DE19534630A1 - Monoclonal antibodies to epithelial mucin - Google Patents

Monoclonal antibodies to epithelial mucin

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DE19534630A1 DE1995134630 DE19534630A DE19534630A1 DE 19534630 A1 DE19534630 A1 DE 19534630A1 DE 1995134630 DE1995134630 DE 1995134630 DE 19534630 A DE19534630 A DE 19534630A DE 19534630 A1 DE19534630 A1 DE 19534630A1
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Yi Cao
Margit Haase
Margot Kiefer
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Abstract

Prodn. of monoclonal antibodies to epithelial mucin (MUC1) comprises: (a) immunising animals (esp. mice) with native MUC1; (b) isolating lymphocytes from the animals, immortalising the lymphocytes (e.g. by fusion with myeloma cells); (c) selecting immortalised cell lines; (d) testing the cell lines for prodn. of anti-MUC1 antibodies; (e) cloning cells from cell lines that produce anti-MUC1 antibodies; (f) propagating the cloned cells; (g) isolating antibodies produced by the cloned cells, and (h) determining the specificity of the antibodies. Also claimed are antibodies and hybrid cell lines produced as described above.

Description

Die Erfindung betrifft monoklonale Antikörper gegen das menschliche epitheliale Muzin MUC1 (synonym mit PEM, PUM, MAM-6, EMA, PAS-O und Episialin), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zum immunhistologischen und immunologischen Tumornachweis.The invention relates to monoclonal antibodies against the human epithelial mucin MUC1 (synonymous with PEM, PUM, MAM-6, EMA, PAS-O and Episialin), a process for their Manufacture and its use for immunohistological and immunological tumor detection.

Anwendungsgebiete der Erfindung sind die medizinische Diagnostik, die Immuntherapie und die pharmazeutische Industrie.Areas of application of the invention are medical Diagnostics, immunotherapy and pharmaceutical Industry.

Die Muzine sind in normalen Epithelien Gesunder in charakteristischer Weise verbreitet (Burchell, J., Taylor- Papadimitriou, J.: Mucins. In: Kreis, T. Vale, R. (eds.), Guidebook to the Extracellular matrix and Adhesion Proteins, Oxford 1993). Das bekannteste Muzin ist MUC1, ein hochmolekulares (Mr < 5 × 10⁵) Membran-Glykoprotein, das aus einer variablen Anzahl sich wiederholender Abschnitte von 20 Aminosäuren besteht, den sogenannten "Tandem-Repeats". Die Eignung des MUC1-Moleküls als Tumorantigen beruht darauf, daß seine Expression bei Tumorpatienten (bevorzugt bei Mammakarzinom und bei gastrointestinalen Tumoren) in der Regel modifiziert ist:The mucins are healthy in normal epithelia characteristically widespread (Burchell, J., Taylor- Papadimitriou, J .: Mucins. In: Kreis, T. Vale, R. (eds.), Guidebook to the Extracellular matrix and Adhesion Proteins, Oxford 1993). The best known mucin is MUC1, a high molecular weight (Mr <5 × 10⁵) membrane glycoprotein, which consists of a variable number of repeating sections of 20 There are amino acids, the so-called "tandem repeats". The Suitability of the MUC1 molecule as a tumor antigen is based on the fact that its expression in tumor patients (preferred in Breast cancer and gastrointestinal tumors) usually is modified:

  • - Auf Tumorzellen Verlust der polaren Expression.- Loss of polar expression on tumor cells.
  • - Verstärkte Expression in Tumorzellen, auch intrazellulär.- Increased expression in tumor cells, also intracellularly.
  • - Die Glykosylierung der Muzine ist in Tumoren gestört.- The glycosylation of the mucins is disturbed in tumors.
  • - MUC1 tritt im Serum Tumorkranker auf.- MUC1 occurs in serum tumor patients.
  • - MUC1 tritt ektopisch auf (z. B. auf kolorektalen Karzinomen, während es auf normaler Darmschleimhaut fehlt).- MUC1 occurs ectopically (e.g. on colorectal carcinomas, while missing on normal intestinal mucosa).

Jede dieser Veränderungen kann Grundlage eines Tumortests sein, erfordert aber ein anderes methodisches Herangehen.Any of these changes can be the basis of a tumor test but requires a different methodical approach.

Es gibt bereits Tumortests, die monoklonale Antikörper (mAk) gegen MUC1 als Komponenten enthalten. Die bisher beschriebenen mAk wurden durch Immunisierung von Versuchstieren mit mehr oder weniger gereinigten Muzinpräparaten oder mit Peptiden hergestellt. Sie erkennen MUC1-Epitope, die sich eng um eine bestimmte Aminosäuresequenz des MUC1-Tandem-Repeats gruppieren (Taylor-Papadimitriou, J., Lalani, E.-N., Burchell, J., Gendler, S.J. Mucin antigens: Molecular structure and potential use in immuno-therapy. J. Nucl. Med. Allied Sci. 34 (Suppl. to No. 3): 144-150 (1990)). Dadurch bedingt ist eine vollständige Erfassung von MUC1 nicht in allen Fällen möglich (z. B. infolge sterischer Behinderung der Antikörperbindung durch die Kohlenhydrat-Seitenketten).There are already tumor tests that use monoclonal antibodies (mAb) against MUC1 as components. The previously described mAbs were increased by immunizing experimental animals with more  or less purified mucin preparations or with peptides produced. They recognize MUC1 epitopes that are closely related to one group certain amino acid sequence of the MUC1 tandem repeat (Taylor-Papadimitriou, J., Lalani, E.-N., Burchell, J., Gendler, S.J. Mucin antigens: Molecular structure and potential use in immuno-therapy. J. Nucl. Med. Allied Sci. 34 (Suppl. To No. 3): 144-150 (1990)). This is a Complete registration of MUC1 is not possible in all cases (e.g. due to steric hindrance to antibody binding through the carbohydrate side chains).

Die Erfindung hat das Ziel, die bisherigen Nachweismethoden für MUC1 durch mAk zu ergänzen, zu erweitern und zu verbessern.The invention has the aim of the previous detection methods for MUC1 to be expanded, expanded and supplemented by mAb improve.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, mAk zur Verfügung zu stellen, die bisher noch nicht erfaßte Epitope von MUC1 erkennen.The invention has for its object to mAb available the epitopes of MUC1 not yet recorded detect.

Die Aufgabe der Erfindung wird gemäß den Ansprüchen 1, 6, 9 und 10 gelöst, die Unteransprüche sind Vorzugsvarianten.The object of the invention is according to claims 1, 6, 9 and 10 solved, the subclaims are preferred variants.

Die Hybridzellen werden erfindungsgemäß hergestellt durchAccording to the invention, the hybrid cells are produced by

  • A. Immunisierung von Versuchstieren, in erster Linie von Mäusen, mit nativem MUC1,A. Immunization of laboratory animals, primarily of Mice, with native MUC1,
  • B. Isolierung von Lymphozyten aus den Versuchstieren und Immortalisierung der Lymphozyten durch Zellfusion mit geeigneten Myelomzellen bzw. eine andere geeignete Immortalisierungsmethode,B. Isolation of Lymphocytes from Experimental Animals and Immortalization of the lymphocytes by cell fusion with suitable myeloma cells or another suitable Immortalization method,
  • C. Selektion der immortalisierten Zellinien,C. selection of the immortalized cell lines,
  • D. Testen der immortalisierten Zellinien auf die Produktion von Antikörpern gegen MUC1, D. Testing immortalized cell lines for production antibodies against MUC1,  
  • E. Klonierung der Zellen aus den Kulturen, die Antikörper gegen das MUC1 produzieren, Vermehrung dieser Zellklone und Gewinnung der von diesen Zellen produzierten spezifischen Antikörper undE. Cloning cells from cultures containing antibodies produce against the MUC1, multiplication of these cell clones and Obtaining the specific produced by these cells Antibodies and
  • F. Ermittlung der Feinspezifität der Antikörper.F. Determination of the fine specificity of the antibodies.

Der wesentliche Unterschied zu den bisherigen Herstellungsmethoden besteht darin, daß die Immununisierung mit nativem MUC1 erfolgt. Dadurch werden mAk erhalten, die typische Konformationsepitope erkennen. Als aktivster Zellklon wurde A76-A/C7 erhalten.The main difference to the previous ones Manufacturing methods consist of immunization with native MUC1. Thereby, mAb are obtained which recognize typical conformation epitopes. As the most active cell clone A76-A / C7 was obtained.

Dieser Zellklon hat folgende Eigenschaften:This cell clone has the following properties:

  • - er erkennt ein unikales Epitop, und zwar ein konformationsabhängiges Peptidepitop, das erst ab 5 Tandem- Repeats auftritt- he recognizes a unique epitope, namely one conformation-dependent peptide epitope that only starts with 5 tandem Repeats occurs
  • - er hat eine hervorragende Gewebs- und Zell-Reaktivität- It has excellent tissue and cell reactivity
  • - er ist paraffingängig und hat nur eine äußerst niedrige unspezifische Bindung,- it is paraffin-compatible and has only an extremely low non-specific binding,
  • - die Reaktivität ist unabhängig von der Glykosylierung.- The reactivity is independent of the glycosylation.

Unikal ist auch der Isotyp IgG1 + IgM, k; die Antikörper- Spezifität der beiden Isotypen ist identisch, wiederholte Klonierungen führen nicht zu Klonen mit nur einem Isotyp.The isotype IgG1 + IgM, k is also unique; the antibody The specificity of the two isotypes is identical, repeated Cloning does not result in cloning with only one isotype.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Antikörper als Nachweisreagenzien. Sie können im immunhistologischen Nachweis von Tumoren (z. B. kolorektalen Karzinomen) oder dem Nachweis von Mikrometastasen im Knochenmark bzw. in Lymphknoten vorteilhaft verwendet werden. Dabei wird der Kulturüberstand (konditioniertes Kulturmedium) der betreffenden Hybridomzellinien oder gereinigter Antikörper in geeigneter Verdünnung eingesetzt. Der Test selbst wird nach einer gängigen histologischen Technik an Gefrier- oder Paraffinschnitten durchgeführt, z. B. mittels der sogenannten ABC-Technik.Another object of the present invention is Use of the antibodies according to the invention as Detection reagents. You can use immunohistological evidence of tumors (e.g. colorectal cancer) or detection of micrometastases in the bone marrow or lymph nodes can be used advantageously. The culture supernatant (conditioned culture medium) of the concerned Hybridoma cell lines or purified antibodies in a suitable Dilution used. The test itself is carried out after a common histological technique on freezer or  Paraffin cuts performed, e.g. B. by means of the so-called ABC technology.

Die erfindungsgemäßen Antikörper können gleichermaßen zum immunologischen Nachweis von MUC1 als Tumormarker in Körperflüssigkeiten wie z. B. Blutplasma eingesetzt werden.The antibodies according to the invention can be used for immunological detection of MUC1 as a tumor marker in Body fluids such as B. blood plasma can be used.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Antikörper zur Isolierung und Reinigung von MUC1, z. B. für therapeutische Zwecke (molekulare Tumorvakzinen).Another object of the invention is the use of Antibodies according to the invention for the isolation and purification of MUC1, e.g. B. for therapeutic purposes (molecular Tumor vaccines).

Durch die Erfindung wird ermöglicht, den Nachweis von MUC1 exakter als bisher durchzuführen. Der Einsatz der erfindungsgemäßen Antikörper sichert, daß eine immunologische Reaktion definitiv nur mit einem Epitop von MUC1 erfolgt. Dadurch ist eine hohe Spezifität gegeben, und die Ergebnisse mit verschiedenen Proben sind reproduzierbar. Deshalb sind die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper besonders geeignet für die Früherkennung und den Nachweis verschiedener Tumore sowohl auf immunhistologischem wie auf immunologischem Wege.The invention enables the detection of MUC1 to be carried out more precisely than before. The use of the Antibody according to the invention ensures that an immunological Reaction was definitely only with an epitope from MUC1. This gives a high level of specificity, and the results with different samples are reproducible. That is why they are monoclonal antibodies according to the invention are particularly suitable for the early detection and detection of various tumors both immunohistologically and immunologically.

Anliegend wird der Erfindung an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert:The invention is based on an exemplary embodiment explained in more detail:

Beispiel 1example 1 Monoklonaler Antikörper: A76-A/C7Monoclonal antibody: A76-A / C7

Spezifität: menschliches epitheliales Muzin (MUC1, PEM, MAM-6, Episialin, EMA)
Isotyp: IgG1 + IgM (nicht trennbar durch wiederholtes Klonieren), kappa
Spezies: Maus (Balb/c)
Immunogen: T-47D-Zellen (Brustkrebszellinie)
Fusions-Partner: X63-Ag8.653
Fusionstyp: PEG
Hybridzellinie: A76-A/C7; Medium: RPMI 1640; 10% fCS, 5 × 10-5 M 2-Merkaptoethanol; mycoplasmafrei
Western blot: Hochmolekulares Muzin (Mr < 5 × 10⁵)
Epitop: Peptidepitop, konformationsabhängig (tritt bei ≧ 5 Tandem-Repeats auf)
Kreuzreaktivität: keine bekannt
Histologie: Paraffin- und Gefrierschnitte
Vorkommen des Antigens in menschlichen Gewegen: Lumenale Membran des Brustepithels, Brusttumorzellen, Talgdrüsen, Schweißdrüsen, Pankreasepithel, kolorektale Karzinome u. a.Specificity: human epithelial mucin (MUC1, PEM, MAM-6, Episialin, EMA)
Isotype: IgG1 + IgM (cannot be separated by repeated cloning), kappa
Species: Mouse (Balb / c)
Immunogen: T-47D cells (breast cancer cell line)
Fusion partner: X63-Ag8.653
Fusion type: PEG
Hybrid cell line: A76-A / C7; Medium: RPMI 1640; 10% fCS, 5 x 10 -5 M 2 mercaptoethanol; mycoplasma free
Western blot: high molecular mucin (Mr <5 × 10⁵)
Epitope: peptide epitope, conformation-dependent (occurs in ≧ 5 tandem repeats)
Cross reactivity: none known
Histology: paraffin and frozen sections
Occurrence of the antigen in human tissues: lumenal membrane of the breast epithelium, breast tumor cells, sebaceous glands, sweat glands, pancreatic epithelium, colorectal carcinomas and others

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern gegen epitheliales Muzin (MUC1) mittels klonierter Hybrid­ zellen, die hergestellt werden durch:
  • A. Immunisierung von Versuchstieren, in erster Linie von Mäusen, mit nativem MUC1,
  • B. Isolierung von Lymphozyten aus den Versuchstieren und Immortalisierung der Lymphozyten durch Zellfusion mit geeigneten Myelomzellen bzw. eine andere geeignete Immortalisierungsmethode,
  • C. Selektion der immortalisierten Zellinien,
  • D. Testen der immortalisierten Zellinien auf die Produktion von Antikörpern gegen MUC1,
  • E. Klonierung der Zellen aus den Kulturen, die Antikörper gegen das MUC1 produzieren, Vermehrung dieser Zellklone und Gewinnung der von diesen Zellen produzierten spezifischen Antikörper und
  • F. Ermittlung der Feinspezifität der Antikörper.
1. Method for producing monoclonal antibodies against epithelial mucin (MUC1) by means of cloned hybrid cells, which are produced by:
  • A. Immunization of experimental animals, primarily mice, with native MUC1,
  • B. Isolation of lymphocytes from the experimental animals and immortalization of the lymphocytes by cell fusion with suitable myeloma cells or another suitable immortalization method,
  • C. selection of the immortalized cell lines,
  • D. testing the immortalized cell lines for the production of antibodies against MUC1,
  • E. Cloning the cells from the cultures that produce antibodies against the MUC1, multiplying these cell clones and obtaining the specific antibodies produced by these cells and
  • F. Determination of the fine specificity of the antibodies.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als MUC1-Antigen lebende menschliche Brustkrebszellen (als Zellinie kultiviert) nach Behandlung mit Neuraminidase eingesetzt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that as MUC1 antigen living human breast cancer cells (as Cell line cultivated) after treatment with neuraminidase be used. 3. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Myelomzellen für die Zellfusion vorzugsweise Zellen der Linie X63-Ag8.653 verwendet werden. 3. The method according to one or more of claims 1 to 2, characterized in that as myeloma cells for the Cell fusion preferably uses cells from the X63-Ag8.653 line will.   4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zellfusion mit Hilfe von Polyethylenglykol (PEG) durchgeführt wird.4. The method according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that the cell fusion using Polyethylene glycol (PEG) is carried out. 5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die fusionierten Zellen durch ein selektives Kulturmedium isoliert werden.5. The method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that the fused cells by a selective culture medium can be isolated. 6. Monoklonale Antikörper gegen MUC1, hergestellt durch Vermehrung und Kultivierung von Hybridomzellklonen, die nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 hergestellt werden.6. Monoclonal antibodies against MUC1, produced by Propagation and cultivation of hybridoma cell clones after one or more of claims 1 to 5 are produced. 7. Monoklonale Antikörper nach Anspruch 6 gegen ein unikales Epitop des MUC1-Moleküls, das nur bei Vorliegen mehrerer "Tandem-Repeats" (≧ 5) auftritt.7. Monoclonal antibodies according to claim 6 against a unique Epitope of the MUC1 molecule that is only present in the presence of several "Tandem repeats" (≧ 5) occurs. 8. Monoklonale Antikörper nach Anspruch 6 und 7, hergestellt durch Vermehrung der Hybridzellinie A76-A/C7.8. Monoclonal antibodies according to claims 6 and 7 by increasing the hybrid cell line A76-A / C7. 9. Hybridzellinien, hergestellt nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5.9. Hybrid cell lines produced according to one or more of the Claims 1-5. 10. Verwendung der monoklonalen Antikörper nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8 als Nachweisreagenzien.10. Use of the monoclonal antibodies according to one or several of claims 6 to 8 as detection reagents. 11. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8 zum immunhistologischen Nachweis von Tumoren.11. Use of the monoclonal antibodies according to one or several of claims 6 to 8 for immunohistological Detection of tumors. 12. Verwendung der monoklonalen Antikörper nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8 zum immunologischen Nachweis von Tumoren.12. Use of the monoclonal antibodies according to one or several of claims 6 to 8 for immunological detection of tumors. 13. Verwendung der monoklonalen Antikörper nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8 zur Präparation von MUC1. 13. Use of the monoclonal antibodies according to one or several of claims 6 to 8 for the preparation of MUC1.   14. Verwendung der monoklonalen Antikörper nach nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8 zur Therapie von Karzinomen, insbesondere als adjuvante Therapie, und zwar sowohl als gereinigte Antikörper als auch in Form von Konjugaten oder als Komplexe mit dem Antigen.14. Use of the monoclonal antibodies after after one or more of claims 6 to 8 for the therapy of Carcinomas, especially as adjuvant therapy, namely both as purified antibodies and in the form of Conjugates or as complexes with the antigen.
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