DE10060145C1 - Quinoline derivatives, their use and pharmaceutical composition containing them - Google Patents
Quinoline derivatives, their use and pharmaceutical composition containing themInfo
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- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) oder physiologisch verträgliche Derivate oder Analoga davon, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Natriumkanal-abhängigen Erkrankungen wie insbesondere der Epilepsie sowie Verfahren zur Prophylaxe und Kontrolle von Natriumkanal-abhängigen Erkrankungen wie insbesondere epileptischen Anfällen.The present invention relates to quinoline derivatives of the general formula (I) or physiologically acceptable derivatives or analogues thereof, processes for their Preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use of these compounds for the manufacture of medicaments for Prophylaxis and therapy of sodium channel-dependent diseases such as especially epilepsy and methods for the prophylaxis and control of Sodium channel dependent diseases such as epileptic seizures in particular.
Epilepsie ist eine Erkrankung, die charakterisiert ist als paroxysmale, selbst erhaltende
oder selbst limitierende exzessive neuronale Entladungen des Gehirns, genetisch
bedingt, physiologisch erworben oder infolge einer organischen Veränderung.
Basierend auf klinischen und elektroenzephalografischen Beobachtungen sind die vier
generellen Subtypen der Epilepsie folgende:
Epilepsy is a disease that is characterized as paroxysmal, self-sustaining or self-limiting excessive neuronal discharges of the brain, genetically determined, physiologically acquired or as a result of an organic change. Based on clinical and electroencephalographic observations, the four general subtypes of epilepsy are as follows:
- 1. Grand mal1. Grand times
- 2. Petit mal2. Petit times
- 3. Psychomotorisch3. Psycho Motorized
- 4. Autonom.4. Autonomous.
Die von der Epilepsie betroffenen Patienten weisen entweder eine oder mehrere der vorangegangenen Formen dieser Erkrankung auf. Patients affected by epilepsy either have one or more of the previous forms of this disease.
Medikamente zur Therapie der Epilepsie werden als Antiepileptika bezeichnet. Im
allgemeinen weisen die bekannten Antiepileptika einen oder mehrere der folgenden
WirkungsmechanismenA auf:
Medications to treat epilepsy are called anti-epileptics. In general, the known anti-epileptics have one or more of the following mechanisms of action A :
- 1. Blockade der spannungsabhängigen NatriumionenströmeB.1. Blockage of the voltage-dependent sodium ion currents B.
- 2. Potenzierung des körpereigenen hemmenden Neurotransmitters GABA.2. Potentiation of the body's inhibitory neurotransmitter GABA.
- 3. Hemmung der pathologischen Aktivität des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat.3. Inhibition of the pathological activity of the excitatory Neurotransmitter glutamate.
- 4. Hemmung des T-Kalziumeinstroms.4. Inhibition of T calcium influx.
In der FachinformationC von Tegretal® (Wirkstoff: Carbamazepin) sowie in weiteren klinischen StudienD wird beschrieben, dass Carbamazepin als Arzneistoff zur Anwendung bei Epilepsie geeignet ist. Carbamazepin ist ein Natriumkanalblocker, der eine Verringerung repetitiver Entladungen neuronaler Membranen (Natriumkanäle) bewirktE.Technical information C from Tegretal® (active ingredient: carbamazepine) and other clinical studies D describe that carbamazepine is suitable as a drug for use in epilepsy. Carbamazepine is a sodium channel blocker that reduces repetitive discharges of neuronal membranes (sodium channels) E.
In der FachinformationF von Phenhydan® (Wirkstoff: Phenytoin) sowie in weiteren klinischen StudienG wird beschrieben, dass Phenytoin als Arzneistoff zur Anwendung bei Epilepsie geeignet ist. Phenytoin ist ein Natriumkanalblocker, der eine Verringerung repetitiver Entladungen neuronaler Membranen (Natriumkanäle) bewirktD.The technical information F of Phenhydan® (active ingredient: phenytoin) and other clinical studies G describe that phenytoin is suitable as a drug for use in epilepsy. Phenytoin is a sodium channel blocker that reduces repetitive discharges of neuronal membranes (sodium channels). D.
Es wird angenommen, dass antiepileptisch wirkende Medikamente Anfälle verhindern oder kontrollieren, indem sie auf die Anfallsherde einwirken. Diese Anfallsherde stellen entweder eine Ansammlung von pathophysiologisch veränderten Neuronen, normale Zellen mit verminderter Gefäßversorgung oder ein verletztes Areal, in dem die Nervenfasern noch nicht zerstört worden sind, dar.Antiepileptic drugs are believed to prevent seizures or control by acting on the focus of the attack. Place these seizures either a cluster of pathophysiologically altered neurons, normal Cells with reduced vascular supply or an injured area in which the Nerve fibers have not yet been destroyed.
Die bekannten Medikamente zur Epilepsiebehandlung können nur zur Prophylaxe der epileptischen Symptome wie z. B. der Reduktion und Kontrolle der epileptischen Anfälle, nicht aber zur Heilung der Epilepsie eingesetzt werden.The known drugs for epilepsy treatment can only be used for the prophylaxis of epileptic symptoms such as B. the reduction and control of epileptic Seizures, but not used to cure epilepsy.
Es können nur etwa 50% der epileptischen Patienten mit den zur Zeit zur Verfügung stehenden antiepileptisch wirkenden Medikamenten ausreichend behandelt werdenH. Only about 50% of epileptic patients can be adequately treated with the currently available anti-epileptic drugs H.
Daher besteht immer noch der dringende Bedarf an selektiveren, wirksameren und weniger toxischen Antiepileptika.Therefore, there is still an urgent need for more selective, more effective and less toxic anti-epileptics.
Bis heute erfüllt kein Antiepileptikum alle an ein ideales Antiepileptikum gestellten Anforderungen, wie z. B.: hohe Wirksamkeit, gute Selektivität, gute Verträglichkeit, optimale Pharmakokinetik (kurze Dosistitration, lineare Pharmakokinetik, keine Metabolisierung über die Leber, lange Halbwertszeit) sowie eine kostengünstige Herstellung.To date, no anti-epileptic meets all of the requirements of an ideal anti-epileptic Requirements such as E.g .: high effectiveness, good selectivity, good tolerance, optimal pharmacokinetics (short dose titration, linear pharmacokinetics, none Metabolism via the liver, long half-life) and an inexpensive Production.
Die Wirkstoffe Carbamazepin und Phenytoin werden derzeit immer noch bei der Behandlung von generalisierten tonisch-klonischen (grand mal) und partiellen Anfällen angewendet, obwohl sie zahlreiche Schwächen in der Epilepsiebehandlung aufweisen.The active ingredients carbamazepine and phenytoin are currently still used in the Treatment of generalized tonic-clonic (grand mal) and partial seizures applied, although they have numerous weaknesses in epilepsy treatment.
Sowohl CarbamazepinJ als auch PhenytoinE zeigen jeweils mehrere der im Folgenden
aufgerührten Schwächen:
Both carbamazepine J and phenytoin E each show several of the weaknesses listed below:
- 1. Langsame einschleichende Dosistitration über mehrere Wochen1. Slow creeping dose titration over several weeks
- 2. Schwere Blutbildstörungen (Agranulozytose, aplastische Anämie) mit letalem Ausgang, Blutbildkontrollen erforderlich2. Severe blood disorders (agranulocytosis, aplastic anemia) with fatal outcome, blood counts required
- 3. Viele (72,5%I) Nebenwirkungen zu Behandlungsbeginn, die in ca. 10% der Fälle zum TherapieabbruchJ führen3. Many (72.5% I ) side effects at the start of treatment, which lead to therapy termination J in approx. 10% of cases
- 4. Toleranzentwicklung durch Autoinduktion, deshalb Dosisüberwachung erforderlich4. Development of tolerance through autoinduction, therefore dose monitoring required
- 5. Enzyminduktion, zahlreiche Arzneimittelinteraktionen5. Enzyme induction, numerous drug interactions
- 6. Enge therapeutische Breite6. Narrow therapeutic breadth
- 7. Höhere Inzidenz kognitiver Beeinträchtigungen7. Higher incidence of cognitive impairment
- 8. Schwere kosmetische Nebenwirkungen (Zahlfleischwucherungen (Inzidenz ca. 50%), verstärkte Körperbehaarung, Vergröberung der Gesichtszüge)8. Severe cosmetic side effects (growth of number flesh (Incidence approx. 50%), increased body hair, coarsening of the Facial features)
- 9. Plasmaspiegelkontrolle erforderlich (enger therapeutischer Bereich)9. Plasma level control required (narrow therapeutic range)
- 10. Kleinhirnatrophie durch toxische Spiegel mit Gangartstörungen, (Sättigungskinetik)10. Cerebellar atrophy due to toxic levels with gait disorders, (Saturation kinetics)
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Insbesondere sollen gegenüber dem Stand der Technik neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen bereit gestellt werden, die eine bessere Wirkung, geringere Nebenwirkungen und weniger Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufweisen. Weiters Ziel ist die Bereitstellung von Verbindungen, die eine einfachere Anwendung gegenüber den bisher verfügbaren Arzneimitteln in der Therapie der Epilepsie und anderer Natriumkanal-abhängiger Erkrankungen gewährleisten.The present invention is therefore based on the object, the disadvantages after Eliminate prior art. In particular, compared to the prior art new pharmaceutically active compounds are provided that are better Effect, fewer side effects and fewer interactions with others Have drugs. Another goal is to provide connections that one easier application compared to the previously available drugs in the Therapy of epilepsy and other sodium channel dependent diseases guarantee.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1-19 gelöst.This object is solved by the features of claims 1-19.
Überraschenderweise stellte sich heraus, dass die Chinolin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung eine außergewöhnlich starke Wirkung bei der Natriumkanal- Blockierung bei einer gleichzeitig fehlenden Toxizität zeigen.Surprisingly, it turned out that the quinoline derivatives according to the present invention an exceptionally strong effect in sodium channel Show blocking with a lack of toxicity.
Die erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate sind gegenüber dem Stand der Technik effektiver für die Behandlung der Epilepsie und anderer Natriumkanal-abhängiger Erkrankungen. Die vorliegende Erfindung stellt in diesem Zusammenhang auch gegenüber dem Stand der Technik neue Chinolin-Derivate bereit. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparate bzw. Zusammensetzungen, umfassend die erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate bereit.The quinoline derivatives according to the invention are compared to the prior art more effective for the treatment of epilepsy and other sodium channel dependent Diseases. The present invention also relates to this new quinoline derivatives compared to the prior art. Furthermore, the present invention pharmaceutical preparations or compositions, comprising the quinoline derivatives according to the invention.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate.The present invention further relates to the use of the invention Quinoline derivatives.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate zur Behandlung von Epilepsie-Patienten mit einfachen partiellen Anfällen, komplexen partiellen Anfällen, grand mal Anfällen und gemischten Epilepsieformen.The quinoline derivatives according to the invention are particularly suitable for treatment of epilepsy patients with simple partial seizures, complex partial Seizures, grand mal seizures and mixed forms of epilepsy.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden außerdem die erfindungsgemäßen Chinolin- Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Epilepsien, insbesondere einfachen partiellen Anfällen, komplexen partiellen Anfällen, grand mal Anfällen und gemischte Epilepsieformen, sowie weiteren Natriumkanal- abhängigen Erkrankungen bereitgestellt.According to the present invention, the quinoline Derivatives for the manufacture of medicines for the prophylaxis and therapy of Epilepsy, especially simple partial seizures, complex partial seizures, grand seizures and mixed forms of epilepsy, as well as other sodium channel dependent diseases provided.
Die von der vorliegende Erfindung bereitgestellten Chinolin-Derivate und insbesondere die gegenüber dem Stand der Technik neuen Chinolin-Derivate, die zur Prophylaxe und Kontrolle von Epilepsien und anderen Natriumkanal-abhängigen Erkrankungen verwendet werden können, besitzen die folgenden, gegenüber bekannten Arzneimitteln für diese Indikationen vorteilhaften Eigenschaften: Sie sind relativ untoxisch, besitzen einen hohen Wirkungsgrad und ermöglichen, ein therapeutisches Ansprechen über einen relativ langen Zeitraum.The quinoline derivatives provided by the present invention, and in particular the quinoline derivatives which are new compared to the prior art and which are used for prophylaxis and Control of epilepsy and other sodium channel dependent diseases possess the following, compared to known drugs Properties advantageous for these indications: They are relatively non-toxic, possess high efficiency and enable a therapeutic response via a relatively long period.
Erfindungsgemäß werden Zusammensetzungen, die Chinolin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten,
beansprucht:
According to the invention, compositions which contain quinoline compounds of the general formula (I) are claimed:
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
R1 ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkylrest mit 1
bis 15 C-Atomen ohne oder mit 1 bis drei Hydroxylgruppen; ein geradkettiger oder
verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkenyl- oder Alkinylrest sowie Oxy-
Alkinylrest (-O-CC-) mit 1 bis 15 C-Atomen, sowie 1 bis 3 ungesättigten C-C-
Bindungen mit oder ohne Substituenten, wie z. B. Hydroxygruppen (1 bis 3 Stück),
Ethergruppen, unsubstituierten oder substituierten Arylgruppen, wie p-Tolyl- oder
Phenylgruppen, substituierten Carbonyl-, Oxycarbonylgruppen oder Silylgruppen;
ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkoxyrest; ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe.
In the general formula (I):
R 1 is a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkyl radical having 1 to 15 carbon atoms without or with 1 to three hydroxyl groups; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkenyl or alkynyl radical and oxyalkynyl radical (-O-CC-) having 1 to 15 carbon atoms, and 1 to 3 unsaturated CC bonds with or without substituents, such as. B. hydroxy groups (1 to 3 pieces), ether groups, unsubstituted or substituted aryl groups, such as p-tolyl or phenyl groups, substituted carbonyl, oxycarbonyl groups or silyl groups; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkoxy radical; a hydrogen atom or a hydroxyl group.
Als spezifische Substituenten seien genannt:
-OCC-(CH2)7-CH3
-OCC-(CH2)6-CH3
-OCC-(CH2)5-CH3
-OCC-(CH2)4-CH3
-OCC-(CH2)3-CH3
-OCC-(CH2)2-CH3
-OCC-(CH2)-CH3
-OCC-(CH2)-OH
-OCC-(CH2)-OCH3
-OCC-(CH2)2-OCH3
-OCC-(CH2)-O-C2H5
-OCC-(CH2)-O-(CH2)2-CH3
-OCC-(CH2)-O-(CH2)3-CH3
-OCC-(CH2)-O-(CH2)4-CH3
-OCC-(CH2)3-OH
-OCC-(CH2)3-OCH3
-OCC-(CH2)3-OC2H5
-OCC-(CH2)3-O(CH2)2-CH3
-OCC-(CH-OH)-(CH2)4-CH3
-OCC-(CH-OCH3)-(CH2)4-CH3
-OCC-(CH-OC2H5)-(CH2)4-CH3
-OCC-O-C2H5
-OCC-(CO)-OCH3
-OCC-(CO)-OC2H5
-OCC-C(CH3)2-OH
-OCC-C(CH3)(C2H5)-OH
-OCC-Si-(CH3)3
-OCC-(Phenyl)
-OCC-(p-Tolyl)
-OCC-(CH-(cyclohexyl)(OH))
-H, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH2OH
R2 ein geradkettiger oder verzweigter cyclischer und/oder acyclischer Alkylrest mit 1
bis 15 C-Atomen, mit oder ohne Substituenten wie z. B. Hydroxylgruppen (1 bis 3
Stück), Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen; ein geradkettiger oder verzweigter
cyclischer und/oder acyclischer Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 15 C-Atomen,
sowie ggf. mit 1 bis 3 weiteren ungesättigten C-C-Bindungen mit oder ohne
Substituenten wie z. B. Hydroxyylgruppen (1 bis 3 Stück), Ethergruppen,
Alkoxyresten mit 1 bis 5 C-Atomen, substituierten oder unsubstituierten
Arylresten, wie p-Tolyl- oder Phenylgruppen, substituierten Carbonyl- oder
Oxycarbonylgruppen, Silylgruppen, substituierten oder unsubstituierten
Cyclohexylgruppen.
The following may be mentioned as specific substituents:
-OCC- (CH 2 ) 7 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) 6 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) 5 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) 4 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) 3 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) 2 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) -CH 3
-OCC- (CH 2 ) -OH
-OCC- (CH 2 ) -OCH 3
-OCC- (CH 2 ) 2 -OCH 3
-OCC- (CH 2 ) -OC 2 H 5
-OCC- (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 2 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 3 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 4 -CH 3
-OCC- (CH 2 ) 3 -OH
-OCC- (CH 2 ) 3 -OCH 3
-OCC- (CH 2 ) 3 -OC 2 H 5
-OCC- (CH 2 ) 3 -O (CH 2 ) 2 -CH 3
-OCC- (CH-OH) - (CH 2 ) 4 -CH 3
-OCC- (CH-OCH 3 ) - (CH 2 ) 4 -CH 3
-OCC- (CH-OC 2 H 5 ) - (CH 2 ) 4 -CH 3
-OCC-OC 2 H 5
-OCC- (CO) -OCH 3
-OCC- (CO) -OC 2 H 5
-OCC-C (CH 3 ) 2 -OH
-OCC-C (CH 3 ) (C 2 H 5 ) -OH
-OCC-Si- (CH 3 ) 3
-OCC- (phenyl)
-OCC- (p-tolyl)
-OCC- (CH- (cyclohexyl) (OH))
-H, OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 , C 2 H 5 , CH 2 OH
R 2 is a straight-chain or branched cyclic and / or acyclic alkyl radical having 1 to 15 carbon atoms, with or without substituents such as. B. hydroxyl groups (1 to 3 pieces), alkoxy groups with 1 to 5 carbon atoms; a straight-chain or branched cyclic and / or acyclic alkenyl or alkynyl radical with 2 to 15 carbon atoms, and optionally with 1 to 3 further unsaturated CC bonds with or without substituents such as. B. hydroxyyl groups (1 to 3 pieces), ether groups, alkoxy radicals having 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted aryl radicals, such as p-tolyl or phenyl groups, substituted carbonyl or oxycarbonyl groups, silyl groups, substituted or unsubstituted cyclohexyl groups.
Als spezifische Substituenten seien genannt:
-CC-(CH2)7-CH3
-CC-(CH2)6-CH3
-CC-(CH2)5-CH3
-CC-(CH2)4-CH3
-CC-(CH2)3-CH3
-CC-(CH2)2-CH3
-CC-(CH2)-CH3
-CC-(CH2)-OH
-CC-(CH2)-OCH3
-CC-(CH2)2-OCH3
-CC-(CH2)-O-C2H5
-CC-(CH2)-O-(CH2)2-CH3
-CC-(CH2)-O-(CH2)3-CH3
-CC-(CH2)-O-(CH2)4-CH3
-CC-(CH2)3-OH
-CC-(CH2)3-OCH3
-CC-(CH2)3-OC2H5
-CC-(CH2)3-O(CH2)2-CH3
-CC-(CH-OH)-(CH2)4-CH3
-CC-(CH-OCH3)-(CH2)4-CH3
-CC-(CH-OC2H5)-(CH2)4-CH3
-CC-O-C2H5
-CC-(CO)-OCH3
-CC-(CO)-OC2H5
-CC-C(CH3)2-OH
-CC-C(CH3)(C2H5)-OH
-CC-Si-(CH3)3
-CC-(Phenyl)
-CC-(p-Tolyl)
-CC-(CH-(cyclohexyl)(OH))
-C2H2-(CH2)7-CH3
-C2H2-(CH2)6-CH3
-C2H2-(CH2)5-CH3
-C2H2-(CH2)4-CH3
-C2H2-(CH2)3-CH3
-C2H2-(CH2)2-CH3
-C2H2-C2H5
-C2H2-(CH2)-OH
-C2H2-(CH2)-OCH3
-C2H2-(CH2)2-OCH3
-C2H2-(CH2)-O-C2H5
-C2H2-(CH2)-O-(CH2)2-CH3
-C2H2-(CH2)-O-(CH2)3-CH3
-C2H2-(CH2)-O-(CH2)4-CH3
-C2H2-(CH2)3-OH
-C2H2-(CH2)3-OCH3
-C2H2-(CH2)3-O(CH2)-CH3
-C2H2-(CH2)3-O(CH2)2-CH3
-C2H2-(CH-OCH3)-(CH2)4-CH3
-C2H2-(CH-OC2H5)-(CH2)4-CH3
-C2H2-O-C2H5
-(CH2)9-CH3
-(CH2)8-CH3
-(CH2)7-CH3
-(CH2)6-CH3
-(CH2)5-CH3
-(CH2)4-CH3
-(CH2)3-CH3
-(CH2)3-OH
-(CH2)3-OCH3
-(CH2)4-OCH3
-(CH2)3-O-C2H5
-(CH2)3-O-(CH2)2-CH3
-(CH2)3-O-(CH2)3-CH3
-(CH2)3-O-(CH2)4-CH3
-(CH2)5-OH
-(CH2)5-OCH3
-(CH2)5-OC2H5
-(CH2)5-O(CH2)2-CH3
-(CH2)2-(CH-OH)-(CH2)4-CH3
-(CH2)2-(CH-OCH3)-(CH2)4-CH3
-(CH2)2-(CH-OC2H5)-(CH2)4-CH3
-(CH2)2-O-C2H5
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit
1 bis 5 C-Atomen ohne oder mit 1 bis 3 Hydroxylgruppen oder eine substituierte
Carbonylgruppe.The following may be mentioned as specific substituents:
-CC- (CH 2 ) 7 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 6 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 5 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 4 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 3 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 2 -CH 3
-CC- (CH 2 ) -CH 3
-CC- (CH 2 ) -OH
-CC- (CH 2 ) -OCH 3
-CC- (CH 2 ) 2 -OCH 3
-CC- (CH 2 ) -OC 2 H 5
-CC- (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 2 -CH 3
-CC- (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 3 -CH 3
-CC- (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 4 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 3 -OH
-CC- (CH 2 ) 3 -OCH 3
-CC- (CH 2 ) 3 -OC 2 H 5
-CC- (CH 2 ) 3 -O (CH 2 ) 2 -CH 3
-CC- (CH-OH) - (CH 2 ) 4 -CH 3
-CC- (CH-OCH 3 ) - (CH 2 ) 4 -CH 3
-CC- (CH-OC 2 H 5 ) - (CH 2 ) 4 -CH 3
-CC-OC 2 H 5
-CC- (CO) -OCH 3
-CC- (CO) -OC 2 H 5
-CC-C (CH 3 ) 2 -OH
-CC-C (CH 3 ) (C 2 H 5 ) -OH
-CC-Si- (CH 3 ) 3
-CC- (phenyl)
-CC- (p-tolyl)
-CC- (CH- (cyclohexyl) (OH))
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 7 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 6 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 5 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 4 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 3 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 2 -CH 3
-C 2 H 2 -C 2 H 5
-C 2 H 2 - (CH 2 ) -OH
-C 2 H 2 - (CH 2 ) -OCH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 2 -OCH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) -OC 2 H 5
-C 2 H 2 - (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 2 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 3 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 4 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 3 -OH
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 3 -OCH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 3 -O (CH 2 ) -CH 3
-C 2 H 2 - (CH 2 ) 3 -O (CH 2 ) 2 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH-OCH 3 ) - (CH 2 ) 4 -CH 3
-C 2 H 2 - (CH-OC 2 H 5 ) - (CH 2 ) 4 -CH 3
-C 2 H 2 -OC 2 H 5
- (CH 2 ) 9 -CH 3
- (CH 2 ) 8 -CH 3
- (CH 2 ) 7 -CH 3
- (CH 2 ) 6 -CH 3
- (CH 2 ) 5 -CH 3
- (CH 2 ) 4 -CH 3
- (CH 2 ) 3 -CH 3
- (CH 2 ) 3 -OH
- (CH 2 ) 3 -OCH 3
- (CH 2 ) 4 -OCH 3
- (CH 2 ) 3 -OC 2 H 5
- (CH 2 ) 3 -O- (CH 2 ) 2 -CH 3
- (CH 2 ) 3 -O- (CH 2 ) 3 -CH 3
- (CH 2 ) 3 -O- (CH 2 ) 4 -CH 3
- (CH 2 ) 5 -OH
- (CH 2 ) 5 -OCH 3
- (CH 2 ) 5 -OC 2 H 5
- (CH 2 ) 5 -O (CH 2 ) 2 -CH 3
- (CH 2 ) 2 - (CH-OH) - (CH 2 ) 4 -CH 3
- (CH 2 ) 2 - (CH-OCH 3 ) - (CH 2 ) 4 -CH 3
- (CH 2 ) 2 - (CH-OC 2 H 5 ) - (CH 2 ) 4 -CH 3
- (CH 2 ) 2 -OC 2 H 5
R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 5 carbon atoms, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms without or with 1 to 3 hydroxyl groups or a substituted carbonyl group.
Als spezifische Substituenten seien genannt:
-H, -OH
-CH2OH
-CH3
-C2H5
-(CH2)2-CH3
-(CH2)3-CH3
-OCH3
-OC2H5
-O(CH2)2-CH3
-COCH3
R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden und von einander unabhänging ein
Wasserstoffatom; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder
acyclischer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Cyclohexyl-, Alkylcyclohexylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, Cycloheptyl, Cyclooctyl; ein substituierter oder
unsubstituierter Arylrest, wie Phenylrest, der durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder
Brom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen sowie
einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen mono-
oder disubstituiert sein kann; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer
und/oder acyclischer Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen; ein substituierter oder
unsubstituierter Arylrest, wie Phenylalkylest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil,
wobei der Arylkern wie vorstehend bei Phenylrest angegeben substituiert sein
kann; Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom; ein Mono- und/oder
Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C Atomen; eine primäre, sekundäre oder tertiäre
Aminogruppe; eine Nitrogruppe; eine Sulfonylgruppe.
The following may be mentioned as specific substituents:
-H, -OH
-CH 2 OH
-CH 3rd
-C 2 H 5
- (CH 2 ) 2 -CH 3
- (CH 2 ) 3 -CH 3
-OCH 3
-OC 2 H 5
-O (CH 2 ) 2 -CH 3
-COCH 3
R 4 , R 5 , R 6 and R 7, identical or different and independent of one another, are a hydrogen atom; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, such as cyclohexyl, alkylcyclohexyl radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, cycloheptyl, cyclooctyl; a substituted or unsubstituted aryl radical, such as phenyl, which is mono- or disubstituted by halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms can; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms; a substituted or unsubstituted aryl radical, such as phenylalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, where the aryl nucleus can be substituted as indicated above for the phenyl radical; Halogen such as fluorine, chlorine or bromine; a mono- and / or dihydroxyalkyl radical with 1 to 4 C atoms; a primary, secondary or tertiary amino group; a nitro group; a sulfonyl group.
Als spezifische Substituenten seien genannt:
-H,
-CH3
-C2H5
-C3H7
-OCH3
-OC2H5
-OC3H7
-F, -Cl, -Br
-NH2
-NH-CH3
-N-(CH3)2
-NO2
-SO3HThe following may be mentioned as specific substituents:
-H,
-CH 3rd
-C 2 H 5
-C 3 H 7
-OCH 3
-OC 2 H 5
-OC 3 H 7
-F, -Cl, -Br
-NH 2nd
-NH-CH 3
-N- (CH 3 ) 2
-NO 2
-SO 3 H
Derivate, bei denen R2 ein geradkettiger oder verzweigter cyclischer und/oder acyclischer Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, mit oder ohne Substituenten wie z. B. Hydroxylgruppen (1 bis 3 Stück), Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen; ein geradkettiger oder verzweigter cyclischer und/oder acyclischer Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 15 C-Atomen sowie ggf. mit 1 bis 3 weiteren ungesättigten C-C- Bindungen mit oder ohne Substituenten wie z. B. Hydroxylgruppen (1 bis 3 Stück), Ethergruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, substituierten oder unsubstituierten Arylgruppen, wie p-Tolyl- oder Phenylgruppen, substituierten Carbonyl- oder Oxycarbonylgruppen, Silylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Cyclohexylgruppen, sind nicht nur besonders gut für die Zwecke der vorliegenden Erfindung (d. h. zur Prophylaxe und Therapie Natriumkanal-abhängiger Erkrankungen wie insbesondere Epilepsie) geeignet und daher besonders bevorzugt, sondern zudem auch neu gegenüber dem Stand der Technik.Derivatives in which R 2 is a straight-chain or branched cyclic and / or acyclic alkyl radical having 1 to 15 carbon atoms, with or without substituents such as, for. B. hydroxyl groups (1 to 3 pieces), alkoxy groups with 1 to 5 carbon atoms; a straight-chain or branched cyclic and / or acyclic alkenyl or alkynyl radical with 2 to 15 carbon atoms and optionally with 1 to 3 further unsaturated CC bonds with or without substituents such as. B. hydroxyl groups (1 to 3 pieces), ether groups, alkoxy groups with 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted aryl groups, such as p-tolyl or phenyl groups, substituted carbonyl or oxycarbonyl groups, silyl groups, substituted or unsubstituted cyclohexyl groups, are not only particularly well suited for the purposes of the present invention (ie for the prophylaxis and therapy of sodium channel-dependent diseases such as, in particular, epilepsy) and therefore particularly preferred, but also new compared to the prior art.
Die erfindungsgemäßen Chinolin-Verbindungen sind insbesondere zur Therapie und Prophylaxe Natriumkanal-abhängiger Erkrankungen, z. B. der Epilepsie, geeignet. The quinoline compounds according to the invention are in particular for therapy and Prophylaxis of sodium channel-dependent diseases, e.g. B. epilepsy, suitable.
Als bevorzugte Verbindungen seien genannt (die gegenüber dem Stand der Technik neuen, Alkinyl- oder Oxy-Alkinyl-substituierten Derivate tragen die Nummern 1.1.1 bis 1.16.3):Preferred compounds are mentioned (those compared to the prior art new, alkynyl- or oxy-alkynyl-substituted derivatives are numbered 1.1.1 to 1.16.3):
Soweit die erfindungsgemäß anzuwendenden Verbindungen basischen Charakter haben, umfasst die Erfindung auch ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren wie z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäuren und ähnlichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Derivate und Analoga der vorgestellten Chinolin-Derivate sind ebenfalls für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet. Insofar as the compounds to be used according to the invention have a basic character, the invention also includes their salts with pharmaceutically acceptable acids such as z. B. with hydrohalic acids, especially hydrochloric acid, acetic acid, malic acid, Tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acids and the like. Further pharmaceutically acceptable derivatives and analogs of the quinoline derivatives presented are also suitable for the purposes of the present invention.
Bevorzugte Chinolin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
gemäß der vorstehenden allgemeinen Formel (I), wobei:
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe -OR2, ein Alkyl-, wie ein
Methyl- oder ein Alkoxy-, wie ein Methoxyrest ist;
R2 die vorstehend bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung hat und
insbesondere ein Alkinylrest, wie vorstehend angegeben, ist;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Alkyl-, wie ein Methyl- oder ein
Alkoxy, wie ein Methoxyrest ist und
R4, R5, R6 und R7 jeweils gleich oder verschieden und voneinander unabhängig ein
Wasserstoffatom, ein Halogen, wie z. B. ein Chloratom, ein Alkoxy-, wie ein
Methoxy- oder ein Ethoxyrest sind,
sowie physiologisch verträgliche Derivate oder Analoga davon.Preferred quinoline derivatives according to the present invention are compounds according to the general formula (I) above, where:
R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, the group -OR 2 , an alkyl, such as a methyl or an alkoxy, such as a methoxy radical;
R 2 has the meaning given above for the general formula (I) and is in particular an alkynyl radical, as indicated above;
R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, such as a methyl or an alkoxy, such as a methoxy radical and
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each the same or different and independently a hydrogen atom, a halogen, such as. B. are a chlorine atom, an alkoxy, such as a methoxy or an ethoxy radical,
as well as physiologically acceptable derivatives or analogues thereof.
Außergewöhnlich gut zur Behandlung von Natriumkanal-abhängigen Erkrankungen
gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind insbesondere die Chinolin-Derivate
der allgemeinen Formel (I), wobei
R1 eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -OR2 ist;
R2 die vorstehend bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung hat;
R3 ein Methylrest ist;
R4, R5, R6 und R7 alle Wasserstoffatome sind,
sowie physiologisch verträgliche Derivate und Analoga davon.The quinoline derivatives of the general formula (I) are particularly well suited for the treatment of sodium channel-dependent diseases according to the present invention, wherein
R 1 is a hydroxyl group or the group -OR 2 ;
R 2 has the meaning given above for the general formula (I);
R 3 is a methyl radical;
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are all hydrogen atoms,
as well as physiologically acceptable derivatives and analogues thereof.
Ganz besonders bevorzugt sind jene Chinolin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen R1 eine Hydroxylgruppe oder -OR2 ist, R3 ein Methylrest, R4, R5, R6 und R7 ein Wasserstoffatom und R2 ein Alkinylrest wie vorstehend angegeben ist.Quinoline derivatives according to the present invention in which R 1 is a hydroxyl group or -OR 2 , R 3 is a methyl radical, R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are a hydrogen atom and R 2 is an alkynyl radical as above, are very particularly preferred is specified.
Als spezifische, besonders bevorzugte Substituenten für R2 seien genannt:
-CC-(CH2)4-CH3
-CC-(CH2)3-CH3
-CC-(CH2)2-CH3
-CC-(CH2)-CH3
-CC-(CH2)-OCH3
-CC-(CH2)2-OCH3
-CC-(CH2)-O-C2H5
-CC-(CH2)-O-(CH2)2-CH3
-CC-(CH2)-O-(CH2)3-CH3
-CC-(CH2)3-OCH3
-CC-(CH2)3-OC2H5
-CC-O-C2H5
-CC-(CO)-OCH3
-CC-(CO)-OC2H5 The following may be mentioned as specific, particularly preferred substituents for R 2 :
-CC- (CH 2 ) 4 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 3 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 2 -CH 3
-CC- (CH 2 ) -CH 3
-CC- (CH 2 ) -OCH 3
-CC- (CH 2 ) 2 -OCH 3
-CC- (CH 2 ) -OC 2 H 5
-CC- (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 2 -CH 3
-CC- (CH 2 ) -O- (CH 2 ) 3 -CH 3
-CC- (CH 2 ) 3 -OCH 3
-CC- (CH 2 ) 3 -OC 2 H 5
-CC-OC 2 H 5
-CC- (CO) -OCH 3
-CC- (CO) -OC 2 H 5
Bevorzugt seien neben den in Beispielen aufgeführten, besonders bevorzugten Chinolin-Derivaten folgende Verbindungen genannt:In addition to those which are particularly preferred, those which are listed in examples are preferred Quinoline derivatives called the following compounds:
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Chinolin- Derivate der allgemeinen Formel (I) einschließlich der vorstehend angegebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Derivate oder Analoga zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Natriumkanal-abhängigen Erkrankungen, insbesondere der Epilepsie.The invention further relates to the use of the quinoline Derivatives of general formula (I) including those given above preferred compounds and their physiologically tolerable derivatives or Analogues for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of Sodium channel dependent diseases, especially epilepsy.
Die für die Prophylaxe und Therapie von Natriumkanal-abhängigen Erkrankungen, insbesondere der Epilepsie, geeigneten erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate oder physiologisch verträglichen Derivate oder Analoga davon werden zweckmäßig in üblicher Weise in pharmazeutische Präparate verarbeitet. Für die perorale Anwendung können die erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate oder physiologisch verträglichen Derivate und Analoga davon zu Tabletten, Dragees oder Kapseln, für die rektale Anwendung zu Suppositorien verarbeitet werden, die gegebenenfalls neben den Wirkstoffen übliche pharmazeutische Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten. Der Wirkstoffgehalt beträgt 1 bis 95 Gewichts-%, vorzugsweise 10 bis 80 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Als Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe kommen z. B. Caiciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Milchzucker, Maisstärke, Alginate, Gelatine, Aluminium oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl in Betracht.The for the prophylaxis and therapy of sodium channel-dependent diseases, in particular epilepsy, suitable quinoline derivatives according to the invention or Physiologically acceptable derivatives or analogues thereof are expediently described in processed in the usual way in pharmaceutical preparations. For oral use can the quinoline derivatives according to the invention or physiologically compatible Derivatives and analogues thereof for tablets, dragees or capsules, for the rectal Application to be processed into suppositories, which may be in addition to the Active substances usual pharmaceutical carriers, diluents and / or Contain auxiliaries. The active ingredient content is 1 to 95% by weight, preferably 10 to 80% by weight based on the total weight of the composition. As Carriers, diluents and auxiliaries come e.g. B. calcium carbonate, Calcium phosphate, sodium phosphate, milk sugar, corn starch, alginates, gelatin, Aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil.
Zweckmäßig kann ein solches Arzneimittel in Dosierungseinheiten zubereitet werden, die auf die gewünschte Therapie abgestimmt sind. Das erfindungsgemäße Chinolin- Derivat oder ein physiologisch verträgliches Derivat oder Analogen davon sollten in einer Menge verabreicht werden, die wirksam ist zur Prophylaxe und Therapie einer Natriumkanal-abhängigen Erkrankung, insbesondere der Epilepsie. Die Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge fällt unter die Fähigkeiten eines Fachmanns und kann auf übliche Art und Weise durchgeführt werden. Such a medicament can expediently be prepared in dosage units, that are tailored to the desired therapy. The quinoline Derivative or a physiologically acceptable derivative or analogues thereof should be used in an amount that is effective for the prophylaxis and therapy of a Sodium channel dependent disease, especially epilepsy. The determination a therapeutically effective amount falls under the skill of a person skilled in the art and can be carried out in the usual way.
Erfindungsgemäße Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen können pro Einzeldosis 0,1 bis 1000 mg, vorteilhaft 1 bis 600 mg eines erfindungsgemäßen Chinolin-Derivats oder eines physiologisch verträglichen Derivats oder Analogons davon als Wirkstoff enthalten.Medicaments or pharmaceutical compositions according to the invention can per individual dose 0.1 to 1000 mg, advantageously 1 to 600 mg of an inventive Quinoline derivative or a physiologically acceptable derivative or analog of which contained as an active ingredient.
Für die parenterale Verabreichung kommt die Anwendung der Wirkstoffe in Form von injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension in Betracht, die zusätzlich noch Suspendiermittel, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hy droxypropylcellulose, Natriumalginat oder Polyvinylpyrrolidon, Dispergiermittel wie Polyoxyethylenstearat und Konservierungsmittel enthalten können; die öligen Suspensionen können in Erdnuss-, Oliven-, Kokos-, Sesam-, oder Paraffinöl vorliegen.For parenteral administration, the active ingredients come in the form of injectable aqueous or oily suspension, which additionally Suspending agents such. B. sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, Hy droxypropyl cellulose, sodium alginate or polyvinyl pyrrolidone, dispersants such as May contain polyoxyethylene stearate and preservatives; the oily Suspensions can be in peanut, olive, coconut, sesame, or paraffin oil.
Bevorzugte Applikationsformen sind die perorale Gabe als Kapsel, Dragee oder Tablette sowie die parenterale Verbreichung als Injektion oder Infusion.Preferred forms of application are oral administration as a capsule, dragee or Tablet and parenteral administration as an injection or infusion.
Die dieser Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen können v. a. aufgrund ihrer
natriumkanalblockierenden Wirkung als Arzneimittel zur Therapie der Epilepsie und
anderer Natriumkanal-abhängiger Erkrankungen eingesetzt werden. Bevorzugte
Epilepsieformen sind:
The compounds on which this invention is based can be used primarily as a medicament for the treatment of epilepsy and other sodium channel-dependent diseases, owing to their sodium channel blocking action. Preferred forms of epilepsy are:
- 1. Einfache partielle Anfälle (fokale Anfälle)1. Simple partial seizures (focal seizures)
- 2. Komplexe partielle Anfälle (psychomotorische Anfälle)2. Complex partial seizures (psychomotor seizures)
- 3. Grand mal, insbesondere fokaler Genese (z. B. Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal)3. Grand mal, especially focal genesis (e.g. sleep grand mal, diffuse Grand times)
- 4. Gemischte Epilepsieformen4. Mixed forms of epilepsy
Weitere Natriumkanal-abhängige Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen behandelt werden können, sind insbesondere:
Other sodium channel-dependent diseases that can be treated with the compounds according to the invention are in particular:
- 1. Die Therapie und/oder Prophylaxe (im Folgenden Behandlung genannt) neurologischer Erkrankungen, insbesondere zur Prophylaxe manisch- depressiver Phasen (bipolare Störungen)K 1. The therapy and / or prophylaxis (hereinafter referred to as treatment) of neurological diseases, in particular for the prophylaxis of manic-depressive phases (bipolar disorders) K
- 2. Die Anfallsverhütung beim AlkoholentzugL 2. Preventing seizures during alcohol withdrawal L
- 3. Die Behandlung von akuten und/oder chronischen Schmerzen, z. B. TrigeminusneuralgieM 3. Treatment of acute and / or chronic pain, e.g. B. Trigeminal Neuralgia M
- 4. Die Behandlung der MigräneN 4. Treatment of migraines N
- 5. Die lokale Behandlung zur Juckreizstillung und/oder Schmerzstillung (Lokalanästhetika)5. The local treatment for itching and / or pain relief (Local anesthetics)
- 6. Die Behandlung der cystischen FibröseO 6. Treatment of cystic fibrosis O
- 7. Die Behandlung nichtepileptischer Anfalle, z. B. bei Multipler SkleroseP 7. Treatment of non-epileptic seizures, e.g. B. in multiple sclerosis P
- 8. Die Behandlung von HerzrhythmusstörungenQ 8. Treatment of cardiac arrhythmias Q
- 9. Die NeuroprotektionR und neurodegenerative Erkrankungen wie z. B. Perinataler Asphyxia, Alzheimer Erkrankung, Huntington Erkrankung, Morbus Parkinson oder amyotrophe LateralskleroseS 9. The neuroprotection R and neurodegenerative diseases such. B. Perinatal asphyxia, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease or amyotrophic lateral sclerosis S
- 10. Die Behandlung traumatischer neurologischer SchädigungenT 10. Treatment of traumatic neurological damage T
- 11. Die Behandlung von Neuro AidsU 11. Treatment of Neuro Aids U
- 12. Die Behandlung von Parkinson und Parkinson-SyndromenV 12. Treatment of Parkinson's and Parkinson's Syndromes V
- 13. Die Behandlung schmerzhafter diabetischer NeuropathienW 13. Treatment of Painful Diabetic Neuropathies W
- 14. Die Behandlung der HypertonieX 14. Treatment of hypertension X
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) mit den Substituenten R1 bis R7 in ihrer allgemeinsten sowie bevorzugten Bedeutung wie vorstehend angegeben, insbesondere die genannten, gegenüber dem Stand der Technik neuen, erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate, aufgrund ihrer Natriumkanal-blockierenden Eigenschaften auch in der Landwirtschaft als InsektizideY Verwendung finden. Auch hierbei ist die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Menschen von besonderem Vorteil.Furthermore, the quinoline derivatives according to the invention of the general formula (I) with the substituents R 1 to R 7 in their most general and preferred meaning as indicated above, in particular the quinoline derivatives according to the invention which are new compared to the prior art, on account of their Sodium channel blocking properties can also be used in agriculture as Y insecticides. Here too, the low toxicity of the compounds according to the invention is of particular advantage for humans.
Die vorliegende Erfindung soll anhand nachstehender Beispiele näher erläutert werden. Die Beispiele sind nicht beschränkend aufzufassen. The present invention will be explained in more detail using the following examples. The examples are not to be interpreted as restrictive.
Die palladiumkatalysierte Alkin-Kupplung von organischen Halogenverbindungen ist eine Methode zur Ausbildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-BindungenZ und daher zum Anbringen von Alkinyl-Substituenten. Nach dieser Methode wurden schon Verbindungen wie zum Beispiel 2-Hydroxy-3-(1-hydroxy-1-methyl-3-butinyl)-4- methoxychinolin synthetisiertX. Diese Methode eignet sich sehr gut zur Darstellung der erfindungsgemäßen, neuen Chinolin-Derivate.The palladium-catalyzed alkyne coupling of organic halogen compounds is a method for forming carbon-carbon bonds Z and therefore for attaching alkynyl substituents. Compounds such as 2-hydroxy-3- (1-hydroxy-1-methyl-3-butynyl) -4-methoxyquinoline have already been synthesized using this method X. This method is very suitable for the preparation of the new quinoline derivatives according to the invention.
Das zur Herstellung anderer, von den nachstehend aufgeführten Beispielen verschiedener, erfindungsgemäßer und gegenüber dem Stand der Technik neuer Chinolin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (I) (z. B. Derivate gemäß der Tabelle 1) notwendige Anbringen weiterer, unterschiedlicher Substituenten an den Aromatenkern kann gemäß Aromatensubstitutionsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, erreicht werden.That for making other of the examples listed below different, more inventive and new compared to the prior art Quinoline derivatives according to the general formula (I) (e.g. derivatives according to the table 1) necessary attachment of further, different substituents to the Aromatic core can be according to aromatic substitution procedures, which the expert are known to be achieved.
Zur Herstellung der beispielhaft aufgeführten Verbindungen ist die jeweils aufgeführte der nachstehenden Methoden gewählt worden.For the preparation of the compounds listed by way of example, the listed is of the methods below.
3-Iod-4-methylchinolin-2(1H)on (1 Mol-Äquivalent) wird zusammen mit dem Acetylenderivat (2 Mol-Äquivalente), Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)-chlorid, und Kupferiodid 20 Stunden bei 65-70°C in 40 ml Triethylamin unter Lichtschutz und Stickstoffatmosphäre erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschicht- Chromatographie (DC) verfolgt. Nach Reaktionsende wird der Ansatz mit Ethylacetat verdünnt und der Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Niederschlag wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die synthetisierten Produkte werden mittels Mitteldruckflüssigkeits-Chromatographie (MPLC) isoliert.3-iodo-4-methylquinolin-2 (1H) one (1 mole equivalent) is combined with the Acetylene derivative (2 mol equivalents), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, and copper iodide for 20 hours at 65-70 ° C in 40 ml triethylamine under light protection and Heated nitrogen atmosphere. The course of the reaction is Chromatography (TLC) followed. After the end of the reaction, the batch is mixed with ethyl acetate diluted and the catalyst filtered off. The solvent is removed in vacuo. The remaining precipitate is dissolved in a suitable solvent. The Products are synthesized using medium pressure liquid chromatography (MPLC) isolated.
1 Mol-Äquivalent des 3-Iod-4-methylchinolin-2(1H)ons wird mit 10 Mol-Äquivalenten des Acetylenderivates gemäß zu Methode A umgesetzt. 1 mole equivalent of 3-iodo-4-methylquinolin-2 (1H) ons with 10 mole equivalents of the acetylene derivative implemented according to method A.
Das 3-Iod-4-methylchinolin-2(1H)on (1 Mol äquivalent) wird zusammen mit dem Acetylenderivat (2 Moläquivalente) 10 Stunden bei 65-70°C und anschließend 10 Stunden bei 100°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfogt wie in Methode A beschrieben.The 3-iodo-4-methylquinolin-2 (1H) one (1 mol equivalent) is combined with the Acetylene derivative (2 molar equivalents) for 10 hours at 65-70 ° C and then 10 Heated at 100 ° C for hours. The processing takes place as described in method A.
Das 4-Methylchinolinderivat wird mit dem Acetylenderivat bei 40°C 6,5 Stunden umgesetzt und analog zu Methode A aufgearbeitet.The 4-methylquinoline derivative is mixed with the acetylene derivative at 40 ° C for 6.5 hours implemented and processed analogously to method A.
Ansatzgröße: 285,1 mg 2-Hydroxy-3-Iod-4-methylchinolin (1 mmol)
112,1 mg 2-Propin-1-ol (2 mmol)
35,1 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)-chlorid
(0,05 mmol)
70,2 mg Kupferiodid (0,37 mmol)
Ausbeute: 27 mg (12,7% d. Th.)
Schmelzpunkt: < 320°C (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3, hellbraunes
Pulver)
Rf (Lösungsmittel): 0,14 (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3)
IR(KBr) [cm-1 Batch size: 285.1 mg 2-hydroxy-3-iodo-4-methylquinoline (1 mmol)
112.1 mg 2-propin-1-ol (2 mmol)
35.1 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.05 mmol)
70.2 mg copper iodide (0.37 mmol)
Yield: 27 mg (12.7% of theory)
Melting point: <320 ° C (cyclohexane 2, ethyl acetate 3, light brown powder)
Rf (solvent): 0.14 (cyclohexane 2, ethyl acetate 3)
IR (KBr) [cm -1
]: 3374 (br, OH), 3082 (CH aromat.), 2959, 2906,2856 (CH
aliphat.), 2188 (CC Dreifachbindung), 1653 (C=O), 1555,
1498 (C=C), 891, 820,754
1 ]: 3374 (br, OH), 3082 (CH aromat.), 2959, 2906.2856 (CH aliphatic.), 2188 (CC triple bond), 1653 (C = O), 1555, 1498 (C = C), 891 , 820.754
1
H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (DMSO-d6 H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (DMSO-d 6
): 2,42 (s, 3H, 4-CH3 ): 2.42 (s, 3H, 4-CH 3
), 4,31 (d, 3 ), 4.31 (d, 3rd
J = 5.5 Hz, 2H, 3'-CH2 J = 5.5 Hz, 2H, 3'-CH 2
), 5,28 (t, 3 ), 5.28 (t, 3rd
J = 5,5 Hz, 1H, 4'-OH, austauschbar), 6,43 (s, 1H, H-5), 7,28 (d, 3 J = 5.5 Hz, 1H, 4'-OH, interchangeable), 6.43 (s, 1H, H-5), 7.28 (d, 3rd
J = 8,4 Hz, 1H, H-6), 7,53 (d, 3 J = 8.4 Hz, 1H, H-6), 7.53 (d, 3rd
J = 8.4 Hz, 1H, H-
7), 7,74 (s, 1H, H-8), 11,72 (s, 1H. 1-NH, austauschbar)
13 J = 8.4 Hz, 1H, H- 7), 7.74 (s, 1H, H-8), 11.72 (s, 1H. 1-NH, exchangeable)
13
C-NMR (δ [ppm]) 75,5 MHz (DMSO-d6 C-NMR (δ [ppm]) 75.5 MHz (DMSO-d 6
): 18,8 (+) 4-CHs, 49,9 (-) CH2 ): 18.8 (+) 4-CHs, 49.9 (-) CH 2
, OH, 116,4 (+), 122,0 (+),
128,3 (+), 133,4 (+) (4 CH aromatisch), 83,9, 89,6, 116,0,
120,1, 138,9, 148,0, 161,9 (7 C quartär)
MS (70 eV), m/z (%): 214 (12) [M+ , OH, 116.4 (+), 122.0 (+), 128.3 (+), 133.4 (+) (4 CH aromatic), 83.9, 89.6, 116.0, 120, 1, 138.9, 148.0, 161.9 (7 C quaternary)
MS (70 eV), m / z (%): 214 (12) [M +
+ 1], 213 (63) [M+ + 1], 213 (63) [M +
], 196 (16) [M+ ], 196 (16) [M +
- OH], 184 (28), 156 (36), 130 (28), 77 (26), 55 (31) [C3 - OH], 184 (28), 156 (36), 130 (28), 77 (26), 55 (31) [C 3
H2 H 2
OH], 43
(100)
Molmasse (Hochauflösung):
berechnet: 213,0789 [M+ OH], 43 (100)
Molar mass (high resolution):
calculated: 213.0789 [M +
]; 214,0823 [M+ ]; 214.0823 [M +
+ 1];
gefunden: 213,0788 [M+ + 1];
found: 213.0788 [M +
]; 214,0823 [M+ ]; 214.0823 [M +
+ 1]+ 1]
Ansatzgröße: 285,1 mg 2-Hydroxy-3-Iod-4-methylchinolin (1 mmol)
112,1 mg 2-Propin-1-ol (2 mmol)
35,1 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)-chlorid
(0,05 mmol)
70,2 mg Kupferiodid (0,37 mmol
Ausbeute: 12 mg (4,5% d. Th.)
Schmelzpunkt: 214°C (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3, hellbraunes Pulver)
Rf (Lösungsmittel): 0,20 (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3)
IR(KBr) [cm-1 Batch size: 285.1 mg 2-hydroxy-3-iodo-4-methylquinoline (1 mmol)
112.1 mg 2-propin-1-ol (2 mmol)
35.1 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.05 mmol)
70.2 mg copper iodide (0.37 mmol
Yield: 12 mg (4.5% of theory)
Melting point: 214 ° C (cyclohexane 2, ethyl acetate 3, light brown powder)
Rf (solvent): 0.20 (cyclohexane 2, ethyl acetate 3)
IR (KBr) [cm -1
]: 3368 (br, OH), 3108 (CH aromat.), 2919, 2856 (CH
aliphat.), 2212 (CC Dreifachbindung), 1595, 1506 (C=C),
879, 836, 746
1 ]: 3368 (br, OH), 3108 (CH aromat.), 2919, 2856 (CH aliphatic.), 2212 (CC triple bond), 1595, 1506 (C = C), 879, 836, 746
1
H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (DMSO-d6 H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (DMSO-d 6
): 2,86 (s, 3H, 4-CH3 ): 2.86 (s, 3H, 4-CH 3
), 4,38 (d, 3 ), 4.38 (d, 3rd
J = 5.7 Hz, 2H, 3"-CH2 J = 5.7 Hz, 2H, 3 "-CH 2
), 4,65 (d, 3 ), 4.65 (d, 3rd
J = 5,6 Hz, 2H, 4'-CH2 J = 5.6 Hz, 2H, 4'-CH 2
), 5,38 (t, 3 ), 5.38 (t, 3rd
J = 5,7 Hz, 1H, 4"-OH, austauschbar), 5,67 (t, 3 J = 5.7 Hz, 1H, 4 "-OH, interchangeable), 5.67 (t, 3rd
J = 5,6 Hz, 1H, 5'-OH, aus tauschbar), 7, 10 (s, 1H, H-5), 7,69 (d, 3 J = 5.6 Hz, 1H, 5'-OH, exchangeable), 7, 10 (s, 1H, H-5), 7.69 (d, 3rd
J = 8,7 Hz, 1H, H- 6), 7.95 (d, 3 J = 8.7 Hz, 1H, H- 6), 7.95 (d, 3rd
J = 8,7 Hz, 1H, H-7), 8,24 (s, 1H, H-8)
MS (70 eV), m/z (%): 268 (18) [M+ J = 8.7 Hz, 1H, H-7), 8.24 (s, 1H, H-8)
MS (70 eV), m / z (%): 268 (18) [M +
+ 1], 267 (100) [M+ + 1], 267 (100) [M +
], 250 (17) [N-OH], 238
(31), 222 (12), 210 (17), 208 (9), 191 (9) [208-OH]
Molmasse (Hochauflösung):
berechnet: 267,08950 [M+ ], 250 (17) [N-OH], 238 (31), 222 (12), 210 (17), 208 (9), 191 (9) [208-OH]
Molar mass (high resolution):
calculated: 267.08950 [M +
]; 268,0929 [M+ ]; 268.0929 [M +
+ 1];
gefunden: 267,0895 [M+ + 1];
found: 267.0895 [M +
]; 268,0928 [M+ ]; 268.0928 [M +
+ 1] + 1]
Ansatzgröße: 285,1 mg 32-Hydroxy-3-Iod-4-methylchinolin (1 mmol)
168,2 mg 2-Methyl-3-butin-2-ol (2 mmol)
35,1 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)-chlorid
(0,05 mmol)
70,2 mg Kupferiodid (0,37 mmol)
Ausbeute: 41 mg (17,0% d. Th.)
Schmelzpunkt: 244°C (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3, weißes Pulver)
Rf (Lösungsmittel): 0,4 (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3)
IR(KBr) [cm-1 Batch size: 285.1 mg 32-hydroxy-3-iodo-4-methylquinoline (1 mmol)
168.2 mg 2-methyl-3-butyn-2-ol (2 mmol)
35.1 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.05 mmol)
70.2 mg copper iodide (0.37 mmol)
Yield: 41 mg (17.0% of theory)
Melting point: 244 ° C (cyclohexane 2, ethyl acetate 3, white powder)
Rf (solvent): 0.4 (cyclohexane 2, ethyl acetate 3)
IR (KBr) [cm -1
]: 3342 (br., OH), 3087 (CH aromtisch), 2976, 2899, 2864
(CH aliphat.), 2211 (CC Dreifachbindung), 1650 (C=O),
1602, 1556, 1497 (C=C), 888, 845, 828, 752
1 ]: 3342 (br., OH), 3087 (CH aromatic), 2976, 2899, 2864 (CH aliphatic), 2211 (CC triple bond), 1650 (C = O), 1602, 1556, 1497 (C = C) , 888, 845, 828, 752
1
H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (DMSO-d6 H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (DMSO-d 6
): 1,46 (s, 6H, 4'-, 5'-CH3 ): 1.46 (s, 6H, 4'-, 5'-CH 3
), 2,41 (s, 3H, 4-CH3 ), 2.41 (s, 3H, 4-CH 3
), 5,43 (s, 1H, 3'-OH, austauschbar), 6,42 (s, 1H, H-5), 7,26 (d, 3 ), 5.43 (s, 1H, 3'-OH, exchangeable), 6.42 (s, 1H, H-5), 7.26 (d, 3
J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 7,48 (d, 3 J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 7.48 (d, 3rd
J = 8,5 Hz, 1H, H-7), 7,66
(s, 1H, H-8), 11,71 (s, 1H, 1-NH, austauschbar)
13 J = 8.5 Hz, 1H, H-7), 7.66 (s, 1H, H-8), 11.71 (s, 1H, 1-NH, exchangeable)
13
C-NMR (δ [ppm]) 75,5 MHz (DMSO-d6 C-NMR (δ [ppm]) 75.5 MHz (DMSO-d 6
): 18,3 (+) (4-CH3 ): 18.3 (+) (4-CH 3
), 31,6 (+) (4'-, 5'-CH3 ), 31.6 (+) (4'-, 5'-CH 3
), 115,8 (+), 121,5
(+), 127,5 (+), 132,9 (+) (4 CH aromatisch), 63,6, 80,1,
95,2, 115,6, 119,5, 138,3, 147,5, 161,4 (6 C quartär)
MS (70 eV), m/z (%): 242 (13) [M+ ), 115.8 (+), 121.5 (+), 127.5 (+), 132.9 (+) (4 CH aromatic), 63.6, 80.1, 95.2, 115.6 , 119.5, 138.3, 147.5, 161.4 (6 C quaternary)
MS (70 eV), m / z (%): 242 (13) [M +
+ 1], 241 (68) [M+ + 1], 241 (68) [M +
], 226 (100) [M+ ], 226 (100) [M +
- CH3 - CH 3
], 224
(5), 184 (42), 166 (10), 154 (12), 99 (17)
Molmasse (Hochauflösung):
berechnet: 241,1103 [M+ ], 224 (5), 184 (42), 166 (10), 154 (12), 99 (17)
Molar mass (high resolution):
calculated: 241.1103 [M +
]; 242,1136 [M+ ]; 242.1136 [M +
+ 1];
gefunden: 241,1108 [M+ + 1];
found: 241.1108 [M +
]; 242,1139 [M+ ]; 242.1139 [M +
+ 1]+ 1]
Ansatzgröße: 285,1 mg 2-Hydroxy-3-Iod-4-methylchinolin (1 mmol)
168,2 mg 2-Methyl-3-butin-2-ol (2 mmol)
35,1 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium (II)-chlorid
(0,05 mmol)
70,2 mg Kupferiodid (0,37 mmol)
Ausbeute: 64 mg (19,8% d. Th.)
Schmelzpunkt: 242°C (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3, weißes Pulver)
Rf (Lösungsmittel): 0,39 (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3)
IR(KBr) [cm-1 Batch size: 285.1 mg 2-hydroxy-3-iodo-4-methylquinoline (1 mmol)
168.2 mg 2-methyl-3-butyn-2-ol (2 mmol)
35.1 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.05 mmol)
70.2 mg copper iodide (0.37 mmol)
Yield: 64 mg (19.8% of theory)
Melting point: 242 ° C (cyclohexane 2, ethyl acetate 3, white powder)
Rf (solvent): 0.39 (cyclohexane 2, ethyl acetate 3)
IR (KBr) [cm -1
]: 3380 (br, OH), 3058 (CH aromat.), 2975, 2929 (CH
aliphat.), 2205 (CC Dreifachbindung), 1597, 1507 (C=C).
890, 825, 802, 776
1 ]: 3380 (br, OH), 3058 (CH aromat.), 2975, 2929 (CH aliphatic.), 2205 (CC triple bond), 1597, 1507 (C = C). 890, 825, 802, 776
1
H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (DMSO-d6 H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (DMSO-d 6
): 1,52 (s, 6H, 4"-, 5"-CH3 ): 1.52 (s, 6H, 4 "-, 5" -CH 3
), 1,57 (s, 6H, 5'-, 6'-CH3 ), 1.57 (s, 6H, 5'-, 6'-CH 3
), 2,86 (s, 3H, 4-CH3 ), 2.86 (s, 3H, 4-CH 3
), 5,51 (s, 1H, 3"-OH, austauschbar), 5,59 (s, 1H, 4'-OH, austauschbar), 7,03 (s, 1H, H-5), 7,65 (d, 3 ), 5.51 (s, 1H, 3 "-OH, exchangeable), 5.59 (s, 1H, 4'-OH, exchangeable), 7.03 (s, 1H, H-5), 7.65 (d, 3rd
J = 8,6 Hz, 1H, H-6), 7,92 (d, 3 J = 8.6 Hz, 1H, H-6), 7.92 (d, 3rd
J = 8,6 Hz, 1H, H-7),
8,18 (s, 1H, H-8)
13 J = 8.6 Hz, 1H, H-7), 8.18 (s, 1H, H-8)
13
C-NMR (δ [ppm]) 75,5 MHz (DMSO-d6 C-NMR (δ [ppm]) 75.5 MHz (DMSO-d 6
): 14,8 (+) (4-CHs), 28,6 (+) (2 mal CH3 ): 14.8 (+) (4-CHs), 28.6 (+) (2 times CH 3
), 31,6 (+) (2 mal; CH3 ), 31.6 (+) (2 times; CH 3
), 63,7, 67,8, 80,6, 96,5, 118,5, 121,6, 125,2, 137,4,
143,2, 161,0, 166,2 (11 C quartär), 98,3 (+), 127,3 (+),
128,8 (+), 130,6 (+) (4 CH aromatisch)
MS (70 eV), m/z (%): 324 (13) [M+ ), 63.7, 67.8, 80.6, 96.5, 118.5, 121.6, 125.2, 137.4, 143.2, 161.0, 166.2 (11 C quaternary) , 98.3 (+), 127.3 (+), 128.8 (+), 130.6 (+) (4 CH aromatic)
MS (70 eV), m / z (%): 324 (13) [M +
+ 1], 323 (54) [M+ + 1], 323 (54) [M +
], 308 (100) [M+ ], 308 (100) [M +
- CH3 - CH 3
],
280 (16) [308-CO], 266 (19), 250 (11), 208 (11), 146
(16)
Molmasse (Hochauflösung):
berechnet: 323,1521 [M+ ], 280 (16) [308-CO], 266 (19), 250 (11), 208 (11), 146 (16)
Molar mass (high resolution):
calculated: 323.1521 [M +
]; 324,1554 [M+ ]; 324.1554 [M +
+ 1];
gefunden: 323,1520 [M+ + 1];
found: 323.1520 [M +
]; 324,1555 [M+ ]; 324.1555 [M +
+ 1] + 1]
Ansatzgröße: 285,1 mg 2-Hydroxy-3-Iod-4-methylchinolin (1 mmol)
1,1 g 1-Octin (10 mmol)
35,1 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)-chlorid
(0,05 mmol)
70,2 mg Kupferiodid (0,37 mmol)
Ausbeute: 26 mg (9,7% d. Th.)
Schmelzpunkt: 167°C (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3, beiges Pulver)
Rf (Lösungsmittel): 0,2 (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3)
IR(KBr) [cm-1 Batch size: 285.1 mg 2-hydroxy-3-iodo-4-methylquinoline (1 mmol)
1.1 g 1-octyne (10 mmol)
35.1 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.05 mmol)
70.2 mg copper iodide (0.37 mmol)
Yield: 26 mg (9.7% of theory)
Melting point: 167 ° C (cyclohexane 2, ethyl acetate 3, beige powder)
Rf (solvent): 0.2 (cyclohexane 2, ethyl acetate 3)
IR (KBr) [cm -1
]: 3082 (CH aromat.), 2956, 2933, 2864 (CH aliphat.), 1655
(C=O), 1561, 1496 (C=C), 925, 889, 865, 831
1 ]: 3082 (CH aromat.), 2956, 2933, 2864 (CH aliphatic), 1655 (C = O), 1561, 1496 (C = C), 925, 889, 865, 831
1
H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (CDCl3 H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (CDCl 3
): 0,92 (t, 3 ): 0.92 (t, 3rd
J = 6,8 Hz, 3H, 6'-CH3 J = 6.8 Hz, 3H, 6'-CH 3
), 1,21-1,36 (m, 4H, 4'-, 5'-CH2 ), 1.21 to 1.36 (m, 4H, 4', 5'-CH 2
), 1,46 (quin, 3 ), 1.46 (quin, 3rd
J = 6,8 Hz, 2H, 3'-CH2 J = 6.8 Hz, 2H, 3'-CH 2
), 1,63 (quin, 3 ), 1.63 (quin, 3rd
J = 6,8 Hz, 2H, 2'-CH2 J = 6.8 Hz, 2H, 2'-CH 2
), 2,43 (t, 3 ), 2.43 (t, 3rd
J = 6,8 Hz, 2H, 1'-CH2 J = 6.8 Hz, 2H, 1'-CH 2
), 2,49 (s, 3H, 4-CH3 ), 2.49 (s, 3H, 4-CH 3
), 6,57 (s, 1H, H-5), 7,32 (d, 3 ), 6.57 (s, 1H, H-5), 7.32 (d, 3rd
J = 8,5 Hz, 1H, H-6), 7,52 (d, 3 J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 7.52 (d, 3rd
J = 8,5 Hz, 1H, H-7),
7,71 (s, 1H, H-8), 12,25 (s, 1H, 1-NH, austauschbar)
MS (70 eV), m/z (%):), 268 (15) [M+ J = 8.5 Hz, 1H, H-7), 7.71 (s, 1H, H-8), 12.25 (s, 1H, 1-NH, exchangeable)
MS (70 eV), m / z (%) :), 268 (15) [M +
+ 1], 267 (65) [M+ + 1], 267 (65) [M +
], 252 (3) [M+ ], 252 (3) [M +
- CH3 - CH 3
], 238 (21) [252-CH2 ], 238 (21) [252 2-CH
], 224 (44) [238-CH2 ], 224 (44) [238-CH 2
, 210 (45) [224-CH2 , 210 (45) [224 2-CH
], 196(100) [210-CH2 ], 196 (100) [210 2-CH
], 180 (32), 167 (60), 154 (18),
139 (23), 115 (15), 77 (149, 55 (14)
Molmasse (Hochauflösung):
berechnet: 267,1623 [M+ ], 180 (32), 167 (60), 154 (18), 139 (23), 115 (15), 77 (149, 55 (14)
Molar mass (high resolution):
calculated: 267.1623 [M +
]; 268,1656 [M+ ]; 268.1656 [M +
+ 1];
gefunden: 267,1621 [M+ + 1];
found: 267.1621 [M +
]; 268,1655 [M+ ]; 268.1655 [M +
+ 1]+ 1]
Ansatzgröße: 285,1 mg 2-Hydroxy-3-Iod-4-methylchinolin (1 mmol)
822 mg 1-Hexin (10 mmol)
35,1 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)-chlorid
(0,05 mmol)
70,2 mg Kupferiodid (0,37 mmol)
Ausbeute: 54 mg (22,6% d. Th.)
Schmelzpunkt: 169,5°C (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3, weiße Kristalle)
Rf (Lösungsmittel): 0,53 (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3)
IR(KBr) [cm-1 Batch size: 285.1 mg 2-hydroxy-3-iodo-4-methylquinoline (1 mmol)
822 mg 1-hexyne (10 mmol)
35.1 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.05 mmol)
70.2 mg copper iodide (0.37 mmol)
Yield: 54 mg (22.6% of theory)
Melting point: 169.5 ° C (cyclohexane 2, ethyl acetate 3, white crystals)
Rf (solvent): 0.53 (cyclohexane 2, ethyl acetate 3)
IR (KBr) [cm -1
]: 3082, 3035 (CH aromat.), 2947, 2924, 2865 (CH aliphat.),
1656 (C=O), 1600, 1562, 1494 (C=C), 894, 861, 823, 744
1 ]: 3082, 3035 (CH aromat.), 2947, 2924, 2865 (CH aliphatic.), 1656 (C = O), 1600, 1562, 1494 (C = C), 894, 861, 823, 744
1
H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (CDCl3 H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (CDCl 3
): 0,97 (t, 3 ): 0.97 (t, 3rd
J = 7,2 Hz, 3H, 4'-CH3 J = 7.2 Hz, 3H, 4'-CH 3
), 1,49 (quin. 3 ), 1.49 (quin. 3
J = 6,9 Hz, 3'-CH2 J = 6.9 Hz, 3'-CH 2
), 1,61 (quin, 3 ), 1.61 (quin, 3rd
J = 6,9 Hz, 2H, 2'-CH2 J = 6.9 Hz, 2H, 2'-CH 2
), 2,43 (t, 3 ), 2.43 (t, 3rd
J = 6,9 Hz, 2H, 1'-CH2 J = 6.9 Hz, 2H, 1'-CH 2
, 2.49 (s, 3H, 4-CH3 , 2:49 (s, 3H, 4-CH 3
), 6,57 (s, 1H, H-5), 7,39 (d, 3 ), 6.57 (s, 1H, H-5), 7.39 (d, 3rd
J = 8,5 Hz, 1H, H-6), 7,52 (d, 3 J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 7.52 (d, 3rd
J = 8,4 Hz, 1H, H-
7), 7,72 (s, 1H, H-8), 11,77 (s, 1H, 1-NH, austauschbar)
13 J = 8.4 Hz, 1H, H- 7), 7.72 (s, 1H, H-8), 11.77 (s, 1H, 1-NH, exchangeable)
13
C-NMR (δ [ppm]) 75,5 MHz (CDCl3 C-NMR (δ [ppm]) 75.5 MHz (CDCl 3
): 14,3 (+) (4-CH3 ): 14.3 (+) (4-CH 3rd
), 19,8 (-), 22,8 (-), 31,5 (-) (2'-, 3'-, 4'- CH2 ), 19.8 (-), 22.8 (-), 31.5 (-) (2'-, 3'-, 4'- CH 2
), 80,6, 90,9, 119,1, 212,1, 138,0, 149,5, 164,5 (7 C
quartär), 117,0 (+), 121,7 (+), 128,4 (+), 134,3 (+) (4 CH
aromatisch)
MS (70 eV), m/z (%): 240 (19) [M+ ), 80.6, 90.9, 119.1, 212.1, 138.0, 149.5, 164.5 (7 C quaternary), 117.0 (+), 121.7 (+), 128 , 4 (+), 134.3 (+) (4 CH aromatic)
MS (70 eV), m / z (%): 240 (19) [M +
+ 1], 239 (100) [M+ + 1], 239 (100) [M +
], 224 (51) [M+ ], 224 (51) [M +
- CH3 - CH 3
], 210 (50) [224-CH2 ], 210 (50) [224 2-CH
], 196 (98) [210-CH2 ], 196 (98) [210 2-CH
], 180 (14), 176
(44), 54 (11), 139 (17), 115 (11), 77 (10), 63 (11)
Molmasse (Hochauflösung):
berechnet: 239,1310 [M+ ], 180 (14), 176 (44), 54 (11), 139 (17), 115 (11), 77 (10), 63 (11)
Molar mass (high resolution):
calculated: 239.1310 [M +
]; 240,1343 [M+ ]; 240.1343 [M +
+ 1];
gefunden: 239,1308 [M+ + 1];
found: 239.1308 [M +
]; 240,1342 [M+ ]; 240.1342 [M +
+ 1]+ 1]
Ansatzgröße: 285,1 mg 2-Hydroxy-3-Iod-4-methylchinolin (1 mmol)
962 mg 1-Heptin (10 mmol)
35,1 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)-chlorid
(0,05 mmol)
70,2 mg Kupferiodid (0,37 mmol)
Ausbeute: 112,3 mg (48,3% d. Th.)
Schmelzpunkt: 171°C (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3, weißes Pulver)
Rf (Lösungsmittel): 0,32 (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3)
IR(KBr) [cm-1 Batch size: 285.1 mg 2-hydroxy-3-iodo-4-methylquinoline (1 mmol)
962 mg 1-heptin (10 mmol)
35.1 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.05 mmol)
70.2 mg copper iodide (0.37 mmol)
Yield: 112.3 mg (48.3% of theory)
Melting point: 171 ° C (cyclohexane 2, ethyl acetate 3, white powder)
Rf (solvent): 0.32 (cyclohexane 2, ethyl acetate 3)
IR (KBr) [cm -1
]: 3141 (CH aromat.), 2952, 2928, 2867 (CH aliphat), 1678
(C=O), 2357 (CC Dreifachbindung), 1602, 1564, 1496
(C=C), 966, 886, 821
1 ]: 3141 (CH aromat.), 2952, 2928, 2867 (CH aliphatic), 1678 (C = O), 2357 (CC triple bond), 1602, 1564, 1496 (C = C), 966, 886, 821
1
H-NMR (δ [ppm]) 5'-300 MHz (CDCl3 H-NMR (δ [ppm]) 5'-300 MHz (CDCl 3
): 0,93 (t, 3 ): 0.93 (t, 3rd
J = 7,1 Hz, 3H, 7'-CH3 J = 7.1 Hz, 3H, 7'-CH 3
), 1,25-1,50 (m, 4H, 6'-, CH2 ), 1.25-1.50 (m, 4H, 6'-, CH 2
), 1,63 (quint, 3 ), 1.63 (fifth, 3rd
J = 7,1 Hz, 2H, 4'-CH2 J = 7.1 Hz, 2H, 4'-CH 2
), 2,42 (t, 3 ), 2.42 (t, 3rd
J = 7,1 Hz, 2H, 3'-CH2 J = 7.1 Hz, 2H, 3'-CH 2
), 2,49 (s, 3H, 4-CH3 ), 2.49 (s, 3H, 4-CH 3
), 6,57 (s, 1H, H-5), 7,32 (d, 3 ), 6.57 (s, 1H, H-5), 7.32 (d, 3rd
J = 8,4 Hz, 1H, H-6), 7,52 (d, 3 J = 8.4 Hz, 1H, H-6), 7.52 (d, 3rd
J = 8,4 Hz,
1H, H-7), 7,71 (s, 1H, H-8) 12,25 (s, 1H, 1-NH,
austauschbar)
13 J = 8.4 Hz, 1H, H-7), 7.71 (s, 1H, H-8) 12.25 (s, 1H, 1-NH, exchangeable)
13
C-NMR (δ [ppm]) 75,5 MHz (CDCl3 C-NMR (δ [ppm]) 75.5 MHz (CDCl 3
): 14,0 (+) (7'-CH3 ): 14.0 (+) (7'-CH 3
), 19,0 (+) (4-CH3 ), 19.0 (+) (4-CH 3
), 19,4 (-) (6'-CH2 ), 19.4 (-) (6'-CH 2
), 22,2 (-) (5'-CH2 ), 22.2 (-) (5'-CH 2
), 28,5 (-) (4'-CH2 ), 28.5 (-) (4'-CH 2
), 31,2 (-) (3'-CH2 ), 31.2 (-) (3'-CH 2
), 79,9,
90,3, 118,3, 120,4, 137,4, 148,7, 164,9 (7C quartär),
116,5 (+), 120,9 (+), 127,6 (+), 133,6 (+) (4 CH aroma
tisch)
MS (70 eV), m/z (%): 254 (15) [M+ ), 79.9, 90.3, 118.3, 120.4, 137.4, 148.7, 164.9 (7C quaternary), 116.5 (+), 120.9 (+), 127, 6 (+), 133.6 (+) (4 CH aroma table)
MS (70 eV), m / z (%): 254 (15) [M +
+ 1], 253 (73) [M+ + 1], 253 (73) [M +
], 238 (17) [M+ ], 238 (17) [M +
- CH3 - CH 3
), 224 (53) [238-CH2 ), 224 (53) [238 2-CH
], 210 (55), 196 (100), 180 (27), 167 (42),
154 (11), 139 (13), 127 (7), 115 (9)
Molmasse (Hochauflösung):
berechnet: 253,1467 [M+ ], 210 (55), 196 (100), 180 (27), 167 (42), 154 (11), 139 (13), 127 (7), 115 (9)
Molar mass (high resolution):
calculated: 253.1467 [M +
]; 254,1500 [M+ ]; 254.1500 [M +
+ 1];
gefunden: 253,1465 [M+ + 1];
found: 253.1465 [M +
]; 254,1500 [M+ ]; 254.1500 [M +
+ 1]+ 1]
Ansatzgröße: 285,1 mg 2-Hydroxy-3-Iod-4-methylchinolin (1 mmol)
681 mg 1-Heptin (10 mmol)
35,1 mg Bis-(triphenylphosphin)-palladium-(II)-chlorid
(0,05 mmol)
70,2 mg Kupferiodid (0,37 mmol)
Ausbeute: 35,1 mg (15,6% d. Th.)
Schmelzpunkt: 204,5°C (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3, weißes Pulver)
Rf (Lösungsmittel): 0,22 (Cyclohexan 2, Ethylacetat 3)
IR(KBr) [cm-1 Batch size: 285.1 mg 2-hydroxy-3-iodo-4-methylquinoline (1 mmol)
681 mg 1-heptin (10 mmol)
35.1 mg bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.05 mmol)
70.2 mg copper iodide (0.37 mmol)
Yield: 35.1 mg (15.6% of theory)
Melting point: 204.5 ° C (cyclohexane 2, ethyl acetate 3, white powder)
Rf (solvent): 0.22 (cyclohexane 2, ethyl acetate 3)
IR (KBr) [cm -1
]: 3142 (CH aromat.), 2957, 2929, 2868 (CH aliphat.), 1676
(C=O), 2360 (CC Dreifachbindung), 1600, 1564, 1496
(C=C), 966, 886, 821
1 ]: 3142 (CH aromat.), 2957, 2929, 2868 (CH aliphatic.), 1676 (C = O), 2360 (CC triple bond), 1600, 1564, 1496 (C = C), 966, 886, 821
1
H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (CDCl3 H-NMR (δ [ppm]) 300 MHz (CDCl 3
): 1,06 (t, 3 ): 1.06 (t, 3rd
J = 7,2 Hz, 3H, 5'-CH3 J = 7.2 Hz, 3H, 5'-CH 3
), 1,67 (sext, 3 ), 1.67 (sext, 3rd
J = 7,2 Hz, 2H, 4'-CH2 J = 7.2 Hz, 2H, 4'-CH 2
), 2,41 (t, 3 ), 2.41 (t, 3rd
J = 7,2 Hz, 2H, 3'-CH2 J = 7.2 Hz, 2H, 3'-CH 2
), 2,49 (s, 3H, 4-CH3 ), 2.49 (s, 3H, 4-CH 3
), 6,57, (s, 1H, H-5), 7,29 (d, 3 ), 6.57, (s, 1H, H-5), 7.29 (d, 3rd
J = 8,5 Hz, 1H, H-6), 7,52 (d, 3 J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 7.52 (d, 3rd
J = 8,5 Hz, 1H, H-7), 7,72 (s, 1H, H-8),
II,8 (s, 1H, 1-NH, austauschbar)
13 J = 8.5 Hz, 1H, H-7), 7.72 (s, 1H, H-8), II, 8 (s, 1H, 1-NH, exchangeable)
13
C-NMR (δ [ppm]) 75,5 MHz (CDCl3 C-NMR (δ [ppm]) 75.5 MHz (CDCl 3
): 13,6 (+) (5'-CH3 ): 13.6 (+) (5'-CH 3
), 19,0 (+) (4-CH3 ), 19.0 (+) (4-CH 3
), 21,4 (-) (4'-CH2 ), 21.4 (-) (4'-CH 2
), 22,2 (-) (3'-CH2 ), 22.2 (-) (3'-CH 2
), 80,0, 90,1, 118,3, 120,4, 137,3, 148,7, 163,8
(7C quartär), 116,3 (+), 121,0 (+), 127,6 (+), 133,6 (+) (4
CH aromatisch)
MS (70 eV), m/z (%): 226 (15) [M+ ), 80.0, 90.1, 118.3, 120.4, 137.3, 148.7, 163.8 (7C quaternary), 116.3 (+), 121.0 (+), 127, 6 (+), 133.6 (+) (4 CH aromatic)
MS (70 eV), m / z (%): 226 (15) [M +
+ 1], 225 (85) [M+ + 1], 225 (85) [M +
], 210 (17) [M+ ], 210 (17) [M +
- CH3 - CH 3
], 196
(100), 180 (5), 167 (23), 154 (4), 139 (8)
Molmasse (Hochauflösung):
berechnet: 225,1154 [M+ ], 196 (100), 180 (5), 167 (23), 154 (4), 139 (8)
Molar mass (high resolution):
calculated: 225.1154 [M +
]; 226,1187 [M+ ]; 226.1187 [M +
+ 1];
gefunden: 225,1152 [M+ + 1];
found: 225.1152 [M +
]; 226,1186 [M+ ]; 226.1186 [M +
+ 1]+ 1]
Die pharmakologischen und die toxikologischen Wirkungen der Chinolin-Derivate wurden in verschiedenen Testmodellen geprüft.The pharmacological and toxicological effects of the quinoline derivatives were tested in various test models.
Zur Prüfung der natrium- und kaliumkanalblockierenden Eigenschaften der Verbindungen wurden Ionenstrommessungen an intakten myelinisierten Nervenfasern von Xenopus laevis durchgeführt. Hier wurde das von Dodge und Frankenhäusereingeführte voltage-clamp-VerfahrenAA verwendet. Mit Hilfe des voltage-clamp-Verfahrens können Substanzen auf ihre natriumkanalblockierende Wirkung hin untersucht werden. Dieses Verfahren eignet sich somit nicht nur zur Bestimmung von Substanzen zur Behandlung der Epilepsie, sondern auch für die Bestimmung von Substanzen zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen, der Migräne, von akuten und/oder chronischen Schmerzen, der Anfallsverhütung beim Alkoholentzug, der lokalen Behandlung zur Juckreizstillung und/oder Schmerzstillung, Behandlung der cystischen Fibröse, Behandlung nichtepileptischer Anfälle, z. B. bei Multipler Sklerose, Behandlung traumatischer neurologischer Schädigungen, Behandlung von Neuro Aids, schmerzhafter diabolischer Neuropathien sowie zur Behandlung von Parkinson und Parkinson-Syndromen.To test the sodium and potassium channel blocking properties of the compounds, ion current measurements were carried out on intact myelinated nerve fibers from Xenopus laevis. The voltage clamp method AA introduced by Dodge and Frankenhäuser was used here. With the help of the voltage clamp method, substances can be examined for their sodium channel blocking effect. This method is therefore not only suitable for the determination of substances for the treatment of epilepsy, but also for the determination of substances for the treatment of neurological diseases, migraines, acute and / or chronic pain, seizure prevention during alcohol withdrawal, local treatment for itching relief and / or pain relief, treatment of cystic fibrosis, treatment of non-epileptic seizures, e.g. B. in multiple sclerosis, treatment of traumatic neurological damage, treatment of neuroids, painful diabolic neuropathies and for the treatment of Parkinson's and Parkinson's syndromes.
Testobjekt waren intakte myelinisierte Nervenfasern des Krallenfrosches Xenopus laevis. Der jeweils untersuchte Ranviersche Schnürring wurde im Abteil A eines mehrfach gekammerten Plexiglasblocks ausgebreitet. Das Abteil A wurde kontinuierlich mit verschiedenen Badlösungen durchströmt. Das normale Badmedium des untersuchten Schnürrings war Ringerlösung.The test object was intact myelinated nerve fibers of the clawed frog Xenopus laevis. The Ranvier lacing ring examined in each case became one in compartment A. multiply chambered plexiglass blocks spread out. The compartment A was flowed continuously with different bathroom solutions. The normal bath medium of the examined lacing ring was Ringer's solution.
Alle verwendeten Badlösungen wurden mit N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-2-aminoethan- sulfonsäure (BES) gepuffert und mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,2 (±0,1) eingestellt.All bath solutions used were treated with N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethane buffered sulfonic acid (BES) and adjusted to pH 7.2 (± 0.1) with sodium hydroxide solution set.
Die Versuchstemperatur betrug einheitlich 10 (±0,5) °C. Die untersuchten Testsub stanzen wurden in DMSO gelöst und anschließend mit Ringer-Lösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die DMSO-Konzentrationen waren in den Testlösungen mit 0,7 mol/l immer konstant. Die Kaliumströme wurden mit Reizstärken von 130 mV (100 ms Dauer) und die Natriumströme mit Reizstärken von 70 mV (2 ms Dauer) untersucht.The test temperature was uniformly 10 (± 0.5) ° C. The examined test sub punches were dissolved in DMSO and then applied to the Ringer solution desired concentration diluted. The DMSO concentrations were in the Test solutions with 0.7 mol / l always constant. The potassium flows were with stimulus levels of 130 mV (100 ms duration) and the sodium currents with stimulus strengths of 70 mV (2 ms Duration).
Die prozentualen Blockaden B der Kaliumströme und Natriumströme durch die entsprechenden Testsubstanzen wurden aus der Differenz der Ströme in Ringerlösung und Testlösung ermittelt und auf die entsprechenden Stromwerte in Ringerlösung normiert.The percentage blockages B of the potassium flows and sodium flows through the Corresponding test substances were from the difference in the currents in Ringer's solution and test solution determined and the corresponding current values in Ringer's solution normalized.
Nachfolgend sind die durch die getesteten Verbindungen verursachten Blockaden BNa in Prozent vom Normalwert bei den angegebenen Testkonzentrationen in nmol/l angegeben. Die Kaliumströme wurden nicht blockiert und sind deshalb nicht aufgeführt.The blockages B Na caused by the tested compounds are given below in percent of the normal value at the test concentrations given in nmol / l. The potassium currents were not blocked and are therefore not listed.
Die erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate sowie physiologisch verträgliche Derivate und Analoga davon sind hochwirksam in voltage-clamp-Tests. Die am stärksten wirksamen der erfindungsgemäßen Chinolin-Derivate haben EC50-Werte < 100 nmol/l und übertreffen damit in ihrer natriumkanalblockierenden Wirkung sowohl Carbamazepin als auch Phenytoin um den Faktor 1000BB. Insbesondere die Chinolin- Derivate Nr. 1.1.4 (3-(1-Heptinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin), 1.1.5 (3-(1-Hexinyl)- 2-hydroxy-4-methylchinolin) und 1.1.6 (2-Hydroxy-4-methyl-3-(1-pentinyl)-chinolin) zeigen schon bei einer Konzentration von nur 100 nmol/l eine außergewöhnlich hohe Aktivität. Für die Chinolin-Derivate wird eine entsprechend starke antiepileptische Wirkung am Menschen oder anderen Säugern erwartet, die jene der bisher im Handel befindlichen Antiepileptika deutlich übertreffen wird.The quinoline derivatives according to the invention as well as physiologically compatible derivatives and analogues thereof are highly effective in voltage clamp tests. The most effective of the quinoline derivatives according to the invention have EC 50 values <100 nmol / l and thus outperform both carbamazepine and phenytoin by a factor of 1000 BB in their sodium channel blocking action. In particular, the quinoline derivatives No. 1.1.4 (3- (1-heptinyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline), 1.1.5 (3- (1-hexinyl) - 2-hydroxy-4-methylquinoline) and 1.1 .6 (2-Hydroxy-4-methyl-3- (1-pentinyl) -quinoline) show an extraordinarily high activity even at a concentration of only 100 nmol / l. A correspondingly strong anti-epileptic effect on humans or other mammals is expected for the quinoline derivatives, which will significantly exceed that of the anti-epileptics previously available.
Zur Erhebung erster toxikologischer Daten wurde der als Bioassay für Xenobiotika entwickelte Shrimpstest verwendet. Dieser Test wird heute von der OECD als ein Standardtest (Artoxkit M) für ökotoxikologische Untersuchungen empfohlen. Als Testorganismen dienen Nauplien des Salinenkrebses Artemia salina.The first toxicological data was collected as a bioassay for xenobiotics developed shrimp test used. This test is today considered by the OECD Standard test (Artoxkit M) recommended for ecotoxicological tests. As Test organisms serve nauplii of the saline cancer Artemia salina.
50 mg Krebseier (Zoohandlung Knudsen, Kiel) wurden in 80 ml frischem Meerwasser bei 23°C unter Normallicht und unter Zuführung von Luft aus einer handelsüblichen Aquarienpumpe innerhalb von 48 Stunden ausgebrütet. Jeweils 10 Krebse wurden in ein Schnappdeckelglas gezählt und mit 3 ml Meerwasser sowie einem Tropfen Hefesuspension (3 mg Backhefe in 5 ml Meerwasser) als zusätzlicher Nahrungsquelle versetzt. Von den getesteten Substanzen wurden Stammlösungen in Methanol (LiChrosolv Merck 1.06018) hergestellt und entsprechend der gewünschten Testkonzentration verdünnt. Jeweils 60 µl der Testlösung wurden in die Schnappdeckelgläser eingefüllt. Der Leerwert wurde mit 60 µl Methanol anstelle der Testsubstanz ermittelt. Anschließend wurden die Proben im Wasserbad 24 Stunden bei 23°C aufbewahrt.50 mg crayfish eggs (Knudsen pet shop, Kiel) were placed in 80 ml fresh sea water at 23 ° C under normal light and with the addition of air from a commercially available Aquarium pump hatched within 48 hours. Each 10 crabs were in a snap-lid jar counted and with 3 ml of sea water and a drop Yeast suspension (3 mg baker's yeast in 5 ml sea water) as an additional food source added. Of the substances tested were stock solutions in methanol (LiChrosolv Merck 1.06018) manufactured and according to the desired Diluted test concentration. 60 µl of the test solution were added to each Snap lid jars filled. The blank value was replaced with 60 µl methanol Test substance determined. The samples were then placed in a water bath for 24 hours Store at 23 ° C.
Die toten Krebse wurden ausgezählt und die Absterberaten A [%] der Krebse in unterschiedlichen Konzentrationen C der Testsubstanzen berechnet. Die Substanzen wurden in verschiedenen Konzentrationen getestet, wobei für jede Konzentration drei Proben angesetzt wurden. The dead crayfish were counted and the mortality rates A [%] of the crayfish in different concentrations C of the test substances were calculated. The substances were tested in different concentrations, three for each concentration Samples were set up.
In diesem Test haben sich die Substanzen bis in die höchste Testkonzentration von 25 µmol/l
als nicht toxisch erwiesen. Damit weisen die neuen Chinolin-Derivate der
vorliegenden Erfindung gegenüber den Verbindungen des Stands der Technik eine
außergewöhnlich starke Wirkung bei einer gleichzeitig fehlenden Toxizität auf.
A Löscher (1994, 1998); Schmidt (1999)
B Ragsdale(1998)
C Novartis Pharma, Fachinformation Tegretal®
D Donner (1965)
E Schmidt (1999); Stefan (1999)
F Desitin, Fachinformation Phenhydan®
G Turnbull (1983), Treimann (1998)
H Schmidt (1999)
I Pollock (1984)
J Schmidt (1984)
K Novartis Pharma, Fachinformation Tegretal®, Okuma (1981); Placidi (1986)
L Novartis Pharma, Fachinformation Tegretal®
M Novartis Pharma, Fachinformation Tegretal®; Hunter (1999); Tanelian (1991); Hansen
(1999); Produktmonographie Mydocalm® (2000); Rockliff(1966); Amols (1970); Kienast
(1968); Graham (1966)
N Mathew (1997); Ghose (1998); Hansen (1999); Evans - WO 98/25594 (1998); Rompel
(1970)
O Rodgers (1999)
P Sakurai (1999); Espir (1970); Kuroiwa (1968)
Q Hondeghem (1977); Carmeliet (1998)
R Urenjak (1996); Carter (1998); Taylor (1995); Rataud (1994)
S Warner-Lambert Company, Patent: WO 94/18972
T Rhone Poulenc Rorer, Patent: EP 0674520 A1, WO 94/13298
U Rhone Poulenc Rorer, Patent: EP 0687179 A1, WO 94/20110
V Rhone Poulenc Rorer, Patent: EP 0678026 B1
W Wright (1994); Rull (1969)
X Pamnani(1988)
Y Zlotkin(1999)
Z Grundon (1988); Reisch (1991); Wackernagel (1998)
AA Dodge und Frankenhäuser (1958, 1959); Bohuslavizki (1994)
BB Rogawski(1990)
CC Novartis Pharma, Fachinformation Tegretal®; Okuma (1981); Placidi (1986)
DD Novartis Pharma, Fachinformation Tegretal®
EE Novartis Pharma, Fachinformation Tegretal®; Hunter (1999); Tanelian (1991); Hansen
(1999); Produktmonographie Mydocalm® (2000); Rockliff (1966); Amols (1970); Kienast
(1968); Graham (1966)
FF Mathew (1997); Ghose (1998); Hansen (1999); Evans - WO 98/25594 (1998); Rompel
(1970)
GG Rodgers (1999)
HH Sakurai (1999); Espir (1970); Kuroiwa (1968)
II Hondeghem (1977); Carmeliet(1998)
JJ Urenjak (1996); Carter (1998); Taylor (1995); Rataud (1994)
KK Warner-Lambert Company, Patent: WO 94/18972
LL Rhone Poulenc Rorer, Patent: EP 0674520 A1, WO 94/13298
MM Rhone Poulenc Rorer, Patent: EP 0687179 A1, WO 94/20110
NN Rhone Poulenc Rorer, Patent: EP 0678026 B1
OO Wright (1994); Rull (1969)
PP Pamnani(1988)
QQ Zlotkin (1999)
RR Grundon (1988); Reisch (1991); Wackernagel (1998)
SS Dodge und Frankenhäuser (1958, 1959); Bohuslavizki (1994)
TT Rogawski (1990)In this test, the substances proved to be non-toxic up to the highest test concentration of 25 µmol / l. Thus, the new quinoline derivatives of the present invention have an extraordinarily strong activity with a lack of toxicity compared to the compounds of the prior art. A Löscher (1994, 1998); Schmidt (1999)
B Ragsdale (1998)
C Novartis Pharma, technical information Tegretal®
D Donner (1965)
E Schmidt (1999); Stefan (1999)
F Desitin, technical information Phenhydan®
G Turnbull (1983), Treimann (1998)
H Schmidt (1999)
I Pollock (1984)
J Schmidt (1984)
K Novartis Pharma, technical information Tegretal®, Okuma (1981); Placidi (1986)
L Novartis Pharma, technical information Tegretal®
M Novartis Pharma, specialist information Tegretal®; Hunter (1999); Tanelian (1991); Hansen (1999); Product monograph Mydocalm® (2000); Rockliff (1966); Amols (1970); Kienast (1968); Graham (1966)
N Mathew (1997); Ghose (1998); Hansen (1999); Evans - WO 98/25594 (1998); Rompel (1970)
O Rodgers (1999)
P Sakurai (1999); Espir (1970); Kuroiwa (1968)
Q Hondeghem (1977); Carmeliet (1998)
R Urenjak (1996); Carter (1998); Taylor (1995); Rataud (1994)
S Warner-Lambert Company, patent: WO 94/18972
T Rhone Poulenc Rorer, patent: EP 0674520 A1, WO 94/13298
U Rhone Poulenc Rorer, patent: EP 0687179 A1, WO 94/20110
V Rhone Poulenc Rorer, patent: EP 0678026 B1
W Wright (1994); Rull (1969)
X Pamnani (1988)
Y Zlotkin (1999)
Z Grundon (1988); Reisch (1991); Wackernagel (1998)
AA Dodge and Frankenhäuser (1958, 1959); Bohuslavizki (1994)
BB Rogawski (1990)
CC Novartis Pharma, technical information Tegretal®; Okuma (1981); Placidi (1986)
DD Novartis Pharma, technical information Tegretal®
EE Novartis Pharma, technical information Tegretal®; Hunter (1999); Tanelian (1991); Hansen (1999); Product monograph Mydocalm® (2000); Rockliff (1966); Amols (1970); Kienast (1968); Graham (1966)
FF Mathew (1997); Ghose (1998); Hansen (1999); Evans - WO 98/25594 (1998); Rompel (1970)
GG Rodgers (1999)
HH Sakurai (1999); Espir (1970); Kuroiwa (1968)
II Hondeghem (1977); Carmeliet (1998)
JJ Urenjak (1996); Carter (1998); Taylor (1995); Rataud (1994)
KK Warner-Lambert Company, patent: WO 94/18972
LL Rhone Poulenc Rorer, patent: EP 0674520 A1, WO 94/13298
MM Rhone Poulenc Rorer, patent: EP 0687179 A1, WO 94/20110
NN Rhone Poulenc Rorer, patent: EP 0678026 B1
OO Wright (1994); Rull (1969)
PP Pamnani (1988)
QQ Zlotkin (1999)
RR Grundon (1988); Reisch (1991); Wackernagel (1998)
SS Dodge and Frankenhäuser (1958, 1959); Bohuslavizki (1994)
TT Rogawski (1990)
Claims (19)
wobei
R1 ein geradkettiger oder verzweigter, acyclischer und/oder cyclischer Alkylrest mit 2 bis 15 C-Atomen ohne oder mit 1 bis drei Hydroxylgruppen; ein geradkettiger oder verzweigter, acyclischer und/oder cyclischer Alkenyl- oder Alkinyl- sowie Oxy- Alkinylrest (-O-CC-) mit 2 bis 15 C-Atomen, sowie 1 bis 3 ungesättigten C-C- Bindungen mit oder ohne Substituenten, wie z. B. Hydroxylgruppen (1 bis 3 Stück), Ethergruppen, substituierten oder unsubstituierten Arylresten, wie p-Tolyl- oder Phenylgruppen, substituierten Carbonyl- oder Oxycarbonylgruppen oder Silylgruppen; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkoxyrest; ein Wasserstoffatom; oder eine Hydroxylgruppe ist;
R2' ein geradkettiger oder verzweigter, acyclischer und/oder cyclischer Alkinylrest mit 2 bis 15 C-Atomen sowie ggf. mit 1 bis 3 weiteren ungesättigten C-C-Bindungen mit oder ohne Substituenten, wie Hydroxylgruppen (1 bis 3 Stück), Ethergruppen, Alkoxyresten mit 1 bis 5 C-Atomen, substituierten oder unsubstituierten Arylresten, wie p-Tolyl- oder Phenylgruppen, substituierten Carbonyl- oder Oxycarbonylgruppen, Silylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Cyclohexylgruppen ist;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen ohne oder mit 1 bis 3 Hydroxylgruppen oder eine substituierte Carbonylgruppe ist;
R4, R5, R6 und R7 jeweils gleich oder verschieden und von einander unabhänging ein Wasserstoffatom; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Cyclohexyl-, Alkylcyclohexylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, ein Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest; ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, wie ein Phenylrest, der durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen sowie einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen; ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, wie ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Arylkern wie vorstehend beim Phenylrest angegeben substituiert sein kann; ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom; ein Mono- und/oder Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen; eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe; eine Nitrogruppe; oder eine Sulfonylgruppe sind;1. Quinoline derivative of the general formula
in which
R 1 is a straight-chain or branched, acyclic and / or cyclic alkyl radical having 2 to 15 carbon atoms without or with 1 to three hydroxyl groups; a straight-chain or branched, acyclic and / or cyclic alkenyl or alkynyl and oxyalkynyl radical (-O-CC-) having 2 to 15 carbon atoms, and 1 to 3 unsaturated CC bonds with or without substituents, such as. B. hydroxyl groups (1 to 3 pieces), ether groups, substituted or unsubstituted aryl radicals, such as p-tolyl or phenyl groups, substituted carbonyl or oxycarbonyl groups or silyl groups; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkoxy radical; a hydrogen atom; or is a hydroxyl group;
R 2 'is a straight-chain or branched, acyclic and / or cyclic alkynyl radical with 2 to 15 carbon atoms and optionally with 1 to 3 further unsaturated CC bonds with or without substituents, such as hydroxyl groups (1 to 3 pieces), ether groups, alkoxy radicals with 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted aryl radicals, such as p-tolyl or phenyl groups, substituted carbonyl or oxycarbonyl groups, silyl groups, substituted or unsubstituted cyclohexyl groups;
R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 5 C atoms, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 5 C atoms without or with 1 to 3 hydroxyl groups or a substituted carbonyl group;
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each the same or different and independently of one another a hydrogen atom; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or a cyclohexyl, alkylcyclohexyl radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, a cycloheptyl or cyclooctyl radical; a substituted or unsubstituted aryl radical, such as a phenyl radical which is mono- or disubstituted by halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms can be; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms; a substituted or unsubstituted aryl radical, such as a phenylalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, it being possible for the aryl nucleus to be substituted as indicated above for the phenyl radical; a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine; a mono- and / or dihydroxyalkyl radical with 1 to 4 carbon atoms; a primary, secondary or tertiary amino group; a nitro group; or are a sulfonyl group;
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe -OR2, ein Alkyl-, wie ein Methyl- oder ein Alkoxy-, wie ein Methoxyrest ist;
R2' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Alkyl-, wie ein Methyl- oder ein Alkoxy-, wie ein Methoxyrest ist und
R4, R5, R6 und R7 jeweils gleich oder verschieden und voneinander unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogen-, wie ein Chloratom, ein Alkylrest oder ein Alkoxy-, wie ein Methoxy- oder ein Ethoxyrest sind.2. Quinoline derivative according to claim 1, wherein
R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, the group -OR 2 , an alkyl, such as a methyl or an alkoxy, such as a methoxy radical;
R 2 'has the meaning given in claim 1;
R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, such as a methyl or an alkoxy, such as a methoxy radical and
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each the same or different and independently of one another are a hydrogen atom, a halogen, such as a chlorine atom, an alkyl radical or an alkoxy, such as a methoxy or an ethoxy radical.
3-(1-Decinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(1-noninyl)-chinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(1-octinyl)-chinolin,
3-(1-Heptinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
3-(1-Hexinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(1-pentinyl)-chinolin,
3-(1-Butinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-1-propinyl)-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-3-(3-methoxy-1-propinyl)-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-3-(4-methoxy-1-butinyl)-4-methylchinolin,
3-(3-Ethoxy-1-propinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(3-propoxy-1-propinyl)-chinolin,
3-(3-Butoxy-1-propinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(3-pentoxy-1-propinyl)-chinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(5-hydroxy-1-pentinyl)-chinolin,
2-Hydroxy-3-(5-methoxy-1-pentinyl)-4-methylchinolin,
3-(5-Ethoxy-1-pentinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(5-propoxy-1-pentinyl)-chinolin,
2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-1-octinyl)-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-3-(3-methoxy-1-octinyl)-4-methyl-chinolin,
3-(3-Ethoxy-1 -octinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
3-(Ethoxyethinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(methyloxycarbonyl-ethinyl)-chinolin,
3-(Ethyloxycarbonyl-ethinyl)-2-hydroxy-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-3-methyl-1-pentinyl)-4-methylchinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(trimethylsilylethinyl)-chinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(phenylethinyl)-chinolin,
2-Hydroxy-4-methyl-3-(p-tolylethinyl)chinolin,
2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-1-propinyl)-4-methylchinolin,
3-(1-Decinyl)-2-(1-decinyloxy)-4-methylchinolin,
4-Methyl-3-(1-noninyl)-2-(1-noninyloxy)-chinolin,
4-Methyl-3-(1-octinyl)-2-(1-octinyloxy)-chinolin,
3-(1-Heptinyl)-2-(1-heptinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(1-Hexinyl)-2-(1-hexinyloxy)-4-methylchinolin,
4-Methyl-3-(1-pentinyl)-2-(1-pentinyloxy)-chinolin,
3-(1-Butinyl)-2-(1-butinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(3-Hydroxy-1-propinyl)-2-(3-hydroxy-1-propinyloxy)-4-methyl-chinolin,
3-(3-Methoxy-1-propinyl)-2-(3-methoxy-1-propinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(4-Methoxy-1-butinyl)-2-(4-methoxy-1-butinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(3-Ethoxy-1-propinyl)-2-(3-ethoxy-1-propinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(3-Propoxy-1-propinyl)-2-(3-propoxy-1-propinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(5-Hydroxy-1-pentinyl)-2-(5-hydroxy-1-pentinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(5-Methoxy-1-pentinyl)-2-(5-methoxy-1-pentinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(5-Ethoxy-1-pentinyl)-2-(5-ethoxy-1 -pentinyloxy)-4-methylchinolin,
3-(Ethoxyethinyl)-2-(ethoxyethinyloxy)-4-methylchinolin,
4-Methyl-3-(methyloxycarbonyl-ethinyl)-2-(methyloxycarbonyl-ethinyloxy)- chinolin,
3-(Ethyloxycarbonyl-ethinyl)-2-(ethinyloxycarbonyl-ethinyloxy)-4- methylchinolin,
3-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyloxy)-4- methylchinolin,
3-(1-Decinyl)-chinolin,
3-(1-Noninyl)-chinolin,
3-(1-Octinyl)-chinolin,
3-(1-Heptinyl)-chinolin,
3-(1-Hexinyl)-chinolin,
3-(1-Pentinyl)-chinolin,
3-(1-Butinyl)-chinolin,
3-(3-Hydroxy-1-propinyl)-chinolin,
3-(3-Methoxy-1-propinyl)-chinolin,
3-(4-Methoxy-1-butinyl)-chinolin,
3-(3-Ethoxy-1-propinyl)-chinolin,
3-(3-Butoxy-1-propinyl)-chinolin,
3-(3-Pentoxy-1-propinyl)-chinolin,
3-(5-Hydroxy-1-pentinyl)-chinolin,
3-(5-Methoxy-1-pentinyl)-chinolin,
3-(5-Ethoxy-1-pentinyl)-chinolin,
3-(5-Propoxy-1-pentinyl)-chinohn,
3-(3-Hydroxy-1-octinyl)-chinolin,
3-(3-Methoxy-1-octinyl)-chinolin,
3-(3-Ethoxy-1-octinyl)-chinolin,
3-(Ethoxyethinyl)-chinolin,
3-(Methyloxycarbonyl-ethinyl)-chinolin,
3-(Ethyloxycarbonyl-ethinyl)-chinolin,
3-(1-Heptinyl)-2-methylchinolin,
3-(1-Hexinyl)-2-methylchinolin,
2-Methyl-3-(1-pentinyl)-chinolin,
3-(4-Methoxy-1-butinyl)-2-methylchinolin,
3-(3-Ethoxy-1-propinyl)-2-methylchinolin,
2-Methyl-3-(3-propoxy-1-propinyl)-chinolin,
3-(3-Butoxy-1-propinyl)-2-methylchinolin,
3-(5-Methoxy-1-pentinyl)-2-methylchinolin,
3-(5-Ethoxy-1-pentinyl)-2-methylchinolin,
3-(Ethoxyethinyl)-2-methylchinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(1-heptinyl)-chinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(1-hexinyl)-chinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(1-pentinyl)-chinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(4-methoxy-1-butinyl)-chinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(3-ethoxy-1-propinyl)-chinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(3-propoxy-1-propinyl)-chinolin,
3-(3-Butoxy-1-propinyl)-2,4-dimethoxychinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(5-methoxy-1-pentinyl)-chinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(5-ethoxy-1-pentinyl)-chinolin,
2,4-Dimethoxy-3-(ethoxyethinyl)-chinolin,
8-Chlor-3-(1-heptinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(1-hexinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(1-pentinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(4-methoxy-1-butinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(3-ethoxy-1-propinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(3-propoxy-1-propinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(3-butoxy-1-propinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(5-methoxy-1-pentinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(5-ethoxy-1-pentinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
8-Chlor-3-(ethoxyethinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(1-Heptinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(1-Hexinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(1-Pentinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(4-Methoxy-1-butinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(3-Ethoxy-1-propinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(3-Propoxy-1-propinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(3-Butoxy-1-propinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(5-Methoxy-1-pentinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(5-Ethoxy-1-pentinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
3-(Ethoxyethinyl)-2,4,7-trimethoxychinolin,
7-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3-(1-heptinyl)-chinolin,
7-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3-(1-hexinyl)-chinolin,
7-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3-(1-pentinyl)-chinolin,
3-(1-Heptinyl)-2,4,6-trimethoxychinolin,
3-(1-Hexinyl)-2,4,6-trimethoxychinolin,
3-(1-Pentinyl)-2,4,6-trimethoxychinolin,
6-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3-(1-heptinyl)-chinolin,
6-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3-(1-hexinyl)-chinolin,
6-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3-(1-pentinyl)-chinolin,
3-(1-Heptinyl)-2,4,6,8-tetramethoxychinolin,
3-(1-Hexinyl)-2,4,6,8-tetramethoxychinolin,
3-(1-Pentinyl)-2,4,6,8-tetramethoxychinolin,
7-Chlor-3-(1-heptinyl)-4-methoxychinolin,
7-Chlor-3-(1-hexinyl)-4-methoxychinolin,
7-Chlor-4-methoxy-3-(1-pentinyl)-chinolin,
2,4-Dimethyl-3-(1-heptinyl)-chinolin,
2,4-Dimethyl-3-(1-hexinyl)-chinolin,
2,4-Dimethyl-3-(1-pentinyl)-chinolin,
3-(1-Heptinyl)-4-hydroxy-2-methylchinolin,
3-(1-Hexinyl)-4-hydroxy-2-methylchinolin,
4-Hydroxy-2-methyl-3-(1-pentinyl)-chinolin,
7-Chlor-3-(1-heptinyl)-4-methylchinolin,
7-Chlor-3-(1-hexinyl)-4-methylchinolin,
7-Chlor-4-methyl-3-(1-pentinyl)-chinolin,
2-Hydroxy-3-(1-heptinyl)-4-methoxychinolin,
2-Hydroxy-3-(1-hexinyl)-4-methoxychinolin,
2-Hydroxy-4-methoxy-3-(1-pentinyl)-chinolin,
oder physiologisch verträglichen Derivaten oder Analoga davon.4. quinoline derivative according to any one of the preceding claims, selected from the group consisting of
3- (1-decynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
2-hydroxy-4-methyl-3- (1-nonynyl) quinoline,
2-hydroxy-4-methyl-3- (1-octynyl) quinoline,
3- (1-heptynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
3- (1-hexynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
2-hydroxy-4-methyl-3- (1-pentynyl) quinoline,
3- (1-butynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
2-hydroxy-3- (3-hydroxy-1-propynyl) -4-methylquinoline,
2-hydroxy-3- (3-methoxy-1-propynyl) -4-methylquinoline,
2-hydroxy-3- (4-methoxy-1-butynyl) -4-methylquinoline,
3- (3-ethoxy-1-propynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
2-hydroxy-4-methyl-3- (3-propoxy-1-propynyl) quinoline,
3- (3-Butoxy-1-propynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
2-hydroxy-4-methyl-3- (3-pentoxy-1-propynyl) quinoline,
2-hydroxy-4-methyl-3- (5-hydroxy-1-pentynyl) quinoline,
2-hydroxy-3- (5-methoxy-1-pentynyl) -4-methylquinoline,
3- (5-ethoxy-1-pentynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
2-hydroxy-4-methyl-3- (5-propoxy-1-pentynyl) quinoline,
2-hydroxy-3- (3-hydroxy-1-octynyl) -4-methylquinoline,
2-hydroxy-3- (3-methoxy-1-octynyl) -4-methyl-quinoline,
3- (3-ethoxy-1-octynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline,
3- (Ethoxyethinyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
2-hydroxy-4-methyl-3- (methyloxycarbonyl-ethynyl) quinoline,
3- (ethyloxycarbonyl-ethynyl) -2-hydroxy-4-methylquinoline
2-hydroxy-3- (3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl) -4-methylquinoline,
2-hydroxy-3- (3-hydroxy-3-methyl-1-pentynyl) -4-methylquinoline,
2-hydroxy-4-methyl-3- (trimethylsilylethynyl) quinoline,
2-hydroxy-4-methyl-3- (phenylethynyl) -quinoline,
2-hydroxy-4-methyl-3- (p-tolylethinyl) quinoline,
2-hydroxy-3- (3-hydroxy-3-cyclohexyl-1-propynyl) -4-methylquinoline,
3- (1-decynyl) -2- (1-decinyloxy) -4-methylquinoline,
4-methyl-3- (1-nonynyl) -2- (1-noninyloxy) quinoline,
4-methyl-3- (1-octynyl) -2- (1-octynyloxy) quinoline,
3- (1-heptynyl) -2- (1-heptinyloxy) -4-methylquinoline,
3- (1-hexynyl) -2- (1-hexynyloxy) -4-methylquinoline,
4-methyl-3- (1-pentynyl) -2- (1-pentynyloxy) quinoline,
3- (1-butynyl) -2- (1-butynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (3-hydroxy-1-propynyl) -2- (3-hydroxy-1-propynyloxy) -4-methyl-quinoline,
3- (3-methoxy-1-propynyl) -2- (3-methoxy-1-propynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (4-methoxy-1-butynyl) -2- (4-methoxy-1-butynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (3-ethoxy-1-propynyl) -2- (3-ethoxy-1-propynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (3-propoxy-1-propynyl) -2- (3-propoxy-1-propynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (5-hydroxy-1-pentynyl) -2- (5-hydroxy-1-pentynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (5-methoxy-1-pentynyl) -2- (5-methoxy-1-pentynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (5-ethoxy-1-pentynyl) -2- (5-ethoxy-1-pentynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (Ethoxyethinyl) -2- (ethoxyethinyloxy) -4-methylquinoline,
4-methyl-3- (methyloxycarbonylethynyl) -2- (methyloxycarbonylethynyloxy) quinoline,
3- (ethyloxycarbonyl-ethynyl) -2- (ethynyloxycarbonyl-ethynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl) -2- (3-hydroxy-3-methyl-1-butynyloxy) -4-methylquinoline,
3- (1-decynyl) quinoline,
3- (1-nonynyl) quinoline,
3- (1-octynyl) quinoline,
3- (1-heptynyl) quinoline,
3- (1-hexynyl) quinoline,
3- (1-pentynyl) quinoline,
3- (1-butynyl) quinoline,
3- (3-hydroxy-1-propynyl) quinoline,
3- (3-methoxy-1-propynyl) quinoline,
3- (4-methoxy-1-butynyl) quinoline,
3- (3-ethoxy-1-propynyl) quinoline,
3- (3-Butoxy-1-propynyl) quinoline,
3- (3-pentoxy-1-propynyl) quinoline,
3- (5-hydroxy-1-pentynyl) quinoline,
3- (5-methoxy-1-pentynyl) quinoline,
3- (5-ethoxy-1-pentynyl) quinoline,
3- (5-propoxy-1-pentynyl) -chinohn,
3- (3-hydroxy-1-octynyl) quinoline,
3- (3-methoxy-1-octynyl) quinoline,
3- (3-ethoxy-1-octynyl) quinoline,
3- (Ethoxyethinyl) quinoline,
3- (methyloxycarbonyl-ethynyl) quinoline,
3- (ethyloxycarbonyl-ethynyl) quinoline,
3- (1-heptynyl) -2-methylquinoline
3- (1-hexynyl) -2-methylquinoline
2-methyl-3- (1-pentynyl) quinoline,
3- (4-methoxy-1-butynyl) -2-methylquinoline
3- (3-ethoxy-1-propynyl) -2-methylquinoline
2-methyl-3- (3-propoxy-1-propynyl) quinoline,
3- (3-Butoxy-1-propynyl) -2-methylquinoline
3- (5-methoxy-1-pentynyl) -2-methylquinoline
3- (5-ethoxy-1-pentynyl) -2-methylquinoline
3- (Ethoxyethinyl) -2-methylquinoline
2,4-dimethoxy-3- (1-heptynyl) quinoline,
2,4-dimethoxy-3- (1-hexynyl) -quinoline,
2,4-dimethoxy-3- (1-pentynyl) quinoline,
2,4-Dimethoxy-3- (4-methoxy-1-butynyl) quinoline,
2,4-Dimethoxy-3- (3-ethoxy-1-propynyl) quinoline,
2,4-Dimethoxy-3- (3-propoxy-1-propynyl) quinoline,
3- (3-Butoxy-1-propynyl) -2,4-dimethoxyquinoline,
2,4-Dimethoxy-3- (5-methoxy-1-pentynyl) quinoline,
2,4-Dimethoxy-3- (5-ethoxy-1-pentynyl) quinoline,
2,4-Dimethoxy-3- (ethoxyethinyl) quinoline,
8-chloro-3- (1-heptynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (1-hexynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (1-pentynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (4-methoxy-1-butynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (3-ethoxy-1-propynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (3-propoxy-1-propynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (3-butoxy-1-propynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (5-methoxy-1-pentynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (5-ethoxy-1-pentynyl) -2,4,7-trimethoxy,
8-chloro-3- (ethoxyethinyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (1-heptynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (1-hexynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (1-pentynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (4-methoxy-1-butynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (3-ethoxy-1-propynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (3-propoxy-1-propynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (3-Butoxy-1-propynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (5-methoxy-1-pentynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (5-ethoxy-1-pentynyl) -2,4,7-trimethoxy,
3- (Ethoxyethinyl) -2,4,7-trimethoxy,
7-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3- (1-heptynyl) quinoline,
7-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3- (1-hexynyl) -quinoline,
7-Ethoxy-2,4-dimethoxy-3- (1-pentynyl) quinoline,
3- (1-heptynyl) -2,4,6-trimethoxy,
3- (1-hexynyl) -2,4,6-trimethoxy,
3- (1-pentynyl) -2,4,6-trimethoxy,
6-ethoxy-2,4-dimethoxy-3- (1-heptynyl) quinoline,
6-ethoxy-2,4-dimethoxy-3- (1-hexynyl) -quinoline,
6-ethoxy-2,4-dimethoxy-3- (1-pentynyl) quinoline,
3- (1-heptynyl) -2,4,6,8-tetramethoxychinolin,
3- (1-hexynyl) -2,4,6,8-tetramethoxychinolin,
3- (1-pentynyl) -2,4,6,8-tetramethoxychinolin,
7-chloro-3- (1-heptynyl) -4-methoxyquinoline
7-chloro-3- (1-hexynyl) -4-methoxyquinoline
7-chloro-4-methoxy-3- (1-pentynyl) quinoline,
2,4-dimethyl-3- (1-heptynyl) quinoline,
2,4-dimethyl-3- (1-hexynyl) -quinoline,
2,4-dimethyl-3- (1-pentynyl) quinoline,
3- (1-heptynyl) -4-hydroxy-2-methylquinoline,
3- (1-hexynyl) -4-hydroxy-2-methylquinoline,
4-hydroxy-2-methyl-3- (1-pentynyl) quinoline,
7-chloro-3- (1-heptynyl) -4-methylquinoline,
7-chloro-3- (1-hexynyl) -4-methylquinoline,
7-chloro-4-methyl-3- (1-pentynyl) quinoline,
2-hydroxy-3- (1-heptynyl) -4-methoxyquinoline
2-hydroxy-3- (1-hexynyl) -4-methoxyquinoline
2-hydroxy-4-methoxy-3- (1-pentynyl) quinoline,
or physiologically acceptable derivatives or analogues thereof.
zur Prophylaxe und Therapie von Natriumkanal-abhängigen Erkrankungen, wobei
R1 ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen ohne oder mit 1 bis drei Hydroxylgruppen; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkenyl- oder Alkinyl- sowie Oxy- Alkinylrest (-O-CC-) mit 2 bis 15 C-Atomen, sowie 1 bis 3 ungesättigten C-C- Bindungen mit oder ohne Substituenten, wie z. B. Hydroxylgruppen (1 bis 3 Stück), Ethergruppen, substituierten oder unsubstituierten Arylresten, wie p-Tolyl- oder Phenylgruppen, substituierten Carbonyl- oder Oxycarbonylgruppen oder Silylgruppen; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkoxyrest; ein Wasserstoffatom; oder eine Hydroxylgruppe ist;
R2 ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, mit oder ohne Substituenten wie z. B. Hydroxylgruppen (1 bis 3 Stück), Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Atomen; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 15 C-Atomen sowie ggf. mit 1 bis 3 weiteren ungesättigten C-C-Bindungen mit oder ohne Substituenten, wie Hydroxylgruppen (1 bis 3 Stück), Ethergruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C- Atomen, substituierten oder unsubstituierten Arylresten, wie p-Tolyl- oder Phenylgruppen, substituierten Carbonyl- oder Oxycarbonylgruppen, Silylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Cyclohexylgruppen ist;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen ohne oder mit 1 bis 3 Hydroxylgruppen oder eine substituierte Carbonylgruppe ist;
R4, R5, R6 und R7 jeweils gleich oder verschieden und von einander unabhänging ein Wasserstoffatom; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Cyclohexyl-, Alkylcyclohexylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, ein Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest; ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, wie ein Phenylrest, der durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen sowie einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann; ein geradkettiger oder verzweigter, cyclischer und/oder acyclischer Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen; ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest, wie ein Phenylalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil; wobei der Arylkern wie vorstehend beim Phenylrest angegeben substituiert sein kann; ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom; ein Mono- und/oder Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen; eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe; eine Nitrogruppe; oder eine Sulfonylgruppe sind. 6. Use of at least one quinoline derivative of the general formula
for the prophylaxis and therapy of sodium channel-dependent diseases, whereby
R 1 is a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkyl radical having 1 to 15 carbon atoms without or with 1 to three hydroxyl groups; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkenyl or alkynyl or oxyalkynyl radical (-O-CC-) having 2 to 15 carbon atoms, and 1 to 3 unsaturated CC bonds with or without substituents, such as. B. hydroxyl groups (1 to 3 pieces), ether groups, substituted or unsubstituted aryl radicals, such as p-tolyl or phenyl groups, substituted carbonyl or oxycarbonyl groups or silyl groups; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkoxy radical; a hydrogen atom; or is a hydroxyl group;
R 2 is a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkyl radical having 1 to 15 carbon atoms, with or without substituents such as. B. hydroxyl groups (1 to 3 pieces), alkoxy groups with 1 to 5 carbon atoms; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkenyl or alkynyl radical with 2 to 15 C atoms and optionally with 1 to 3 further unsaturated CC bonds with or without substituents, such as hydroxyl groups (1 to 3 pieces), ether groups, alkoxy groups with 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted aryl radicals, such as p-tolyl or phenyl groups, substituted carbonyl or oxycarbonyl groups, silyl groups, substituted or unsubstituted cyclohexyl groups;
R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 5 C atoms, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 5 C atoms without or with 1 to 3 hydroxyl groups or a substituted carbonyl group;
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each the same or different and independently of one another a hydrogen atom; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or a cyclohexyl, alkylcyclohexyl radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, a cycloheptyl or cyclooctyl radical; a substituted or unsubstituted aryl radical, such as a phenyl radical which is mono- or disubstituted by halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms can be; a straight-chain or branched, cyclic and / or acyclic alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms; a substituted or unsubstituted aryl radical, such as a phenylalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part; wherein the aryl nucleus can be substituted as indicated above for the phenyl radical; a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine; a mono- and / or dihydroxyalkyl radical with 1 to 4 carbon atoms; a primary, secondary or tertiary amino group; a nitro group; or are a sulfonyl group.
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe -OR2, ein Alkyl-, wie ein Methyl- oder ein Alkoxy-, wie ein Methoxyrest ist;
R2 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Alkyl-, wie ein Methyl- oder ein, Alkoxy-, wie ein Methoxyrest ist und
R4, R5, R6 und R7 jeweils gleich oder verschieden und voneinander unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogen-, wie ein Chloratom, ein Alkylrest oder ein Alkoxy-, wie ein Methoxy- oder ein Ethoxyrest sind.9. Use of the quinoline derivatives according to any one of claims 6 to 8, wherein
R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, the group -OR 2 , an alkyl, such as a methyl or an alkoxy, such as a methoxy radical;
R 2 has the meaning given in claim 6;
R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, such as a methyl or a, alkoxy, such as a methoxy radical and
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each the same or different and independently of one another are a hydrogen atom, a halogen, such as a chlorine atom, an alkyl radical or an alkoxy, such as a methoxy or an ethoxy radical.
R1 eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -OR2 ist;
R2 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat;
R3 ein Methylrest ist und
R4, R5, R6 und R7 alle Wasserstoffatome sind.10. Use of the quinoline derivatives according to claim 9, wherein
R 1 is a hydroxyl group or the group -OR 2 ;
R 2 has the meaning given in claim 6;
R 3 is a methyl radical and
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are all hydrogen atoms.
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