DE19518018A1

DE19518018A1 - N-methyl-2-(3,4-di:methoxyphenyl)-ethylamine prodn. for verapamil mfr.

Info

Publication number: DE19518018A1
Application number: DE1995118018
Authority: DE
Inventors: Horst Zimmermann; Tom Witzel; Eberhard Fuchs
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1995-05-17
Filing date: 1995-05-17
Publication date: 1996-11-21

Abstract

Process for prodn. of N-methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamine (I) by hydrogenating 3,4-dimethoxyphenyl-methylnitrile (II) with a methylamine cpd. of formula NHMeR1 (III) and hydrogen in the presence of a catalyst contg. 0.05-50 wt. % (C), opt. in the presence of water, at 20-200 deg C and 1-300 bar. (C) = copper chromite, copper, silver, gold, iron, cobalt, nickel, ruthenium, rhodium, palladium, osmium, iridium, and/or platinum; R1 = H, benzyl or tert. butyl.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin (N-Methylhomove ratrylamin) durch Umsetzung von 3,4-(Dimethoxyphenyl)-methylni tril (Veratrylcyanid) mit einem substituierten Methylamin, wobei der Substituent eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe ist, und Wasserstoff in Gegenwart eines Trägerkatalysa tors, der Kupferchromit, ein Element der Gruppe IB oder VIII des Periodensystems der Elemente oder deren Gemische enthält, bei erhöhten Temperaturen hydriert.The present invention relates to a method for manufacturing of N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine (N-methyl homove ratrylamine) by reacting 3,4- (dimethoxyphenyl) methylni tril (veratryl cyanide) with a substituted methylamine, where the substituent is cleavable under the reaction conditions Is group, and hydrogen in the presence of a supported catalyst tors, the copper chromite, an element of group IB or VIII of Periodic table of the elements or their mixtures contains hydrogenated elevated temperatures.

Aus der DE-A-33 38 681 ist die katalytische Hydrierung von Veratrylcyanid mit dem zehnfach molarem Überschuß an Methylamin an einem Nickelkatalysator bekannt. Als Nebenprodukt erhält man mit über 3% Selektivität das Homoveratrylamin, welches durch Zu gabe von Benzaldehyd entfernt werden muß.DE-A-33 38 681 describes the catalytic hydrogenation of Veratryl cyanide with a ten-fold molar excess of methylamine known on a nickel catalyst. As a by-product you get with over 3% selectivity, the homoveratrylamine, which by Zu administration of benzaldehyde must be removed.

Aus Arch. Pharm., 271 (1933) 442 bis . . . ist die Hydrierung von Veratrylcyanid zu N-Methylhomoveratrylamin in Anwesenheit von Methylamin und Palladium-Mohr als Katalysator bekannt. In Bezug auf das eingesetzte Palladium läßt jedoch die Ausbeute zu wün schen übrig.From Arch. Pharm., 271 (1933) 442 bis. . . is the hydrogenation of Veratryl cyanide to N-methylhomoveratrylamine in the presence of Methylamine and Palladium-Mohr are known as catalysts. In relation however, the yield can be desired on the palladium used little left.

Aus Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 6 (1967) 142 bis 144 ist die katalytische Nitrilhydrierung zu primären, sekundären und tertiären Aminen an Palladium- und Platinkatalysatoren bekannt, die in erster Linie zu tertiären Aminen führt. Methanol ist hierin als ein Katalysatorgift beschrieben. Zur Herstellung von sekundären Aminen sei Rhodium geeignet.From Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 6 (1967) 142-144 the catalytic nitrile hydrogenation to primary, secondary and tertiary amines on palladium and platinum catalysts are known, which leads primarily to tertiary amines. Is methanol described herein as a catalyst poison. For production of secondary amines are suitable for rhodium.

Demgegenüber führt die Hydrierung von Valeronitril mit Butylamin an Palladium und Platin zu Butylpentylamin, die Umsätze bleiben jedoch mit 54% bzw. 23% gering.In contrast, the hydrogenation of valeronitrile with butylamine leads on palladium and platinum to butylpentylamine, sales remain however, at 54% and 23%, respectively, low.

In Catalysis of Organic Reactions, Seite 93 bis 104 (1992) wird insbesondere bei der Herstellung sekundärer Amine aus Nitrilen und primären Aminen vor der Verwendung von aciden Katalysator trägern, wie beispielsweise Titanoxid oder Aluminiumoxid, und der Verwendung polarer Lösungsmittel im allgemeinen und von Me thanol im speziellen abgeraten.In Catalysis of Organic Reactions, pages 93 to 104 (1992) especially in the production of secondary amines from nitriles and primary amines before using acidic catalyst carriers, such as titanium oxide or aluminum oxide, and the use of polar solvents in general and Me ethanol in particular advised against.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, den zuvor genannten Nachteilen abzuhelfen.The present invention was therefore based on the object to remedy the aforementioned disadvantages.

Demgemäß wurde ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstel lung von N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3,4-Dimethoxyphe nyl)-methylnitril mit einem Methylamin der allgemeinen Formel IAccordingly, a new and improved method of manufacturing found N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine, which is characterized in that 3,4-dimethoxyphe nyl) methyl nitrile with a methylamine of the general formula I

in der R¹ Benzyl oder tert.-Butyl bedeuten, und Wasserstoff in Gegenwart eines Trägerkatalysators, der 0,05 bis 50 Gew.-% Kup ferchromit, Kupfer, Silber, Gold, Eisen, Cobalt, Nickel, Ruthe nium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium, Platin oder deren Ge mische enthält, bei Temperaturen von 50 bis 200°C und Drücken von 1 bis 300 bar hydriert.in which R¹ is benzyl or tert-butyl, and hydrogen in Presence of a supported catalyst containing 0.05 to 50 wt .-% Kup ferchromite, copper, silver, gold, iron, cobalt, nickel, ruthe nium, rhodium, palladium, osmium, iridium, platinum or their Ge mix contains, at temperatures from 50 to 200 ° C and pressures hydrogenated from 1 to 300 bar.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich wie folgt durchführen:
3,4-Dimethoxyphenyl)-methylnitril mit einem Methylamin I und Wasserstoff können in Gegenwart eines Trägerkatalysators, der Kupferchromit, ein Element der Gruppe IB oder VIII des Perioden systems der Elemente oder deren Gemische enthält, diskontinuier lich oder kontinuierlich, bevorzugt in einem Druckgefäß oder Druckreaktor wie beispielsweise einem Autoklaven oder einem Rohrreaktor, besonders bevorzugt kontinuierlich in einem Rohr reaktor, bei Temperaturen von 20 bis 200°C, bevorzugt 50 bis 180°C, besonders bevorzugt 70 bis 160°C und Drücken von 1 bis 300 bar, bevorzugt 30 bis 300 bar, besonders bevorzugt 50 und 270 bar und gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels um gesetzt werden. Die Aufarbeitung kann nach an sich bekannten Me thoden, beispielsweise durch Destillation erfolgen.The method according to the invention can be carried out as follows:
3,4-Dimethoxyphenyl) -methylnitrile with a methylamine I and hydrogen can in the presence of a supported catalyst which contains copper chromite, an element from Group IB or VIII of the Periodic Table of the Elements or their mixtures, discontinuously or continuously, preferably in a pressure vessel or Pressure reactor such as an autoclave or a tubular reactor, particularly preferably continuously in a tubular reactor, at temperatures from 20 to 200 ° C, preferably 50 to 180 ° C, particularly preferably 70 to 160 ° C and pressures from 1 to 300 bar, preferably 30 up to 300 bar, particularly preferably 50 and 270 bar and optionally with the addition of a solvent. Working up can be carried out according to methods known per se, for example by distillation.

Als Methylamine I eignen sich solche substituierten Methyl amine I, deren Substituent eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe wie Benzyl und tert.-Butyl, also Benzylmethy lamin und tert.-Butyl-methylamin, bevorzugt Benzyl-methylamin.Such substituted methyl are suitable as methylamines I. amines I, whose substituent is one under the reaction conditions cleavable group such as benzyl and tert-butyl, ie benzylmethy lamin and tert-butyl-methylamine, preferably benzyl-methylamine.

Die Abspaltung der Benzyl- oder der tert.-Butylgruppe kann be vorzugt unter den Hydrierbedingungen, thermisch oder in Gegen wart von anorganischen oder organischen Säuren wie Schwefel säure, Salzsäure, Methylsulfonsäure oder Essigsäure, oder sauren Katalysatoren wie Ionenaustauschern oder Zeolithen durchgeführt werden. The benzyl or tert-butyl group can be split off preferably under the hydrogenation conditions, thermally or in counter were from inorganic or organic acids such as sulfur acid, hydrochloric acid, methylsulfonic acid or acetic acid, or acid Catalysts such as ion exchangers or zeolites performed will.

Das Molverhältnis von Methylamin zum 3,4-Dimethoxyphenyl)-me thylnitril beträgt in der Regel 1 : 1 bis 15 : 1, bevorzugt 1,5 : 1 bis 10 : 1, besonders bevorzugt 2 : 1 bis 5 : 1.The molar ratio of methylamine to 3,4-dimethoxyphenyl) -me Thylonitrile is usually 1: 1 to 15: 1, preferably 1.5: 1 to 10: 1, particularly preferably 2: 1 to 5: 1.

Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole mit 1 bis 8 C-Atomen, be vorzugt Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, N-substituierte Pyrroli done wie N-Methylpyrrolidon, Ether wie Tetrahydrofuran, aromati sche Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder die Xylole, oder das verwendete Methylamin selbst. Besonders bevorzugt sind Methanol, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran und Methylbenzyl amin.Suitable solvents are alcohols with 1 to 8 carbon atoms, be preferably alcohols with 1 to 4 carbon atoms, N-substituted pyrroles done like N-methylpyrrolidone, ethers like tetrahydrofuran, aromati hydrocarbons such as benzene, toluene or the xylenes, or the methylamine used itself. Are particularly preferred Methanol, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran and methylbenzyl amine.

Als Trägerkatalysatoren, die Kupferchromit, ein Element der Gruppe IB oder VIII des Periodensystems der Elemente oder deren Gemische enthalten, eignen sich solche, die Kupferchromit, Kup fer, Silber, Gold, Eisen, Cobalt, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium, Platin oder deren Gemische, bevor zugt Kupferchromit, Kupfer, Palladium, Platin oder deren Gemi sche, besonders bevorzugt Palladium, Platin oder deren Gemische, insbesondere Platin in einem Gesamtgehalt in der Regel von 0,05 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 und 2 Gew.-% auf einem Träger enthalten, bevorzugt daraus bestehen.As supported catalysts, the copper chromite, an element of Group IB or VIII of the Periodic Table of the Elements or their Mixtures contain, those are suitable, the copper chromite, cup fer, silver, gold, iron, cobalt, nickel, ruthenium, rhodium, Palladium, osmium, iridium, platinum or their mixtures before adds copper chromite, copper, palladium, platinum or their mixtures cal, particularly preferably palladium, platinum or mixtures thereof, in particular platinum in a total content of usually 0.05 up to 50% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, particularly preferably Contain 0.5 and 2 wt .-% on a carrier, preferably from it consist.

Als Träger eignen sich beispielsweise Aktivkohlen, Siliciumcar bid oder Oxide wie Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Titandioxid, Zirconiumdioxid, Zinkoxid, Magnesiumoxid oder deren Gemische,die gegebenenfalls mit Alkali- und/oder Erdalkalimetalloxiden do tiert sind, bevorzugt y-Aluminiumoxid, Siliciumdioxid oder Alu miniumoxid/Siliciumdioxid-Gemische, besonders bevorzugt Silici umdioxid. Die Träger können z. B. als Extrudate, Pellets oder Ta bletten eingesetzt werden.Suitable carriers are, for example, activated carbons, silicon car bid or oxides such as aluminum oxide, silicon dioxide, titanium dioxide, Zirconium dioxide, zinc oxide, magnesium oxide or mixtures thereof, the optionally with alkali and / or alkaline earth metal oxides do are, preferably γ-aluminum oxide, silicon dioxide or aluminum minium oxide / silicon dioxide mixtures, particularly preferably silicon dioxide. The carrier can e.g. B. as extrudates, pellets or Ta bletten be used.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Katalysatoren kann vor zu geweise mit Hilfe des Verfahrens der Porentränkung erfolgen. Da bei können die Metall-Precursor in einer dem Porenvolumen des Trägers entsprechenden Wassermenge gelöst, der Träger mit der Lösung getränkt und der Katalysator anschließend z. B. 1 bis 48 h, bevorzugt 12 bis 24 h, bei Temperaturen von beispielsweise 80 bis 170°C, bevorzugt 100 bis 150°C, getrocknet werden. Die Trocknung kann ruhend oder bewegt durchgeführt werden. Alterna tiv zur Porentränkung kann auch mit einer Lösungsmittelmenge ge tränkt werden, die größer ist als das Porenvolumen des Trägers (Tränkung mit über stehender Lösung). Der getrocknete Katalysator kann danach z. B. 0,5 bis 10 h, bevorzugt 1 bis 3 h, in der Regel im Luftstrom bei einer Temperatur zwischen 300 und 700°C, bevor zugt 400 und 600°C, calciniert werden.The preparation of the catalysts of the invention can before as is done with the aid of the pore impregnation process. There at the metal precursors in a pore volume of Carrier corresponding amount of water dissolved, the carrier with the Soaked solution and then the catalyst z. B. 1 to 48 h, preferably 12 to 24 h, at temperatures of, for example 80 to 170 ° C, preferably 100 to 150 ° C, are dried. The Drying can be carried out at rest or while moving. Alterna tiv for impregnation can also with an amount of solvent that are larger than the pore volume of the carrier (Impregnation with excess solution). The dried catalyst can then z. B. 0.5 to 10 h, preferably 1 to 3 h, usually in the air flow at a temperature between 300 and 700 ° C before trains 400 and 600 ° C, be calcined.

Als Metall-Precursor eignen sich Metallsalze wie Nitrate, Nitro sylnitrate, Halogenide, Carbonate, Carboxylate, Acetylacetonate, Chlorokomplexe, Nitritokomplexe oder Aminkomplexe, bevorzugt Ni trate, Chloride oder Chlorokomplexe.Metal salts such as nitrates and nitro are suitable as metal precursors syl nitrates, halides, carbonates, carboxylates, acetylacetonates, Chloro complexes, nitrite complexes or amine complexes, preferably Ni trate, chlorides or chloro complexes.

Bei Katalysatoren, die mehrere Metalle als Aktivkomponenten ent halten, können die Metall-Precursor gleichzeitig oder nacheinan der aufgetränkt werden. Bei der getrennten Auftränkung wird der Katalysator nach jedem Tränkschritt 1 bis 48 h, bevorzugt 12 bis 24 h, bei Temperaturen zwischen 80 und 170°C, bevorzugt 100 bis 150°C, getrocknet. Die Reihenfolge, in der die Aktivkomponenten aufgetränkt werden, ist beliebig wählbar.For catalysts that ent several metals as active components hold, the metal precursors can simultaneously or in succession who are soaked. With the separate impregnation, the Catalyst after each impregnation step for 1 to 48 hours, preferably 12 to 24 h, at temperatures between 80 and 170 ° C, preferably 100 to 150 ° C, dried. The order in which the active components can be impregnated as desired.

N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin [N-Methylhomo veratrylamin] ist ein Zwischenprodukt in der Synthese des Wirk stoffes Verapamil (US-A-3 261 859).N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine [N-methylhomo veratrylamine] is an intermediate in the synthesis of the drug Verapamil fabric (U.S.-A-3,261,859).

Examples example 1

Durch einen vertikalen Hydrierreaktor (Durchmesser: 16 mm; Füll höhe: 600 mm; ölbeheizter Doppelmantel), der mit 511 g (800 ml) Katalysator (0,5 Gew.-% Palladium auf Aluminiumoxid) gefüllt war, wurden in Sumpffahrweise bei 200 bar und 160°C stündlich 205 ml einer 28%igen Lösung von Veratrylcyanid in Methylbenzyla min (Molverhältnis 1 : 3,7) gepumpt. Gleichzeitig leitete man 100 Nl/h Wasserstoff von unten nach oben durch den Reaktor. Nach Entspannung auf Normaldruck wurde überschüssiges Methylbenzyla min abdestilliert und der Hydrieraustrag durch quantitative Ga schromatographie analysiert. Man erhielt stündlich 40 g (70%) N-Methylhomoveratrylamin.Through a vertical hydrogenation reactor (diameter: 16 mm; fill height: 600 mm; oil-heated double jacket), which with 511 g (800 ml) Catalyst (0.5 wt .-% palladium on alumina) filled were in hourly bottom mode at 200 bar and 160 ° C 205 ml of a 28% solution of veratryl cyanide in methylbenzyla min (molar ratio 1: 3.7) pumped. At the same time, you were running 100 Nl / h hydrogen from bottom to top through the reactor. To Relaxation to normal pressure became excess methylbenzyla min distilled off and the hydrogenation by quantitative Ga chromatography analyzed. 40 g (70%) per hour were obtained N-methylhomoveratrylamine.

Example 2

In einem 300 ml Autoklaven wurden 7 g (40 mmol) Veratrylcyanid und 25 g (200 mmol) Methylbenzylamin zusammen mit 3 g eines Ka talysators mit 4 Gew.-% Palladium auf Aluminiumoxid auf 100°C erhitzt und 10 h bei 200 bar mit Wasserstoff hydriert. Nach Ent spannung erhielt man 6,2 g (81%) N-Methylhomoveratrylamin bei 100% Umsatz.In a 300 ml autoclave were 7 g (40 mmol) veratryl cyanide and 25 g (200 mmol) methylbenzylamine together with 3 g of a Ka talysators with 4 wt .-% palladium on aluminum oxide at 100 ° C. heated and hydrogenated at 200 bar with hydrogen for 10 h. After Ent voltage, 6.2 g (81%) of N-methylhomoveratrylamine were obtained 100% sales.

Claims

1. A process for the preparation of N-methyl-2- (3,4-dlmethoxy phenyl) ethylamine, characterized in that 3,4-di methoxyphenyl) methyl nitrile with a methylamine of the general formula I in which R 1 is benzyl or tert-butyl, and hydrogen in the presence of a catalyst which contains 0.05 to 50% by weight of copper ferrite, copper, silver, gold, iron, cobalt, nickel, ru thenium, rhodium, palladium, Contains osmium, iridium, platinum or mixtures thereof, hydrogenated at temperatures from 20 to 200 ° C and pressures from 1 to 300 bar.

2. Process for the preparation of N-methyl-2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethylamine according to claim 1, characterized in that as the methylamine of the general formula I, the verb dung, in which R¹ is benzyl, is used.

3. Process for the preparation of N-methyl-2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethylamine according to claims 1 to 2, characterized ge indicates that the supported catalyst 0.1 to 10 wt .-% copper chromite, copper, silver, gold, iron, Co balt, nickel, ruthenium, rhodium, palladium, osmium, iri contains dium, platinum or mixtures thereof.

4. Process for the preparation of N-methy1-2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethylamine according to claims 1 to 3, characterized ge indicates that the supported catalyst copper chromite, Kup fer, nickel, palladium, platinum or mixtures thereof.

5. Process for the preparation of N-methy1-2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethylamine according to claims 1 to 4, characterized ge indicates that the supported catalyst is palladium, platinum or contains mixtures thereof.

6. Process for the preparation of N-methyl-2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethylamine according to claims 1 to 5, characterized ge indicates that the supported catalyst contains palladium.

7. Process for the preparation of N-methy1-2- (3'4-dimethoxy phenyl) ethylamine according to claims 1 to 6, characterized ge indicates that methylamine to 3,4-dimethoxy phenyl) methyl nitrile in a molar ratio of 1: 1 to 15: 1 puts.

8. Process for the preparation of N-methyl-2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethylamine according to claims 1 to 7, characterized ge indicates that the carrier used is activated carbon, aluminum oxide, Silicon dioxide, titanium dioxide, zirconium dioxide, zinc oxide, magne uses silicon oxide, silicon carbide or mixtures thereof.

9. Process for the preparation of N-methyl-2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethylamine according to claims 1 to 8, characterized ge indicates that the carrier is aluminum oxide, silicon dio uses oxide or aluminum oxide / silicon dioxide mixtures.