the exception of hydrogen has the meaning of R¹² given above and is the same or different with it, or
R³⁴ is cyano or a group of the formula -CO₂R³⁵,
wherein
R³⁵ denotes benzyl or phenyl, which are optionally substituted by nitro, fluorine, chlorine or bromine,
V and W have the meaning of D given above or the above-mentioned group N-R¹⁴ and are the same or different with this,
a represents a number 1 or 2,
b represents a number 0 or 1,
R¹⁵ and R¹⁶ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
and their tautomeric forms and salts.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR², O-SO₂R³ oder
-NR⁴R⁵ steht,
worin
R² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
oder Benzyl bedeutet,
R³ Methyl, Ethyl, Phenyl oder Toluolyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff,
Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit
jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, tert.Butoxycarbonyl oder
Benzyloxycarbonyl bedeuten,
oder
R⁴ oder R⁵ eine Gruppe der Formel -CO-R⁶, P(O)(OR⁷)(OR⁸) oder
-SO₂R⁹ bedeutet,
worin
R⁶ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluor
methyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis
zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasser
stoff bedeutet,
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen
stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano,
Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl- oder Acyl ist
jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ bedeutet, worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R⁶ Isoxazolyl, Furyl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet, die
gegebenenfalls durch Methyl substituiert sind
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl
oder Ethyl bedeuten,
R⁹ Methyl oder Phenyl bedeutet,
A für einen Rest der FormelCompounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
R¹ is azido, hydroxy or a group of the formula -OR², O-SO₂R³ or -NR⁴R⁵,
wherein
R² denotes straight-chain or branched acyl with up to 5 carbon atoms or benzyl,
R³ denotes methyl, ethyl, phenyl or toluolyl,
R⁴ and R⁵ are the same or different and are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl,
or
R⁴ or R⁵ is a group of the formula -CO-R⁶, P (O) (OR⁷) (OR⁸) or -SO₂R⁹,
wherein
R⁶ means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 5 carbon atoms, phenyl, benzyloxy or hydrogen,
R⁶ means straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl, or
straight-chain or branched thioalkyl or acyl is in each case up to 4 carbon atoms, or
is a group of the formula -NR¹⁰R¹¹, wherein
R¹⁰ and R¹¹ are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, or
R⁶ isoxazolyl, furyl, oxazolyl or imidazolyl, which are optionally substituted by methyl
R⁷ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
R⁹ denotes methyl or phenyl,
A for a residue of the formula
steht,
worin
G, L und M gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Formyl,
Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe -CO-NH₂ stehen,
R¹² Wasserstoff, Cyclopropylcarbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis
zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano,
Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Hydroxy, Carboxyl,
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh
lenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und/oder
durch eine Gruppe der Formel -(CO)c-NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂-R²²,
R²³R²⁴-N-SO₂- oder R²⁵-S(O)d substituiert ist,
worin
c eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²² und R²⁵ gleich oder verschieden sind und
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen
stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -COCCl₃ oder geradkettiges oder ver
zweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Trichlormethyl, eine Gruppe
der Formel -OR²⁶ substituiert ist,
worin
R²⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls
durch Phenyl substituiert ist,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR²⁷R²⁸ oder R³³-S(O)f
bedeutet,
worin
e die Zahl 1 bedeutet,
R²⁷ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl bedeuten,
f die oben angegebene Bedeutung von d hat und mit dieser
gleich oder verschieden ist,
R³³ Methyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl bedeutet,
D ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH
bedeutet,
T ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser
gleich oder verschieden sind,
oder
T ein Schwefelatom bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von
R¹² haben, aber nicht für Wasserstoff stehen,
oder im Fall, daß R¹², R¹³ und R¹⁴ nicht für Wasserstoff stehen, E
und/oder T eine Gruppe der Formel NR³⁴ bedeuten, worin R³⁴ mit
Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung von R¹² hat
und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
R³⁴ Cyano oder eine Gruppe der Formel -CO₂R³⁵ bedeutet,
worin
R³⁵ Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Nitro
substituiert sind,
V und W die oben angegebene Bedeutung von D haben oder die oben
aufgeführte Gruppe N-R¹⁴ bedeuten und mit dieser gleich oder
verschieden sind,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁵ und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser
gleich oder verschieden sind,
und deren tautomeren Formen und Salze.stands,
wherein
G, L and M are identical or different and represent hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, formyl, nitro, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or a group -CO-NH₂,
R¹² is hydrogen, cyclopropylcarbonyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or
straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms, or
straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may be cyano, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, phenyl, hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and / or is substituted by a group of the formula - (CO) c -NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- or R²⁵-S (O) d ,
wherein
c represents a number 0 or 1,
R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³ and R²⁴ are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
d represents a number 0, 1 or 2,
R²² and R²⁵ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl or tolyl,
or
R¹² is a group of the formula -COCCl₃ or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by trifluoromethyl, trichloromethyl or a group of the formula -OR²⁶,
wherein
R²⁶ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
or
R¹² is a group of the formula - (CO) e -NR²⁷R²⁸ or R³³-S (O) f ,
where e is the number 1,
R²⁷ and R²⁵ are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
f has the meaning of d given above and is the same or different with it,
R³³ denotes methyl, phenyl, tolyl or benzyl,
D represents an oxygen or sulfur atom,
E represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula NH,
T represents an oxygen atom or the NH group,
R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
or
T represents a sulfur atom,
with the proviso that R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above but do not represent hydrogen,
or in the event that R¹², R¹³ and R¹⁴ are not hydrogen, E and / or T represent a group of the formula NR³⁴, in which R³⁴, with the exception of hydrogen, has the meaning of R¹² given above and is identical or different with this, or
R³⁴ is cyano or a group of the formula -CO₂R³⁵,
wherein
R³⁵ denotes benzyl or phenyl, which are optionally substituted by nitro,
V and W have the meaning of D given above or the above-mentioned group N-R¹⁴ and are the same or different with this,
a represents a number 1 or 2,
b represents a number 0 or 1,
R¹⁵ and R¹⁶ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
and their tautomeric forms and salts.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
G, L und M für Wasserstoff stehen und der Oxazolidinonrest in den Positionen 5
oder 6 an den Phenylring angebunden ist.Compounds of the general formula (I) are very particularly preferred,
in which
G, L and M represent hydrogen and the oxazolidinone radical is bonded to the phenyl ring in positions 5 or 6.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun gen der allgemeinen Formel (1) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß manIn addition, processes for producing the compounds according to the invention gene of the general formula (1) found, characterized in that
-
[A] Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (III)
A-N=C=O (II) oder A-CO-N₃ (III)in welchen
A die oben angegebene Bedeutungen hat,
mit Lithiumbromid/(C₄H₉)₃ P(O) und Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) in welcher
Q für C₁-C₆-Acyloxy steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
umsetzt,
und im Fall R¹ = OH durch eine typische Esterverseifung oder durch eine typische Umesterung die Hydroxyfunktion freisetzt,
oder[A] compounds of the general formulas (II) or (III) AN = C = O (II) or A-CO-N₃ (III) in which
A has the meanings given above,
with lithium bromide / (C₄H₉) ₃ P (O) and epoxides of the general formula (IV) in which
Q represents C₁-C₆ acyloxy,
in inert solvents, optionally in the presence of a base
implements
and in the case R 1 = OH releases the hydroxyl function by a typical ester saponification or by a typical transesterification,
or -
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
A-NH-CO₂-X (V)in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine typische Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Lithium alkylen oder Lithium-N-alkyl- oder Lithium-N-silylalkylamiden, vorzugsweise N-Butyllithium, mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
oder[B] Compounds of the general formula (V) A-NH-CO₂-X (V) in which
A has the meaning given above
and
X represents a typical protective group, preferably benzyl,
in inert solvents and in the presence of a base, for example lithium alkylene or lithium N-alkyl- or lithium-N-silylalkylamides, preferably N-butyllithium, with epoxides of the general formula (IV),
or -
[C] im Fall R¹ = OH, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
durch Abspaltung von Stickstoff in Alkoholen in die Verbindungen der
allgemeinen Formel (Va)
A-NH-CO₂-Y (Va)in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
Y für geradkettiges oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, vorzugsweise n-Butyl steht,
überführt,
und in einem zweiten Schritt wie unter [A] beschrieben in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Lithium-N-alkyl-oder N-Silylalkyl amiden oder n-Butyllithium und Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
oder[C] in the case R¹ = OH, first compounds of the general formula (III) by elimination of nitrogen in alcohols in the compounds of the general formula (Va) A-NH-CO₂-Y (Va) in which
A has the meaning given above
and
Y represents straight-chain or branched C₂-C₆ alkyl, preferably n-butyl,
convicted,
and in a second step as described under [A] in inert solvents and in the presence of a base, preferably lithium-N-alkyl- or N-silylalkyl amides or n-butyllithium and epoxides of the general formula (IV),
or -
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder direkt mit Säuren und Kohlensäurediethylester
umsetzt,
oder zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit Säuren die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und anschließend in Anwesenheit eines Hilfsmittels in inerten Lösemitteln cyclisiert,
oder[D] compounds of the general formula (VI) in which
A has the meaning given above,
either directly with acids and carbonic acid diethyl ester
implements
or first by reacting the compounds of the general formula (VI) with acids, the compounds of the general formula (VII) in which
A has the meaning given above,
manufactures,
and then cyclized in the presence of an auxiliary in inert solvents,
or -
[E] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in welcher
A und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C₁-C₄-O)₃-P oder PPh₃, vorzugs weise (CH₃O)₃P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der allge meinen Formel (Id) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (VIII)R³⁶-CO-R⁶(VIII)in welcher
R⁶die oben angegebene Bedeutung hat
und
R³⁶ für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR⁶ steht,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) in welcher
A und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder[E] initially compounds of the general formula (Ia) in which
A has the meaning given above,
by reaction with (C₁-C₄) alkyl or phenylsulfonic acid chlorides in inert solvents and in the presence of a base in the corresponding compounds of the general formula (Ib) in which
A and R³ have the meaning given above,
convicted,
then the azides of the general formula (Ic) with sodium azide in inert solvents in which
A has the meaning given above,
manufactures,
in a further step by reaction with (C₁-C₄-O) ₃-P or PPh₃, preferably (CH₃O) ₃P in inert solvents and with acids in the amines of the general formula (Id) in which
A has the meaning given above,
convicted,
and by reaction with acetic anhydride or other acylating agents of the general formula (VIII) R³⁶-CO-R⁶ (VIII) in which
R⁶ has the meaning given above
and
R³⁶ represents halogen, preferably chlorine or the radical -OCOR⁶,
in inert solvents, the compounds of the general formula (Ie) in which
A and R⁶ have the meaning given above,
manufactures,
or -
[F] im Fall
Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
G, L, M und D die oben angegebene Bedeutung haben,
entweder mit Carbonyldiimidazol bzw. Thiocarbonyldiimidazol in Dimethyl formamid oder durch Umsetzung mit KS-CO₂-C₂H₅/CH₃OH und anschließender Zugabe von Wasser cyclisiert, im Fall
die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit BrCN/H₂O/CH₃OH umsetzt,
oder[F] in the case Compounds of the general formula (IX) in which
G, L, M and D have the meaning given above,
cyclized either with carbonyldiimidazole or thiocarbonyldiimidazole in dimethylformamide or by reaction with KS-CO₂-C₂H₅ / CH₃OH and subsequent addition of water, in the case
the compounds of the general formula (IX) are reacted with BrCN / H₂O / CH₃OH,
or - [G] im Fall R¹² ≠ H, ausgehend von den Verbindungen mit R¹ = NH-COCH₃ eine Acylierung oder eine Alkylierung unter Doppelbindungsverschiebung durchführt, oder[G] in the case R¹² ≠ H, starting from the compounds with R¹ = NH-COCH₃ an acylation or an alkylation with a double bond shift performs, or
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit dem RestCompounds of general formula (I) with the rest
worin
R³⁷ C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₃-Alkyl bedeutet
und E = O,
Verbindungen der allgemeinen Formel (X)wherein
R³⁷ is C₁-C₁₀ alkyl, preferably C₁-C₃ alkyl
and E = O,
Compounds of the general formula (X)
in welcher
G, L und M die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit C₁-C₁₀-Alkylhalogeniden, bevorzugt C₁-C₃-Alkyl
jodiden, in inerten Lösemitteln in die Salze der Verbindungen der allgemeinen
Formel (XI)in which
G, L and M have the meaning given above,
first by reaction with C₁-C₁₀ alkyl halides, preferably C₁-C₃ alkyl iodides, in inert solvents in the salts of the compounds of the general formula (XI)
in welcher
R³⁷ für C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise für C₁-C₃-Alkyl steht,
und
G, L und M die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und in einem letzten Schritt mit Methanol zur Reaktion bringt,
und im Fall E = S Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) einer Thermolyse
unterzieht,
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation nach üblicher Methode durchführt,
und gegebenenfalls weitere Substituenten oder bereits vorhandene funktionelle
Gruppen nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Alkylierung, Redox
reaktionen, Substitutionsreaktionen und/oder Verseifungen oder Ein- und Abbau
von Schutzgruppen, einführt bzw. derivatisiert.in which
R³⁷ represents C₁-C₁₀ alkyl, preferably C₁-C₃ alkyl,
and
G, L and M have the meaning given above,
convicted,
and in a last step reacting with methanol,
and in the case of E = S subjecting compounds of the general formula (XI) to thermolysis,
and in the case of the S-oxides, carry out an oxidation using the customary method,
and optionally introducing or derivatizing further substituents or already existing functional groups by customary methods, such as, for example, alkylation, redox reactions, substitution reactions and / or saponification or incorporation and degradation of protective groups.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei spielhaft erläutert werden:The processes according to the invention can be represented by the following formula schemes are explained in a playful way:
Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro panol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretri amid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasser stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Löse mittel verwendet werden.Depending on the individual process steps, suitable solvents are suitable the usual solvents that do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopro panol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or tert-butyl methyl ether, or ketones such as acetone or Butanone, or amides such as dimethylformamide or hexamethyl-phosphoric acid tri amide, or hydrocarbons such as hexane, benzene, dichlorobenzene, xylene or Toluene, or dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate, or halogenated hydrocarbon substances such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, or pyridine, Picoline or N-methylpiperidine. Mixtures of the solutions mentioned can also be used means are used.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali hydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat, oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenylsilyl amid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium. Depending on the individual process steps, the bases are suitable usual inorganic or organic bases. These preferably include alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate, or alkali alcoholates such as Sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate, or organic amines such as ethyldiisopropylamine, triethylamine, picoline, pyridine or N-methylpiperidine, or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide, or lithium-N-silylalkylamides, such as, for example, lithium-N- (bis) triphenylsilyl amide or lithium alkyls such as n-butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV) und (Va) eingesetzt.The base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol based on 1 mol of the compounds of the general formulas (II), (III), (IV) and (Va) used.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.All implementations are generally normal, elevated, or reduced pressure carried out (z. B. 0.5 to 5 bar). Generally you work at normal pressure.
Das Verfahren [A] erfolgt bevorzugt in Xylol oder Dichlorbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart von Triethylamin, unter Rückfluß.Process [A] is preferably carried out in xylene or dichlorobenzene, if appropriate in the presence of triethylamine, under reflux.
Die basenkatalysierte Umesterung wird mit einem der oben aufgeführten Alkohole, vorzugsweise Methanol, in einem Temperaturbereich von -10°C bis +40°C, vor zugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.The base-catalyzed transesterification is carried out with one of the alcohols listed above, preferably methanol, in a temperature range from -10 ° C to + 40 ° C, before preferably carried out at room temperature.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natrium methanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist Caesiumcarbonat.Suitable bases are generally sodium hydrogen carbonate, sodium methanolate, hydrazine hydrate, potassium carbonate or cesium carbonate. Is preferred Cesium carbonate.
Das Verfahren [B] erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether mit Lithium alkylverbindungen oder Lithium-N-silylamiden, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bistrimethylsiiylamid, vorzugsweise in Tetrahydrofuran und Lithium-bis-trimethylsilylamid oder n-Butyllithium, in einem Temperaturbereich von -100°C bis +20°C, vorzugsweise von -75°C bis -40° C.Process [B] is carried out in one of the ethers listed above with lithium alkyl compounds or lithium N-silylamides, such as n-butyllithium, Lithium diisopropylamide or lithium bistrimethylsiiylamide, preferably in Tetrahydrofuran and lithium bis-trimethylsilylamide or n-butyllithium, in one Temperature range from -100 ° C to + 20 ° C, preferably from -75 ° C to -40 ° C.
Für das Verfahren [C] eignen sich für den 1. Schritt vorzugsweise die oben aufgeführten Alkohole, im Falle der anschließenden Cyclisierung Tetrahydrofuran.For process [C], the above are preferably suitable for the 1st step alcohols listed, in the case of subsequent cyclization tetrahydrofuran.
Als Basen für die Cyclisierung eignen sich vorzugsweise die oben aufgeführten Lithium-N-silylalkylverbindungen oder n-Butyllithium. Besonders bevorzugt ist n-Butyllithium.The bases listed above are preferably suitable as bases for the cyclization Lithium-N-silylalkyl compounds or n-butyllithium. N-Butyllithium is particularly preferred.
Der erste Reaktionsschritt wird bei der Siedetemperatur des entsprechenden Alkohols, die Cyclisierung in einem Temperaturbereich von -70°C bis Raum temperatur durchgeführt. The first reaction step is at the boiling point of the corresponding Alcohol, the cyclization in a temperature range from -70 ° C to room temperature carried out.
Die Cyclisierung [D] wird in Anwesenheit eines Hilfsmittels und/oder Anwe senheit einer Säure durchgeführt.The cyclization [D] is carried out in the presence of an auxiliary and / or application acidity.
Als Säuren eignen sich im allgemeinen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfon säuren mit C₁-C₄-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methan sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Beson ders bevorzugt ist Salzsäure.In general, suitable acids are, for example, inorganic acids Hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic carboxylic acids with 1-6 C atoms, optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine, for example Acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid or propionic acid, or sulfone acids with C₁-C₄ alkyl radicals or aryl radicals such as methane sulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid. Especially hydrochloric acid is preferred.
Die Säure wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt.The acid is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (VI).
Als Hilfsmittel eignen sich die üblichen Reagenzien wie Phosgen, Carbonyl diimidazol oder Kohlensäurediethylester oder Chlorametsensäuretrichlormethyl ester. Bevorzugt sind Carbonyldiimidazol, Kohlensäurediethylester oder Chlor ameisensäuretrichlormethylester.The usual reagents such as phosgene, carbonyl are suitable as auxiliaries diimidazole or carbonic acid diethyl ester or chlorametsenic acid trichloromethyl ester. Carbonyldiimidazole, diethyl carbonate or chlorine are preferred trichloromethyl formate.
Als Lösemittel eignen sich die oben aufgeführten Halogenkohlenwasserstoffe. Be vorzugt ist Methylenchlorid.The halogenated hydrocarbons listed above are suitable as solvents. Be methylene chloride is preferred.
Die Cyclisierungen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis 100°C, vorzugsweise bei -20°C bis Raumtemperatur.The cyclizations generally take place in a temperature range of -20 ° C to 100 ° C, preferably at -20 ° C to room temperature.
Die Acylierung [E] erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylen chlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.The acylation [E] is generally carried out in one of the ethers listed above or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C, preferably from -10 ° C to Room temperature.
Die Reduktionen erfolgen im allgemeinen mit Hydriden in inerten Lösemitteln oder mit Boranen, Diboranen oder ihren Komplexverbindungen.The reductions are generally carried out using hydrides in inert solvents or with boranes, diboranes or their complex compounds.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlen wasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palla dium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durch geführt werden.The reductions can generally by hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogen carbons Hydrogen, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel, Palla dium, palladium on charcoal or platinum, or with hydrides or boranes in inert solvents, optionally in the presence of a catalyst be performed.
Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt wer den hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Li thiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt.The reductions with hydrides, such as complex borohydrides, are preferred or aluminum hydrides and boranes. Particularly preferred who the sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, Li thiumaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or Borane tetrahydrofuran used.
Die Reduktion der Azide [E] erfolgt mit (CH₃O)₃P und Salzsäure.The azides [E] are reduced with (CH₃O) ₃P and hydrochloric acid.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90° C.The reduction is generally in a temperature range from -50 ° C to to the respective boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C to + 90 ° C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alko hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethyl ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldi methylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylform amid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.All inert organic solvents which are suitable as solvents are: do not change under the reaction conditions. These preferably include Alko get like methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ether like diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or diethylene glycol di methyl ether or amides such as hexamethylphosphoric triamide or dimethyl form amide, or acetic acid. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned to use.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgt im allgemeinen nach üblicher Methode, beispielsweise durch hydrogenolytische Spaltung der Benzylether in den oben aufgeführten inerten Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators mit Wasserstoff-Gas.The hydroxyl protective groups are generally split off in the customary manner Method, for example by hydrogenolytic cleavage of the benzyl ether in the inert solvents listed above in the presence of a catalyst Hydrogen gas.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen, ebenfalls nach üblichen Methoden, abspaltet und zwar vorzugsweise Boc mit Salzsäure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse.The amino protective group is generally split off, likewise after usual methods, split off and preferably Boc with hydrochloric acid in Dioxane, Fmoc with piperidine and Z with HBr / HOAc or by hydrogenolysis.
Die oben aufgeführten anderen Derivatisierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen nach denen in Compendium of Organic Synthetic Methods, T.T. Harrison und S. Harrison, Wiley Interscience, publizierten Methoden. The other derivatization reactions listed above generally take place according to those in Compendium of Organic Synthetic Methods, T.T. Harrison and S. Harrison, Wiley Interscience, published methods.
Bevorzugt werden Redoxreaktionen, reduktive Aminierung, Umesterung und die Halogenisierung von Methylgruppen mit N-Bromsuccinimid (NBS) oder N-Chlorsuccinimid (NCS) aufgeführt, die im folgenden beispielhaft erläutert werden.Redox reactions, reductive amination, transesterification and the Halogenation of methyl groups with N-bromosuccinimide (NBS) or N-chlorosuccinimide (NCS) listed, which are explained below as an example.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimehylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essig ester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceto nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.Conventional organic solvents which are suitable as solvents for the alkylation are: do not change under the reaction conditions. These preferably include Ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Carbon tetrachloride, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or vinegar ester, or triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, aceto nitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the above To use solvents. Dichloromethane, dimethyl sulfoxide and Dimethylformamide.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +100°C, bei Normal druck durchgeführt.The alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures of 0 ° C to + 150 ° C, preferably at room temperatures up to + 100 ° C, at normal printing done.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung erfolgen im allgemeinen in inerten Löse mitteln in Anwesenheit einer Base und eines Dehydratisierungsmittels.The amidation and sulfoamidation are generally carried out in inert solutions agents in the presence of a base and a dehydrating agent.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor ethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und Tetrahydrofuran.Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichlor ethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, nitromethane, Dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran. It is also possible Use mixtures of solvents. Dichloromethane is particularly preferred and tetrahydrofuran.
Als Basen für die Amidierung und die Sulfoamidierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkali hydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Barium hydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Na triummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder Kalium-tert.-buylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.The usual bases are suitable for amidation and sulfoamidation basic compounds. These preferably include alkali and alkaline earth hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali hydrides such as sodium hydride, alkali or alkaline earth carbonates such as Sodium carbonate, potassium carbonate, or alkali alcoholates such as Na trium methoxide or ethanolate, potassium methoxide or ethanolate or potassium tert-buylate, or organic amines such as benzyltrimethylammonium hydroxide, Tetrabutylammonium hydroxide, pyridine, triethylamine or N-methylpiperidine.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen in einem Tem peraturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.The amidation and the sulfoamidation are generally carried out in one tem temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably at 25 ° C to 40 ° C.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The amidation and the sulfoamidation are generally carried out under normal pressure carried out. However, it is also possible to use the process at negative pressure or at Carry out overpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
Bei der Durchführung der Amidierung und der Sulfoamidierung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol, bezo gen auf 1 Mol der jeweiligen Carbonsäure, eingesetzt.When carrying out the amidation and sulfoamidation, the base in generally in an amount of 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, bezo gene to 1 mol of the respective carboxylic acid used.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimid azol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3 -sul fonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzo triazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphon säurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwe senheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperi din oder 4-Dimethylaminopyridin.Suitable dehydration reagents are carbodiimides such as Di isopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimide azole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sul fonate or propane phosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzo triazolyloxy tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphone acid diphenyl ester amide or methanesulphonyl chloride, optionally in anwe of bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperi din or 4-dimethylaminopyridine.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie bei spiels weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbo nate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.The usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as in games wise sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbo nate such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Especially sodium hydroxide or potassium hydroxide are preferably used.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Metha nol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Suitable solvents for saponification are water or those for saponification usual organic solvents. These preferably include alcohols such as metha nol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Particularly preferred alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are used. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.The saponification is generally in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably from + 20 ° C to + 80 ° C.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).The saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work with negative pressure or with positive pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reak tanden.When carrying out the saponification, the base is generally in a Amount from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol based on 1 mol of the Esters used. Molar amounts of the reak are particularly preferably used tanden.
Die Veresterung erfolgt im allgemeinen mit den entsprechenden Alkoholen in An wesenheit von Säuren, vorzugsweise Schwefelsäure, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 100°C und Normaldruck.The esterification is generally carried out with the corresponding alcohols in An Presence of acids, preferably sulfuric acid, in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 50 ° C to 100 ° C and normal pressure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VIII) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.The compounds of the general formulas (IV) and (VIII) are known or can be made by conventional methods.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind größtenteils neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formula (VII) are largely new and can for example as described above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden Amine mit Chlorameisensäuretrichlorethylester in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Xylol bei Rückflußtemperatur umsetzt.Some of the compounds of the general formula (II) are known or new and can then be made, for example, by using the appropriate Amines with trichloroethyl chloroformate in one of the above Solvent, preferably xylene at reflux temperature.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man ausgehend von den entsprechenden Carbonsäuren entweder mit Chlorameisensäureisobutylester/Aceton, Natriumazid/Wasser oder mit Diphenylphosphorylazid/Tetrahydrofuran oder mit Xylol oder Methylenchlorid in Gegenwart einer der oben angegebenen Basen, vorzugsweise Triethylamin, bei -10°C bis Raumtemperatur umsetzt.Some of the compounds of the general formula (III) are known or new and can then be made, for example, by starting from the corresponding carboxylic acids either with isobutyl chloroformate / acetone, Sodium azide / water or with diphenylphosphoryl azide / tetrahydrofuran or with xylene or methylene chloride in the presence of one of the above Bases, preferably triethylamine, at -10 ° C to room temperature.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (Va) sind teilweise bekannt oder neu und können entweder durch Abspaltung von Stickstoff aus den entsprechenden Carbonsäureaziden und Umsetzung mit den entsprechenden Alko holen oder durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Chlorameisen säureestern, vorzugsweise Chlorameisensäurebenzylester in einem der oben aufge führten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Tempe raturbereich von -10°C bis 200°C, vorzugsweise von 0°C bis 150°C, hergestellt werden.Some of the compounds of the general formulas (V) and (Va) are known or new and can either by splitting off nitrogen from the corresponding carboxylic acid azides and reaction with the corresponding alcohol get or by reacting the appropriate amines with chlor ants acid esters, preferably benzyl chloroformate in one of the above performed solvents, preferably tetrahydrofuran or dioxane, in one tempe rature range from -10 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 150 ° C. will.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind neu und können beispiels weise wie unter [A], [B], [D] oder [E] beschrieben hergestellt werden.The compounds of general formula (Ia) are new and can for example as described under [A], [B], [D] or [E].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formula (Ib), (Ic), (Id) and (Ie) are new and can be made as described above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind größtenteils bekannt oder neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man ausgehend von den freien Aminen (Ia) entweder mit dem Acetonid von Glycerinaldehyd in Methanol und in Anwesenheit von Natriumacetat/Natriumcyanborhydrid oder von Natriumboranat und Methanol in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, bevorzugt von -10°C bis 20°C und Normaldruck umsetzt.The compounds of the general formula (VI) are largely known or new and can be made, for example, by starting from the free amines (Ia) either with the acetonide of glyceraldehyde in methanol and in the presence of sodium acetate / sodium cyanoborohydride or of Sodium boronate and methanol in a temperature range from -20 ° C to + 40 ° C, preferably from -10 ° C to 20 ° C and normal pressure.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) [F] erfolgt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 150°C, vorzugsweise von 10°C bis 60°C und Normaldruck.The compounds of the general formula (IX) [F] are reacted in a temperature range from -10 ° C to 150 ° C, preferably from 10 ° C to 60 ° C and normal pressure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind vom Bedeutungsumfang der EP 609 905 umfaßt, als konkrete Verbindungen aber neu und können in Analogie zu dem oben aufgeführten Verfahren [E] durch Einsatz von Acetylchlorid hergestellt werden.The compounds of general formula (IX) are of the scope of meaning EP 609 905 includes new concrete connections and can be used in analogy to the process [E] listed above by using acetyl chloride getting produced.
Die Acylierungen [G] erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, vor zugsweise Natriumhydrid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vor zugsweise von 20°C bis 80°C und Normaldruck.The acylations [G] are generally carried out in one of the above Solvents, preferably dimethylformamide, in the presence of a base preferably sodium hydride, in a temperature range from 0 ° C to 150 ° C preferably from 20 ° C to 80 ° C and normal pressure.
Die Alkylierungen unter Doppelbindungsverlagerung erfolgen in Abhängigkeit des Restes A in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Dimethyl formamid oder Methanol, in einem Temperaturbereich von 30°C bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 110°C und Normaldruck. The alkylations with double bond shift occur depending on the Residue A in one of the solvents listed above, preferably dimethyl formamide or methanol, in a temperature range from 30 ° C to 150 ° C, preferably from 50 ° C to 110 ° C and normal pressure.
Die Umsetzung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) [G] erfolgt in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Dimethylformamid in einem Temperaturbereich von -10°C bis 150°C, vorzugsweise von 20°C bis 70°C und Normaldruck.The conversion to the compounds of general formula (XI) [G] takes place in one of the solvents listed above, preferably dimethylformamide in a temperature range from -10 ° C to 150 ° C, preferably from 20 ° C to 70 ° C and normal pressure.
Die Thermolyse [G] erfolgt in einem Temperaturbereich von 80°C bis 200° C, bevorzugt von 125°C bis 150°C.Thermolysis [G] takes place in a temperature range from 80 ° C to 200 ° C, preferably from 125 ° C to 150 ° C.
Die Oxidation zum S-oxid erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Methylenchlorid mit Oxidationsmitteln wie bei spiels weise Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Oxon, vorzugsweise mit Metachlorperbenzoesäure in einem Temperaturbereich von 0° C bis 80°C, bevorzugt von 20°C bis 60°C.The oxidation to S-oxide is generally carried out in one of the above Solvent, preferably in methylene chloride with oxidizing agents such as game wise metachloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, peracetic acid or oxon, preferably with metachloroperbenzoic acid in a temperature range of 0 ° C to 80 ° C, preferably from 20 ° C to 60 ° C.
Die Verbindungen der Formel (X) sind als konkrete Verbindungen neu und können in Analogie zu dem oben aufgeführten Verfahren [E] hergestellt werden.The compounds of formula (X) are new as concrete compounds and can be prepared analogously to process [E] listed above.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formula (XI) are new and can be as above described.
Die MHK-Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium bestimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nährmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wurde durch serielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nährmedium 1 : 250 verdünnt wurden. Zu 100 µl der verdünnten, wirkstoffhaltigen Nährlösungen wurden je 100 µl Inokulationslösung gegeben.The MIC values were measured using the microdilution method in BH medium certainly. Each test substance was dissolved in the nutrient medium. In the microtiter plate a series of concentrations of the test substances was obtained by serial dilution created. Overnight cultures of the pathogens were used for inoculation were previously diluted 1: 250 in the nutrient medium. To 100 µl of the diluted, Nutrient-containing nutrient solutions were given 100 µl inoculation solution.
Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden (stapho) oder nach 3 bis 5 Tagen (Mycobacterium) abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war.The microtiter plates were incubated at 37 ° C and after about 20 hours (stapho) or after 3 to 5 days (Mycobacterium). The MIC value (µg / ml) gives the lowest drug concentration at which no growth was discernible.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id) und (Ie) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Bakterien sowie Mycobacterien, Corynebacterien, Haemophilus Influenzae und Anaerobae Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.The compounds of the general formulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id) and (Ie) have a broad antibacterial effect with low toxicity Spectrum, especially against gram-positive bacteria and mycobacteria, Corynebacteria, Haemophilus Influenzae and Anaerobae germs. These Properties enable their use as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen, wie Mycoplasmen, bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.The compounds according to the invention are against a broad spectrum of Microorganisms effective. With their help, gram-positive bacteria and bacterial-like microorganisms, such as mycoplasmas, are combated as well as by prevents, improves and / or heals diseases caused by these pathogens will.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.The compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly good for Prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in the Suitable for human and veterinary medicine, which are caused by such pathogens.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients one or more contain more compounds according to the invention or those of one or more Active substances according to the invention exist, and methods for producing them Preparations.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) may optionally be present in one or more of the above specified carrier substances are also present in microencapsulated form.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are listed in the above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture to be available.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can in addition to the inventions Compounds according to the invention also contain other active pharmaceutical ingredients.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Kör pergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.In general it has been in both the human and the veterinary medicine has proven to be advantageous in the active ingredient (s) according to the invention Total amounts from about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body per weight per 24 hours, if necessary in the form of several single doses Get the results you want. A single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 up to about 80, especially 3 to 30 mg / kg body weight.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit ande ren Antibiotika kombiniert werden. The compounds of the invention can be used for the purpose of expanding the Spectrum of effects and to achieve an increase in effectiveness also with others antibiotics can be combined.
I Dichlormethan : Methanol
II Toluol : Ethylacetat
III Acetonitril : Wasser
IV Ethylacetat
V Petrolether : Ethylacetat
VI Dichlormethan : Ethanol
VII Toluol : Ethanol
VIII Toluol : Ethanol : TriethylaminI dichloromethane: methanol
II toluene: ethyl acetate
III acetonitrile: water
IV ethyl acetate
V petroleum ether: ethyl acetate
VI dichloromethane: ethanol
VII toluene: ethanol
VIII toluene: ethanol: triethylamine
Z Benzyloxycarbonyl
Boc tert.Butoxycarbonyl
DMF Dimethylformamid
Ph Phenyl
Me Methyl
THF Tetrahydrofuran
CDI Carbonyldiimidazol
DCE Dichlorethan
Z benzyloxycarbonyl
Boc tert-butoxycarbonyl
DMF dimethylformamide
Ph phenyl
Me methyl
THF tetrahydrofuran
CDI carbonyldiimidazole
DCE dichloroethane
1,76 g (8,12 mmol) 6-Amino-3-methyl-2(3H)-benzothiazolon-hydrochlorid (J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069) in 17 ml Wasser, 14 ml THF und 17 ml ges. NaHCO₃-Lösung werden bei 0°C tropfenweise mit 1,3 ml (9,10 mmol) Chlor ameisensäurebenzylester versetzt. Nach 1 h werden 120 ml Wasser hinzugegeben, das THF im Vakuum abgezogen, der Niederschlag abgesaugt, dreimal mit Wasser, zweimal mit Petrolether gewaschen und bei 60°C getrocknet.1.76 g (8.12 mmol) 6-amino-3-methyl-2 (3H) -benzothiazolone hydrochloride (J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1069) in 17 ml water, 14 ml THF and 17 ml sat. NaHCO₃ solution are added dropwise at 0 ° C with 1.3 ml (9.10 mmol) of chlorine benzyl formate added. After 1 h, 120 ml of water are added, the THF is removed in vacuo, the precipitate is suctioned off, three times with water, washed twice with petroleum ether and dried at 60 ° C.
Ausbeute: 2,44 g (96%)
Smp.: 183°C
Rf (II, 7 : 3) = 0,39
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,23-7,45
(m, 6H, Ph), 7,22 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzothiazolinon 4-H); 5,15 (s, 2H);
3,38 (s, 3H-CH₃).Yield: 2.44 g (96%)
M.p .: 183 ° C
R f (II, 7: 3) = 0.39
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 7.77 (d, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolinone 7-H); 7.23-7.45 (m, 6H, Ph), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H, benzothiazolinone 4-H); 5.15 (s. 2H); 3.38 (s, 3H-CH₃).
Wie für Beispiel I beschrieben erhält man aus den entsprechenden Aminen mit Chlorameisensäurebenzylester die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen: As described for Example I, the corresponding amines are also used Benzyl chloroformate the compounds listed in Table I:
Eine gerührte Suspension von 2,49 g (8,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel II, 3,47 g (25,11 mmol) Kaliumcarbonat und 1,90 ml (30,97 mmol) Iodmethan in 50 ml Ethanol wird 1,5 h zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch darf abkühlen, die Feststoffe werden bei einer Temperatur von 30°C durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlor methan gelöst, mit MgSO₄ gut durchgerührt und nach Abdampfen des Lösemittels im Hochvakuum über Sicapent getrocknet. Man erhält 2,28 g (87%) der Titelver bindung als farblose Kristalle.A stirred suspension of 2.49 g (8.37 mmol) of the compound from Example II, 3.47 g (25.11 mmol) potassium carbonate and 1.90 ml (30.97 mmol) iodomethane in 50 ml of ethanol is heated to reflux for 1.5 h. The mixture is allowed to cool down Solids are separated by filtration at a temperature of 30 ° C and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml dichlor dissolved methane, stirred well with MgSO₄ and after evaporating the solvent dried in a high vacuum over Sicapent. 2.28 g (87%) of the title ver binding as colorless crystals.
Schmp.: 176°C
Rf = 0,48 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (EI, 70 eV) m/z = 311 (M)⁺
¹H-NMR (200 MHz, [D₆]DMSO): δ = 9,70 (bs, 1H, NHCO); 7,40 (m, 6H, H
arom.); 7,01 (s, 2H, H arom.); 5,12 (s, 2H, CH₂); 3,30, 3,31 (2s, 6H, NCH₃).Mp: 176 ° C
R f = 0.48 (dichloromethane: methanol 95: 5)
MS (EI, 70 eV) m / z = 311 (M) ⁺
1 H-NMR (200 MHz, [D₆] DMSO): δ = 9.70 (bs, 1H, NHCO); 7.40 (m, 6H, H arom.); 7.01 (s, 2H, H arom.); 5.12 (s, 2H, CH₂); 3.30, 3.31 (2s, 6H, NCH₃).
Wie für Beispiel V beschrieben erhält man durch Alkylierung der Verbindungen aus Tabelle I die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen:As described for Example V, alkylation of the compounds gives from Table I the compounds listed in Table II:
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1,58 g (6,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI und 1,0 ml (7,21 mmol) Triethylamin in 12 ml Aceton tropft man langsam 1,1 ml (7,8 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 5 ml Aceton. Man rührt 45 min bei 0°C und tropft dann langsam 586 mg (9,02 mmol) Natriumazid in 3 ml Wasser zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C und gibt den Ansatz auf 50 ml Eiswasser. Es wird mit Xylol (3 × 2 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet. Diese Lösung wird dann zu 20 ml siedendem n- Butanol langsam zugetropft (heftige Gasentwicklung). Nach beendeter Zugabe wird noch 10 min. unter Rückfluß gekocht, dann auf RT abgekühlt, und das n-Butanol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird an 85 g Kiesel gel chromatographiert. Man erhält 448 mg (22%) eines farblosen Öls.To a solution of 1.58 g (6.0 mmol) of the compound cooled to 0 ° C. Example VI and 1.0 ml (7.21 mmol) of triethylamine in 12 ml of acetone are added dropwise slowly 1.1 ml (7.8 mmol) isobutyl chloroformate in 5 ml acetone. Man stirred for 45 min at 0 ° C and then slowly drops 586 mg (9.02 mmol) sodium azide in 3 ml of water. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. and the batch is made up to 50 ml Ice water. It is extracted with xylene (3 × 2 ml) and the combined organic Phases dried over MgSO₄. This solution is then made up to 20 ml of boiling n- Butanol slowly added dropwise (violent gas evolution). After the addition is complete will be another 10 min. boiled under reflux, then cooled to RT, and the n-butanol deducted on the rotary evaporator. The residue is on 85 g of pebble gel chromatographed. 448 mg (22%) of a colorless oil are obtained.
Rf (II, 7 : 3) = 0,25
MS (CI): m/z = 334 (M⁺ + H)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 9,50 (bs, 1H, NH); 7,32 (bs, 1H, Ph); 7,00 (bs, 2H,
Ph); 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂); 3,80 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 3,32 (s, 3H,
NCH₃); 1,30-1,72 (m, 8H); 0,80-1,10 (m, 11H).R f (II, 7: 3) = 0.25
MS (CI): m / z = 334 (M⁺ + H)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 9.50 (bs, 1H, NH); 7.32 (bs, 1H, Ph); 7.00 (bs, 2H, Ph); 4.10 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂); 3.80 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 3.32 (s, 3H, NCH₃); 1.30-1.72 (m, 8H); 0.80-1.10 (m, 11H).
Wie für Beispiel VIII beschrieben erhält man durch Umsetzung der entspre chenden Säuren die in der Tabelle III aufgeführten Verbindungen: As described for Example VIII, one obtains by implementing the corresponding acids, the compounds listed in Table III:
23,0 g (66,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX werden in 200 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Nun werden langsam ca. 68 ml 1,0 M LiHMDS-Lösung in THF zugetropft. Anschließend werden 9,5 ml (68 mmol) (R)-Glycidylbutyrat zugetropft. Man läßt auf RT kommen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchlorid lösung und zieht im Vakuum das THF ab. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.23.0 g (66.7 mmol) of the compound from Example IX are dissolved in 200 ml of THF and cooled to 0 ° C. Now approx. 68 ml of 1.0 M LiHMDS solution are slowly added THF added dropwise. Then 9.5 ml (68 mmol) of (R) glycidyl butyrate dripped. The mixture is allowed to come to RT, mixed with saturated ammonium chloride solution and removes the THF in a vacuum. The resulting precipitate is suction filtered, washed with water and ether and dried in a high vacuum.
Ausbeute: 20,85 g (91%)
Smp.: 128-130°C
Rf (II, 1 : 1) = 0,21
MS (FAB): m/z = 345 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8,0 (d, 1H, Ph), 7,62 (d, 1H, Ph), 7.30-7,50 (m, 6H,
Ph), 5,30 (s, 2H, CH₂); 5,25 (t, 1H, OH); 4,68-4,80 (m, 1H,5-H); 4,15 (t, 1H, 4-H);
3,90 (dd, 1H, 4-H); 3,55-3,75 (m, 2H, CH₂O).Yield: 20.85 g (91%)
M.p .: 128-130 ° C
R f (II, 1: 1) = 0.21
MS (FAB): m / z = 345 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.0 (d, 1H, Ph), 7.62 (d, 1H, Ph), 7.30-7.50 (m, 6H, Ph), 5.30 (s, 2H, CH₂); 5.25 (t, 1H, OH); 4.68-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, 1H, 4-H); 3.90 (dd, 1H, 4-H); 3.55-3.75 (m, 2H, CH₂O).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XI werden die in der Tabelle IV aufge führten Verbindungen hergestellt: In analogy to the regulation of Example XI, those in Table IV are listed led connections made:
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 71,5 g (208 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI und 35 ml (250 mmol) Triethylamin in 650 ml wasserfreiem THF wird langsam mit 23,6 ml (230 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man rührt 3 h bei 0°C und gibt auf Eiswasser. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Toluol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.A solution of 71.5 g (208 mmol) of the compound cooled to 0 ° C. Example XI and 35 ml (250 mmol) of triethylamine in 650 ml of anhydrous THF 23.6 ml (230 mmol) of methanesulfonic acid chloride are slowly added. Man stir for 3 h at 0 ° C and pour on ice water. The resulting precipitate is suction filtered, washed with water and toluene and dried in a high vacuum.
Ausbeute: 65,8 g (75%)
Smp.: 149-150°C
Rf (VII, 5 : 1) = 0,36
MS (FAB): m/z = 423 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,12 (d, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1
Hz, 1H, Ph); 7,35-7,55 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H, CH₂); 4,40-4,60 (m, 2H,
CH₂O); 4,22 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,25
(s, 3H, SO₂CH₃).
Yield: 65.8 g (75%)
M.p .: 149-150 ° C
R f (VII, 5: 1) = 0.36
MS (FAB): m / z = 423 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.12 (d, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7.75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7.35-7.55 (m, 6H, Ph); 5.30 (s, 2H, CH₂); 4.40-4.60 (m, 2H, CH₂O); 4.22 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3.85 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3.25 (s, 3H, SO₂CH₃).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XIV werden die in der Tabelle V aufgeführten Verbindungen hergestellt:In analogy to the regulation of example XIV, the in Table V Connections listed:
Eine Lösung von 25,7 g (60,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI in 200 ml wasserfreiem DMF wird mit 4,4 g (66,9 mmol) Natriumazid versetzt und 12 h bei 70°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt 200 ml Eiswasser ein. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet.A solution of 25.7 g (60.8 mmol) of the compound from Example XI in 200 ml anhydrous DMF is mixed with 4.4 g (66.9 mmol) of sodium azide and at 12 h 70 ° C stirred. The mixture is allowed to cool to room temperature and 200 ml of ice water are stirred on. The resulting precipitate is filtered off with water and petroleum ether washed and dried in vacuo.
Ausbeute: 21,4 g (95%)
Smp.: 158-160°C
Rf (VII, 5 : 1) = 0,48
MS (EI) : m/z = 370 (M⁺)
¹H-NMR-([D₆]DMSO): δ = 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz, Ph); 7,25-7,50 (m, 7H, Ph);
5,30 (s, 2H, CH₂); 4,85-5,05 (m, 1H, 5-H); 4,23 (t, J 9 Hz, 1H, 4-H); 3,55-3,90
(m, 3H, 4-H, CH₂N₃).Yield: 21.4 g (95%)
M.p .: 158-160 ° C
R f (VII, 5: 1) = 0.48
MS (EI): m / z = 370 (M⁺)
1 H NMR - ([D₆] DMSO): δ = 8.05 (d, 1H, J = 8 Hz, Ph); 7.25-7.50 (m, 7H, Ph); 5.30 (s, 2H, CH₂); 4.85-5.05 (m, 1H, 5-H); 4.23 (t, J 9 Hz, 1H, 4-H); 3.55-3.90 (m, 3H, 4-H, CH₂N₃).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XVII werden die in Tabelle VII aufgeführten Verbindungen hergestellt:In analogy to the regulation of Example XVII, the in Table VII Connections listed:
Eine Lösung von 53,1 g (144 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVII in 160 ml 1,2-Dimethoxyethan wird auf 50°C erwärmt. Man tropft langsam 20,4 ml (173 mmol) Trimethylphosphit zu (Gasentwicklung) und rührt nach beendeter Zugabe 2 h bei 90°C. Nun tropft man 36 ml 6 N HCl zu und rührt nochmals 22 h bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 810 ml 0,1 N HCl hinzu, wäscht die wäßrige Phase mit Ether (3x 320 ml) und stellt anschließend auf pH = 9. Die wäßrige Phase wird mit Essigester (3 × 650 ml) extrahiert (2 × 300 ml), die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen (1 × 100 ml) und getrocknet (Na₂SO₄). Die Lösemittel werden im Vakuum abgezogen und im Hochvakuum getrocknet.A solution of 53.1 g (144 mmol) of the compound from Example XVII in 160 ml 1,2-dimethoxyethane is heated to 50 ° C. 20.4 ml (173 mmol) trimethylphosphite (gas evolution) and after the addition 2 h at 90 ° C. 36 ml of 6N HCl are then added dropwise and the mixture is stirred at 90 ° C. for a further 22 h. The mixture is allowed to cool to room temperature, 810 ml of 0.1 N HCl are added and the is washed aqueous phase with ether (3x 320 ml) and then adjusted to pH = 9. Die aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 × 650 ml) (2 × 300 ml), the combined organic phases with sat. Washed NaCl solution (1 × 100 ml) and dried (Na₂SO₄). The solvents are removed in vacuo and in High vacuum dried.
Ausbeute: 47,2 g (96%)
Smp.: 135-136°C
Rf (VIII, 85 : 10 : 5) = 0,05
MS (EI): m/z = 344 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,3-9,1 (bs, 3H, NH3); 8,15 (d, 1H, Ph); 7,3-7,8
(m, 7H, Ph); 5,30 (v, 2H, CH₂); 4,9-5,1 (m, 1H, 4-H); 4,20 (m, 1H, 5-H); 4,00
(m, 1H, 5-H); 3,10-3,40 (m, 2H, CH₂N).Yield: 47.2 g (96%)
M.p .: 135-136 ° C
R f (VIII, 85: 10: 5) = 0.05
MS (EI): m / z = 344 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.3-9.1 (bs, 3H, NH3); 8.15 (d, 1H, Ph); 7.3-7.8 (m, 7H, Ph); 5.30 (v, 2H, CH₂); 4.9-5.1 (m, 1H, 4-H); 4.20 (m, 1H, 5-H); 4.00 (m, 1H, 5-H); 3.10-3.40 (m, 2H, CH₂N).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XX werden die in der Tabelle VIII aufgeführten Verbindungen hergestellt:In analogy to the rule of Example XX, the in Table VIII Connections listed:
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 47,2 g (137 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX und 29,04 ml (212 mmol) Triethylamin in 500 ml wasserfreiem THF tropft man langsam 14,6 ml (205 mmol) Acetylchlorid. Man rührt 2 h bei 0°C nach und gibt auf Eiswasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Ether gewaschen, und im Hochvakuum über P₂O₅ getrocknet.To a solution of 47.2 g (137 mmol) of the compound cooled to 0 ° C. Example XX and 29.04 ml (212 mmol) of triethylamine in 500 ml of anhydrous THF 14.6 ml (205 mmol) of acetyl chloride are slowly added dropwise. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 h and gives up on ice water. The precipitate is suctioned off, with water and Washed ether, and dried in a high vacuum over P₂O₅.
Ausbeute: 48,9 g (93%)
Smp.: 177-178°C
Rf (VII, 1 : 1)= 0,51
MS (FAB) m/z = 386 (M+H)⁺
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,24 (t, J = 4 Hz, 1H, NH); 8,10 (d, J = 1 Hz, 1H,
Ph); 7,75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7,20-7,50 (m, 6H, Ph); 5,30 (s, 2H,
CH₂); 4,70-4,80 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,70 (dd, J = 9 Hz, J
= 5 Hz, 1H, H-4); 3,35-3,50 (m, 5H, CH₂N, NCH₃); 1,83 (s, 3H, COCH₃).Yield: 48.9 g (93%)
M.p .: 177-178 ° C
R f (VII, 1: 1) = 0.51
MS (FAB) m / z = 386 (M + H) ⁺
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.24 (t, J = 4 Hz, 1H, NH); 8.10 (d, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7.75 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Ph); 7.20-7.50 (m, 6H, Ph); 5.30 (s, 2H, CH₂); 4.70-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3.70 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3.35-3.50 (m, 5H, CH₂N, NCH₃); 1.83 (s, 3H, COCH₃).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXIII werden die in Tabelle IX aufge führten Verbindungen hergestellt:In analogy to the regulation of Example XXIII, those in Table IX are listed led connections made:
Eine gerührte Lösung von 1,35 g (4,00 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXV in 6 ml wasserfreiem DMF wird mit 2,6 ml (40,00 mmol) Iodmethan versetzt und 23 h auf 70°C erhitzt. Danach darf die Reaktionsmischung abkühlen, man gibt 80 ml Ether zu und trennt den entstandenen Niederschlag durch Filtration ab. Nach Verrühren in 50 ml Ethanol, erneuter Filtration und Trocknen des Produkts im Hochvakuum über Sicapent erhält man 1,17 g (61%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.A stirred solution of 1.35 g (4.00 mmol) of the compound from Example XXV in 6 ml of anhydrous DMF, 2.6 ml (40.00 mmol) of iodomethane are added and Heated to 70 ° C for 23 h. The reaction mixture is then allowed to cool, and 80 are added ml of ether and the resulting precipitate is separated off by filtration. To Stir in 50 ml of ethanol, filter again and dry the product in High vacuum over Sicapent gives 1.17 g (61%) of the title compound as colorless crystals.
Schmp.: 149°C (Z)
MS (FAB) m/z = 352 (Kation M⁺)
¹H-NMR (250 MHz, [D₆]DMSO): δ = 8,60 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7);
8,28 (m, 1H, NHCO); 8,20 (d, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 8,02 (dd, J = 1
Hz, J = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-5); 4,82 (m, 1H, H-5); 4,20 (t, J = 10 Hz, 1H,
H-4 cis); 4,10 (s, 3H, NCH₃); 3,85 (dd, J = 7 Hz, J = 10 Hz, 1H, H-4 trans); 3,46
(m, 2H, CH₂N); 3,12 (s, 3H, SCH₃); 1,85 (s, 3H, COCH₃).Mp: 149 ° C (Z)
MS (FAB) m / z = 352 (cation M⁺)
1 H-NMR (250 MHz, [D₆] DMSO): δ = 8.60 (d, J = 1 Hz, 1H, benzothiazole H-7); 8.28 (m, 1H, NHCO); 8.20 (d, J = 10 Hz, 1H, benzothiazole H-4); 8.02 (dd, J = 1 Hz, J = 10 Hz, 1H, benzothiazole H-5); 4.82 (m, 1H, H-5); 4.20 (t, J = 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4.10 (s, 3H, NCH₃); 3.85 (dd, J = 7 Hz, J = 10 Hz, 1H, H-4 trans); 3.46 (m, 2H, CH₂N); 3.12 (s, 3H, SCH₃); 1.85 (s, 3H, COCH₃).
3,58 g (9,28 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII und 350 mg Pd-C (10%) werden in 100 ml Methanol und 100 ml THF 3 h unter Wasserstoff (1 atm) gerührt. Es wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösemittel abgezogen und ge trocknet.3.58 g (9.28 mmol) of the compound from Example XXIII and 350 mg Pd-C (10%) are in 100 ml of methanol and 100 ml of THF for 3 h under hydrogen (1 atm) touched. The catalyst is filtered off, the solvent is stripped off and ge dries.
Ausbeute: 2,5 g (quant.)
Rf (VII, 1 : 1)= 0,42
MS (CI): m/z = 265 (M⁺)[α] = -110,45 (c = 1,0, DMSO)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 9,0-9,5 (bs, 1H, OH); 8,20 (t, J = 4 Hz, 1H,
NHCO); 7,05 (bs, 1H, Ph); 6,55 (bs, 2H, Ph); 4,55-4,70 (m, 1H, 5-H); 4,30-4,52
(bs, 2H, NH2); 3,95 (t, J = 6 Hz, 1H, 4-H); 3,60 (dd, J 7 Hz, J = 4 Hz, 1H,
4-H); 3,40 (t, J = 4 Hz, 2H, CH₂N); 1,73 (s, 3H, COCH₃).Yield: 2.5 g (quant.)
R f (VII, 1: 1) = 0.42
MS (CI): m / z = 265 (M⁺) [α] = -110.45 (c = 1.0, DMSO)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 9.0-9.5 (bs, 1H, OH); 8.20 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7.05 (bs, 1H, Ph); 6.55 (bs, 2H, Ph); 4.55-4.70 (m, 1H, 5-H); 4.30-4.52 (bs, 2H, NH2); 3.95 (t, J = 6 Hz, 1H, 4-H); 3.60 (dd, J 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (t, J = 4 Hz, 2H, CH₂N); 1.73 (s, 3H, COCH₃).
Wie für Beispiel XXVII beschrieben erhält man aus den entsprechenden Aus gangsverbindungen die in Tabelle X aufgeführten Verbindungen:As described for example XXVII, one obtains from the corresponding Aus the connections listed in Table X:
Zu einer Mischung aus 1,06 g (4,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII, 600 µl (8,0 mmol) Aceton und 50 ml THF werden bei 0°C 4,4 ml (4,4 mmol) einer 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex-Lösung in THF gegeben und weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wird mit 4 ml 1 M Natriumhydroxidlösung versetzt, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel abge zogen.To a mixture of 1.06 g (4.0 mmol) of the compound from Example XXVIII, 600 µl (8.0 mmol) acetone and 50 ml THF become 4.4 ml (4.4 mmol) at 0 ° C. a 1 M borane-tetrahydrofuran complex solution in THF and others Stirred for 24 h at room temperature. The resulting solution is mixed with 4 ml of 1 M Sodium hydroxide solution added, dried (Na₂SO₄) and the solvent abge pulled.
Ausbeute: 1,23 g (quant.)
Rf (I, 10 : 1)= 0,29
MS (EI): m/z = 307 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 9,50 (bs, 1H, OH), 8,25 (t, 1H, NHCO), 7,10 (d, 1H,
Ar-2-H), 6,62 (dd, 1H, Ar-6-H), 6,45 (d, 1H, Ar-5-H), 4,65 (m, 1H, 5-H), 3,90-
4,10 (m, 2H, ArNH, 4-H), 3,50-3,70 (m, 2H, CHN, 4-H), 3,40 (t, 2H, CH₂N), 1,70
(s, 3H, COCH₃), 1,10 (d, 6H, CH₃).
Yield: 1.23 g (quant.)
R f (I, 10: 1) = 0.29
MS (EI): m / z = 307 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 9.50 (bs, 1H, OH), 8.25 (t, 1H, NHCO), 7.10 (d, 1H, Ar-2-H), 6 , 62 (dd, 1H, Ar-6-H), 6.45 (d, 1H, Ar-5-H), 4.65 (m, 1H, 5-H), 3.90- 4.10 ( m, 2H, ArNH, 4-H), 3.50-3.70 (m, 2H, CHN, 4-H), 3.40 (t, 2H, CH₂N), 1.70 (s, 3H, COCH₃ ), 1.10 (d, 6H, CH₃).
Eine Lösung aus 2 g (6,89 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVII in 30 ml Dimethylformamid wird mit 4,3 ml (69 mmol) Iodmethan versetzt und die Mischung 2 h bei 100°C gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Dichlormethan verrührt, abgesaugt und getrocknet.A solution of 2 g (6.89 mmol) of the compound from Example XXVII in 30 ml Dimethylformamide is mixed with 4.3 ml (69 mmol) iodomethane and the Mixture stirred at 100 ° C for 2 h. The solvent is removed in vacuo The residue is stirred in dichloromethane, suction filtered and dried.
Ausbeute: 2,32 g (78%)
Rf (VII, 1 : 1) = 0,10
MS (DCI):m/z = 305 (M⁺+H)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 10,0-10,5 (bs, 1H, HN=C), 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,95
(d, 1H, Ar-7-H), 7,62 (d, 1H, Ar-4-H), 7,55 (dd, 1H, Ar-5-H), 4,75 (m, 1H, 5-H),
4,18 (t, 1H, 4-H), 3,78 (dd, 1H, 4-H), 3,61 (s, 3H, NCH₃), 3,30-3,40 (m, 2H,
CH₂N), 1,82 (s, 3H, NCOCH₃).Yield: 2.32 g (78%)
R f (VII, 1: 1) = 0.10
MS (DCI): m / z = 305 (M⁺ + H)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 10.0-10.5 (bs, 1H, HN = C), 8.25 (bt, 1H, NHCO), 7.95 (d, 1H, Ar- 7-H), 7.62 (d, 1H, Ar-4-H), 7.55 (dd, 1H, Ar-5-H), 4.75 (m, 1H, 5-H), 4, 18 (t, 1H, 4-H), 3.78 (dd, 1H, 4-H), 3.61 (s, 3H, NCH₃), 3.30-3.40 (m, 2H, CH₂N), 1.82 (s, 3H, NCOCH₃).
26,76 g (85,12 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 400 ml THF gelöst, mit 10 mg 1,10-Phenanthrolin-Hydrat versetzt und auf -70°C gekühlt. Nun werden langsam ca. 34 ml 2,5 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan bis zum Farbumschlag nach rot zugetropft. Anschließend werden 12 ml (85,12 mmol) (R)-Glycidylbutyrat zugetropft. Man läßt auf RT kommen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und zieht im Vakuum das THF ab. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Ether gewaschen und im Hoch vakuum getrocknet.26.76 g (85.12 mmol) of the compound from Example I are in 400 ml of THF dissolved, mixed with 10 mg of 1,10-phenanthroline hydrate and cooled to -70 ° C. Now approx. 34 ml of 2.5 N n-butyllithium solution in hexane are slowly added to Drop of color dropped to red. Then 12 ml (85.12 mmol) of (R) glycidyl butyrate dripped. It is allowed to come to RT, mixed with saturated Ammonium chloride solution and removes the THF in vacuo. The resulting one The precipitate is filtered off, washed with water and ether and at a high vacuum dried.
Ausbeute: 17,93 g (75%)
Smp.: 166°C
Rf (II, 1 : 1) = 0,09
MS (EI): m/z = 280 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 7,80 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,60
(dd, J = 6, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 5-H); 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H,
Benzthiazolinon 4-H); 5,23 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,62-4,80 (m, 1H, 5-H); 4,10
(t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,48-3,75 (m, 2H,
CH₂O); 3,40 (s, 3H, CH₃5.Yield: 17.93 g (75%)
M.p .: 166 ° C
R f (II, 1: 1) = 0.09
MS (EI): m / z = 280 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 7.80 (d, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolinone 7-H); 7.60 (dd, J = 6, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolinone 5-H); 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H, benzthiazolinone 4-H); 5.23 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 4.62-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.10 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3.85 (dd, J = 9, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3.48-3.75 (m, 2H, CH₂O); 3.40 (s, 3H, CH₃5.
9,3 g (0,03 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 150 ml THF gelöst und auf -70°C gekühlt. Anschließend werden 4 ml (0,01 mol) 2,5 M n-Butyllithium lösung in Hexan zugetropft. Danach werden gleichzeitig langsam nochmals 8 ml (0,02 mol) n-Butyllithium und 4,23 ml (0,03 mol) (R)-Glycidylbutyrat zugetropft. 9.3 g (0.03 mol) of the compound from Example I are dissolved in 150 ml of THF and Chilled to -70 ° C. Then 4 ml (0.01 mol) of 2.5 M n-butyllithium solution added dropwise in hexane. Then slowly 8 ml (0.02 mol) of n-butyllithium and 4.23 ml (0.03 mol) of (R) -glycidyl butyrate were added dropwise.
Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt drei Stunden nach. Die Aufarbeitung erfolgt wie für Methode A beschrieben. Ausbeute: 6 g (72%).The mixture is allowed to come to room temperature and stirred for three hours. The Refurbishment is carried out as described for method A. Yield: 6 g (72%).
Wie für Beispiel 1, Methode A, beschrieben erhält man aus den entsprechenden Carbamaten die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen:As described for example 1, method A, one obtains from the corresponding Carbamates the compounds listed in Table 1:
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 18,72 g (66,78 mmol) der Verbin dung aus Beispiel I und 13 ml (93,5 mmol) Triethylamin in 180 ml wasserfreiem Dichlormethan wird langsam mit 6,7 ml (86,82 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man rührt 20 min bei 0°C, weitere 5 h bei Raumtemperatur, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und Ether und trocknet im Hochvakuum.A stirred solution of 18.72 g (66.78 mmol) of the verbin, cooled to 0 ° C. from Example I and 13 ml (93.5 mmol) of triethylamine in 180 ml of anhydrous Dichloromethane is slowly mixed with 6.7 ml (86.82 mmol) of methanesulfonic acid chloride transferred. The mixture is stirred at 0 ° C. for 20 min, at room temperature for a further 5 h, and the precipitate formed, washes with water and ether and dries in High vacuum.
Ausbeute: 21,45 g (89%)
Smp.: 172°C
Rf (I, 95 : 5) = 0,27
MS (FAB): m/z = 359 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 7,78 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,68
(dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 5-H); 7,35 (d, J = 6 Hz, 1H,
Benzothiazolinon 4-H); 4,90-5,10 (m, 1H, 5-H); 4,40-4,60 (m, 2H, CH₂O); 4,20
(t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3,85 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,40 (s, 3H, 4-NCH₃);
3,20 (s, 3H, SO₂CH₃).Yield: 21.45 g (89%)
M.p .: 172 ° C
R f (I, 95: 5) = 0.27
MS (FAB): m / z = 359 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 7.78 (d, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolinone 7-H); 7.68 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolinone 5-H); 7.35 (d, J = 6 Hz, 1H, benzothiazolinone 4-H); 4.90-5.10 (m, 1H, 5-H); 4.40-4.60 (m, 2H, CH₂O); 4.20 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3.85 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (s, 3H, 4-NCH₃); 3.20 (s, 3H, SO₂CH₃).
Wie für Beispiel 5 beschrieben, erhält man aus den entsprechenden Alkoholen die in der Tabelle 2 aufgeführten Methansulfonate. As described for Example 5, the corresponding alcohols are obtained methanesulfonates listed in Table 2.
Eine Lösung von 17,03 g (47,51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 58 ml wasserfreiem DMF wird mit 4,02 g (61,77 mmol) Natriumazid versetzt und 5 h bei 70°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt 100 ml Eiswasser ein. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet.A solution of 17.03 g (47.51 mmol) of the compound from Example 5 in 58 ml anhydrous DMF is mixed with 4.02 g (61.77 mmol) sodium azide and 5 h stirred at 70 ° C. Allow to cool to room temperature and stir 100 ml Ice water. The resulting precipitate is filtered off, with water and Washed petroleum ether and dried in vacuo.
Ausbeute: 12,8 g (88%)
Smp.: 129°C
Rf (I, 95 : 5) = 0,40
MS (EI) : m/z = 305 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 7,85 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 7-H); 7,57
(dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, Benzothiazolinon 5-H); 7,34 (d, J = 6 Hz, 1H,
Benzothiazolinon 4-H); 4,82-5,00 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H);
3,65-3,77 (m, 3H, 4-H, CH₂N₃); 3,41 (s, 3H, NCH₃).Yield: 12.8 g (88%)
M.p .: 129 ° C
R f (I, 95: 5) = 0.40
MS (EI): m / z = 305 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 7.85 (d, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolinone 7-H); 7.57 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, benzothiazolinone 5-H); 7.34 (d, J = 6 Hz, 1H, benzothiazolinone 4-H); 4.82-5.00 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3.65-3.77 (m, 3H, 4-H, CH₂N₃); 3.41 (s, 3H, NCH₃).
Wie für Beispiel 9 beschrieben erhält man aus den entsprechenden Methansulfo naten die in der Tabelle 3 aufgeführten Azide:As described for Example 9, the corresponding methanesulfo is obtained nate the azides listed in Table 3:
Eine gerührte Lösung von 12,75 g (41,76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 30 ml 1,2-Dimethoxyethan wird auf 50°C erwärmt. Man tropft langsam 5,7 ml (50,11 mmol) Trimethylphosphit zu (Gasentwicklung) und rührt nach beendeter Zugabe 2 h bei 90°C nach. Nun tropft man 8,4 ml 6 N HCl zu und rührt nochmals 3 h bei 90°C nach. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht mit 1,2-Dimethoxyethan und trocknet im Hochvakuum über P₂O₅.A stirred solution of 12.75 g (41.76 mmol) of the compound from Example 9 in 30 ml of 1,2-dimethoxyethane is heated to 50 ° C. 5.7 ml are slowly added dropwise (50.11 mmol) trimethyl phosphite to (gas evolution) and stirred after the end Add 2 h at 90 ° C after. 8.4 ml of 6N HCl are then added dropwise and the mixture is stirred again 3 h at 90 ° C after. Allow to cool to room temperature, separate the Precipitation by filtration, washed with 1,2-dimethoxyethane and dried in High vacuum over P₂O₅.
Ausbeute: 8,86 g (75%)
Smp.: 259°C (Zers.)
Rf (III, 95 : 5) = 0,09
MS (EI): m/z = 279 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,5 (bs, 3H, NH); 7,85 (d, J = 1 Hz, 1H,
Benzothiazolinon 7H); 7,65 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazolinon 5-H);
7,34 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzothiazolinon 4-H); 4,90-5,10 (m, 1H, 5-H); 4,23 (t, J
= 9 Hz, 1H, 4-H); 4,42 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3,40 (s, 3H, NCH₃);
3,15-3,35 (m, 2H, CH₂N).Yield: 8.86 g (75%)
M.p .: 259 ° C (dec.)
R f (III, 95: 5) = 0.09
MS (EI): m / z = 279 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.5 (bs, 3H, NH); 7.85 (d, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolinone 7H); 7.65 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolinone 5-H); 7.34 (d, J = 6 Hz, 1H, benzothiazolinone 4-H); 4.90-5.10 (m, 1H, 5-H); 4.23 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 4.42 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (s, 3H, NCH₃); 3.15-3.35 (m, 2H, CH₂N).
Wie für Beispiel 13 beschrieben erhält man aus den entsprechenden Aziden die in der Tabelle 4 aufgeführten Aminhydrochloride: As described for Example 13, the corresponding azides are obtained in amine hydrochlorides listed in Table 4:
Eine Lösung aus 164 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 in 3 ml 1,2- Dimethoxyethan wird auf 50°C erwärmt und langsam 0,7 ml (0,55 mmol) Trimethylphosphit zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 h bei 90°C, zieht anschließend die Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Ethanol.A solution of 164 mg (0.5 mmol) of the compound from Example 9 in 3 ml of 1,2- Dimethoxyethane is heated to 50 ° C and slowly 0.7 ml (0.55 mmol) Trimethylphosphite added dropwise. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 2 h 90 ° C, then removes the solvents and crystallizes the residue twice from ethanol.
Ausbeute: 32 mg (20%)
Smp.: 169°C
Rf (I, 95.5) = 0,15
MS (FAB): m/z = 388 (M⁺+H)
¹H-NMR ([d₆]DMSO): 6 = 7,82 (d, J = I Hz, 1H, Benzthiazolinon 7-H); 7,57 (dd,
J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Benzthiazolinon 5-H); 7,35 (d, J = 6 Hz, 1H,
Benzthiazolinon 4-H); 5,30-5,50 (m, 1H, PNH); 4,60-4,80 (m, 1H, 5-H); 4,10
(t, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3,90 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3,60 (d, J = 11
Hz, 3H, POCH₃); 3,55 (d, J = 11 Hz, 3H, POCH₃); 3,40 (s, 3H, NCH₃).Yield: 32 mg (20%)
M.p .: 169 ° C
R f (I, 95.5) = 0.15
MS (FAB): m / z = 388 (M⁺ + H)
1 H-NMR ([d₆] DMSO): 6 = 7.82 (d, J = I Hz, 1H, benzothiazolinone 7-H); 7.57 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzthiazolinone 5-H); 7.35 (d, J = 6 Hz, 1H, benzthiazolinone 4-H); 5.30-5.50 (m, 1H, PNH); 4.60-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.10 (t, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3.90 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3.60 (d, J = 11 Hz, 3H, POCH₃); 3.55 (d, J = 11 Hz, 3H, POCH₃); 3.40 (s, 3H, NCH₃).
Eine gerührte Lösung von 8,55 g (27,07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 in 80 ml THF wird in einer Lösung von 1,09 g (27,34 mmol) Natriumhydroxid in 8 ml Wasser versetzt. Dazu tropft man bei 0-5°C langsam 2,81 ml (29,78 mmol) Acetanhydrid in 6 ml THF und hält pH = 9 durch gleichzeitige Zugabe einer 5 N wäßrigen NaOH-Lösung. Man rührt 1 h bei 0°C nach und dampft das THF im Vakuum ab. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Ether gewaschen, und im Hochvakuum über P₂O₅ getrocknet.A stirred solution of 8.55 g (27.07 mmol) of the compound from Example 13 in 80 ml of THF is dissolved in a solution of 1.09 g (27.34 mmol) sodium hydroxide in 8 ml of water are added. 2.81 ml (29.78 mmol) are slowly added dropwise at 0-5 ° C. Acetic anhydride in 6 ml THF and maintains pH = 9 by simultaneously adding a 5N aqueous NaOH solution. The mixture is stirred at 0 ° C for 1 h and the THF is evaporated in Vacuum. The precipitate is filtered off, washed with water and ether, and dried in a high vacuum over P₂O₅.
Ausbeute: 8,39 g (96%)
Smp.: 208°C
Rf (I, 95 : 5) = 0,21
MS (DCI, NH₃) m/z = 322 (M+H)⁺
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,24 (t, J = 4 Hz, 1H, NH); 7,85 (d, J = 1 Hz, 1H,
Benzthiazolinon 7-H); 7,55 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H); Benzthiazolinon 5-H);
7,32 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzthiazolinon 4-H); 4,55-4,80 (in, 1H, 5-H); 4,15 (t, J
= 9 Hz, 1H, 4-H); 3,67 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3,35-3,50 (m, 5H,
CH₂N, NCH₃); 1,83 (s, 3H, COCH₃).Yield: 8.39 g (96%)
M.p .: 208 ° C
R f (I, 95: 5) = 0.21
MS (DCI, NH₃) m / z = 322 (M + H) ⁺
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.24 (t, J = 4 Hz, 1H, NH); 7.85 (d, J = 1 Hz, 1H, benzthiazolinone 7-H); 7.55 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H); Benzthiazolinone 5-H); 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H, benzthiazolinone 4-H); 4.55-4.80 (in, 1H, 5-H); 4.15 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H); 3.67 (dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-4); 3.35-3.50 (m, 5H, CH₂N, NCH₃); 1.83 (s, 3H, COCH₃).
1,10 g (2,30 mmol) (5S)-3-(2-Methylthio-3-methyl-benzo[4,5-d]-thiazd-6-yl)-5- acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on Iodid (Beispiel XXVI) werden in 24 ml eines Gemisches aus Dichlormethan : Methanol 4 : 1 gelöst. Man gibt 1,5 g Kieselgel zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 6 ml Methanol zu und dampft das Lösemittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird auf eine Säule mit 100 g Kieselgel gegeben und mit Dichlormethan : Methanol 95 : 5 eluiert. Die produkt haltigen Fraktionen werden gesammelt, das Lösemittel wird im Vakuum abge dampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 343 mg (46%) der Titelverbindung. Die physikalischen Daten sind identisch mit der nach Metho de A erhaltenen Verbindung.1.10 g (2.30 mmol) (5S) -3- (2-methylthio-3-methyl-benzo [4,5-d] thiazd-6-yl) -5- acetylaminomethyl-oxazolidin-2-one iodide (Example XXVI) are in 24 ml of a Mixture of dichloromethane: methanol 4: 1 dissolved. 1.5 g of silica gel are added and stirred for 1 h at room temperature. Then add 6 ml of methanol and the solvent evaporates in vacuo. The residue is placed on a column of 100 g of silica gel and eluted with dichloromethane: methanol 95: 5. The product Fractions containing are collected, the solvent is removed in vacuo evaporated and the residue recrystallized from ethanol. 343 mg (46%) are obtained. the title link. The physical data are identical to those according to Metho de A compound obtained.
In Analogie zum Beispiel 18 erhält man die in der Tabelle 5 aufgeführten Acetamide. Analogously to Example 18, those listed in Table 5 are obtained Acetamide.
3 g (7,35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 werden in 60 ml NH3 bei -40°C vorgelegt. Man gibt unter DC-Kontrolle ca. 360 mg (15 mmol) Natrium zu. Bei vollständigem Umsatz wird gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und der Ammoniak über Nacht abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.3 g (7.35 mmol) of the compound from Example 21 are in 60 ml of NH3 at -40 ° C submitted. About 360 mg (15 mmol) of sodium are added under DC control. At complete conversion, saturated ammonium chloride solution is added and the Ammonia evaporated overnight. The crude product obtained is on silica gel chromatographed.
Ausbeute: 1,5 g (64% der Theorie)
Fp: 80 bis 85°C
FAB: 319
RF: 0,35 (I, 9 : 1)Yield: 1.5 g (64% of theory)
F p : 80 to 85 ° C
FAB: 319
R F : 0.35 (I, 9: 1)
1 g (3,76 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVII und 0,67 g (4,14 mmol) Carbonyldiimidazol in 10 ml wasserfreiem DMF werden 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Dichlor methan verrührt, abgesaugt und getrocknet.1 g (3.76 mmol) of the compound from Example XXVII and 0.67 g (4.14 mmol) Carbonyldiimidazole in 10 ml of anhydrous DMF are 8 h at room temperature touched. The solvent is removed in vacuo, the residue in dichlor methane stirred, suction filtered and dried.
Ausbeute: 0,86 g (78%)
Smp.: 219-220°C (Z)
Rf (VII; 1 : 1)= 0,53[α]D = -23,213 (c = 1,0, DMSO)
MS (FAB): m/z = 292 (M⁺+H)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 11,4-11,8 (bs, 1H, NH); 8,23 (t, J = 4 Hz, 1H,
NHCO); 7,55 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzoxazolinon 7-H); 7,20 (dd, J = 6 Hz, J = 1
Hz, 1H, Benzoxazolinon); 7,10 (d, J = 6 Hz, 1H, Benzoxazolinon 4-H); 4,60-4,80
(m, 1H, 5-H); 4,10 (t, J = 6 Hz, 1H, 4-H); 3,72 (dd, J 7 Hz, J = 4 Hz, 1H,
4-H); 3,40 (t, J = 3 Hz, 2H, H₂CN); 1,82 (s, 3H, COCH₃).Yield: 0.86 g (78%)
M.p .: 219-220 ° C (Z)
R f (VII; 1: 1) = 0.53 [α] D = -23.213 (c = 1.0, DMSO)
MS (FAB): m / z = 292 (M⁺ + H)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 11.4-11.8 (bs, 1H, NH); 8.23 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7.55 (d, J = 1 Hz, 1H, benzoxazolinone 7-H); 7.20 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzoxazolinone); 7.10 (d, J = 6 Hz, 1H, benzoxazolinone 4-H); 4.60-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.10 (t, J = 6 Hz, 1H, 4-H); 3.72 (dd, J 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (t, J = 3 Hz, 2H, H₂CN); 1.82 (s, 3H, COCH₃).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 24 werden die in der Tabelle 6 aufge führten Verbindungen hergestellt:In analogy to the specification of Example 24, those in Table 6 are listed led connections made:
276 mg (1,04 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII und 184 mg (1,14 mmol) Kalium-O-ethyldithiocarbonat in 6 ml Ethanol werden 8 h bei 70°C gerührt. Anschließend werden 30 ml Wasser und 30 ml Essigester hinzugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösemittel abgezogen. Der Rückstand wird aus Methanol umkri stallisiert.276 mg (1.04 mmol) of the compound from Example XXVIII and 184 mg (1.14 mmol) of potassium O-ethyldithiocarbonate in 6 ml of ethanol are 8 h at 70 ° C. touched. Then 30 ml of water and 30 ml of ethyl acetate are added, the organic phase separated, the aqueous phase extracted with ethyl acetate, the combined organic phases with sat. Washed NaCl solution, dried (Na₂SO₄) and the solvents removed. The residue is umkri from methanol installed.
Ausbeute: 102 mg (31%)
Smp.: 239°C (Z)
Rf (VIII, 1 : 1)= 0,41[α] = -25,15 (c = 1,0, DMSO)
MS (CI): m/z = 307 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,25 (t, 1H, J = 4 Hz, NHCO); 7,75 (d, J = 1 Hz, 1H,
Benzoxazol 7-H); 7,45 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, Benzoxazol 5-H); 7,25 (d, J =
6 Hz, 1H, Benzoxazol 4-H); 4,65-4,82 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 6 Hz, 1H, 4-H);
3,75 (dd, J = 7 Hz, 4 Hz, 1H, 4-H); 3,45 (t, J = 4 Hz, 2H, H₂CN); 3,10-3,40
(bs, 1H); 1,85 (s, 3H, COCH₃).Yield: 102 mg (31%)
M.p .: 239 ° C (Z)
R f (VIII, 1: 1) = 0.41 [α] = -25.15 (c = 1.0, DMSO)
MS (CI): m / z = 307 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.25 (t, 1H, J = 4 Hz, NHCO); 7.75 (d, J = 1 Hz, 1H, benzoxazole 7-H); 7.45 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, 1H, benzoxazole 5-H); 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H, benzoxazole 4-H); 4.65-4.82 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J = 6 Hz, 1H, 4-H); 3.75 (dd, J = 7 Hz, 4 Hz, 1H, 4-H); 3.45 (t, J = 4 Hz, 2H, H₂CN); 3.10-3.40 (bs, 1H); 1.85 (s, 3H, COCH₃).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 26 werden die in der Tabelle 7 aufge führten Verbindungen hergestellt: In analogy to the specification of Example 26, those in Table 7 are listed led connections made:
Eine Lösung von 500 mg (1,21 mmol) (5S)-3-(2-Benzylthio-benzo[4,5-d]thiazol-6- yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on in 2,5 ml Trifluoressigsäure und 0,56 ml Thioanisol wird 42 h auf 60°C erwärmt. Das Gemisch darf abkühlen, man versetzt mit 25 ml Ether, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht mit 5 ml Ether und trocknet im Hochvakuum. Man erhält 59 mg (15%) der Titelverbindung als Feststoff.A solution of 500 mg (1.21 mmol) (5S) -3- (2-benzylthio-benzo [4,5-d] thiazol-6- yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-one in 2.5 ml trifluoroacetic acid and 0.56 ml Thioanisole is heated to 60 ° C for 42 h. The mixture is allowed to cool, it is mixed with 25 ml ether, the precipitate is separated off by filtration, washed with 5 ml Ether and dries in high vacuum. 59 mg (15%) of the title compound are obtained as a solid.
Schmp.: 161°C
Rf = 0,24 (Dichlormethan : Methanol 92 : 8)
MS (DCI, NH3): m/z = 324 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): δ = 13,73 (bs, 1H, 5H); 8,24 (m, 1H, NH); 7,86
(d, J = 1 Hz, 1H, Benzothiazol H-7); 7,63 (dd, J = 1,10 HZ, 1H, Benzothiazol H-
5); 7,30 (d, j = 10 Hz, 1H, Benzothiazol H-4); 4,74 (m, 1H, H-5); 4,11 (dd, J = 9,
9 Hz, 1H, H-4 cis); 3,76 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 3,42 (t, J = 6 Hz, 2H,
CH₂N); 1,84 (s, 3H, COCH₃).
Mp: 161 ° C
R f = 0.24 (dichloromethane: methanol 92: 8)
MS (DCI, NH3): m / z = 324 (M + H) ⁺
1 H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): δ = 13.73 (bs, 1H, 5H); 8.24 (m, 1H, NH); 7.86 (d, J = 1 Hz, 1H, benzothiazole H-7); 7.63 (dd, J = 1.10 HZ, 1H, benzothiazole H-5); 7.30 (d, j = 10 Hz, 1H, benzothiazole H-4); 4.74 (m, 1H, H-5); 4.11 (dd, J = 9.9 Hz, 1H, H-4 cis); 3.76 (dd, J = 7.9 Hz, 1H, H-4 trans); 3.42 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂N); 1.84 (s, 3H, COCH₃).
Zu einer Lösung aus 253 mg (2,41 mmol) Bromcyan in 2,5 ml Methanol und 2,5 ml Wasser werden 553 mg (2,19 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII in 10 ml Methanol gegeben und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.To a solution of 253 mg (2.41 mmol) cyanogen bromide in 2.5 ml methanol and 2.5 ml of water are 553 mg (2.19 mmol) of the compound from Example XXVIII in Added 10 ml of methanol and the reaction mixture for 20 h at room temperature touched. The methanol is removed in vacuo, the precipitate which has precipitated out filtered off, washed with water and dried under high vacuum.
Ausbeute: 393 mg (62%)
Smp.: 237°C
Rf (VII, 1 : 1) = 0,4
MS (EI): m/z = 290 (M⁺)
¹HMR ([D₆]DMSO): 6 = 8,25 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,62 (bs, 1H, Ph);
7,50 (bs, 2H, NH2); 7,30 (bs, 1H, Ph); 7,15 (bs, 1H, 7H); 4,60-4,78 (m, 1H, 5-H);
4,12 (Z, J= 7 Hz, 1H, 4-H); 3,70 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3,35-3,45
(m, 2H, CH₂N); 1,80 (s, 3H, CH₃CO).Yield: 393 mg (62%)
M.p .: 237 ° C
R f (VII, 1: 1) = 0.4
MS (EI): m / z = 290 (M⁺)
¹HMR ([D₆] DMSO): 6 = 8.25 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7.62 (bs, 1H, Ph); 7.50 (bs, 2H, NH2); 7.30 (bs, 1H, Ph); 7.15 (bs, 1H, 7H); 4.60-4.78 (m, 1H, 5-H); 4.12 (Z, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3.70 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3.35-3.45 (m, 2H, CH₂N); 1.80 (s, 3H, CH₃CO).
Analog Beispiel 29 werden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen herge stellt: Analogously to Example 29, the compounds listed in Table 8 are obtained represents:
Zu einer Lösung aus 150 mg (0,52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 in 35 ml Methanol werden 2,58 ml (2,58 mmol) 1 N HCl in Ether und anschließend 130 ml Ether gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.To a solution of 150 mg (0.52 mmol) of the compound from Example 29 in 35 ml of methanol become 2.58 ml (2.58 mmol) of 1N HCl in ether and then 130 given ml of ether. The precipitate is filtered off with ether washed and dried in a high vacuum.
Ausbeute: 170 mg (89%)
Schmp.: 226-227°C
¹H-NMR ([D₆]-DMSO): δ = 8,8-9,2 (bs, 1H, NH); 8,28 (t, J = 4 Hz, 1H,
NHCO); 7,80 (s, 1H, Ph); 7,20-7,35 (m, 2H, Ph); 4,5-5,0 (m, 3H, 5-H, NH2);
4,15 (t, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3,73 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3,40 (t, J = 4
Hz, 2H, CH₂N); 1,80 (s, 3H, CH₃CO).Yield: 170 mg (89%)
Mp: 226-227 ° C
1 H-NMR ([D₆] -DMSO): δ = 8.8-9.2 (bs, 1H, NH); 8.28 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7.80 (s, 1H, Ph); 7.20-7.35 (m, 2H, Ph); 4.5-5.0 (m, 3H, 5-H, NH2); 4.15 (t, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3.73 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3.40 (t, J = 4 Hz, 2H, CH₂N); 1.80 (s, 3H, CH₃CO).
Analog Beispiel 31 werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen darge stellt: Analogously to Example 31, the compounds listed in Table 9 are shown represents:
Zu einer Lösung aus 200 mg (0,68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 in 10 ml DMF werden 16,5 ml (0,68 mmol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) gegeben und das Reaktionsgemisch 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0°C werden anschließend 50 µl (54 mg, 0,68 mmol) Acetylchlorid zugetropft und weitere 15 h bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösemittel im Vakuum abgezogen, das Rohprodukt in Essigester und Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und aus Methanol umkri stallisiert.To a solution of 200 mg (0.68 mmol) of the compound from Example 23 in 10 16.5 ml (0.68 mmol) of sodium hydride (80% in paraffin) are added to ml of DMF and the reaction mixture was stirred for 15 min at room temperature. Be at 0 ° C 50 μl (54 mg, 0.68 mmol) of acetyl chloride were then added dropwise and the mixture was continued for a further 15 h stirred at 0 ° C. For working up, the solvent is drawn off in a vacuum Crude product taken up in ethyl acetate and water, the aqueous phase three times extracted with ethyl acetate, the combined organic phases with saturated NaCl Solution washed, dried (Na₂SO₄), concentrated and umkri from methanol installed.
Ausbeute: 54 mg (23%)
Rf (VII, 1 : 1 = 0,62
MS (EI): m/z = 333 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,25 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,90 (d, J = 6 Hz, 1H,
Benzoxazolin 4-H); 7,72 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzoxazolin 7-H); 7,33 (dd, J = 6 Hz,
J = 1 Hz, Benzoxazolin 5-H); 4,60-4,80 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J= 6 Hz, 1H, 4-
H); 3,73 (dd, J = 7 Hz, 4 Hz, 1H, 4-H); 3,55 (t, J = 4 Hz, 2H, CH₂N)); 2,60 (s, 3-H,
CH₃CO); 1,80 (s, 3H, CH₃CON).Yield: 54 mg (23%)
R f (VII, 1: 1 = 0.62
MS (EI): m / z = 333 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.25 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7.90 (d, J = 6 Hz, 1H, benzoxazoline 4-H); 7.72 (d, J = 1 Hz, 1H, benzoxazoline 7-H); 7.33 (dd, J = 6 Hz, J = 1 Hz, benzoxazoline 5-H); 4.60-4.80 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J = 6 Hz, 1H, 4- H); 3.73 (dd, J = 7 Hz, 4 Hz, 1H, 4-H); 3.55 (t, J = 4 Hz, 2H, CH₂N)); 2.60 (s, 3-H, CH₃CO); 1.80 (s, 3H, CH₃CON).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 33 werden die in Tabelle 2,60 (s, 3-H, CH₃CO); 1,80 (s, 3H, CH₃CON).In analogy to the specification of example 33, the table 2.60 (s, 3-H, CH₃CO); 1.80 (s, 3H, CH₃CON).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 33 werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen hergestellt:In analogy to the specification of Example 33, those listed in Table 10 are listed Connections established:
767,9 mg (2,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII und 511 mg (3,2 mmol) Kalium-O-ethyldithiocarbonat in 15 ml Ethanol werden 8 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird das Lösemittel abgezogen, der Rückstand mit 20 ml DMF und 410 mg (28,9 mmol) Methyliodid versetzt und 20 h bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen gibt man 40 ml CH₂Cl₂ hinzu, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit CH₂Cl₂ und verkocht anschließend mit Methanol. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet.767.9 mg (2.9 mmol) of the compound from Example XXVIII and 511 mg (3.2 mmol) of potassium O-ethyldithiocarbonate in 15 ml of ethanol are 8 h at 70 ° C. touched. The solvent is then stripped off, the residue with 20 ml DMF and 410 mg (28.9 mmol) of methyl iodide were added and the mixture was stirred at 150 ° C. for 20 h. After cooling, 40 ml of CH₂Cl₂ are added, the precipitate is filtered off, washes with CH₂Cl₂ and then boiled with methanol. The backlog will dried in a high vacuum.
Ausbeute: 602 mg (65%)
Rf (VII, 1 : 1) = 0,44
MS (CI): m/z = 322 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO: δ = 8,25 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7,82 (s, 1H, Ph); 7,50
(s, 2H, Ph); 4,65-4,85 (m, 1H, 5-H); 4,15 (t, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3,25 (dd, J = 7
Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3,14 (s, 3H, NCH₃); 3,40-3,50 (m, 2H, CH₂N); 1,82 (s,
3H, CH₃CO).Yield: 602 mg (65%)
R f (VII, 1: 1) = 0.44
MS (CI): m / z = 322 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO: δ = 8.25 (t, J = 4 Hz, 1H, NHCO); 7.82 (s, 1H, Ph); 7.50 (s, 2H, Ph); 4 , 65-4.85 (m, 1H, 5-H); 4.15 (t, J = 7 Hz, 1H, 4-H); 3.25 (dd, J = 7 Hz, J = 4 Hz, 1H, 4-H); 3.14 (s, 3H, NCH₃); 3.40-3.50 (m, 2H, CH₂N); 1.82 (s, 3H, CH₃CO).
Eine gerührte Lösung von 303 mg (0,90 mmol) (5-S)-3-(2-Methylthio-benzo[4,5- d]thiazol-6-yl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on (Beispiel XXVI) in 3 ml wasserfreiem DMF wird mit 0,72 ml (9,00 mmol) Iodethan versetzt und 23 h auf 100°C (Badtemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgemisch darf abkühlen, man gibt 30 ml Ether zu und trennt den entstandenen honigartigen Niederschlag durch Dekandieren ab. Nach chromatographischer Reinigung an 58 g Kieselgel (Dichlor methan : Methanol 95 : 5) erhält man 74 mg (25%) der Titelverbindung als Kristalle.A stirred solution of 303 mg (0.90 mmol) (5-S) -3- (2-methylthio-benzo [4,5- d] thiazol-6-yl) -5- (acetylaminomethyl) oxazolidin-2-one (Example XXVI) in 3 ml anhydrous DMF is mixed with 0.72 ml (9.00 mmol) iodoethane and opened for 23 h 100 ° C (bath temperature) heated. The reaction mixture is allowed to cool, one gives Add 30 ml of ether and separate the honey-like precipitate Decanting. After chromatographic purification on 58 g of silica gel (dichlor methane: methanol 95: 5) 74 mg (25%) of the title compound are obtained as Crystals.
Schmp.: 224°C
Rf= 0,15 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (EI): m/z = 351(M)⁺
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,23 (m, 1H, NHCO); 7,96 (d, J = 1 Hz, 1H, Benzo
thiazolon H-7); 7,73 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Benzothiazolon H-5); 7,63 (d, J = 9 Hz,
1H, Benzothiazolon H-4); 4,76 (m, 1H, H-5); 4,46 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₃CH₂);
4,17 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 3,80 (m, 1H, H-4 cis); 3,46 (m, 2H, CH₂N);
1,83 (s, 3H, COCH₃); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃CH₂).Mp: 224 ° C
R f = 0.15 (dichloromethane: methanol 95: 5)
MS (EI): m / z = 351 (M) ⁺
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.23 (m, 1H, NHCO); 7.96 (d, J = 1 Hz, 1H, benzothiazolone H-7); 7.73 (dd, J = 1.9 Hz, 1H, benzothiazolone H-5); 7.63 (d, J = 9 Hz, 1H, benzothiazolone H-4); 4.76 (m, 1H, H-5); 4.46 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₃CH₂); 4.17 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 3.80 (m, 1H, H-4 cis); 3.46 (m, 2H, CH₂N); 1.83 (s, 3H, COCH₃); 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃CH₂).
Wie für Beispiel 44 beschrieben erhält man analog die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen: As described for Example 44, those listed in Table 11 are obtained analogously Links:
83 mg (0,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVI werden unter Rühren im Vakuum (1 mm) in Substanz innerhalb von 1,5 h von 125°C auf 150°C erhitzt. Der Rückstand darf abkühlen und wird gut mit 250 ml Wasser gewaschen, mit 15 ml Ethylacetat und 5 ml Ethanol gut gerührt und über Sicapent im Hochvakuum ge trocknet. Man erhält 48 mg (83%) der Titelverbindung als farblose Kristalle.83 mg (0.17 mmol) of the compound from Example XXVI are stirred in Vacuum (1 mm) in bulk heated from 125 ° C to 150 ° C within 1.5 h. Of the Residue is allowed to cool and is washed well with 250 ml of water, with 15 ml Ethyl acetate and 5 ml of ethanol stirred well and ge over Sicapent in a high vacuum dries. 48 mg (83%) of the title compound are obtained as colorless crystals.
Schmp.: 253°C (Z)
Rf = 0,10 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (FAB): m/z = 338 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 8,28 (m, 1H, NHCO); 7,91 (d, J = 1Hz, 1H,
Benzothiazolinthion H-7); 7,72 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Benzothiazolinthion H-5);
7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Benzothiazolinthion H-4); 4,78 (m, 1H, H-5); 4,15 (dd, J
10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 3,75 (m, 4H, CH₃, H-4 trans); 3,43 (m, 2H, CH₂N); 1,85
(s, 3H, COCH₃).
Mp: 253 ° C (Z)
R f = 0.10 (dichloromethane: methanol 95: 5)
MS (FAB): m / z = 338 (M + H) ⁺
1 H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 8.28 (m, 1H, NHCO); 7.91 (d, J = 1Hz, 1H, benzothiazolinethione H-7); 7.72 (dd, J = 1.9 Hz, 1H, benzothiazolinethione H-5); 7.56 (d, J = 9 Hz, 1H, benzothiazolinethione H-4); 4.78 (m, 1H, H-5); 4.15 (dd, J 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 3.75 (m, 4H, CH₃, H-4 trans); 3.43 (m, 2H, CH₂N); 1.85 (s, 3H, COCH₃).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 24 werden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the regulation of example 24, those listed in the table are shown Connections shown.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 33 werden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of example 33, those listed in the table are shown Connections shown.
4,74 g (0,015 mol) (5S)-3-(3-Methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(aminomethyl)- oxazolidin-2-on-Hydrochlorid (Beispiel 13) werden in 150 ml Dichlormethan bei ca. 5°C unter Argon vorgelegt. Nacheinander werden 4,5 ml (0,033 mol) Triethyl amin und 1,35 ml (0,015 mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid zugetropft. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser, trennt die organische Phase ab und zieht das Lösemittel ab. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 100 : 2) gereinigt und anschließend mit Dichlormethan/Petrolether verrieben.4.74 g (0.015 mol) (5S) -3- (3-methyl-2-benzothiazolinon-6-yl) -5- (aminomethyl) - oxazolidin-2-one hydrochloride (Example 13) in 150 ml dichloromethane about 5 ° C under argon. Successively 4.5 ml (0.033 mol) of triethyl amine and 1.35 ml (0.015 mol) of cyclopropanecarboxylic acid chloride were added dropwise. Man stirred for one hour at room temperature, mixed with water, separates the organic Phase and removes the solvent. The crude product obtained is on silica gel (Mobile phase: dichloromethane / methanol 100: 2) cleaned and then with Dichloromethane / petroleum ether triturated.
Ausbeute: 5,1 g (98%)
Schmelzpunkt: 190-192°C
Rf (I, 100 : 2)= 0,15
MS (DCl, NH₃): m/z = 348 (M+H)⁺
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 54 werden die in der Tabelle 14
aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Yield: 5.1 g (98%)
Melting point: 190-192 ° C
R f (I, 100: 2) = 0.15
MS (DCl, NH₃): m / z = 348 (M + H) ⁺
The compounds listed in Table 14 are shown in analogy to the instructions in Example 54.
Eine Lösung aus 174 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 und 140 µl (0,9 mmol) Diazobicycloundecen (DBU) in 10 ml DMF wird 1 h bei 40 bis 50°C gerührt. Anschließend werden 50 µl (0,6 mmol) Allylbromid hinzugegeben und die Mischung weitere 14 h bei 100°C gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt.A solution of 174 mg (0.6 mmol) of the compound from Example 23 and 140 µl (0.9 mmol) diazobicycloundecene (DBU) in 10 ml DMF is 1 h at 40 to 50 ° C. touched. Then 50 µl (0.6 mmol) allyl bromide are added and the Mixture stirred at 100 ° C for a further 14 h. The solvent is in a vacuum deducted and the residue purified by chromatography.
Ausbeute: 155 mg (78%)
Rf (I, 10 : 1) = 0,33
MS (EI): m/z = 331 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,70 (d, 1H, Benzoxazolin 7-
H), 7,25 (dd, 1H, Benzoxazolin 5-H), 7,15 (d, 1H, Benzoxazolin 4-H), 5,80-6,05
(m, 1H, C=CH), 5,10-5,70 (m, 2H, C=CH₂), 4,80 (m, 1H, 5-H), 4,45 (d, 2H,
CH₂C=C), 4,10 (t, 1H, 4-H), 3,70 (dd, 1H, 4-H), 3,40 (bt, 2H, CH₂N), 1,80 (s, 3H,
COCH₃).
Yield: 155 mg (78%)
R f (I, 10: 1) = 0.33
MS (EI): m / z = 331 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.25 (bt, 1H, NHCO), 7.70 (d, 1H, benzoxazoline 7- H), 7.25 (dd, 1H, benzoxazoline 5-H) , 7.15 (d, 1H, benzoxazoline 4-H), 5.80-6.05 (m, 1H, C = CH), 5.10-5.70 (m, 2H, C = CH₂), 4th , 80 (m, 1H, 5-H), 4.45 (d, 2H, CH₂C = C), 4.10 (t, 1H, 4-H), 3.70 (dd, 1H, 4-H) , 3.40 (bt, 2H, CH₂N), 1.80 (s, 3H, COCH₃).
In Analogie zum Beispiel 80 wurden die in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to example 80, the compounds listed in Table 15 were shown.
Eine Mischung aus 290 mg (1,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23, 140 µl einer 30% Formaldehyd-Lösung in Wasser, 150 µl einer 51% Dimethylamin-Lösung in Wasser und 10 ml Ethanol wird 16 h bei 80°C gerührt. Der Niederschlag wird bei Raumtemperatur abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.A mixture of 290 mg (1.0 mmol) of the compound from Example 23, 140 μl a 30% formaldehyde solution in water, 150 µl of a 51% dimethylamine solution in water and 10 ml of ethanol is stirred at 80 ° C. for 16 h. Of the Precipitate is filtered off at room temperature, washed with petroleum ether and dried in a high vacuum.
Ausbeute: 86%
Rf (II, 5 : 1) = 0,24
MS (DCl, NH3): m/z = 3,49 (M⁺+H)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,65 (d, 1H, Ar 7-H), 7,40 (d,
1H, Ar 4-H); 7,25 (dd, 1H, Ar 5-H), 4,70 (m, 1H, 5-H), 4,60 (s, 2H, NCH₂N),
4,75 (t, 1H, 4-H), 3,75 (dd, 1H, 4-H), 3,40 (t, 2H, CH₂N), 2,30 (s, 6H, NCH₃),
1,80 (s, 3H, COCH₃).Yield: 86%
R f (II, 5: 1) = 0.24
MS (DCl, NH3): m / z = 3.49 (M⁺ + H)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.25 (bt, 1H, NHCO), 7.65 (d, 1H, Ar 7-H), 7.40 (d, 1H, Ar 4-H) ; 7.25 (dd, 1H, Ar 5-H), 4.70 (m, 1H, 5-H), 4.60 (s, 2H, NCH₂N), 4.75 (t, 1H, 4-H) , 3.75 (dd, 1H, 4-H), 3.40 (t, 2H, CH₂N), 2.30 (s, 6H, NCH₃), 1.80 (s, 3H, COCH₃).
Analog Beispiel 31 werden die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindung dargestellt. Analogously to Example 31, the compound listed in Table 16 is shown.
Eine Mischung aus 95 g (0,28 mol) der Verbindung aus Beispiel XXV und 200 g (0,37 mol) Oxone® (Kaliummonopersulfat Tripelsalz) in 5 l Wasser wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 l 2-Propanol wird der Niederschlag abgesaugt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. Man erhält 84,6 g (81%) (5S)-3-(2-Methylsulfonyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(acetylaminomethyl)- oxazolidinon. 2 g (5,4 mmol) dieser Verbindung werden in 50 ml Wasser und 10 ml Triethylamin 14 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abziehen der flüchtigen Bestandteile wird der Rückstand durch Chromatographie gereinigt.A mixture of 95 g (0.28 mol) of the compound from Example XXV and 200 g (0.37 mol) Oxone® (potassium monopersulfate triple salt) in 5 l of water is added for 24 h Room temperature stirred. After adding 1 l of 2-propanol, the precipitate suction filtered and the residue purified by chromatography. 84.6 g are obtained (81%) (5S) -3- (2-methylsulfonyl-2-benzothiazolinon-6-yl) -5- (acetylaminomethyl) - oxazolidinone. 2 g (5.4 mmol) of this compound in 50 ml of water and 10 ml of triethylamine heated to reflux for 14 h. After removing the volatile Ingredients, the residue is purified by chromatography.
Ausbeute: 1,15 g (69%)
Schmp.: 223°C
MS (CI), m/z = 325 (M⁺NH₄⁺)Yield: 1.15 g (69%)
Mp: 223 ° C
MS (CI), m / z = 325 (M⁺NH₄⁺)
Eine Mischung aus 308 mg (1,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89 und 0,13 ml 37% Formaldehyd-Lösung in 1 ml Wasser wird 14 h bei 70-80°C ge rührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.A mixture of 308 mg (1.0 mmol) of the compound from Example 89 and 0.13 ml of 37% formaldehyde solution in 1 ml of water is ge for 14 h at 70-80 ° C. stirs. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 280 mg (83%)
Schmp.: 192°CYield: 280 mg (83%)
Mp: 192 ° C
Zu einer Suspension von 100 ml (311 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42 und 10 ml Dichlormethan werden bei -50°C 61 µl (466 mmol) Diethylaminoschwefel trifluorid (DAST) gegeben. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, rührt weitere 52 h, versetzt mit 5 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung, rührt 10 min und wäscht dann die organische Phase mit Wasser. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abge saugt, die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft.To a suspension of 100 ml (311 mmol) of the compound from Example 42 and 10 ml dichloromethane become 61 µl (466 mmol) diethylamino sulfur at -50 ° C trifluoride (DAST). Allow to come to room temperature, stir more 52 h, mixed with 5 ml of saturated NaHCO₃ solution, stirred for 10 min and then washed the organic phase with water. The precipitate that is precipitated is removed sucks, the organic phase dried (Na₂SO₄) and evaporated.
Ausbeute: 25 mg (25%)
Rf = (VII, 5 : 1)
MS (EI): m/z = 323 (M⁺)
¹H-NMR (200 MHz, [D₆]DMSO): δ = 8,25 (bs, 1H, NHCO), 7,72 (d, 1H, Ar-H-
2), 7,55 (d, 1H, Ar-H-4), 7,32 (dd, 1H, Ar-H-5), 6,05 (d, 2H, CH₂F), ¹H-NMR (200 MHz, [D₆]DMSO): δ = 8,25 (bs, 1H, NHCO), 7,72 (d, 1H, Ar-H-
2), 7,55 (d, 1H, Ar-H-4), 7,32 (dd, 1H, Ar-H-5), 6,05 (d, 2H, CH₂F), 4,70 (m, 1H,
H-5), 4,10 (t, 1H, H-4), 3,75 (d, 1H, H-4), 3,40 (m, 2H, CH₂N), 1,85 (s, 3H,
COCH₃).Yield: 25 mg (25%)
R f = (VII, 5: 1)
MS (EI): m / z = 323 (M⁺)
1 H-NMR (200 MHz, [D₆] DMSO): δ = 8.25 (bs, 1H, NHCO), 7.72 (d, 1H, Ar-H-2), 7.55 (d, 1H, Ar -H-4), 7.32 (dd, 1H, Ar-H-5), 6.05 (d, 2H, CH₂F), 1 H-NMR (200 MHz, [D₆] DMSO): δ = 8.25 (bs, 1H, NHCO), 7.72 (d, 1H, Ar-H- 2), 7.55 (d, 1H, Ar-H-4), 7.32 (dd, 1H, Ar-H- 4) 5), 6.05 (d, 2H, CH₂F), 4.70 (m, 1H, H-5), 4.10 (t, 1H, H-4), 3.75 (d, 1H, H- 4), 3.40 (m, 2H, CH₂N), 1.85 (s, 3H, COCH₃).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 91 erhält man die in der Tabelle 17 aufgeführten Verbindungen.In analogy to the specification of Example 91, those in Table 17 are obtained listed connections.
Eine Mischung aus 0,30 g (0,694 mol) der Verbindung aus Beispiel XXXV, 0,29 g (3,33 mol) Allylbromid und 0,38 g (2,77 mol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 4 ml Ethanol wird 11 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird abge saugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt, getrocknet und durch Chromatographie gereinigt. Das so erhaltene Öl wird in Essigester gelöst und mit Petrolether das Produkt gefällt.A mixture of 0.30 g (0.694 mol) of the compound from Example XXXV, 0.29 g (3.33 mol) allyl bromide and 0.38 g (2.77 mol) anhydrous potassium carbonate in 4 ml of ethanol is heated under reflux for 11 h. To work up is abge sucks, the filtrate is concentrated in vacuo, dried and by chromatography cleaned. The oil thus obtained is dissolved in ethyl acetate and the with petroleum ether Product likes.
Ausbeute: 0,015 g (6%)
Rf (VII, 1 : 1) = 0,47
MS (EI): m/z = 344 (M⁺)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,24 (t, 1H, NHCO), 7,52 (d, 1H, Ar 7-H), 7,15 (dd,
1H, Ar 5-H), 7,03 (d, 1H, Ar 4-H), 5,72-6,07 (m, 1H, HC=C), 5,22 (dq, 1H
H₂C=C), 5,03 (dq, 1H, HEC=C), 4,70 (m, 1H, 5-H), 4,10 (t, 1H, 4-H), 3,98 (m,
2H, CH₂N), 3,72 (dd, 1H, 4-H), 3,40 (t, 2H, CH₂N), 3,33 (s, 3H, NCH₃), 1,82 (s,
3H, COCH₃).
Yield: 0.015 g (6%)
R f (VII, 1: 1) = 0.47
MS (EI): m / z = 344 (M⁺)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.24 (t, 1H, NHCO), 7.52 (d, 1H, Ar 7-H), 7.15 (dd, 1H, Ar 5-H) , 7.03 (d, 1H, Ar 4-H), 5.72-6.07 (m, 1H, HC = C), 5.22 (dq, 1H H₂C = C), 5.03 (dq, 1H, H E C = C), 4.70 (m, 1H, 5-H), 4.10 (t, 1H, 4-H), 3.98 (m, 2H, CH₂N), 3.72 ( dd, 1H, 4-H), 3.40 (t, 2H, CH₂N), 3.33 (s, 3H, NCH₃), 1.82 (s, 3H, COCH₃).
Zu einer Suspension von 304 mg (0,703 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXV in 10 ml THF werden 310 µl (2,2 mmol) Triethylamin gegeben und an schließend bei 0°C 100 µl (11 mmol) Cyclopropancarbonsäurechlorid zugetropft. Nach 1 h gibt man die Mischung auf Eiswasser, sättigt die wäßrige Phase mit Natriumchlorid, extrahiert dreimal mit Essigester, trocknet (Na₂SO₄), zieht die Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Dichlormethan.To a suspension of 304 mg (0.703 mmol) of the compound from Example XXXV in 10 ml of THF, 310 μl (2.2 mmol) of triethylamine are added and added finally 100 μl (11 mmol) of cyclopropanecarboxylic acid chloride were added dropwise at 0 ° C. After 1 h, the mixture is poured onto ice water and the aqueous phase is saturated Sodium chloride, extracted three times with ethyl acetate, drying (Na₂SO₄), pulls the Solvent and crystallized from dichloromethane.
Ausbeute: 196 mg (75%)
Rf = 0,45 (VII, 1 : 1)
MS (DCl/NH₃): m/z = 373 (M⁺+H)
¹H-NMR (200 MHz, [D₆]DMSO): δ = 8,25 (bt, 1H, NHCO), 7,75 (s, 1H, Ar),
7,40 (bs, 2H, Ar), 4,75 (m, 1H, H-S), 4,15 (t, 1H, H-4), 3,40 (m, 5H, CH₂N, CH₃),
1 : 90 (s, 3H, COCH₃), 1,70 (m, 1H, Cpr-H), 0,70-0,95 (m, 4H, Cpr-H).Yield: 196 mg (75%)
R f = 0.45 (VII, 1: 1)
MS (DCl / NH₃): m / z = 373 (M⁺ + H)
1 H-NMR (200 MHz, [D₆] DMSO): δ = 8.25 (bt, 1H, NHCO), 7.75 (s, 1H, Ar), 7.40 (bs, 2H, Ar), 4, 75 (m, 1H, HS), 4.15 (t, 1H, H-4), 3.40 (m, 5H, CH₂N, CH₃), 1:90 (s, 3H, COCH₃), 1.70 ( m, 1H, Cpr-H), 0.70-0.95 (m, 4H, Cpr-H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 94 werden die in der Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen dargestellt.In analogy to the specification of example 94, those in table 18 shown connections shown.
Zu einer Mischung aus 0,5 g (1,88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23, 0,63 ml (4,52 mmol) Triethylamin und 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei -5°C tropfenweise eine Lösung aus 0,17 ml (2,07 mmol) Sulforylchlorid in 5 ml Dichlormethan gegeben. Man rührt weitere 1 h bei -5°C, anschließend 14 h bei Raumtemperatur und versetzt dann mit Wasser. Die organische Phase wird dreimal mit Dichlormethan gewaschen, die vereinigten wäßrigen Phasen mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit Essigester extrahiert. Die Essigester- Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum das Lösemittel abgezogen.To a mixture of 0.5 g (1.88 mmol) of the compound from Example 23, 0.63 ml (4.52 mmol) of triethylamine and 20 ml of anhydrous dichloromethane at -5 ° C dropwise a solution of 0.17 ml (2.07 mmol) sulforyl chloride in Given 5 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for a further 1 h at -5 ° C., then for 14 h at room temperature and then mixed with water. The organic phase will washed three times with dichloromethane, the combined aqueous phases with Sodium chloride saturated and extracted four times with ethyl acetate. The ethyl acetate Phases are dried (Na₂SO₄) and the solvent removed in vacuo.
Ausbeute: 98 mg (16%)
Rf (VII, 1 : 1) = 0,17
MS (FAB): m/z = 326 (M⁺-H)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): δ = 8,25 (t, 1H, NHCO), 7,50 (d, 1H, Ar 7-H), 7,27 (dd,
1H, Ar 5-H), 7,05 (d, 1H, Ar 4-H), 4,70 (m, 1H, 5-H), 4,05 (t, 1H, 4-H), 3,65 (dd,
1H, 4-H), 3,40 (t, 1H, CH₂N), 1,80 (s, 3H, COCH₃).Yield: 98 mg (16%)
R f (VII, 1: 1) = 0.17
MS (FAB): m / z = 326 (M⁺-H)
1 H-NMR ([D₆] DMSO): δ = 8.25 (t, 1H, NHCO), 7.50 (d, 1H, Ar 7-H), 7.27 (dd, 1H, Ar 5-H) , 7.05 (d, 1H, Ar 4-H), 4.70 (m, 1H, 5-H), 4.05 (t, 1H, 4-H), 3.65 (dd, 1H, 4 -H), 3.40 (t, 1H, CH₂N), 1.80 (s, 3H, COCH₃).
Claims (8)
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR², O-SO₂R³ oder -NR⁴R⁵ steht,
worin
R² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alk oxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder
R⁴ oder R⁵ eine Gruppe der Formel -CO-R⁶, P(O)(OR⁷)(OR⁸) oder -SO₂-R⁹ bedeutet,
worin
R⁶ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluor methyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet, oder
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Trifluormethyl substitu iert ist,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
oder
R⁶ einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls durchgeradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet
A für einen Rest der Formel steht,
worin
G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluor methyl, Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁷R¹⁸ stehen,
worin
R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R¹² Wasserstoff, Cycloalkylcarbonyl oder Cycloalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy carbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)c- NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- oder R²⁵-S(O)d substituiert ist,
worin
c eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁹, R²⁰ und R²¹ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸ haben und mit dieser gleich oder ver schieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenen falls einem weiteren Heteroatom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebenenfalls, auch an einem weiteren Stickstoffatom, durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R²³ und R²⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²² und R²⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -COCCl₃ oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls Trifluormethyl, Trichlormethyl oder durch eine Gruppe der Formel -OR²⁶ substituiert ist,
worin
R²⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR²⁷R²⁸, -NR²⁹-SO₂R³⁰, R³¹R³²-N-SO₂- oder R³³-S(O)f bedeutet,
worin
e die oben angegebene Bedeutung von c hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R²⁷ und R²⁸ und R²⁹ jeweils die oben angegebene Bedeutung von R¹⁹, R²⁰ und R²¹ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R³¹ und R³² die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von d hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R³⁰ und R³³ die jeweils oben angegebene Bedeutungen von R²² und R²⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
D ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der
Formel NH bedeutet,
T ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder
T ein Schwefelatom bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben, aber nicht für Wasserstoff stehen,
oder im Fall, daß R¹², R¹³ und R¹⁴ nicht für Wasserstoff stehen, E und/oder T eine Gruppe der Formel NR³⁴ bedeuten, worin R³⁴ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung von R¹² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R³⁴ Cyano oder eine Gruppe der Formel -CO₂R³⁵ bedeutet,
worin
R³⁵ Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Nitro oder Halogen substituiert sind,
V und W die oben angegebene Bedeutung von D haben oder die oben aufgeführte Gruppe N-R¹⁴ bedeuten und mit dieser gleich oder verschieden sind,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁵ und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren tautomeren Formen und Salze.1. Compounds of the general formula (I) in which
R¹ is azido, hydroxy or a group of the formula -OR², O-SO₂R³ or -NR⁴R⁵,
wherein
R² denotes straight-chain or branched acyl with up to 8 carbon atoms or a hydroxyl protective group,
R³ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁴ and R⁵ are the same or different and are cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms or an amino protecting group,
or
R⁴ or R⁵ is a group of the formula -CO-R⁶, P (O) (OR⁷) (OR⁸) or -SO₂-R⁹,
wherein
R⁶ means cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, straight-chain or branched alkoxy with up to 8 carbon atoms, phenyl, benzyloxy or hydrogen, or
R⁶ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by cyano, halogen or trifluoromethyl,
or
straight-chain or branched thioalkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
or
represents a group of the formula -NR¹⁰R¹¹,
wherein
R¹⁰ and R¹¹ are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
or
R⁶ represents a 5-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R⁷ and R⁸ are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁹ means straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl
A for a residue of the formula stands,
wherein
G, L and M are identical or different and represent hydrogen, carboxy, halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or a group of the formula -CO-NR¹⁷R¹⁸,
wherein
R¹⁷ and R¹⁸ are identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
R¹² is hydrogen, cycloalkylcarbonyl or cycloalkyl each having 3 to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 10 carbon atoms, which may be replaced by cyano, trifluoromethyl, halogen, Hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy carbonyl with up to 6 carbon atoms, aryl with 6 to 10 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms and / or through a group of the formula - (CO) c - NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂ -R²², R²³R²⁴-N-SO₂- or R²⁵-S (O) d is substituted,
wherein
c represents a number 0 or 1,
R¹⁹, R²⁰ and R²¹ have the meaning given above of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this, or together with the nitrogen atom a 5- to 6-membered, saturated heterocycle with, if appropriate, a further heteroatom from the series N, S and / or O, which in turn can optionally be substituted, even on a further nitrogen atom, by straight-chain or branched alkyl or acyl having up to 3 carbon atoms,
R²³ and R²⁴ have the abovementioned meaning of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
d represents a number 0, 1 or 2,
R²² and R²⁵ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl or tolyl,
or
R¹² is a group of the formula -COCCl₃ or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by trifluoromethyl, trichloromethyl or by a group of the formula -OR²⁶,
wherein
R²⁶ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having up to 10 carbon atoms,
or
R¹² is a group of the formula - (CO) e -NR²⁷R²⁸, -NR²⁹-SO₂R³⁰, R³¹R³²-N-SO₂- or R³³-S (O) f ,
wherein
e has the meaning of c given above and is the same or different with it,
R²⁷ and R²⁸ and R²⁹ each have the abovementioned meaning of R¹⁹, R²⁰ and R²¹ and are identical or different with this,
R³¹ and R³² have the meaning given above of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
f has the meaning of d given above and is the same or different with it,
R³⁰ and R³³ each have the meanings of R²² and R²⁵ given above and are identical or different with this,
D represents an oxygen or sulfur atom,
E is an oxygen or sulfur atom or a group of
Formula NH means
T represents an oxygen atom or the NH group,
R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
or
T represents a sulfur atom,
with the proviso that R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above but do not represent hydrogen,
or in the event that R¹², R¹³ and R¹⁴ are not hydrogen, E and / or T represent a group of the formula NR³⁴, in which R³⁴, with the exception of hydrogen, has the meaning of R¹² given above and is identical or different with this,
or
R³⁴ is cyano or a group of the formula -CO₂R³⁵,
wherein
R³⁵ denotes benzyl or phenyl, which are optionally substituted by nitro or halogen,
V and W have the meaning of D given above or the above-mentioned group N-R¹⁴ and are the same or different with this,
a represents a number 1 or 2,
b represents a number 0 or 1,
R¹⁵ and R¹⁶ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
and their tautomeric forms and salts.
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR², O-SO₂R³ oder -NR⁴R⁵ steht,
worin
R² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen, Phenyl oder Toluolyl bedeutet
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasser stoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten,
oder
R⁴ oder R⁵ eine Gruppe der Formel -CO-R⁶, P(O)(OR⁷)(OR⁸) oder -SO₂-R⁹ bedeutet,
worin
R⁶ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet, oder
R6- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ bedeutet,
worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
R⁶ Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert sind,
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
A für einen Rest der Formel steht,
worin
G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Trifluormethyl, Formyl, Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁷R¹⁸ stehen,
worin
R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R¹² Wasserstoff, Cyclopropylcarbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenen falls durch Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy carbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- oder R²⁵-S(O)d substituiert ist,
worin
c eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁹, R²⁰ und R²¹ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Piperi dylring bilden, die gegebenenfalls, auch über die freie N-Funktion, durch Methyl, Ethyl oder Acetyl substituiert sind,
R²³ und R²⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²² und R²⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -COCCl₃ oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Trichlormethyl oder eine Gruppe der Formel -OR²⁶ substituiert ist,
worin
R²⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substi tuiert ist,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel (CO)e-NR²⁷R²⁸, -NR²⁹-SO₂R³⁰, R³¹R³²-N-SO₂- oder R³³-S(O)f bedeutet,
worin
e die oben angegebene Bedeutung von c hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R²⁷, R²⁸ und R²⁹ die jeweils oben angegebene Bedeutung von R¹⁹, R²⁰ und R²¹ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R³, und R³² die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷ und R¹⁸ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
f die oben angegebene Bedeutung von d hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R³⁰ und R³³ die jeweils oben angegebene Bedeutungen von R²² und R²⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
D ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der
Formel NH bedeutet,
T ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder
T ein Schwefelatom bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben, aber nicht für Wasserstoff stehen,
oder im Fall, daß R¹², R¹³ und R¹⁴ nicht für Wasserstoff stehen, E und/oder T eine Gruppe der Formel NR³⁴ bedeuten, worin R³⁴ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung von R¹² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder R³⁴ Cyano oder eine Gruppe der Formel -CO₂R³⁵ bedeutet,
worin
R³⁵ Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
V und W die oben angegebene Bedeutung von D haben oder die oben aufgeführte Gruppe N-R¹⁴ bedeuten und mit dieser gleich oder verschieden sind,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁵ und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren tautomeren Formen und Salze.2. Compounds according to claim 1, characterized in that
R¹ is azido, hydroxy or a group of the formula -OR², O-SO₂R³ or -NR⁴R⁵,
wherein
R² denotes straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms or benzyl,
R³ means straight-chain or branched alkyl with up to 3 carbon atoms, phenyl or toluolyl
R⁴ and R⁵ are the same or different and are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl,
or
R⁴ or R⁵ is a group of the formula -CO-R⁶, P (O) (OR⁷) (OR⁸) or -SO₂-R⁹,
wherein
R⁶ means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkoxy with up to 6 carbon atoms, phenyl, benzyloxy or hydrogen, or
R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl, or
straight-chain or branched thioalkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms, or
represents a group of the formula -NR¹⁰R¹¹,
wherein
R¹⁰ and R¹¹ are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
R⁶ is isoxazolyl, furyl, thienyl, pyrryl, oxazolyl or imidazolyl, which are optionally substituted by methyl,
R⁷ and R⁸ are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R⁹ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
A for a residue of the formula stands,
wherein
G, L and M are the same or different and are for hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, trifluoromethyl, formyl, nitro, for straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or for a group of the formula -CO- NR¹⁷R¹⁸ stand,
wherein
R¹⁷ and R¹⁸ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R¹² is hydrogen, cyclopropylcarbonyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or
straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms, or
straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 9 carbon atoms, optionally by cyano, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy carbonyl having up to 5 carbon atoms, phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclopentyl , Cyclohexyl and / or by a group of the formula - (CO) e -NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- or R²⁵-S (O) d ,
wherein
c represents a number 0 or 1,
R¹⁹, R²⁰ and R²¹ have the meaning given above for R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
or together with the nitrogen atom form a morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl or piperidyl ring which are optionally substituted, also via the free N function, by methyl, ethyl or acetyl,
R²³ and R²⁴ have the abovementioned meaning of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
d represents a number 0, 1 or 2,
R²² and R²⁵ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl, phenyl or tolyl,
or
R¹² is a group of the formula -COCCl₃ or straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by trifluoromethyl, trichloromethyl or a group of the formula -OR²⁶,
wherein
R²⁶ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl,
or
R¹² is a group of the formula (CO) e -NR²⁷R²⁸, -NR²⁹-SO₂R³⁰, R³¹R³²-N-SO₂- or R³³-S (O) f ,
wherein
e has the meaning of c given above and is the same or different with it,
R²⁷, R²⁸ and R²⁹ each have the meaning of R¹⁹, R²⁰ and R²¹ given above and are the same or different with this,
R³, and R³² have the meanings given above of R¹⁷ and R¹⁸ and are the same or different with this,
f has the meaning of d given above and is the same or different with it,
R³⁰ and R³³ each have the meanings of R²² and R²⁵ given above and are identical or different with this,
D represents an oxygen or sulfur atom,
E is an oxygen or sulfur atom or a group of
Formula NH means
T represents an oxygen atom or the NH group,
R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
or
T represents a sulfur atom,
with the proviso that R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above but do not represent hydrogen,
or in the event that R¹², R¹³ and R¹⁴ are not hydrogen, E and / or T represent a group of the formula NR³⁴, in which R³⁴, with the exception of hydrogen, has the meaning of R¹² given above and is identical or different with this, or R³⁴ Cyano or a group of the formula -CO₂R³⁵ means
wherein
R³⁵ denotes benzyl or phenyl, which are optionally substituted by nitro, fluorine, chlorine or bromine,
V and W have the meaning of D given above or the above-mentioned group N-R¹⁴ and are the same or different with this,
a represents a number 1 or 2,
b represents a number 0 or 1,
R¹⁵ and R¹⁶ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
and their tautomeric forms and salts.
R¹ für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR², O-SO₂R³ oder -NR⁴R⁵ steht,
worin
R² geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R³ Methyl, Ethyl, Phenyl oder Toluolyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten,
oder
R⁴ oder R⁵ eine Gruppe der Formel -CO-R⁶, P(O)(OR⁷)(OR⁸) oder -SO₂R⁹ bedeutet,
worin
R⁶ Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluorethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet,
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl- oder Acyl ist jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR¹⁰R¹¹ bedeutet, worin
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen bedeuten,
oder
R⁶ Isoxazolyl, Furyl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert sind,
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R⁹ Methyl oder Phenyl bedeutet,
A für einen Rest der Formel steht,
worin
G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Formyl, Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder für eine Gruppe -CO-NH₂ stehen,
R¹² Wasserstoff, Cyclopropylcarbonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe nenfalls durch Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy carbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)c-NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- oder R²⁵-S(O)d substituiert ist,
worin
c eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³ und R²⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
d eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R²² und R²⁵ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -COCCl₃ oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Trichlormethyl, eine Gruppe der Formel -OR²⁶ substituiert ist,
worin
R²⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
oder
R¹² eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR²⁷R²⁵ oder R³³-S(O)f bedeutet,
worin
e die Zahl 1 bedeutet,
R²⁷ und R²⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
f die oben angegebene Bedeutung von d hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R³³ Methyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl bedeutet,
D ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH bedeutet,
T ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet,
R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
oder
T ein Schwefelatom bedeutet,
mit der Maßgabe, daß R¹³ und R¹⁴ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben, aber nicht für Wasserstoff stehen,
oder im Fall, daß R¹², R¹³ und R¹⁴ nicht für Wasserstoff stehen, E und/oder T eine Gruppe der Formel NR³⁴ bedeuten, worin R³⁴ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung von R¹² hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
R³⁴ Cyano oder eine Gruppe der Formel -CO₂R³⁵ bedeutet,
worin
R³⁵ Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Nitro substituiert sind,
V und W die oben angegebene Bedeutung von D haben oder die oben aufgeführte Gruppe N-R¹⁴ bedeuten und mit dieser gleich oder verschieden sind,
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R¹⁵ und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung von R¹² haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren tautomeren Formen und Salze.3. Compounds according to claim 1, characterized in that
R¹ is azido, hydroxy or a group of the formula -OR², O-SO₂R³ or -NR⁴R⁵,
wherein
R² denotes straight-chain or branched acyl with up to 5 carbon atoms or benzyl,
R³ denotes methyl, ethyl, phenyl or toluolyl,
R⁴ and R⁵ are the same or different and are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl,
or
R⁴ or R⁵ is a group of the formula -CO-R⁶, P (O) (OR⁷) (OR⁸) or -SO₂R⁹,
wherein
R⁶ denotes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, trifluoroethyl or straight-chain or branched alkoxy with up to 5 carbon atoms, phenyl, benzyloxy or hydrogen,
R⁶ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by cyano, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl, or
straight-chain or branched thioalkyl or acyl is in each case up to 4 carbon atoms, or
is a group of the formula -NR¹⁰R¹¹, wherein
R¹⁰ and R¹¹ are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
or
R⁶ is isoxazolyl, furyl, oxazolyl or imidazolyl, which are optionally substituted by methyl,
R⁷ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
R⁹ denotes methyl or phenyl,
A for a residue of the formula stands,
wherein
G, L and M are the same or different and stand for hydrogen, carboxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, formyl, nitro, for straight-chain or branched alkyl with up to 3 carbon atoms or for a group -CO-NH₂,
R¹² is hydrogen, cyclopropylcarbonyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or
straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms, or
straight-chain or branched alkyl or alkenyl, each with up to 8 carbon atoms, optionally by cyano, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxy carbonyl with up to 4 carbon atoms, phenyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and / or is substituted by a group of the formula - (CO) c -NR¹⁹R²⁰, R²¹-N-SO₂-R²², R²³R²⁴-N-SO₂- or R²⁵-S (O) d ,
wherein
c represents a number 0 or 1,
R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³ and R²⁴ are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
d represents a number 0, 1 or 2,
R²² and R²⁵ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl or tolyl,
or
R¹² is a group of the formula -COCCl₃ or straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by trifluoromethyl, trichloromethyl or a group of the formula -OR²⁶,
wherein
R²⁶ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
or
R¹² is a group of the formula - (CO) e -NR²⁷R²⁵ or R³³-S (O) f ,
wherein
e means the number 1,
R²⁷ and R²⁸ are the same or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
f has the meaning of d given above and is the same or different with it,
R³³ denotes methyl, phenyl, tolyl or benzyl,
D represents an oxygen or sulfur atom,
E represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula NH,
T represents an oxygen atom or the NH group,
R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
or
T represents a sulfur atom,
with the proviso that R¹³ and R¹⁴ have the meaning of R¹² given above but do not represent hydrogen,
or in the event that R¹², R¹³ and R¹⁴ are not hydrogen, E and / or T represent a group of the formula NR³⁴, in which R³⁴, with the exception of hydrogen, has the meaning of R¹² given above and is identical or different with this, or
R³⁴ is cyano or a group of the formula -CO₂R³⁵,
wherein
R³⁵ denotes benzyl or phenyl, which are optionally substituted by nitro,
V and W have the meaning of D given above or the above-mentioned group N-R¹⁴ and are the same or different with this,
a represents a number 1 or 2,
b represents a number 0 or 1,
R¹⁵ and R¹⁶ have the meaning of R¹² given above and are the same or different with this,
and their tautomeric forms and salts.
G, L und M für Wasserstoff stehen,
und der Oxazolidinonrest in den Positionen 5 oder 6 an den Phenylring angebunden ist.4. Compounds according to claim 1, characterized in that
G, L and M represent hydrogen,
and the oxazolidinone residue in positions 5 or 6 is attached to the phenyl ring.
- [A] Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (III)
A-N=C=O (II) oder A-CO-N₃ (III)in welchen
A die oben angegebene Bedeutungen hat,
mit Lithiumbromid/(C₄H₉)₃ P(O) und Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) in welcher
Q für C₁-C₆-Acyloxy steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
umsetzt,
und im Fall R¹ = OH durch eine typische Esterverseifung oder durch eine typische Umesterung die Hydroxyfunktion freisetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)A-NH-CO₂-X (V)in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine typische Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Lithiumalkylen oder Lithium-N-alkyl- oder Lithium-N-silylalkylamiden, vorzugsweise N-Butyllithium, mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
oder
[C] im Fall R¹ = OH, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Abspaltung von Stickstoff in Alkoholen in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va)A-NH-CO₂-Y (Va)in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
Y für geradkettiges oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, vorzugsweise n- Butyl steht,
überführt,
und in einem zweiten Schritt wie unter [A] beschrieben in inerten Löse mitteln und in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Lithium-N-alkyl-oder N-Silylalkylamiden oder n-Butyllithium und Epoxiden der allgemeinen For mel (IV) umsetzt,
oder - [D] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder direkt mit Säuren und Kohlensäurediethylester
umsetzt,
oder zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit Säuren die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und anschließend in Anwesenheit eines Hilfsmittels in inerten Lösemitteln cyclisiert,
oder - [E] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in welcher
A und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allge meinen Formel (Ic) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C₁-C₄-O)₃-P oder PPh₃, vorzugsweise (CH₃O)₃P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der allgemeinen Formel (Id) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (VIII)R³⁶-CO-R⁶ (VIII)in welcher
R⁶die oben angegebene Bedeutung hat
und
R³⁶ für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR⁶
steht,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) in welcher
A und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder - [F] im Fall
Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
G, L, M und D die oben angegebene Bedeutung haben,
entweder mit Carbonyldiimidazol bzw. Thiocarbonyldiimidazol in Dimethyl formamid oder durch Umsetzung mit KS-CO₂-C₂H₅/CH₃OH und an schließender Zugabe von Wasser cyclisiert,
im Fall die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit BrCN/H₂O/CH₃OH umsetzt,
oder - [G] im Fall R¹² ≠ H, ausgehend von den Verbindungen mit R¹ = NH-COCH₃ eine Acylierung oder eine Alkylierung unter Doppelbin dungsverschiebung durchführt, oder
- [A] compounds of the general formulas (II) or (III) AN = C = O (II) or A-CO-N₃ (III) in which
A has the meanings given above,
with lithium bromide / (C₄H₉) ₃ P (O) and epoxides of the general formula (IV) in which
Q represents C₁-C₆ acyloxy,
in inert solvents, optionally in the presence of a base
implements
and in the case R 1 = OH releases the hydroxyl function by a typical ester saponification or by a typical transesterification,
or
[B] Compounds of the general formula (V) A-NH-CO₂-X (V) in which
A has the meaning given above
and
X represents a typical protective group, preferably benzyl,
in inert solvents and in the presence of a base, for example lithium alkyl or lithium N-alkyl- or lithium-N-silylalkylamides, preferably N-butyllithium, with epoxides of the general formula (IV),
or
[C] in the case R¹ = OH, first compounds of the general formula (III) by elimination of nitrogen in alcohols in the compounds of the general formula (Va) A-NH-CO₂-Y (Va) in which
A has the meaning given above
and
Y represents straight-chain or branched C₂-C₆ alkyl, preferably n-butyl,
convicted,
and in a second step as described under [A] in inert solvents and in the presence of a base, preferably lithium-N-alkyl- or N-silylalkylamides or n-butyllithium and epoxides of the general formula (IV),
or - [D] compounds of the general formula (VI) in which
A has the meaning given above,
either directly with acids and carbonic acid diethyl ester
implements
or first by reacting the compounds of the general formula (VI) with acids, the compounds of the general formula (VII) in which
A has the meaning given above,
manufactures,
and then cyclized in the presence of an auxiliary in inert solvents,
or - [E] initially compounds of the general formula (Ia) in which
A has the meaning given above,
by reaction with (C₁-C₄) alkyl or phenylsulfonic acid chlorides in inert solvents and in the presence of a base in the corresponding compounds of the general formula (Ib) in which
A and R³ have the meaning given above,
convicted,
then the azides of the general formula (Ic) with sodium azide in inert solvents in which
A has the meaning given above,
manufactures,
in a further step by reaction with (C₁-C₄-O) ₃-P or PPh₃, preferably (CH₃O) ₃P in inert solvents and with acids in the amines of the general formula (Id) in which
A has the meaning given above,
convicted,
and by reaction with acetic anhydride or other acylating agents of the general formula (VIII) R³⁶-CO-R⁶ (VIII) in which
R⁶ has the meaning given above
and
R³⁶ for halogen, preferably for chlorine or for the rest -OCOR⁶
stands,
in inert solvents, the compounds of the general formula (Ie) in which
A and R⁶ have the meaning given above,
manufactures,
or - [F] in the case Compounds of the general formula (IX) in which
G, L, M and D have the meaning given above,
cyclized either with carbonyldiimidazole or thiocarbonyldiimidazole in dimethylformamide or by reaction with KS-CO₂-C₂H₅ / CH₃OH and subsequent addition of water,
in the case the compounds of the general formula (IX) are reacted with BrCN / H₂O / CH₃OH,
or - [G] in the case R¹² ≠ H, starting from the compounds with R¹ = NH-COCH₃, an acylation or an alkylation with a double bond shift shift, or
R³⁷ C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₃-Alkyl bedeutet,
und E = O,
Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in welcher
G, L und M die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit C₁-C₁₀-Alkylhalogeniden, bevorzugt C₁-C₃-Alkyljodiden, in inerten Lösemitteln in die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) in welcher
R³⁷ für C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise für C₁-C₃-Alkyl steht,
und
G, L und M die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und in einem letzten Schritt mit Methanol zur Reaktion bringt,
und im Fall E = S Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) einer Thermolyse unterzieht,
und im Fall der S-Oxide eine Oxidation nach üblicher Methode durchführt,
und gegebenenfalls weitere Substituenten oder bereits vorhandene funktio nelle Gruppen nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Alkylierung, Redoxreaktionen, Substitutionsreaktionen und/oder Verseifungen oder Ein- und Abbau von Schutzgruppen, einführt bzw. derivatisiert.Compounds of general formula (I) with the rest wherein
R³⁷ is C₁-C₁₀ alkyl, preferably C₁-C₃ alkyl,
and E = O,
Compounds of the general formula (X) in which
G, L and M have the meaning given above,
first by reaction with C₁-C₁₀ alkyl halides, preferably C₁-C₃ alkyl iodides, in inert solvents in the salts of the compounds of the general formula (XI) in which
R³⁷ represents C₁-C₁₀ alkyl, preferably C₁-C₃ alkyl,
and
G, L and M have the meaning given above,
convicted,
and in a last step reacting with methanol,
and in the case of E = S, subjecting compounds of the general formula (XI) to thermolysis,
and in the case of the S-oxides, carry out an oxidation using the customary method,
and optionally further substituents or already existing functional groups are introduced or derivatized by customary methods, such as, for example, alkylation, redox reactions, substitution reactions and / or saponification or incorporation and degradation of protective groups.
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