DE1953914A1

DE1953914A1 - Process for the manufacture of cores with a controlled release of an active substance contained in them

Info

Publication number: DE1953914A1
Application number: DE19691953914
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1969-07-28
Filing date: 1969-10-27
Publication date: 1971-02-11
Also published as: ZA705024B; ES382529A1; CH538883A; LU61380A1; CA935093A; AT306929B; FR2053190A1; GB1251115A; NL7011021A; BE753766A

Description

DR. WALTER NIELSCHDR. WALTER NIELSCH

Patentanwalt 2 Hamburg 70Patent attorney 2 Hamburg 70

112. Postfach 1W14 : 652 97 07112. P.O. Box 1W14 : 652 97 07

EURAND S.R.L., Cinisello Balsamo (Provinz Mailand)EURAND S.R.L., Cinisello Balsamo (Province of Milan)

ItalienItaly

Verfahren zum Herstellen von Körnern mit einer gesteuertenMethod for producing grains with a controlled

v.v.

Freigabe von einem in ihnen enthaltenen aktiven StoffRelease of an active substance contained in them

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Körnern, die einen aktiven Stoff enthalten, z.B. ein Arzneimittel, und zwar in der Art, daß die Freigabe dieses Stoffes aus den Körnern und die anschließende Aufnahme vom Organismus gesteuert wird durch die Festlegung der Mengenverhältnisse und die Dauer dieser Freigabe.The present invention relates to a method of manufacture of grains containing an active substance, e.g. a drug, in such a way that the release of this Substance from the grains and the subsequent absorption by the organism is controlled by determining the proportions and the duration of this release.

Es sind verschiedene Verfahren zur Verlängerung der Wirkung eines aktiven Stoffes, wie eines Arzneimittels, bekannt, mit denen eine fortschreitende und verzögerte Aufnahme vom Organismus der Person erreicht werden soll, die aus diesem aktiven Stoff einen Nutzen ziehen soll.Various methods of prolonging the action of an active ingredient such as a drug are known using which a progressive and delayed uptake by the person's organism is to be achieved, resulting from this active Substance should have a benefit.

Dl· bekanntesten Formen, in denen die aktiven Stoffe verarbeitet werden, be*tehen aus Körnern, die mit Natur- und/oder Kunstharzen beschichtet eind, wobei die Beschichtung die Aufnahmezeit de« Stoffe· verzögert. The best-known forms in which the active substances are processed consist of grains coated with natural and / or synthetic resins, the coating delaying the absorption time of the substances.

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Die Arten von Körnern mit gleichmäßiger Freigabe, die im Handel .erhältlieh sind, bestehen im allgemeinen aus drei Komponenten, nämlioh einem in der Mitte liegenden neutralen Tragkern (aus Stärke, Zucker oder anderen inerten Stoffen), einer aktiven Grundbesohichtung und einer äußeren Umschichtung aus einer halbdurchlässigen Außenhaut aus Natur- und/oder Kunstharzen.The types of uniformly released grains that are commercially available are available, generally consist of three components, Namely a neutral core (made of starch, sugar or other inert substances), an active one, lying in the middle Basic coating and an outer layering made of a semi-permeable outer skin made of natural and / or synthetic resins.

Im Gegensatz dazu wird gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung der halbdurchlässige Film für eine gleichmäßige Freigabe unmittelbar auf dem Kern angeordnet, der statt neutral zu sein, unmittelbar aus dem aktiven Stoff besteht, so daß es möglich ist. Kerne mit hoher Arzneimittelkonzentration auszubilden.In contrast, according to the method of the present invention, the semipermeable film is used for uniform release placed directly on the core, which instead of being neutral, consists directly of the active substance, so that it is possible. Form cores with high drug concentration.

Die Vorteile des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, verglichen mit den herkömmlichen Verfahren zum Herstellen von Körnern mit einer gleichmäßigen Freigabe, liegen hauptsächlich in folgendem:The advantages of the method of the present invention compared to conventional methods of making granules with a uniform release, are mainly in the following:

1. einer größeren Fertigungegesohwindlgkeit der Körner,1. a greater degree of production constraint for the grains,

2. einem Fortfall der meisten von Hand auszuführenden Arbeitsgänge durch Zuhilfenahme von Ausrüstungen, die nachstehend im einzelnen beschrieben sind,2. The elimination of most of the manual operations through the use of equipment that are described in detail below,

>. der Möglichkeit, eine höher· Konzentration der aktiven>. the possibility of a higher · concentration of active Grundstoffe in dem Korn zu erhalten, und zwar bis zu - ' 70 £ bis 80 % im Vergleich zu einer Konzentration von 50 % bei den herlcömaliehen Verfahren undTo obtain basic substances in the grain, namely up to - '70 pounds to 80% compared to a concentration of 50 % in the herlcömaliehen method and

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4. der Möglichkeit der Verarbeitung von unlöslichen oder nahezu unlöslichen Stoffen, die nach den herkömmlichen Verfahren nur unter erheblichen Schwierigkeiten zu verarbeiten sind.4. the possibility of processing insoluble or almost insoluble substances that can only be processed with considerable difficulty using conventional methods are.

Die Erfindung ist nachstehend unter Bezugnahme auf eine Zeichnung erläutert. Es zeigen:The invention is described below with reference to a drawing explained. Show it:

Pig. 1 eine Seitenansicht einer Vorrichtung zum Herstellen von kugelförmigen Körnern, teilweise im Schnitt, für die Durchführung eines Schrittes des Verfahrens der vorliegenden Erfindung undPig. 1 is a side view of an apparatus for producing spherical grains, partly in section, for performing a step of the method of the present invention and

Fig. 2 eine graphische Darstellung von der prozentualen Freigabe über der Zeit von einigen verschiedenen Arten von Körnern, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt sind.Figure 2 is a graph of percent release over time of some different types of grains obtained by the method according to the invention are made.

Das,Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt im wesentlichen die Schritte der Herstellung eines Granulats mit einer hohen Konzentration eines aktiven Stoffes, der kugelfjrraigen Gestaltung der Körner und deifcnsohließenden Beschichtung dieser Körner mit dem den halbdurchlässigen Film bildenden Stoff.The method of the present invention essentially comprises the steps of making a granulate with a high concentration of an active ingredient, the spherical shape of the grains and the disintegrating coating of these grains with the fabric forming the semi-permeable film.

Zum Erhalt genau kugelförmiger Körner mit einem Durchmesser von 0,5 mn bis 1 mm, die im wesentlichen eine hohe Konzentration eines aktiven Stoffes enthalten und nur geringe Anteile eines neutralen Zusatzes, wie z.B. Zucker, Stärke oder Zellulose, ist es notwendig, die Herstellung der Körner in zwei voneinanderTo obtain precisely spherical grains with a diameter of 0.5 mm to 1 mm, which is essentially a high concentration contain an active substance and only small amounts of a neutral additive, such as sugar, starch or cellulose, it is necessary to prepare the grains in two from each other

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getrennte Verfahrenasohritte aufzuteilen, wobei zwei gesonderte Maschinen zu benutzen sind.to split up separate procedural stages, with two separate Machines are to be used.

Mittels der ersten Maschine, bei der es sieh um einen allgemein üblichen Granulator handelt, der hier deshalb im einzelnen nicht beschrieben ist, wird der erste Verfahrensschritt ausgeführt, wobei ein Granulat von der gewünschten Korngröße erzeugt wird.By means of the first machine, which looks to be a general one is a common granulator, which is therefore not described in detail here, the first process step is carried out, whereby a granulate of the desired grain size is produced.

Der Granulator ist ein mechanischer Extruder mit zwei Sehneckenförderem, deren Flügel in einem Winkel von $0° angestellt sind. Der zuzuführende Stoff wird in den Extruder eingegeben, nachdem die Bestandteile trocken gemischt und naß granuliert sind. Anschließend wird dieser Stoff in Form zylindrischer Segmente extrudiert, die daraufhin durch ein Sieb mit einer vorgegebenen Lochgröße geleitet werden, wobei die Segmente in kurze Abschnitte unterteilt werden, so daß ein Granulat erzeugt wird, dessen Korngröße etwa der gewünschten Größe entspricht.The granulator is a mechanical extruder with two tendon conveyors, the blades of which are set at an angle of $ 0 ° . The material to be fed is fed into the extruder after the ingredients have been dry-mixed and wet-granulated. This substance is then extruded in the form of cylindrical segments, which are then passed through a sieve with a predetermined hole size, the segments being divided into short sections, so that a granulate is produced, the grain size of which corresponds approximately to the desired size.

Danach wird der zweite Verfahrensschritt ausgeführt, bei dem das Erzeugnis in die Maschine für die kugelförmige Gestaltung eingebracht wird, in der dem Granulat eine vollkommen kugelförmige Gestaltung verliehen wird, indem die Körner gerollt werden, bis sie vollkommene und kompakte Kugeln bilden.Then the second process step is carried out in which the product is placed in the machine for the spherical design in which the granules are given a perfectly spherical shape by rolling the granules until they form perfect and compact spheres.

Eine solche Maschine zum kugelförmigen Gestalten ist in der Fig.l der Zeichnung schematisoh wiedergegeben. Die Maschine besitzt ein zylindrisches, feststehendes Gefäß 1, das vorzugsweise aus einem rostfreien Stahl besteht und dessen oberer, trichterförmig aus-Such a machine for spherical shaping is shown in FIG the drawing is shown schematically. The machine has a cylindrical, fixed vessel 1, which preferably consists of a stainless steel and its upper, funnel-shaped

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gebildeter Absehnitt 2 offen ist für die Eingabe des Granulats· Der Boden besteht aus einer sich drehenden Scheibe j5 aus Draht und besitzt eine Masohenweite, die dem gewünschten Durchmesser der herzustellenden Kugel entspricht. Die Scheibe J> wird durch eine in der Mitte angeordnete Welle 4 angetrieben , die mit einem Riemen JS 'verbunden 1st. Die Welle 4 trägt eine Riemenscheibe 5, auf der ein Riemen 6 sitzt, der von einer weiteren Riemenscheibe? angetrieben ist, die auf der Welle eines geeigneten Elektromotors 8 sitzt. Der Motor 8 ist mit einem Untersetzungsgetriebe 9 versehen, so daß die Scheibe Jj unter verschiedenen Geschwindigkeiten drehen kann, die den Eigenschaften des Erzeugnisses angepaßt sind.formed section 2 is open for the input of the granulate. The pulley J> is driven by a center shaft 4 connected to a belt JS ' . The shaft 4 carries a pulley 5 on which a belt 6 sits, which is from another pulley? is driven, which sits on the shaft of a suitable electric motor 8. The motor 8 is provided with a reduction gear 9 so that the disc Jj can rotate at different speeds adapted to the characteristics of the product.

Bei der Maschine zum Herstellen von Kugeln erhalten die Körner eine vollkommen kugeiförmige Gestaltung durohjäie kombinierteIn the machine for producing balls, the grains are given a completely spherical shape durohjäie combined

ι Wirkung der Zentrifugalkraft und der Reibung an der Wand des , feststehenden zylindrischen Gefäßes sowie auf der drehenden Sohei-\ be und Infolge der gegenseitigen Reibung. Während des Umlaufes der Sehelbe J bewegen sioh die Körner auf einer vorwärts gerichteten Spiral· naoh außen bzw« in der Drehriohtung der Scheibe, deren Umlaufgeschwindigkeit vorzugsweise In den Bereich zwischen 600 und 1600 Umdrehungen pro Minute zu verändern ist.ι effect of the centrifugal force and the friction on the wall of the, fixed cylindrical vessel and to the rotating Sohei- \ be and due to the mutual friction. During the revolution of the half-round J, the grains move on a forward spiral near the outside or in the direction of rotation of the disk, the revolution speed of which is preferably to be varied in the range between 600 and 1600 revolutions per minute.

Zi» Abeehlufl dieees Vorganges werden die kugeJfSrmig gestalteten JGfrner an* der Maschine herausgefordert durch Offnen eines Auslasse· 11 mittel« eines Hebels 10, der an der Seltenwand des eyllndrliohen Qefttfles 1 angeordnet ist und mit einer Förderrutiehe XZ verbunden lit, - 6 - In this process, the spherical shaped members of the machine are challenged by opening an outlet 11 middle of a lever 10, which is arranged on the rare wall of the elegant wall 1 and is connected to a conveyor chute XZ , - 6 -

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Die für eine kugelförmige Gestaltung in der Maschine zum kugelförmigen Gestalten erforderliche Zeit schwankt zwischen 30 Sekunden bis zu mehreren Minuten, und zwar in Abhängigkeit von der jeweiligen Beschaffenheit des Materials. Nach dem kugelförmigen Gestalten werden die Körner getrocknet und gesiebt. Der Durchmesser der Kugeln wird bestimmt durch die Maschenweite des Drahtgitters der rotierenden Scheibe J>, die ersetzt werden kann durch&ndere, ähnliche Scheiben, welche eine andere Maschenweite aufweisen entsprechend dem gewünschten Durchmesser der Kugeln.The time required for a spherical design in the spherical design machine varies from 30 seconds to several minutes, depending on the particular nature of the material. After spherical shaping, the grains are dried and sieved. The diameter of the balls is determined by the mesh size of the wire mesh of the rotating disc J>, which can be replaced by other, similar discs, which have a different mesh size according to the desired diameter of the balls.

Die Verwendung einer solchen Art von Maschinen erlaubt es, einen weiten Größenbereich von kleinen, kompakten Kugeln zu erhalten, die untereinander sehr gleichmäßig sind, und zwar sowohl hinsichtlich der Größen, als auch der Konzentration des aktiven Stoffes, die bis zu 100 % reichen kann.The use of such a type of machine makes it possible to obtain a wide range of sizes of small, compact spheres which are very uniform among one another, both in terms of size and concentration of the active substance, which can be up to 100 % .

In der Zwischenzeit kann der den halbdurchlÄssigen Film bildende Stoff hergestellt werden. Ein derartiger halbdurohlässiger Film wird jedes kugelförmige Körnchen umhüllen und die gesteuerte Freigabe des aktiven Stoffes oder der aktiven Stoffe gestatten. Der den Film bildende Stoff enthält weder Wachs nooh Fette, sondern verschiedene Natur- oder Kunstharz·, die In Lösungsmitteln von leicht flüchtigen ätherisch·* Alkohol gelöst sind. Haoh dem Trocknen ist der den Film bildende Stoff voreugsweise waeserun- i löslich in Lösungen mit einem pH-Wert von 1 bis 8, und weiterhin^ unempfindlich gegenüber physlologlsektn ehemlsofeen Substanzen der Verdauungsorgane· In Anbetracht seiner 3«ei-PermeabilitätIn the meantime, the one that forms the semi-permeable film Fabric to be made. Such a semi-hollow film will envelop every spherical grain and the controlled one Allow the active substance or substances to be released. The material that forms the film contains neither wax nor fats, but various natural or synthetic resins that are in solvents are dissolved by volatile ethereal · * alcohol. Haoh that Drying is the substance forming the film preferably waeserun i soluble in solutions with a pH of 1 to 8, and further ^ insensitive to physiological formerly soft substances of the digestive organs · Considering its 3 «egg permeability ist ein fortschreitender Eintritt von gaetro-intestinalenis a progressive entry from gaetro-intestinal

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Flüssigkeiten und ein Austreten der aktiven Stoffe möglich. Dabei, erfolgt eine Freigabe an den Organismus, und zwar hinsichtlich der Menge und der Zeit, gesteuert in Abhängigkeit von der Stärke des Filmes, der auf den Körnern aufliegt.Liquids and leakage of active substances possible. Included, there is a release to the organism, namely with regard to the Amount and time, controlled depending on the thickness of the film that rests on the grains.

Die kugelförmigen Körner werden nach wiederholter Analyse und Durchgang duroh kalibrierte Siebe in ein Drehgefäß gegeben, das thermisch gesteuert wird duroh einen heißen und trockenen Luftstrom. Darin werden sie mit dem vorerwähnten halbdurchlässigen Film beschichtet, und zwar vorzugsweise duroh Besprühen, wobei elektronische Steuervorrichtungen benutzt werden, mittels derer das Gefäß zu genau einzuhaltender Zelt im Umlauf gehalten wird, z.B. über 20 Minuten,und mittels derer ein Umlauf erneut automatisch in Gang gesetzt wird, wenn die Analyse zeigt, daß das Erzeugnis noch nicht die gewünschte Beschaffenheit aufweist.The spherical grains are after repeated analysis and Pass-through thermally calibrated sieves are placed in a rotating vessel that is thermally controlled by a hot and dry air stream. In it they become semi-permeable with the aforementioned Film coated, preferably duroh spraying, wherein electronic control devices are used by means of which the vessel is kept in circulation, which is to be precisely maintained, e.g. over 20 minutes, and by means of which a cycle is automatically restarted if the analysis shows that the product does not yet have the desired quality.

Es besteht die Möglichkeit, mehrere Schichten des Filmes aufzutragen mit Rücksicht auf die Lösungseigensohaften des Arzneimittels, das sich in den Körnern befindet und auf die gewünschte Freigabebzw. Auflösungszeit.It is possible to apply several layers of the film, taking into account the solution properties of the drug, that is in the grains and on the desired release or. Dissolution time.

Nach dem Auftrag der gewünschten Stärke des filmbildenden stoffes sind die getrockneten Körner sorgfältig zu untersuchen, um die Freigabegesohwindigkelt bzw. deren Zeit festzustellen in künstlichen gastro-enterisohen Flüssigkeiten.After applying the desired thickness of the film-forming material are to examine the dried grains carefully in order to obtain the Reliefegesohwindigkelt or their time to be determined in artificial gastro-enteric fluids.

Wenn duroh die Analyse festgestellt ist, daß sämtliche Filmschichten, welche die Gesamtstärke bildend/bei der die Prozentsätze derWhen it is determined by the analysis that all the film layers which make up the total thickness / in which the percentages of

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Freigabe vorliegen, die den gewünschten entsprechen, werden die fertiggestellten Körner in thermostatisch gesteuerte Trockenräume gebracht, in denen die Luftfeuchtigkeit überwacht, wird. In diesen Trockenräumen werden die Körner künstlich gealtert durch Lagerung über einen Zeitraum von sechs bis zehn Tagen bei einer Temperatur von 40 bis 45° C. Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß die Körner gleichmäßig beschaffen sein sollen, d.h.ihren Inhalt . in der gewünschten Zeit und Menge abgeben, Wenn sie mit Wasser oder Flüssigkeiten in Berührung kommen, die normalerweise im Verdauungskanal vorhanden sind.Releases are available that correspond to the desired ones, the The finished grains are brought into thermostatically controlled drying rooms, in which the air humidity is monitored. In these In drying rooms, the grains are artificially aged by storing them for a period of six to ten days at one temperature from 40 to 45 ° C. It has already been pointed out that the grains should be uniform, i.e. their content. Deliver in the desired time and amount, if with water or come into contact with fluids that are normally present in the alimentary canal.

Entsprechend gealterte Körner, beispielsweise Körner, für die eine Haltbarkeit des Endproduktes für mehrere Jahre garantiert wird, selbst wenn sie mit Luft in Berührung kommen, werden nochmals untersucht auf die Gesamtmenge ihres Inhaltes an aktiven Stoffen und auf die prozentualen Freigabeverhältnisse, um absolut verläßliche Werte angeben zu können.Correspondingly aged grains, for example grains, for which a shelf life of the end product is guaranteed for several years will, even if they come into contact with air, are re-examined for the total amount of their active content Substances and the percentage release ratios in order to be able to provide absolutely reliable values.

In einem Beispiel zeigt Figur 2 der Zeichnung in der Art eines Diagramms die Freigabewerte, die erhalten werden im Reagenzglas nach der ersten, vierten und achten Stunde, jeweils für einige Erzeugnisse. Noch genauer gesagt, zeigt die Kurve A die Freigabe von Cgi^Q¹^' ^{die Kurve B dle} Freigabe von CgHgO^, die Kurve C die Freigabe von ΟροΗ-,,ΝΟ, und die Kurve M das arithmetische Mittel.In an example, FIG. 2 of the drawing shows in the manner of a diagram the release values which are obtained in the test tube after the first, fourth and eighth hour, in each case for some products. More precisely, curve A shows the release of Cgi ^ Q ¹ ^ ', ^{curve B dle} release of CgHgO ^, curve C the release of ΟροΗ - ,, ΝΟ, and curve M the arithmetic mean.

Die Freigabe im Reagenzglas wird durchgeführt im Versuch, die physioiogisohen Verhältnisse des Menschen zu reproduzieren unterThe release in the test tube is carried out in an attempt to reproduce the physiological conditions of humans under

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Drehen der Körner auf dem Boden in geeigneten Flaschen unter einer Temperatur von yj° C mit künstlichen Magensäften bei verschiedenen pH-Werten, insbesondere von der ersten Stunde an unter einem pH-Wert 1,5; von der zweiten Stunde an unter einem pH-Wert ^f5> von der dritten Stunde an unter einem pH-Wert 6,9; von der fünften Stunde an unter einem pH-Wert 6,9; und von der siebenten Stunde an unter einem pH-Wert 7,2.Turning the grains on the ground in suitable bottles under a temperature of yj ° C with artificial gastric juices at different pH values, in particular from the first hour below a pH value of 1.5; from the second hour at a pH-value ^ f 5> from the third hour under a pH 6.9; from the fifth hour onwards below pH 6.9; and below pH 7.2 from the seventh hour.

Bs versteht sich, daß zahlreiche Variationen, Änderungen, Zusätze und Ersatzmöglichkeiten von Verfahrensschritten bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden können, ohne den Erfindungsgedanken oder den Schutzbereioh, wie er in den nachstehenden Ansprüchen niedergelegt ist, zu verlassen.Bs it goes without saying that numerous variations, changes, additions and options for substituting procedural steps in the Methods of the present invention can be practiced without the spirit or scope of the invention as set out in U.S. Pat the claims below are to be left.

- Ansprüche -009887/2206- Claims -009887/2206

Claims

19539H claims

1. A method for producing grains with a controlled release of an active substance contained in them, thereby characterized in that a granulate with a high concentration of the active substance by mixing, granulating and extruding into Grains of a given size are produced that the grains is given a spherical shape until it is completely spherical

"are shaped and that thereupon the spherical grains with a a semi-permeable film-forming fabric can be coated.

2. The method according to claim 1, characterized in that the granules durch.trockenes mixing active substances with a concentration of at least 70 to 80 %, based on the total weight, and inert substances is produced as the remainder and that this mixture is extruded and granulated wet .

\ 3. The method NaOH to claim 1, characterized in that the granules are brought into a fully coming spherical shape which is provided with passage orifices through the combined influence of centrifugal force and friction, in that they are placed in vessels in rotation, having etien ground, that correspond to the diameter of the finished balls.

4. The method naoh claim 1, characterized in that the Covering the grains with the film-forming substance in one DhgefEß is done by means of automatic, electronic devices controlled 1st which is the rotational speed which

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Monitor the running time and temperature of the vessel.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the film-forming substance consists of natural or synthetic resins, the are dissolved in volatile solvents.

6. Apparatus for spherical shaping of grains for carrying out the method according to claim l or the following, characterized by a stationary cylindrical vessel (1) with an input (2) and one arranged on the top disk (3) * arranged underneath the variable speeds rotates and carries a sieve that is arranged interchangeably for the use of different mesh sizes correspond to the desired diameters of the spherical grains and on which the grains under the rotation of the disk Influence of centrifugal force and friction move in a forward spiral outward in the direction of rotation to a perfect one to get spherical shape.

7. Apparatus for spherical shaping of grains as described above and shown in Figure 1 of the drawings.

8. Process for making granules with controlled release of the active ingredient contained therein, as above and explained in connection with the above tasks.

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