DE19534519A1

DE19534519A1 - Sugar or sugar alcohols for use as an anti-epileptic

Info

Publication number: DE19534519A1
Application number: DE1995134519
Authority: DE
Inventors: Dieter Prof Dr Hoppe; Antje Kreier; Ulrich Prof Dr Altrup; Erwin-Josef Prof Dr Speckmann
Original assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Current assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Priority date: 1995-09-05
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 1997-07-10
Also published as: WO1997009323A3; WO1997009323A2; AU6930996A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue antiepileptisch wirksame Stoffklasse, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Antiepileptikum.The present invention relates to a new anti-epileptic effective class of substances, their production and their use as Antiepileptic.

Als Antiepileptika (auch Antikonvulsiva) bezeichnet man Arznei mittel, die zur symptomatischen Therapie der verschiedenen Epilepsieformen geeignet sind. Etwa 0,5 bis 0,6% der Gesamt bevölkerung leiden an verschiedenen Formen der Epilepsie.Medicines are called anti-epileptics (also anticonvulsants) means used for symptomatic therapy of various Forms of epilepsy are suitable. About 0.5 to 0.6% of the total population suffer from various forms of epilepsy.

Da die Epilepsie ein Leiden darstellt, das ständig und eventuell über Jahrzehnte behandelt werden muß, unterliegen Antiepileptika hinsichtlich der therapeutischen Breite besonders hohen Anforde rungen. Dies sind u. a.Because epilepsy is a condition that is permanent and possibly Antiepileptics are subject to treatment for decades particularly high requirements with regard to the therapeutic range stanchions. These are u. a.

- good tolerance even with long-term treatment,
- A relatively long duration of action to maintain to allow even blood and tissue concentrations chen,
- the lack of side effects, especially sedative effects,
- Effective against all forms of epileptic seizures.

Die Epilepsie wird medikamentös fast ausschließlich mit Arznei mitteln therapiert, welche die anfallartig auftretenden Krämpfe und Bewußtseinsstörungen verhindern oder lindern sollen. Man verwendet daher meist krampflösende Mittel (Antikonvulsiva). Die Möglichkeit einer kausalen Therapie der Epilepsie ist aufgrund der nahezu unbekannten Auslösefaktoren bisher noch stark begrenzt, wenn auch neuere Untersuchungen auf die zentrale Bedeutung der Neurotransmittersubstanz 4-Aminobuttersäure (GABA) hinweisen.Epilepsy is medicated almost exclusively with medication treated, which the seizure-like cramps and should prevent or alleviate consciousness disorders. Man therefore mostly uses anticonvulsants (anticonvulsants). The Possibility of causal therapy for epilepsy is due the almost unknown trigger factors are still strong limited, although more recent studies to the central Importance of the neurotransmitter substance 4-aminobutyric acid (GABA) Clues.

Als Antiepileptika sind beispielsweise Verbindungen vom Typ der Hydantoine, Barbiturate, Oxazolidine, Succinimide und Acetylharn stoffe vorgeschlagen worden. Andere antiepileptisch wirksame Substanzen schließen Carbamazepin, Benzodiazepine sowie Valpro insäure (2-Propylpentansäure, VPA) und ihre Salze sowie einige ihrer Ester ein.Examples of antiepileptics are compounds of the type of Hydantoins, barbiturates, oxazolidines, succinimides and acetyl urine fabrics have been proposed. Other anti-epileptic drugs Substances include carbamazepine, benzodiazepines and valpro acid (2-propylpentanoic acid, VPA) and its salts and some of their esters.

Selbst die besten heute gebräuchlichen Antiepileptika besitzen nur eine mäßige therapeutische Breite, so saß eine ausreichende antiepileptische Behandlung ein schwieriges Problem darstellt. Die Wahl des Mittels wird wesentlich vom Anfallcharakter (Grand- mal-, Petit-mal-Anfälle) und der Abhängigkeit vom Tagesrhythmus (Schlaf-, Aufwach- und diffuse Epilepsie) bestimmt. In Deutsch land gibt es mehr als 800.000 Menschen, die im Laufe ihres Lebens an einer chronischen Epilepsie erkranken. Etwa 200.000 Menschen können nicht oder nicht ausreichend mit den vorhandenen antiepi leptischen Medikamenten behandelt werden, so daß ein (wegen umfangreicher prächirurgischer Untersuchungen) extrem aufwendiger chirurgischer Eingriff notwendig wird. Nur ein kleiner Teil dieser Patienten kann operativ behandelt werden, so daß zur Zeit sehr viele Menschen nicht gegen Anfälle geschützt werden können. Have even the best anti-epileptics in use today only a moderate therapeutic range, so there was sufficient anti-epileptic treatment is a difficult problem. The choice of remedy is essentially dependent on the type of attack (grand mal-, petit-mal seizures) and the dependence on the daily rhythm (Sleep, wake up and diffuse epilepsy). In German There are over 800,000 people living in the country during their lifetime suffer from chronic epilepsy. About 200,000 people can not or not sufficiently with the existing antiepi leptic drugs are treated so that a (because of extensive pre-surgical examinations) extremely complex surgical intervention becomes necessary. Just a small part this patient can be treated surgically, so currently very many people cannot be protected against seizures.

VPA ist eine mittlerweile weit verbreitete antiepileptisch wirksame Substanz und bei vielen Formen der Epilepsie wirksam. Bezüglich der antikonvulsiven Effekte von VPA wird angenommen, daß verschiedene Mechanismen eine wichtige Rolle spielen (W. Löscher, "Valproic acid" in H.-H. Frey, D. Janz, "Antiepileptic Drugs", Springer-Verlag, Berlin 1985, Seiten 507 bis 536). So ist vorgeschlagen worden, daß VPA den synaptischen (Transmitter-) Pool von 4-Aminobuttersäure (GABA) erhöht und durch GABA ausgelöste Inhibitionen verstärkt. Insbesondere scheint auch eine Beteili gung wirksamer Metaboliten am antiepileptischen Effekt möglich (A. Lücke et al., "Diffusion analysis of valproate and trans-2- en-valproate in agar and in celebral cortex of the rat", Brain Research, Band 631 (1993), Seiten 187 bis 190). Die Unter suchungen der antiepileptischen Wirkungsweise des Valproats ließen erkennen, daß seine wesentliche Aktivität von dem Intrazellulärraum der Nervenzellen ausgeht. Die intrazelluläre Wirkung besteht in einer Verstärkung von Membrankaliumströmen, die bei klinischer Anwendung allerdings erst nach mehreren Tagen einsetzt (U. Altrup et al. "Effects of valproate in a model nervous System (Buccal Ganglia of Helix Pomatia): I. antiepilep tic actions", Epilepsia, Band 33 (1993), Seiten 743 bis 752). Die anticonvulsive Aktivität der seit 1967 verwendeten Valproinsäure wird zudem durch deren intrazelluläre Verfügbarkeit limitiert.VPA is now a widely used anti-epileptic effective substance and effective in many forms of epilepsy. Regarding the anticonvulsant effects of VPA, it is assumed that various mechanisms play an important role (W. Löscher, "Valproic acid" in H.-H. Frey, D. Janz, "Antiepileptic Drugs ", Springer-Verlag, Berlin 1985, pages 507 to 536) that VPA has suggested that the synaptic (transmitter) pool of 4-aminobutyric acid (GABA) increased and triggered by GABA Inhibitions increased. In particular, a participant also appears Effective metabolites possible due to the anti-epileptic effect (A. Lücke et al., "Diffusion analysis of valproate and trans-2- en-valproate in agar and in celebral cortex of the rat ", Brain Research, Volume 631 (1993), pages 187 to 190). The sub Searches for the anti-epileptic mode of action of valproate indicated that its main activity was from that Intracellular space of nerve cells. The intracellular The effect is to increase membrane potassium currents, in clinical use, however, only after several days (U. Altrup et al. "Effects of valproate in a model nervous system (Buccal Ganglia of Helix Pomatia): I. antiepilep tic actions ", Epilepsia, volume 33 (1993), pages 743 to 752) anticonvulsive activity of valproic acid used since 1967 is also limited by their intracellular availability.

Nach früheren Berichten kann VPA zu Schädigungen der Leber und der Bauchspeicheldrüse, sowie Magenbeschwerden, Thrombo- und Leukozytopenien führen (vgl. G. Kuschinsky, H. Lüllmann, "Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie", Georg Thieme-Verlag, 10. Auflage, Stuttgart 1984, Seiten 275 bis 280).According to previous reports, VPA can damage the liver and the pancreas, as well as stomach problems, thrombo- and Lead to leukocytopenias (cf. G. Kuschinsky, H. Lüllmann, "Kurzes Textbook of Pharmacology and Toxicology ", Georg Thieme-Verlag, 10th edition, Stuttgart 1984, pages 275 to 280).

Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, weitere gleich stark oder stärker antiepileptisch wirkende Substanzen zu finden, die geringere Nebenwirkungen als VPA aufweisen. So sind beispiels weise 2-n-Propyl-2-pentensäure, 2-n-Propyl-3-pentensäure, 2-n- Propyl-4-pentensäure und 2-n-Propyl-4-pentinsäure getestet worden. Die antiepileptische Wirkung dieser Substanzen ist jedoch geringer als die der Valproinsäure, die letzteren der erwähnten Substanzen sind im Tierversuch auch teratogen.There was therefore no shortage of attempts, others equally strong or to find more anti-epileptic substances that have fewer side effects than VPA. For example wise 2-n-propyl-2-pentenoic acid, 2-n-propyl-3-pentenoic acid, 2-n- Propyl-4-pentenoic acid and 2-n-propyl-4-pentynoic acid tested been. However, the anti-epileptic effect of these substances is less than that of valproic acid, the latter of those mentioned Substances are also teratogenic in animal experiments.

Aus den obigen Erläuterungen wird der Bedarf an neuen Arznei mitteln zur Behandlung von Epilepsie ersichtlich, wobei diese gegenüber herkömmlichen Mitteln geringere Nebenwirkungen (z. B. durch geringere Dosierung) und ein verbessertes Wirkungsspektrum aufweisen sollten.From the above explanations, the need for new drugs agents for the treatment of epilepsy can be seen, this fewer side effects compared to conventional agents (e.g. due to lower dosage) and an improved spectrum of action should have.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Substanzen zur Verfügung zu stellen, die wirksame Antiepilep tika sind.The invention is therefore based on the object of a new class of providing substances that are effective anti-epilepsy are tika.

Darüber hinaus liegt der vorliegenden Erfindung auch die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur Verwendung als Antiepilepti kum zu liefern.In addition, the present invention also has the object underlying a new drug for use as an anti-epileptic drug to deliver cum.

Erfindungsgemäß werden neue Zucker oder Zuckeralkohole mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Saccharidkette zur Verfügung gestellt, welche mit einer verzweigten Alkylcarbonsäure mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen verestert sind, wobei jeweils 2 benachbarte Alkoholgruppen des Zuckers oder Zuckeralkohols durch Acetal- oder Ketalbrücken miteinander verknüpft sind. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben üblichen Hilfstoffen als Wirkstoff Zucker oder Zuckeralkohole mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Saccharidkette, wobei der Zucker oder Zuckeralkohol mit einer verzweigten Alkylcarbonsäure mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ver estert ist und/oder jeweils 2 benachbarte Alkoholgruppen des Zuckers oder Zuckeralkohols oder veresterten Zuckers oder Zuckeralkohols durch Acetal- oder Ketalbrücken miteinander ver knüpft sind. Demgemäß können sowohl die Ester der Zucker und Zuckeralkohole, deren benachbarte Alkoholgruppen gegebenenfalls durch Acetal- oder Ketalbrücken miteinander verknüpft sind, als auch die nicht veresterten Zucker oder Zuckeralkohole, die eine oder mehrere Acetal- oder Ketalbrücken aufweisen, in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln als Wirkstoff enthalten sein. According to the invention, new sugars or sugar alcohols with 4 to 6 carbon atoms in the saccharide chain, which with a branched alkyl carboxylic acid with 5 to 8 Carbon atoms are esterified, with two adjacent ones Alcohol groups of sugar or sugar alcohol by acetal or Ketal bridges are linked together. The invention In addition to the usual excipients, medicinal products contain active ingredients Sugar or sugar alcohols with 4 to 6 carbon atoms in the Saccharide chain, the sugar or sugar alcohol with a branched alkyl carboxylic acid with 5 to 8 carbon atoms esters and / or 2 adjacent alcohol groups of the Sugar or sugar alcohol or esterified sugar or Sugar alcohol ver through acetal or ketal bridges are knotted. Accordingly, both the esters of sugar and Sugar alcohols, their neighboring alcohol groups if necessary are linked together by acetal or ketal bridges, as also the unesterified sugar or sugar alcohols, the one or have several acetal or ketal bridges in which Medicaments according to the invention may be present as an active ingredient.

Die erfindungsgemäßen Zucker oder Zuckeralkohole sind vorzugs weise von Pentosen oder Hexosen, wie beispielsweise Glukose oder Mannose, abgeleitet. Besonders bevorzugt werden sie in Form ihrer Furanosen wie Glucofuranose oder Mannofuranose eingesetzt. Bevorzugte Zuckeralkohole sind Pentite oder Hexite wie Mannitol und Glucitol.The sugars or sugar alcohols according to the invention are preferred example of pentoses or hexoses, such as glucose or Mannose, derived. They are particularly preferred in the form of their Furanoses such as glucofuranose or mannofuranose are used. Preferred sugar alcohols are pentites or hexites such as mannitol and glucitol.

Die verzweigte Alkylcarbonsäure enthält vorzugsweise 8 Koh lenstoffatome in der Alkylkette. Besonders bevorzugt sind 2-Propylpentansäure (VPA) und 2-Ethylhexansäure.The branched alkyl carboxylic acid preferably contains 8 Koh len atoms in the alkyl chain. Are particularly preferred 2-propylpentanoic acid (VPA) and 2-ethylhexanoic acid.

Benachbarte Alkoholgruppen der Zucker- oder Zuckeralkoholderivate können durch Acetal- oder Ketalbrücken, vorzugsweise durch O-Iso propylidengruppen, miteinander verknüpft sein.Adjacent alcohol groups of the sugar or sugar alcohol derivatives can by acetal or ketal bridges, preferably by O-Iso propylidene groups, linked together.

Die erfindungsgemäßen Zucker oder Zuckeralkohole schließen Substanzen wie Di-O-isopropyliden-1-O-(2-propylpentanoyl)-D- mannitol, Di-O-isopropyliden-3-O-(2-propylpentanoyl)-D-mannitol, O-Isopropyliden-1-O-(2-propylpentanoyl)-D-mannitol, 1-O-(2- Propylpentanoyl)-D-mannitol, Di-O-isopropyliden-1-O-(2-ethylhexa noyl)-D-mannitol, O-Isopropyliden-1-O-(2-ethylhexanoyl)-D- mannitol, 1-O-(2-Ethylhexanoyl)-D-mannitol, Di-O-isopropyliden-1- O-(2,2-dimethylpropanoyl)-D-mannitol, O-Isopropyliden-1-O-(2,2- dimethylpropanoyl)-D-mannitol, 1-O-(2,2-Dimethylpropanoyl)-D- mannitol, Tri-O-isopropyliden-D-mannitol, Di-O-isopropyliden-1-O- (2-propylpentanoyl)-D-glucitol, O-Isopropyliden-1-O-(2-propyl pentanoyl)-D-glucitol, 1-O-(2-Propylpentanoyl)-D-glucitol, Di-O- isopropyliden-1-O-(2-ethylhexanoyl)-D-glucitol, O-Isopropyliden- 1-O-(2-ethylhexanoyl)-D-glucitol, 1-O-(2-Ethylhexanoyl)-D- glucitol, Di-O-isopropyliden-1-O-(2,2-dimethylpropanoyl)-D- glucitol, o-Isopropyliden-1-O-(2,2-dimethylpropanoyl)-D-glucitol, 1-O-(2,2-Dimethylpropanoyl)-D-glucitol, Tri-O-isopropyliden-D- glucitol, Di-O-isopropyliden-1-O-(2-propylpentanoyl)-D-mannofura nose, Di-O-isopropyliden-1-O-(2-ethylhexanoyl)-D-mannofuranose, Di-O-isopropyliden-1-O-(2,2-dimethylpropanoyl)-D-mannofuranose, Di-O-isopropyliden-1-O-(2-propylpentanoyl)-D-glucofuranose, Di-O- isopropyliden-1-O-(2-ethylhexanoyl)-D-glucofuranose und Di-O-iso propyliden-1-O-(2,2-dimethylpropanoyl)-D-glucofuranose ein. Sie können als Isomerengemisch oder in Form jedes einzelnen Isomers vorliegen. Unter den angegebenen Substanzen sind Di-O-isopropyli den-1-O-(2-propylpentanoyl)-D-mannitol, Di-O-isopropyliden-1-O- (2-ethylhexanoyl)-D-mannitol und Di-O-isopropyliden-1-O-(2- propylpentanoyl)-D-glucitol besonders bevorzugt. Diese zeigen gegenüber den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich höhere (etwa 10fache) antiepileptogene Aktivität.The sugars or sugar alcohols according to the invention include Substances such as di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D- mannitol, di-O-isopropylidene-3-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol, O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol, 1-O- (2- Propylpentanoyl) -D-mannitol, di-O-isopropylidene-1-O- (2-ethylhexa noyl) -D-mannitol, O-isopropylidene-1-O- (2-ethylhexanoyl) -D- mannitol, 1-O- (2-ethylhexanoyl) -D-mannitol, di-O-isopropylidene-1- O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D-mannitol, O-isopropylidene-1-O- (2,2- dimethylpropanoyl) -D-mannitol, 1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D- mannitol, tri-O-isopropylidene-D-mannitol, di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-glucitol, O-isopropylidene-1-O- (2-propyl pentanoyl) -D-glucitol, 1-O- (2-propylpentanoyl) -D-glucitol, di-O- isopropylidene-1-O- (2-ethylhexanoyl) -D-glucitol, O-isopropylidene- 1-O- (2-ethylhexanoyl) -D-glucitol, 1-O- (2-ethylhexanoyl) -D- glucitol, di-O-isopropylidene-1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D- glucitol, o-isopropylidene-1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D-glucitol, 1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D-glucitol, tri-O-isopropylidene-D- glucitol, di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannofura nose, di-O-isopropylidene-1-O- (2-ethylhexanoyl) -D-mannofuranose, Di-O-isopropylidene-1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D-mannofuranose, Di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-glucofuranose, di-O- isopropylidene-1-O- (2-ethylhexanoyl) -D-glucofuranose and di-O-iso propylidene-1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D-glucofuranose. she can as a mixture of isomers or in the form of each individual isomer available. Among the substances listed are di-O-isopropyli den-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol, di-O-isopropylidene-1-O- (2-ethylhexanoyl) -D-mannitol and di-O-isopropylidene-1-O- (2- propylpentanoyl) -D-glucitol is particularly preferred. These show compared to the other compounds according to the invention significantly higher (about 10 times) antiepileptogenic activity.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Her stellung der erfindungsgemäßen Substanzen. Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, bei dem ein Zucker oder Zuckeralkohol mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Saccharidkette mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat in Gegenwart einer Base verestert wird und anschließend jeweils 2 benachbarte Alkohol gruppen des veresterten Zuckers oder Zuckeralkohols mit einem Aldehyd, einem Keton oder einem Derivat davon miteinander verknüpft werden. Die Reihenfolge der Reaktionen kann aber auch umgekehrt werden, d. h. daß die Zucker oder Zuckeralkohole zunächst durch Acetale oder Ketale geschützt und anschließend verestert werden.Another object of the present invention is her position of the substances according to the invention. This task will solved by a process in which a sugar or sugar alcohol with 4 to 6 carbon atoms in the saccharide chain with one Carboxylic acid or a carboxylic acid derivative in the presence of a base is esterified and then 2 neighboring alcohols groups of the esterified sugar or sugar alcohol with one Aldehyde, a ketone or a derivative thereof be linked. The order of the reactions can also be reversed, d. H. that the sugar or sugar alcohols first protected by acetals or ketals and then to be esterified.

Die Veresterung der Zucker oder Zuckeralkohole findet durch jedes konventionelle Veresterungsverfahren statt. Als Säurequelle kommen sowohl die Carbonsäure selbst als auch geeignete Derivate wie Carbonsäurechloride oder -anhydride in Frage. Bevorzugte Carbonsäurequellen sind Di-2-propylpentanoylanhydrid, 2-Propyl pentanoylchorid, Di-2-ethylhexanoylanhydrid und 2-Ethylhexanoyl chlorid.The esterification of sugar or sugar alcohols takes place through everyone conventional esterification processes take place. As a source of acid come both the carboxylic acid itself and suitable derivatives such as carboxylic acid chlorides or anhydrides in question. Preferred Carboxylic acid sources are di-2-propylpentanoylanhydride, 2-propyl pentanoyl chloride, di-2-ethylhexanoylanhydride and 2-ethylhexanoyl chloride.

Die Veresterungsreaktion kann in Gegenwart von Pyridin unter 4-(Dimethylamino)pyridin-(DMAP)-Katalyse durchgeführt werden. Dazu werden als Lösungsmittel bevorzugt polare, aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid verwendet. The esterification reaction can take place in the presence of pyridine 4- (Dimethylamino) pyridine (DMAP) catalysis can be performed. For this purpose, polar, aprotic solvents are preferred Solvents such as dimethylformamide are used.

Nach Vollendung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das Reaktionsprodukt nach Standardverfahren, z. B. chromatogra phisch, gereinigt.After completion of the reaction, the solvent is removed and the reaction product according to standard procedures, e.g. B. chromatogra phisch, cleaned.

Zur Darstellung der Ester können die Zucker oder Zuckeralkohole auch zunächst mit Natriumhydrid deprotoniert und anschließend mit dem Säurechlorid acyliert werden. Dieses Verfahren ist ins besondere bei sterisch anspruchsvollen Elektrophilen vorteilhaft. Dabei werden bevorzugt absolutierte Ether wie Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet.The sugar or sugar alcohols can be used to represent the esters also initially deprotonated with sodium hydride and then with be acylated with the acid chloride. This procedure is ins particularly advantageous for sterically demanding electrophiles. Absolute ethers such as tetrahydrofuran are preferred as Solvent used.

Die Reaktionslösung wird nach Standardverfahren, unter Hydrolyse des überschüssigen Natriumhydrids, aufgearbeitet. Die Reinigung der Produkte erfolgt zweckmäßigerweise chromatographisch, wobei sich Isomere gegebenenfalls trennen lassen.The reaction solution is hydrolysed according to standard procedures of the excess sodium hydride, worked up. The cleaning the products are expediently carried out chromatographically, where can separate isomers if necessary.

Die Verknüpfung von benachbarten Alkoholgruppen von Zuckern oder Zuckeralkoholen durch Acetal- oder Ketalbrücken ist ebenfalls bekannt. Beispielsweise wird der veresterte Zucker oder Zuckeral kohol im gewünschten stöchiometrischen Verhältnis mit dem brückenbildenden Aldehyd oder Keton oder Derivaten davon wie ein Dimethylacetal oder ein Dimethylketal umgesetzt. Das bevorzugte Keton ist Aceton und das bevorzugte Dimethylketal ist 2,2- Dimethoxypropan. Das Lösungsmittel zur Durchführung dieser Reaktion ist vorzugsweise ein inertes, wasserfreies Lösungs mittel, beispielsweise wasserfreies Aceton, wenn das brückenbil dende Ketal 2,2-Dimethoxypropan ist. Als Katalysator kann Pyridinium-p-tosylat zugesetzt werden. Nach Vollendung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das Reaktionsprodukt mittels Standardverfahren, beispielsweise chromatographisch, gereinigt.Linking neighboring alcohol groups from sugars or Sugar alcohols through acetal or ketal bridges is also known. For example, the esterified sugar or sugar general alcohol in the desired stoichiometric ratio with the bridging aldehyde or ketone or derivatives thereof such as Dimethyl acetal or a dimethyl ketal implemented. The preferred Ketone is acetone and the preferred dimethyl ketal is 2,2- Dimethoxypropane. The solvent used to do this Reaction is preferably an inert, anhydrous solution medium, for example anhydrous acetone, if the bridging the end of ketal is 2,2-dimethoxypropane. Can act as a catalyst Pyridinium p-tosylate can be added. After completing the Reaction removes the solvent and the reaction product using standard methods, for example chromatographic, cleaned.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Reihenfolge der Reaktionen selbstverständlich auch umgekehrt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Arzneimittel kann gegebenenfalls auch nur eine der beiden Reaktionen durchgeführt werden. To prepare the compounds according to the invention, the The order of reactions is of course also reversed will. To produce the active ingredients according to the invention Medicines may only be one of the two Reactions are carried out.

Bei der Acetonisierung von Zuckeralkoholen, beispielsweise D- Glucitol, werden zunächst die terminalen Hydroxylgruppen durch kinetisch kontrollierte Reaktion mit Aceton, vorzugsweise in Gegenwart von Zink(II)-chorid, acetalisiert. Die sekundären Hydroxylgruppen sind kinetisch benachteiligt, daher werden die nichtterminalen Dioxolanderivate nur zu sehr geringen Teilen gebildet. Die Anbringung der zweiten Isopropylidengruppe an die freie terminale OH-Gruppe der Monoacetale führt zu dem 1,2 : 5,6-O- Diacetonid, der prozentuale Anteil dieses Derivates steigt rapide an, während der der Monoacetale schnell abnimmt. Das 2,3 : 5,6-O- Diacetonid kann dabei direkt aus dem 5,6-Monoacetonid generiert werden oder sich durch eine Regioisomerisierung aus dem 1,2 : 5,6- O-Diacetonid bilden. Diese Iomerisierung ist ein thermodynamisch kontrollierter Prozeß, da der höhersubstituierte Dioxolanring aus den zwei sekundären Hydroxylgruppen stabiler ist als der terminale, der eine primäre OH-Gruppe schützt. Für die Präpara tion der verschiedenen Acetale läßt sich also eine jeweils optimale Reaktionsdauer festlegen. Die maximale Ausbeute des Di- 2,3 : 5,6-O-isopropyliden-D-glucitols wird beispielsweise nach 24 Stunden erreicht.In the acetoneization of sugar alcohols, for example D- Glucitol, the terminal hydroxyl groups are first through kinetically controlled reaction with acetone, preferably in Presence of zinc (II) chloride, acetalized. The secondary Hydroxyl groups are kinetically disadvantaged, so the only very small amounts of non-terminal dioxolane derivatives educated. Attachment of the second isopropylidene group to the free terminal OH group of the monoacetals leads to the 1,2: 5,6-O- Diacetonide, the percentage of this derivative is increasing rapidly during which the monoacetal declines rapidly. The 2,3: 5,6-O- Diacetonide can be generated directly from the 5,6-monoacetonide or by regioisomerization from the 1.2: 5.6- Form O-diacetonide. This isomerization is thermodynamic controlled process, since the more substituted dioxolane ring the two secondary hydroxyl groups is more stable than that terminal, which protects a primary OH group. For the preparation tion of the various acetals can be one each determine the optimal reaction time. The maximum yield of the di 2,3: 5,6-O-isopropylidene-D-glucitol is, for example, after 24 Hours reached.

Die acetalgeschützten Zuckerderivate können in Anlehnung an ein von C. Einhorn und J.-L. Luche (Carbohydr. Res., Bd. 155 (1986), S. 258-261) beschriebenes Verfahren hergestellt werden. Dazu werden die Zucker oder Zuckeralkohole mit Aceton und katalyti schen Mengen konz. Schwefelsäure im Ultraschallbad umgesetzt. Die Aufarbeitung des Rohproduktes mit Kaliumcarbonat und Chromatogra phie ergibt den acetalgeschützten Zucker oder Zuckeralkohol.The acetal-protected sugar derivatives can be based on a by C. Einhorn and J.-L. Luche (Carbohydr. Res., Vol. 155 (1986), S. 258-261) described method can be produced. To are the sugars or sugar alcohols with acetone and katalyti quantities conc. Sulfuric acid implemented in an ultrasonic bath. The Processing of the raw product with potassium carbonate and chromatogra phie produces the acetal-protected sugar or sugar alcohol.

Der Vorteil der Präparation der Zuckeracetale mit Hilfe von Ultraschall besteht in der erheblichen Verkürzung der Reaktions zeiten. Auch die sonst sehr langwierige Neutralisation der Schwefelsäure mit Kaliumcarbonat kann unter Einwirkung von Ultraschall stark verkürzt werden.The advantage of the preparation of sugar acetals with the help of Ultrasound is the considerable shortening of the reaction times. Also the otherwise very tedious neutralization of the Sulfuric acid with potassium carbonate can be exposed to Ultrasound can be greatly shortened.

Bei der Präparation von acetalisierten Zuckeralkoholen nach diesem Verfahren erhält man hauptsächlich triacetalisierte Zuckeralkohole, während die Ausbeuten an Mono- und Diacetonid sehr gering bleiben. Auch die triacetalisierten Zuckeralkohole sind, wenn auch in geringerem Ausmaß, antiepileptisch wirksam.When preparing acetalized sugar alcohols after This process mainly gives triacetalized Sugar alcohols, while the yields of mono- and diacetonide remain very low. Also the triacetalized sugar alcohols are anti-epileptic, albeit to a lesser extent.

Wie bereits oben erwähnt, können die acetalisierten Zucker oder Zuckeralkohole nach einem der oben beschriebenen Verfahren mit der erfindungsgemäßen Carbonsäure verestert werden.As mentioned above, the acetalized sugar or Sugar alcohols using one of the methods described above the carboxylic acid according to the invention are esterified.

Die Verbindungen werden in den Arzneimitteln typischerweise als Lösungen in Konzentrationen von 50 bis 100 µmol/l eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei überraschend hoher antiepileptogener Aktivität ein beim Valproat bisher unbekannten Wirkungsmechanismus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockie ren im Gegensatz zu Valproinsäure Membrancalciumkanäle und verhindern so die Auslösung epileptischer Depolarisationen der Nervenzellen, was eher einer calciumantagonistischen Wirkung, wie bei Flunarizin oder Verapamil entspricht.The compounds are typically used as drugs Solutions in concentrations of 50 to 100 µmol / l are used. The Compounds according to the invention show at surprisingly high antiepileptogenic activity a previously unknown in valproate Mechanism of action. The compounds of the invention block in contrast to valproic acid, membrane calcium channels and prevent the triggering of epileptic depolarizations of the Nerve cells, which is more of a calcium antagonistic effect, like for flunarizine or verapamil.

Examples example 1 Preparation of 1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol

Man löste 11,0 g (0,06 mol) D-Mannitol in 400 ml wasserfr. Dimethylformamid und erwärmte auf 80°C, bevor 80 ml wasserfr. Pyridin und 480 mg (4 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin hinzugefügt wurden. Daraufhin wurden 17,0 g (0,06 mmol) Valproinsäureanhy drid, gelöst in 60 ml wasserfr. Dimethylformamid, hinzugetropft und über Nacht bei 80°C gerührt.11.0 g (0.06 mol) of D-mannitol were dissolved in 400 ml of anhydrous. Dimethylformamide and warmed to 80 ° C before 80 ml of anhydrous. Pyridine and 480 mg (4 mmol) 4- (dimethylamino) pyridine added were. Then 17.0 g (0.06 mmol) of valproic acid anh drid, dissolved in 60 ml water-free. Dimethylformamide, added dropwise and stirred overnight at 80 ° C.

Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt einen gelblichen, öligen Rückstand. Dann versetzte man den Rückstand mehrmals mit Toluol, um überschüssiges Pyridin zu entfernen und destillierte am Rotationsverdampfer ab. Daraufhin wurde der Rückstand in Diethylether aufgenommen und das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, wobei ein gelblicher Feststoff ausfiel. The solvent was removed i. Vac. and got one yellowish, oily residue. Then the residue was moved several times with toluene to remove excess pyridine and distilled off on a rotary evaporator. Thereupon the Residue was taken up in diethyl ether and the solvent was i. Vac. removed, whereby a yellowish solid precipitated.

Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH, 5 : 1) ergab 12,7 g (62%) weißes Produkt (Fp.: 161°C, R_f = 0,41 - CH₂Cl₂/MeOH, 5 : 1).Chromatographic purification on silica gel (CH₂Cl₂ / MeOH, 5: 1) gave 12.7 g (62%) white product (mp: 161 ° C, R _f = 0.41 - CH₂Cl₂ / MeOH, 5: 1).

Example 2 Preparation of di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpene tanoyl) -D-mannitol (mixture of isomers) and 5, 6-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol

Eine Lösung von 1,713 g (5,6 mmol) 1-O-(2-Propylpentanoyl)-D- mannitol, 1,157 g (11,1 mmol) 2,2-Dimethoxypropan, 70 mg (0,27 mmol) Pyridinium-p-tosylat und 50 ml wasserfr. Aceton wurde 120 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 2 ml Triethylamin hin zugegeben und 10 min gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt einen weißlichen, öligen Rückstand.A solution of 1.713 g (5.6 mmol) of 1-O- (2-propylpentanoyl) -D- mannitol, 1.157 g (11.1 mmol) 2,2-dimethoxypropane, 70 mg (0.27 mmol) pyridinium p-tosylate and 50 ml anhydrous. Was acetone Heated to boiling under reflux for 120 min. After the solution is on Was cooled to room temperature, 2 ml of triethylamine were added added and stirred for 10 min. The solvent was removed i. Vac. and got a whitish, oily residue.

Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (EE/CH, 2 : 1) er brachte 1,6 g (72%) Di-O-isopropyliden-1-O-(2-propylpentanoyl)-D- mannitol als farbloses Öl (R_f = 0,64, 0,55, 0,44 - EE/CH, 2 : 1) und 539 mg (28%) 5,6-O-Isopropyliden-1-O-(2-propylpentanoyl)-D- mannitol als weißer Feststoff (R_f = 0,18 - EE/CH, 2 : 1).Chromatographic purification on silica gel (EA / CH, 2: 1) gave 1.6 g (72%) di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol as a colorless oil (R _f = 0.64, 0.55, 0.44 - EE / CH, 2: 1) and 539 mg (28%) 5,6-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol as white Solid (R _f = 0.18 - EE / CH, 2: 1).

Example 3 Preparation of O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D-mannitol

Man löste 1,82 g (0,01 mol) D-Mannitol in 50 ml wasserfr. Dimethylformamid und erwärmte auf 80°C, bevor 10 ml wasserfr. Pyridin und 61,09 mg (0,5 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin hin zugefügt wurden. Daraufhin wurden 1,86 g (0,01 mmol) Pivalinsäu reanhydrid, gelöst in 50 ml wasserfr. Dimethylformamid, zu getropft. Nach 4stdg. Rühren bei 70°C wurde auf Raumtemp. abgekühlt und über Nacht gerührt.1.82 g (0.01 mol) of D-mannitol was dissolved in 50 ml of anhydrous water. Dimethylformamide and warmed to 80 ° C before 10 ml of anhydrous. Pyridine and 61.09 mg (0.5 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine were added. Then 1.86 g (0.01 mmol) of pivalic acid reanhydride, dissolved in 50 ml water-free. Dimethylformamide, too dripped. After 4 hours Stirring at 70 ° C was at room temp. cooled and stirred overnight.

Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt einen gelblichen, öligen Rückstand. Dann versetzte man den Rückstand mehrmals mit Toluol, um überschüssiges Pyridin zu entfernen und destillierte am Rotationsverdampfer ab. Daraufhin wurde der Rückstand in Diethylether aufgenommen und das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, wobei ein gelblicher Feststoff zurückblieb.The solvent was removed i. Vac. and got one yellowish, oily residue. Then the residue was moved several times with toluene to remove excess pyridine and distilled off on a rotary evaporator. Thereupon the Residue was taken up in diethyl ether and the solvent was i. Vac. removed, leaving a yellowish solid.

Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (CH₂Cl₂/MeOH, 5 : 1) ergab 1,60 g (60%) weißes Produkt (Fp.: 162°C, R_f = 0,32 - CH₂Cl₂/MeoH, 5 : 1).Chromatographic purification on silica gel (CH₂Cl₂ / MeOH, 5: 1) gave 1.60 g (60%) white product (mp: 162 ° C, R _f = 0.32 - CH₂Cl₂ / MeoH, 5: 1).

Example 4 Preparation of di-O-isopropylidene-1-O- (2,2-dimethyl propanoyl) -D-mannitol (mixture of isomers) and 5,6-O-isopropylidene- 1-O- (2-dimethylpropanoyl) -D-mannitol

Eine Lösung von 558 mg (2,09 mmol) 1-O-(2,2-Dimethylpropanoyl)-D- mannitol, 435 mg (4,18 mmol) 2,2-Dimethoxypropan, 13 mg (0,05 mmol) Pyridinium-p-tosylat und 10 ml wasserfr. Aceton wurde 5120 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde 1 ml Triethylamin hin zugegeben und 10 min gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und erhielt einen weißlichen, öligen Rückstand.A solution of 558 mg (2.09 mmol) 1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D- mannitol, 435 mg (4.18 mmol) 2,2-dimethoxypropane, 13 mg (0.05 mmol) pyridinium p-tosylate and 10 ml anhydrous. Was acetone Heated to reflux for 5120 min. After the solution is on Cooled to room temperature, 1 ml of triethylamine was added added and stirred for 10 min. The solvent was removed i. Vac. and got a whitish, oily residue.

Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (EE/CH, 2 : 1) er brachte 593 mg (81%) Di-O-isopropyliden-1-O-(2,2-dimethylpro panoyl)-D-mannitol als farbloses Öl (R_f = 0,62, 0,53, 0,45 - EE/CH, 2 : 1) und 101 mg (16%) 5,6-O-Isopropyliden-1-O-(2,2- dimethylpropanoyl)-D-mannitol als weißer Feststoff (R_f = 0,18 - EE/CH, 2 : 1).Chromatographic purification on silica gel (EA / CH, 2: 1) gave 593 mg (81%) di-O-isopropylidene-1-O- (2,2-dimethylpro panoyl) -D-mannitol as a colorless oil (R _f = 0.62, 0.53, 0.45 - EE / CH, 2: 1) and 101 mg (16%) 5,6-O-isopropylidene-1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D- mannitol as a white solid (R _f = 0.18 - EE / CH, 2: 1).

Example 5 Preparation of 1,2: 3,4: 5,6-tri-O-isopropylidene-D- glucitol and 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucitol

9,10 g (50,0 mmol) D-Glucitol, 17,5 g Zinkchlorid und 90 ml Aceton wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions mischung wurde auf eine eisgekühlte Lösung von 24 g Kaliumcarbo nat in 24 ml Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und noch dreimal mit je 20 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1 ml konzentierter Ammoniaklösung versetzt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organi schen Phasen am Rotationsverdampfer eingeengt. Die anschließende säulenchromatographische Reinigung des Rohproduktes an 300 g Kieselgel mit EE/CH (1 : 1) ergab 4.84 g (32%) des Triacetonids (R_f: 0,57 - EE/CH = 1 : 1) als weißen Feststoff und 5,12 g (39%) 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-D-glucitol (R_f: 0,13 - EE/CH = 1 : 1) als farbloses Öl.9.10 g (50.0 mmol) of D-glucitol, 17.5 g of zinc chloride and 90 ml of acetone were stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was poured onto an ice-cooled solution of 24 g of potassium carbonate in 24 ml of water, the resulting precipitate was filtered off and washed three times with 20 ml of acetone each time. 1 ml of concentrated ammonia solution was added to the filtrate and the solvent was removed in vacuo. The residue was extracted three times with 30 ml of ethyl acetate and the combined organic phases were concentrated on a rotary evaporator. The subsequent column chromatographic purification of the crude product on 300 g of silica gel with EA / CH (1: 1) gave 4.84 g (32%) of the triacetonide (R _f : 0.57 - EA / CH = 1: 1) as a white solid and 5. 12 g (39%) 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucitol (R _f : 0.13 - EE / CH = 1: 1) as a colorless oil.

Example 6 Preparation of 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-1-O- (2- propylpentanoyl) -D-glucitol

2,62 g (10 mmol) 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-D-glucitol wurden mit 25 mg Imidazol in 40 ml absolutem THF gelöst und unter Argon atmosphäre protionsweise mit 0,40 (10,5 mmol) einer 60 proz. Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl versetzt. Nach 1 Stunde wurden 1,79 g (10,5 mmol) 2-Propylpentanoylchlorid hinzugetropft und noch eine Stunde nachgerührt. Anschließend wurde über schüssiges Natriumhydrid durch die Zugabe von 5 ml Wasser vernichtet, die Phasen getrennt und die organische Phase am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit 20 ml Ether extrahiert, die vereinigten Phasen je zweimal mit je 20 ml ges. Kaliumcarbonatlösung bzw. Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Chromato graphie an 200 g Kieselgel mit EE/CH (1 : 3) ergab 2,26 g (58%) 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-1-O-(2-propylpentanoyl)-D-glucitol als farbloses Öl (R_f: 0,31 - EE/CH = 1 : 3).2.62 g (10 mmol) of 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucitol were dissolved with 25 mg of imidazole in 40 ml of absolute THF and, under argon atmosphere, 0.40 (10.5 mmol ) a 60 percent. Sodium hydride suspension added to mineral oil. After 1 hour, 1.79 g (10.5 mmol) of 2-propylpentanoyl chloride were added dropwise and the mixture was stirred for a further hour. Subsequently, excess sodium hydride was destroyed by adding 5 ml of water, the phases were separated and the organic phase was concentrated on a rotary evaporator. The residue was extracted three times with 20 ml of ether, the combined phases twice with 20 ml of sat. Washed potassium carbonate solution or water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on 200 g of silica gel with EA / CH (1: 3) gave 2.26 g (58%) 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D -glucitol as a colorless oil (R _f : 0.31 - EE / CH = 1: 3).

Example 7 Preparation of 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-1-O- (2- ethylhexanoyl) -D-glucitol

Entsprechend des vorhergehenden Beispiels wurden 0,605 g (2,0 mmol) 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-D-glucitol, 0,08 g (2,1 mmol) 60 proz. Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl und 0,35 g (2,2 mmol) 2-Ethylhexanoylchlorid umgesetzt. Die Reinigung an 150 g Kieselgel mit EE/CH (1 : 3) ergab 0,46 g (59%) 2,3 : 5,6-Di-O- isopropyliden-1-O-(2-ethylhexanoyl)-D-glucitol als farbloses Öl (R_f: 0,26 - EE/CH = 1 : 3). According to the previous example, 0.605 g (2.0 mmol) of 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-D-glucitol, 0.08 g (2.1 mmol) of 60 percent. Sodium hydride suspension in mineral oil and 0.35 g (2.2 mmol) of 2-ethylhexanoyl chloride reacted. Purification on 150 g of silica gel with EA / CH (1: 3) gave 0.46 g (59%) 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-1-O- (2-ethylhexanoyl) -D- glucitol as a colorless oil (R _f : 0.26 - EE / CH = 1: 3).

Example 8 Preparation of 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-α-D- mannofuranose

5,0 g (27,0 mmol) D-(+)-Mannose wurden mit 150 ml Aceton und 4,5 ml 95 proz. Schwefelsäure 3 h im Ultraschallbad umgesetzt. Anschließend wurden 10,0 g Kaliumcarbonat zur Neutralisation zugesetzt und weitere 2 h gerührt. Der verbliebene Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung des Roh produktes an 400 g Kieselgel mit EE/CH (1 : 2) ergab 5,1 g (70%) 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-α-D-mannofuranose als weißen Feststoff (R_f: 0,23 - EE/CH = 1 : 2).5.0 g (27.0 mmol) of D - (+) - mannose were treated with 150 ml of acetone and 4.5 ml of 95 percent. Sulfuric acid reacted in an ultrasonic bath for 3 h. 10.0 g of potassium carbonate were then added for neutralization and the mixture was stirred for a further 2 h. The remaining solid was filtered off, washed with acetone and the filtrate was concentrated in vacuo. The column chromatographic purification of the crude product on 400 g of silica gel with EE / CH (1: 2) gave 5.1 g (70%) 2.3: 5,6-di-O-isopropylidene-α-D-mannofuranose as a white solid (R _f : 0.23 - EE / CH = 1: 2).

Example 9 Preparation of 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene (2- propylpentanoyl) -D-mannofuranose

2,60 (10 mmol) 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-α-D-mannofuranose wurden mit 0,80 (20,0 mmol) 60 proz. Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl und 1,95 g (12 mmol) 2-Propylpentanoylchlorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 6 O-acyliert. Die Chromatographie an 200 g Kieselgel mit EE/CH (1 : 4) ergab 2,41 g (62%) des α-Anome ren (R_f: 0,48 - EE/CH = 1 : 4) und 0,15 g (4%) des β-Anomeren (R_f: 0,35 - EE/CH = 1 : 4) von 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-(2- propylpentanoyl)-D-mannofuranose.2.60 (10 mmol) 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene-α-D-mannofuranose were mixed with 0.80 (20.0 mmol) 60 percent. Sodium hydride suspension in mineral oil and 1.95 g (12 mmol) 2-propylpentanoyl chloride according to the procedure of Example 6 O-acylated. Chromatography on 200 g of silica gel with EE / CH (1: 4) gave 2.41 g (62%) of the α-anomer (R _f : 0.48 - EE / CH = 1: 4) and 0.15 g (4%) of the β-anomer (R _f : 0.35 - EE / CH = 1: 4) of 2.3: 5,6-di-O-isopropylidene (2-propylpentanoyl) -D-mannofuranose.

Example 10 Preparation of 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene (2- propylpentanoyl) -D-glucofuranose

2,60 (10 mmol) 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-α-D-glucofuranose wurden mit 0,80 (20,0 mmol) 60 proz. Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl und 1,95 g (12 mmol) 2-Propylpentanoylchlorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 6 O-acyliert. Die Chromatographie an 200 g Kieselgel mit EE/CH (1 : 3) ergab 3,42 g (89%) 2,3 : 5,6-Di-O- isopropyliden-(2-propylpentanoyl)-D-glucofuranose (R_f: 0,55 - EE/CH = 1 : 3). 2.60 (10 mmol) 2.3: 5,6-di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose were mixed with 0.80 (20.0 mmol) 60 percent. Sodium hydride suspension in mineral oil and 1.95 g (12 mmol) 2-propylpentanoyl chloride according to the procedure of Example 6 O-acylated. Chromatography on 200 g of silica gel with EA / CH (1: 3) gave 3.42 g (89%) 2,3: 5,6-di-O-isopropylidene- (2-propylpentanoyl) -D-glucofuranose (R _f : 0.55 - EE / CH = 1: 3).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in mehreren tierexperi mentellen Testsystemen untersucht worden: Buccaganglien der Weinbergschnecke mit "voltage-" und mit "current-clamp" Methodik, Schnittpräparate des Neo- und Archicortex vom Meerschweinchen und Cortex der narkotisierten und künstlich beatmeten Ratte in-vivo. Dabei wurden verschiedene Epilepsie-Modelle verwendet: Gabe von Pentylentetrazol, Bicullin oder Pikrotoxin sowie Senkung der Magnesiumkonzentration. Die antiepileptische Wirksamkeit wurde bei Ableitungen aus einzelnen Nervenzellen und bei Registrierung von Feldpotentialen (EEG) festgestellt. In allen Situationen zeigte sich eine antiepileptische Wirksamkeit, die bei 1-O- (2-Propylpentanoyl)-di-O-isopropyliden-D-mannitol, 1-O-(2-Ethyl hexanoyl)-di-O-isopropyliden-D-mannitol und 1-O-(2-Propylpenta noyl)-di-O-isopropyliden-D-glucitol schon im Konzentrations bereich von 50 bis 100 µmol/l besonders ausgeprägt war.The compounds of the invention are in several animal experiments mental test systems: Buccaganglien der Vineyard snail with "voltage-" and with "current-clamp" methodology, Sectional preparations of the neo and archicortex of guinea pigs and Cortex of the anesthetized and artificially ventilated rat in vivo. Different epilepsy models were used: administration of Pentylene tetrazole, biculline or picrotoxin as well as lowering the Magnesium concentration. The anti-epileptic effectiveness was for derivations from individual nerve cells and for registration of field potentials (EEG). In all situations showed an anti-epileptic activity, which with 1-O- (2-propylpentanoyl) -di-O-isopropylidene-D-mannitol, 1-O- (2-ethyl hexanoyl) -di-O-isopropylidene-D-mannitol and 1-O- (2-propylpenta noyl) -di-O-isopropylidene-D-glucitol already in the concentration range from 50 to 100 µmol / l was particularly pronounced.

Die beigefügte Fig. 1 zeigt die Wirkung von Di-O-isopropyliden- 1-O-(2-propylpentanoyl)-D-mannitol (0,1 mmol/l) und von Di-O-iso propyliden-1-O-(2,2-dimethylpropanoyl)-D-mannitol (0,1 mmol/l) auf die epileptische Aktivität einer B3-Nervenzelle (HP), wobei beide Wirkstoffe jeweils für 60 Minuten gegeben wurden (die Zeitbereiche sind durch Rasterung markiert - A bis D: kon tinuierliche Papierschreiberregistrierung). Dabei wurde eine Di- O-isopropyliden-1-O-(2,2-dimethylpropanoyl)-D-mannitol-haltige Lösung unmittelbar gegen eine Di-O-isopropyliden-1-O-(2-propyl pentanoyl)-D-mannitol-haltige ausgetauscht. Die epileptische Aktivität wurde durch Gabe von Pentylentetrazol ausgelöst. Alle Substanzen waren der extrazellulären Flüssigkeit zugesetzt. In Di-O-isopropyliden-1-O-(2-propylpentanoyl)-D-mannitol ist die epileptische Aktivität deutlich vermindert.The attached FIG. 1 shows the effect of di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol (0.1 mmol / l) and of di-O-isopropylidene-1-O- ( 2,2-dimethylpropanoyl) -D-mannitol (0.1 mmol / l) on the epileptic activity of a B3 nerve cell (HP), both active substances being given for 60 minutes each (the time ranges are marked by screening - A to D : continuous paper pen registration). A solution containing di-O-isopropylidene-1-O- (2,2-dimethylpropanoyl) -D-mannitol was immediately used against a solution of di-O-isopropylidene-1-O- (2-propyl pentanoyl) -D-mannitol - exchanged. The epileptic activity was triggered by administration of pentylene tetrazole. All substances were added to the extracellular fluid. In di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol, the epileptic activity is significantly reduced.

Claims

1. Sugar or sugar alcohols having 4 to 6 carbon atoms in the saccharide chain, characterized in that the sugar or sugar alcohol is esterified with a branched alkyl carboxylic acid having 5 to 8 carbon atoms and in each case 2 adjacent alcohol groups of the esterified sugar or sugar alcohol are linked to one another by acetal or ketal bridges are.

2. Sugar according to claim 1, characterized in that the Sugar is a pentose or a hexose.

3. Sugar according to claim 2, characterized in that the Sugar is glucose or mannose.

4. Sugar alcohols according to claim 1, characterized in that the sugar alcohol is a pentite or a hexite.

5. Sugar alcohols according to claim 4, characterized in that the sugar alcohol is mannitol or glucitol.

6. Sugar or sugar alcohols according to one of the preceding An sayings, characterized in that the branched alkyl carboxylic acid contains 8 carbon atoms.

7. Sugar or sugar alcohols according to claim 6, characterized records that the branched alkyl carboxylic acid 2-propylpen is tanoic acid or 2-ethylhexanoic acid.

8. Sugar or sugar alcohols according to one of the preceding ones Claims, characterized in that two adjacent ones Alcohol groups of the esterified sugar or sugar alcohol are linked together by O-isopropylidene bridges.

9. Di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-mannitol.

10. Di-O-isopropylidene-1-O- (2-ethylhexanoyl) -D-mannitol.

11. Di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D-glucitol.

12. Process for the production of a sugar or sugar alcohol according to one of claims 1 to 11, characterized in that that a sugar or sugar alcohol with 4 to 6 carbon atoms in the saccharide chain with a carboxylic acid or esterified a carboxylic acid derivative in the presence of a base is and before or after 2 adjacent Alcohol groups of sugar or sugar alcohol by one Aldehyde, a ketone or a derivative thereof be linked.

13. The method according to claim 12, characterized in that one as a carboxylic acid derivative, a carboxylic acid chloride or anhydride used.

14. The method according to claim 13, characterized in that one as carboxylic acid derivative di-2-propylpentanoylanhydride, 2- Propylpentanoyl chloride, di-2-ethylhexanoylanhydride or 2- Ethylhexanoyl chloride used.

15. The method according to any one of claims 11 to 14, characterized characterized in that neighboring alcohol groups by O- Isopropylidene groups are linked together.

16. The method according to any one of claims 15 or 16, characterized characterized in that the acetalization reaction in the presence of sulfuric acid, pyridinium p-tosylate or zinc (II) - chloride is carried out.

17. Medicament, characterized in that it is in addition to usual Excipients as an active ingredient is a sugar or sugar alcohol with 4 to 6 carbon atoms in the saccharide chain, the sugar or sugar alcohol being branched Alkyl carboxylic acid with 5 to 8 carbon atoms is esterified and / or 2 adjacent alcohol groups of the sugar or sugar alcohol or esterified sugar or sugar general alcohol linked by acetal or ketal bridges are.

18. Medicament according to claim 17 for the treatment of epilepsy.

19. Medicament according to claim 17 or 18, characterized net that the sugar is a hexose.

20. Medicament according to claim 19, characterized in that the sugar is glucose or mannose.

21. Medicament according to claim 17 or 18, characterized net that the sugar alcohol is a hexite.

22. Medicament according to claim 21, characterized in that the sugar alcohol is mannitol or glucitol.

23. Medicament according to one of claims 17 to 22, characterized characterized in that the branched alkyl carboxylic acid 8 Koh contains atomic atoms.

24. Medicament according to claim 23, characterized in that the branched alkyl carboxylic acid 2-propylpentanoic acid or Is 2-ethylhexanoic acid.

25. Medicament according to one of claims 17 to 24, characterized characterized in that each two adjacent alcohol groups of the esterified sugar or sugar alcohol by O-isopropyli the bridges are linked.

26. Medicament according to one of claims 17 to 25, characterized characterized in that the sugar or sugar alcohol with a branched alkyl carboxylic acid with 5 to 8 carbon atoms is esterified and 2 neighboring alcohol groups of the esterified sugar or sugar alcohol by acetal or Ketal bridges are linked together.

27. Medicament according to claim 26, characterized in that the active ingredient di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D- is mannitol.

28. Medicament according to claim 26, characterized in that the active ingredient di-O-isopropylidene-1-O- (2-ethylhexanoyl) -D- is mannitol.

29. Medicament according to claim 26, characterized in that the active ingredient di-O-isopropylidene-1-O- (2-propylpentanoyl) -D- is glucitol.

30. Medicament according to one of claims 17 to 29, characterized characterized in that the active ingredient is in solution.

31. Medicament according to claim 30, characterized in that the active substance in the solution in a concentration of 50 up to 100 µmol / l is present.

32. Use of a sugar or sugar alcohol according to one of the Claims 1 to 11 as a medicament for the treatment of Epilepsy.

33. Use of a medicament according to one of claims 17 to 31 for the treatment of epilepsy.