DE19507522C2 - Process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinoline compounds and 3,4-dihydroisoquinolinium salts - Google Patents
Process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinoline compounds and 3,4-dihydroisoquinolinium saltsInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen.The present invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinoline compounds. In particular, it relates to a process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinolinium salts.
Aus US-A-5 360 568 und US-A-5 360 569 sind 3,4-Dihydroisochinolinium-Salze und N-Alkyl-3,4-dihydroiso chinolinium-Salze und ihre Verwendung als Bleichkatalysatoren bekannt, die den Transfer von aktivem Sauer stoff katalysieren. Die Verwendung dieser Bleichkatalysatoren eröffnet eine neue Technologie der Bleiche, da aufgrund ihrer katalytischen Wirkung deutlich weniger Einsatzstoffe notwendig sind als bei den zuvor verwen deten Bleichaktivatoren. Die in US-A-5 360 568 und US-A-5 360 569 beschriebene Synthese sieht die Oxidation von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinverbindungen mit Kaliumperoxodisulfat in Anwesenheit katalytischer Mengen von Nickelsulfat und die anschließende Quaternierung vor. Es hat sich jedoch gezeigt, daß diese Synthese in technischem Maßstab nur sehr schwer realisierbar ist .From US-A-5 360 568 and US-A-5 360 569 are 3,4-dihydroisoquinolinium salts and N-alkyl-3,4-dihydroiso quinolinium salts and their use as bleaching catalysts known for the transfer of active acid catalyze substance. The use of these bleaching catalysts opens up a new bleaching technology because due to their catalytic effect, significantly fewer feedstocks are required than those previously used detergent activators. The synthesis described in US-A-5 360 568 and US-A-5 360 569 sees the oxidation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds with potassium peroxodisulfate in the presence of catalytic amounts of nickel sulfate and the subsequent quaternization. However, it has been shown that this synthesis in technical scale is very difficult to achieve.
Verfahren zur Synthese der auch in den oben genannten US-Patentschriften US-A-5 360 568 und US- A-5 360 569 genannten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinverbindungen sind beschrieben in H. Okazaki et al., Applied Catalysis, 41 (1988), 99-108; H. Okazaki et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 63, 63, (1990), 3167-3174; und H. Okazaki et al., Bull. Chem Soc. Jpn., 62 (1989), 3622-3627. Hierbei wird Isochinolin katalytisch hydriert in Anwesenheit von z. B. Raney-Nickel, Palladium, Platin, Rhodium oder Ruthenium (jeweils auf Kohle), Kupfer-Chromit (Cu-Cr) oder Nickel (auf Kieselgur).Process for the synthesis of also in the above-mentioned US Pat. Nos. 5,360,568 and US Pat. A-5 360 569 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds are described in H. Okazaki et al., Applied Catalysis, 41: 99-108 (1988); H. Okazaki et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 63, 63, (1990), 3167-3174; and H. Okazaki et al., Bull. Chem Soc. Jpn., 62 (1989), 3622-3627. Here, isoquinoline is catalytically hydrogenated in the presence of z. B. Raney nickel, palladium, platinum, rhodium or ruthenium (each on carbon), copper chromite (Cu-Cr) or nickel (on diatomaceous earth).
Üblicherweise werden Isochinolinverbindungen über die Bischler-Napieralski-Reaktion erhalten, vgl. W. M. Whaleg et al., Organic Reactions, Vol. VI (1951), 74-121 und DE-A-34 07 955. Die Synthese von N-Methyl- 3,4-dihydroisochinolinium-Salz wird in G. Hanquet et al., Tetrahedron, 49, (1993), 423-438, beschrieben, wobei wiederum eine Bischler-Napieralski-Cyclisierung durchgeführt wird. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß dieses Verfahren technisch nicht durchführbar ist.Isoquinoline compounds are usually obtained via the Bischler-Napieralski reaction, cf. W. M. Whaleg et al., Organic Reactions, Vol. VI (1951), 74-121 and DE-A-34 07 955. The synthesis of N-methyl 3,4-dihydroisoquinolinium salt is described in G. Hanquet et al., Tetrahedron, 49, (1993), 423-438, wherein again a Bischler-Napieralski cyclization is carried out. However, it has been found that this procedure is not technically feasible.
Für die folgende Verbindung
For the following connection
ist eine Oxidation mit Bleichlauge (Natriumhypochlorit) in JP-A-6 284 088 vorbeschrieben. Eine derartige Oxida
tion für die Verbindung
is an oxidation with bleaching solution (sodium hypochlorite) described in JP-A-6 284 088. Such an oxidation tion for the compound
ist beschrieben in A. Brossi et al., Helv. Chim. Acta. 47 (1964), 2089. Daneben offenbaren M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2058, Oxidationen von Tryptophanderivaten mit Natriumhypochlorit. Aus G. Hanquet et al., Tetrahedron, 49 (1993), 423-438, ist die Oxidation von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin mit Eau de Javelle in Methylenchlorid zu 3,4-Dihydroisochinolin bekannt. Bezüglich der Inhaltsstoffe von Eau de Javelle ist nur angegeben, daß dieses aktives Chlor enthält.is described in A. Brossi et al., Helv. Chim. Acta. 47 (1964), 2089. In addition, M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2058, Oxidations of tryptophan derivatives with sodium hypochlorite. From G. Hanquet et al., Tetrahedron, 49 (1993), 423-438, is the oxidation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with Eau de Javelle in Methylene chloride to 3,4-dihydroisoquinoline known. Regarding the ingredients of Eau de Javelle is only indicated that this contains active chlorine.
Die Quaternierung eines Isochinolinderivats durch Umsetzung mit Methyl-p-toluolsulfonat zu dem entspre chenden N-Methyl-isochinolinium-p-toluolsulfonat ist offenbart in C. E Koelsch et al., J. Am. Chem Soc., 75 (1953), 2095. Ähnliche Quaternierungen an 3,4-Dihydroisochinolinen sind aus G. Hanquet et al., Tetrahedron, 49, (1993), 423-438, und A. Brossi et al., Helv. Chim. Acta 47 (1964), 2089, bekannt. Hier und im folgenden wird unter Quaternierung die Umsetzung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen mit Verbindungen, z. B. Alkylhalogeni den, verstanden, die die Dihydroisochinolinverbindungen in quaternäre Salze (durch Anlagerung von Gruppen an das N des Isochinolin-Rings) umwandeln.The quaternization of an isoquinoline derivative by reaction with methyl p-toluenesulfonate corresponds to that The corresponding N-methylisoquinolinium p-toluenesulfonate is disclosed in C.E. Koelsch et al., J. Am. Chem Soc., 75 (1953), 2095. Similar quaternizations on 3,4-dihydroisoquinolines are from G. Hanquet et al., Tetrahedron, 49, (1993), 423-438, and A. Brossi et al., Helv. Chim. Acta 47 (1964), 2089. Here and below is under Quaternizing the reaction of 3,4-dihydroisoquinoline compounds with compounds, e.g. B. alkyl halides who understood the dihydroisoquinoline compounds in quaternary salts (by addition of groups to the N of the isoquinoline ring).
Allen in der Literatur beschriebenen Synthesen zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen ist gemeinsam, daß sie in technischem Maßstab nicht oder nur sehr schwer realisierbar sind, da meist entweder zuviel Abfallprodukte entstehen oder sehr viel Lösungsmittel benötigt wird. All syntheses described in the literature for the preparation of 3,4-dihydroisoquinolinium salts common that they are not or only very difficult to implement on a technical scale, since usually either too much waste is produced or a lot of solvent is required.
Daher bestand die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zu schaffen, das die technische Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen, insbesondere von 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen, er möglicht.Therefore, the object of the present invention was to provide a method that the technical Production of 3,4-dihydroisoquinoline compounds, in particular 3,4-dihydroisoquinolinium salts, he made possible.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich derartige Verbindungen in einfacher und kostengünstiger Weise sogar großtechnisch herstellen lassen, wenn man 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinverbindungen mit Natri umhypochlorit und/oder Kaliumhypochlorit in Abwesenheit von organischem Lösungsmittel oxidiert bzw. oxidiert und anschließend quaterniert.Surprisingly, it has been found that such compounds are easier and less expensive Way even can be produced on an industrial scale, if you 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds with Natri umhypochlorite and / or potassium hypochlorite oxidized in the absence of organic solvent or oxidized and then quaternized.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindun
gen durch Oxidation von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinverbindungen, wobei man die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinol
inverbindungen der Formel
Thus, the present invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinoline compounds by oxidation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds, the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol compounds of the formula
wobei R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C1-C20-Alkyl-, C1-C20-Cycloalkyl-,
Phenyl- oder Arylgruppen, die ggf. jeweils durch Aryl-, Phenyl-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, C1-C20-Alkyl-,
Amino-, C1-C20-Aminoalkyl-, C1-C20-Thioalkyl-, C1-C20-Sulfoalkyl-, Carboxylester-, Hydroxy-, C1-C20-Al
koxy-, Polyalkoxy- oder C1-C40 quaternierte di- oder tri-Alkylammonium- oder Carboxyalkyl-Gruppen substi
tuiert sind; heterocyclische Gruppen; Nitro-, Halogen-, Cyano-, C1-C20-Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Keto-,
Carboxyl-, C1-C20-Carboalkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamin oder Di-(C1-C6)-Alkylamin-Gruppen bedeuten,
mit Natriumhypochlorit und/oder Kaliumhypochlorit in Abwesenheit von organischem Lösungsmittel unter
Erhalt der 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen der Formel
wherein R 2 and R 3 , which may be the same or different, are hydrogen; C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, phenyl or aryl groups, each optionally by aryl, phenyl, nitro, cyano, halogen, C 1 -C 20 alkyl -, Amino-, C 1 -C 20 -aminoalkyl-, C 1 -C 20 -thioalkyl-, C 1 -C 20 -sulfoalkyl-, carboxylester-, hydroxy-, C 1 -C 20 -alkoxy-, polyalkoxy- or C 1 -C 40 quaternized di- or tri-alkylammonium or carboxyalkyl groups are substituted; heterocyclic groups; Nitro, halogen, cyano, C 1 -C 20 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, keto, carboxyl, C 1 -C 20 carboalkoxy, amino, C 1 -C 6 alkylamine or Di- (C 1 -C 6 ) -alkylamine groups mean with sodium hypochlorite and / or potassium hypochlorite in the absence of organic solvent to give the 3,4-dihydroisoquinoline compounds of the formula
wobei R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oxidiert.wherein R 2 and R 3 have the above meanings, oxidized.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
durch Oxidation von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinverbindungen und anschließende Quaternierung, wobei man
das Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche durchführt und die erhaltene 3,4-Dihydroisochinolin
verbindung mit einer Verbindung der Formel R1-X,
wobei R1 Wasserstoff; eine C1-C20-Alkyl-, C1-C20-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Arylgruppe, die ggf. jeweils durch
Aryl-, Phenyl-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, C1-C20-Alkyl-, Amino-, C1-C20-Aminoalkyl-, C1-C20-Thioalkyl-,
C1-C20-Sulfoalkyl-, Carboxylester-, Hydroxy-, C1-C20-Alkoxy-, Polyalkoxy- oder C1-C40 quaternierte di-
oder tri-Alkylammonium- oder Carboxyalkyl-Gruppen substituiert ist; oder eine heterocyclische Gruppe bedeu
tet;
und X- ein oxidationsstabiles Gegenion, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Sulfat, Methylsulfat, Sulfonat, p-Toluol
sulfonat, Bortetrafluorid, Phosphorpentafluorid, Phosphat, Cyanid, oder Ethylsulfat, bedeutet,
umsetzt (quaterniert) unter Erhalt der 3,4-Dihydroisochinolinium-Salze der Formel
In particular, the invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinolinium salts by oxidation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and subsequent quaternization, the process according to one of the preceding claims being carried out and the 3,4-dihydroisoquinoline obtained connection with a compound of the formula R 1 -X,
wherein R 1 is hydrogen; a C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, phenyl or aryl group, which may in each case be replaced by aryl, phenyl, nitro, cyano, halogen, C 1 -C 20 - Alkyl, amino, C 1 -C 20 aminoalkyl, C 1 -C 20 thioalkyl, C 1 -C 20 sulfoalkyl, carboxyl ester, hydroxy, C 1 -C 20 alkoxy, polyalkoxy or C 1 -C 40 quaternized di- or tri-alkylammonium or carboxyalkyl groups; or means a heterocyclic group;
and X - an oxidation-stable counterion, preferably chloride, bromide, sulfate, methyl sulfate, sulfonate, p-toluene sulfonate, boron tetrafluoride, phosphorus pentafluoride, phosphate, cyanide or ethyl sulfate, is reacted (quaternized) to obtain the 3,4-dihydroisoquinolinium salts of the formula
wobei R1 und X- die oben genannten Bedeutungen haben, und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C1-C20-Alkyl-, C1-C20-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Arylgruppen, die ggf. jeweils durch Aryl-, Phenyl-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, C1-C20-Alkyl-, Amino-, C1-C20-Aminoalkyl-, C1-C20-Thioalkyl-, C1-C20-Sulfoalkyl-, Carboxylester-, Hydroxy-, C1-C20-Alkoxy-, Polyalkoxy- oder C1-C40 quaternierte di- oder tri-Alkylammonium- oder Carboxyalkyl-Gruppen substituiert sind; heterocyclische Gruppen; Nitro-, Halo gen-, Cyano-, C1-C20-Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Keto-, Carboxyl-, C1-C20-Carboalkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamin oder Di-(C1-C6)-Alkylamin-Gruppen, bedeuten. Insbesondere wird es damit ermöglicht, N-Methyl-3,4-dihydroisochinolinium-p-toluolsulfonat bzw. -methylsulfat in hoher Reinheit zu erhalten und als Feststoff vorliegen zu haben. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen definiert.where R 1 and X - have the meanings given above, and R 2 and R 3 , which may be the same or different, are hydrogen; C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, phenyl or aryl groups, each optionally by aryl, phenyl, nitro, cyano, halogen, C 1 -C 20 alkyl -, Amino, C 1 -C 20 aminoalkyl, C 1 -C 20 thioalkyl, C 1 -C 20 sulfoalkyl, carboxyl ester, hydroxy, C 1 -C 20 alkoxy, polyalkoxy or C 1 -C 40 quaternized di- or tri-alkylammonium or carboxyalkyl groups are substituted; heterocyclic groups; Nitro, halo, cyano, C 1 -C 20 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, keto, carboxyl, C 1 -C 20 carboalkoxy, amino, C 1 -C 6 alkylamine or di (C 1 -C 6 ) alkylamine groups. In particular, it enables N-methyl-3,4-dihydroisoquinolinium p-toluenesulfonate or methyl sulfate to be obtained in high purity and to be present as a solid. Preferred embodiments of the invention are defined in the subclaims.
Erfindungsgemäß geeignete 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinverbindungen sind 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
verbindungen der Formel
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline compounds suitable according to the invention are 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds of the formula
wobei R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C1-C20-Alkyl-, C1-C20-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Arylgruppen, die ggf. jeweils durch Aryl-, Phenyl-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, C1-C20-Alkyl-, Amino-, C1-C20-Aminoalkyl-, C1-C20-Thioalkyl-, C1-C20-Sulfoalkyl-, Carboxylester-, Hydroxy-, C1-C20-Al koxy-, Polyalkoxy- oder C1-C40 quaternierte di- oder tri-Alkylammonium- oder Carboxyalkyl-Gruppen substi tuiert sind; heterocyclische Gruppen, Nitro-, Halogen-, Cyano-, C1-C20-Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Keto-, Carboxyl-, C1-C20-Carboalkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamin oder Di-(C1-C6)-Alkylamin-Gruppen bedeuten. Besonders bevorzugt sind diese Verbindungen, bei denen R2 und R3 Wasserstoff sind. Grundsätzlich kann die R3-Gruppe an jeder möglichen Stelle des Benzolrings der Isochinolinverbindung hängen. Für die Reste R2 und R3 bevorzugte heterocyclische Gruppen sind die Gruppen von Pyridin, Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Furan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Thiophen und Tetrahydrothiophen.wherein R 2 and R 3 , which may be the same or different, are hydrogen; C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, phenyl or aryl groups, each optionally by aryl, phenyl, nitro, cyano, halogen, C 1 -C 20 alkyl -, Amino-, C 1 -C 20 -aminoalkyl-, C 1 -C 20 -thioalkyl-, C 1 -C 20 -sulfoalkyl-, carboxylester-, hydroxy-, C 1 -C 20 -alkoxy-, polyalkoxy- or C 1 -C 40 quaternized di- or tri-alkylammonium or carboxyalkyl groups are substituted; heterocyclic groups, nitro, halogen, cyano, C 1 -C 20 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, keto, carboxyl, C 1 -C 20 carboalkoxy, amino, C 1 -C 6 -Alkylamine or di- (C 1 -C 6 ) -alkylamine groups mean. These compounds in which R 2 and R 3 are hydrogen are particularly preferred. In principle, the R 3 group can hang at any possible position on the benzene ring of the isoquinoline compound. Preferred heterocyclic groups for the radicals R 2 and R 3 are the groups of pyridine, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, furan, tetrahydrofuran, dioxane, thiophene and tetrahydrothiophene.
Zur Oxidation der 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel (II) mit Hypochlorit setzt man vorzugsweise 1 bis 1,4 Mol-Äquivalente, insbesondere 1 Mol-Äquivalent Hypochlorit, bezogen auf 1 Mol-Äqui valent der Verbindung der Formel (II), ein. Erfindungsgemäß wird die Oxidation in Abwesenheit von organi schem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel ist somit Wasser. Die Oxidation führt man vorzugsweise derart durch, daß man zunächst 0,5 bis 4 Stunden bei 20 bis 50°C, insbesondere 2 Stunden bei 30°C, umsetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird anschließend mit einer Base, vorzugsweise mit 30 bis 80%igem Natriumhydroxid, insbesondere 50%igem Natriumhydroxid, hydrolysiert. Daneben sind als Basen geeignet Kaliumhydroxid und tertiäre Amine, z. B. Triethylamin, Cyclohexyldimethylamin. Insbesondere führt man die Hydrolyse bei 20 bis 100°C 1 bis 15 Stunden, bevorzugt bei 50 bis 80°C 4 bis 8 Stunden, durch. Die Hydrolyse durch die Base kann nach der Oxidation erfolgen oder aber auch bereits während des Verlaufes der Oxidation. Im letzteren Fall wird die Base bereits vor der Oxidation zugegeben. Nach der Oxidation und der Hydrolyse mit einer Base wird das Produkt, die 3,4-Dihydroisochinolinverbindung der Formel (III), in geeigneter Weise abgetrennt. Als besonders geeignet hat es sich erwiesen, das Produkt bei 80 bis 140°C, insbesondere bei 100 bis 120°C, und 15 bis 70 mbar, insbesondere 20 bis 50 mbar; im Vakuum zu destillieren. Weiterhin kann das Rohprodukt ohne weiteren Reinigungsschritt eingesetzt werden.Oxidation of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds of the formula (II) with hypochlorite is used preferably 1 to 1.4 molar equivalents, in particular 1 molar equivalent of hypochlorite, based on 1 molar equi valent the compound of formula (II). According to the invention, the oxidation in the absence of organi chemical solvent performed. Water is therefore suitable as a solvent. The oxidation is carried out preferably in such a way that initially 0.5 to 4 hours at 20 to 50 ° C, in particular 2 hours at 30 ° C, implements. In a preferred embodiment of the invention, a base is then used, preferably hydrolyzed with 30 to 80% sodium hydroxide, in particular 50% sodium hydroxide. Next to it are as Bases suitable potassium hydroxide and tertiary amines, e.g. B. triethylamine, cyclohexyldimethylamine. In particular the hydrolysis is carried out at 20 to 100 ° C. for 1 to 15 hours, preferably at 50 to 80 ° C. for 4 to 8 hours. The Hydrolysis by the base can take place after the oxidation or even during the course of the Oxidation. In the latter case, the base is added before the oxidation. After the oxidation and the Hydrolysis with a base makes the product, the 3,4-dihydroisoquinoline compound of formula (III), more suitable Separated way. It has proven to be particularly suitable to use the product at 80 to 140 ° C., especially at 100 to 120 ° C, and 15 to 70 mbar, in particular 20 to 50 mbar; distill in vacuo. Furthermore, that Raw product can be used without a further cleaning step.
In einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren wird die 3,4-Dihydroisochinolinverbindung der Formel (III) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R1-X quaterniert, wobei R1 und X- die oben genannten Bedeutungen haben. Als Ion für X- bevorzugt sind Toluolsulfonat und Methylsulfat. Ein bevorzugter Rest für R1 ist die Methylgruppe.In a further process according to the invention, the 3,4-dihydroisoquinoline compound of the formula (III) is quaternized by reaction with a compound of the formula R 1 -X, where R 1 and X - have the meanings mentioned above. As an ion for X - toluenesulfonate and methyl sulfate are preferred. A preferred radical for R 1 is the methyl group.
Die Quaternierung zu 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen, d. h. die Umsetzung zu quaternären Salzen, wird erfindungsgemäß bevorzugt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, Benzol, Aceton, Acetonitril, Cyclohexan, oder Isopropanol, durchgeführt. Besonders bevorzugt sind Wasser oder Toluol. Die Umsetzung wird insbesondere bei 20 bis 80°C für 0,5 bis 8 Stunden, vorzugsweise bei Raumtemperatur für 3 Stunden, durchgeführt. Geeigneterweise wird das Produkt, die Verbindung der Formel (I), ausgefällt bzw. es fällt von selbst während der Reaktion aus, abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Bevorzugt wird die Fällung durch Zusatz eines sehr unpolaren Lösungsmittels, z. B. Toluol, herbeigeführt.The quaternization to 3,4-dihydroisoquinolinium salts, i.e. H. the conversion to quaternary salts according to the invention preferably in water or an organic solvent, for example toluene, benzene, Acetone, acetonitrile, cyclohexane, or isopropanol. Water or toluene are particularly preferred. The reaction is carried out in particular at 20 to 80 ° C for 0.5 to 8 hours, preferably at room temperature for 3 hours. The product, the compound of the formula (I), is suitably precipitated or it precipitates automatically during the reaction, filtered off, washed and dried. Precipitation is preferred by adding a very non-polar solvent, e.g. B. toluene.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) entweder im Vakuum getrocknet oder als 10- bis 90%ige wäßrige Lösung, vorzugsweise als 40- bis 60%ige Lösung, sprühge trocknet.In a preferred embodiment of the invention, the compound of formula (I) is either in Vacuum dried or spray as a 10 to 90% aqueous solution, preferably as a 40 to 60% solution dries.
Die Trocknungseigenschaften und die Lagerstabilität des Feststoffes der Verbindung der Formel (I) nach der Trocknung lassen sich entscheidend dadurch verbessern, wenn man einer Lösung, die die Verbindungen der Formel (I) in Wasser enthält, poröse inerte Materialien zusetzt, wie beispielsweise Kieselgel, Aluminiumoxide, Zeolithe, Aluminiumsilicate und/oder Titandioxid. Bevorzugt werden derartige Materialien in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 30 Gew.-%, zugesetzt. Am meisten bevorzugt ist Kieselgel, z. B. erhältlich als Aerosil®OX 50 oder Sipernat®50 S. Um eine Lösung der Salze der Formel (I) in Wasser zu erhalten, führt man entweder die Quaternierung in Wasser durch oder löst bei einer Quaternierung in Toluol und anschließender Trocknung des Salzes das getrocknete Salz in Wasser. Die mit dem porösen, inerten Material versetzten Lösungen werden anschließend getrocknet, vorzugsweise sprühgetrocknet.The drying properties and the storage stability of the solid of the compound of formula (I) according to the Drying can be significantly improved if a solution containing the compounds of the Contains formula (I) in water, adds porous inert materials, such as silica gel, aluminum oxides, Zeolites, aluminum silicates and / or titanium dioxide. Such materials are preferred in an amount of 2 to 90 wt .-%, in particular from 10 to 30 wt .-%, added. Most preferred is silica gel, e.g. B. available as Aerosil®OX 50 or Sipernat®50 S. To obtain a solution of the salts of formula (I) in water, one either carries out the quaternization in water or, in the case of a quaternization, dissolves in toluene and then drying the salt the dried salt in water. The one with the porous, inert material mixed solutions are then dried, preferably spray-dried.
Die erfindungsgemäß hergestellten 3,4-Dihydroisochinolinium-Salze eignen sich insbesondere als Bleichkata lysatoren in Waschmitteln. Weiterhin eignen sie sich als Arzneimittel zur Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen (vgl. DE-A-34 07 955).The 3,4-dihydroisoquinolinium salts produced according to the invention are particularly suitable as bleaching kata analyzers in detergents. They are also suitable as medicines for the prophylaxis of thromboembolic Diseases (see DE-A-34 07 955).
Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, die die Erfindung näher erläutern. Preferred embodiments of the invention are described in the following examples, which Explain the invention in more detail.
Es werden in einem Kolben 218 g (1,5 mol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (91,7%ig) vorgelegt und unter Kühlung 894 g (1,5 mol) Natriumhypochlorit-Lösung (als 12,5%ige Lösung) zugegeben, wobei etwa eine Tempe ratur von 30°C gehalten wird. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 600 g (7,5 mol) Natronlauge (50%ig) zugegeben und 8 Stunden bei 80°C gerührt. Der Reaktionsansatz wird abgekühlt und es werden 500 g Wasser hinzugegeben. Es wird gewaschen und die wäßrige und organische Phase werden voneinander getrennt. Die organische Phase, die das Rohprodukt enthält, wird im Vakuum bei 40 mbar destil liert; Badtemperatur: 145°C; Übergangstemperatur: 115°C. Zunächst werden 2,9 g Restwasser abdestilliert. Dann werden 155,3 g (entsprechend 79% Gew.-Ausbeute) 3,4-Dihydroisochinolin ausgetragen. Der Gehalt an Wertprodukt liegt bei 94 bis 95% (GC). Als Rückstand verbleiben 42,8 g.There are placed in a flask 218 g (1.5 mol) of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (91.7%) and under Cooling 894 g (1.5 mol) sodium hypochlorite solution (as a 12.5% solution) was added, about a temp temperature of 30 ° C is maintained. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Then 600 g (7.5 mol) Sodium hydroxide solution (50%) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. The reaction mixture is cooled and 500 g of water are added. It is washed and the aqueous and organic phase separated from each other. The organic phase, which contains the crude product, is distilled in vacuo at 40 mbar profiled; Bath temperature: 145 ° C; Transition temperature: 115 ° C. First, 2.9 g of residual water are distilled off. Then 155.3 g (corresponding to 79% by weight yield) of 3,4-dihydroisoquinoline are discharged. The content of Product of value is 94 to 95% (GC). 42.8 g remain as residue.
In einem Kolben werden 322 g Toluol vorgelegt. Hierzu werden 138,1 g (1 mol) 3,4-Dihydroisochinolin (ca. 95%ig) gegeben und mit 189,8 g (1 mol) p-Toluolsulfonsäuremethylester (98%ig) versetzt. Der Reaktionsansatz wird auf 60°C erwärmt, wobei das Produkt bereits ausfällt. Es wird 3 Stunden bei 60°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird abgenutscht Reste im Kolben werden mit 2 × 350 ml Toluol ausgespült und der Filterkuchen wird mit dieser Lösungsmittelmenge gewaschen. Der gewaschene Filterkuchen wird ausgetragen und bei 70°C und 150 mbar toluolfrei getrocknet und anschließend gemahlen. Die Toluolphasen (Filtrat) werden gesammelt und nach Destillation wieder eingesetzt. Man erhält eine Ausbeute von 300,3 g (95 Gew.-% Ausbeute) N-Met hyl-3,4-dihydroisochinolinium-p-toluolsulfonsäuremethylester. Gemäß HPLC-Analyse enthält das Produkt 94,4% N-Methyl-3,4-dihydroisochinolinium-p-toluolsulfonsäuremethylester und 0,45% 3,4-Dihydroisochinolin.322 g of toluene are placed in a flask. For this, 138.1 g (1 mol) of 3,4-dihydroisoquinoline (approx. 95%) and mixed with 189.8 g (1 mol) of methyl p-toluenesulfonate (98%). The reaction approach is heated to 60 ° C, whereby the product already fails. The mixture is stirred at 60 ° C for 3 hours. After this Cooling is suction filtered. Residues in the flask are rinsed with 2 × 350 ml of toluene and the filter cake is washed with this amount of solvent. The washed filter cake is discharged and at 70 ° C and dried 150 mbar toluene-free and then ground. The toluene phases (filtrate) are collected and used again after distillation. A yield of 300.3 g (95% by weight yield) of N-Met is obtained hyl-3,4-dihydroisoquinolinium p-toluenesulfonate. According to HPLC analysis, the product contains 94.4% methyl N-methyl-3,4-dihydroisoquinolinium-p-toluenesulfonate and 0.45% 3,4-dihydroisoquinoline.
In einem Kolben werden 322 g Wasser vorgelegt. Hierzu werden 138,1 g (1 mol) 3,4-Dihydroisachinolin (ca. 95%ig) gegeben und es wird mit 189,8 g (1 mol) p-Toluolsulfonsäuremethylester (98%ig) versetzt. Der Reak tionsansatz wird auf 60°C erwärmt. Es wird 3 Stunden bei 60°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 98 g Aerosil®OX 50 (30 Gew.-% bezogen auf Eduktmenge) gemischt. Diese wäßrige Lösung wird sprühgetrocknet, wobei das Produkt als farbloses Pulver anfällt. Man erhält 405 g eines mit Aerosil®OX 50 abgemischten N-Methyl-3,4-dihydroisochinolinium-p-toluolsulfonsäuremethylesters.322 g of water are placed in a flask. For this, 138.1 g (1 mol) of 3,4-dihydroisoquinoline (approx. 95%) and 189.8 g (1 mol) of p-toluenesulfonic acid methyl ester (98%) are added. The reak is heated to 60 ° C. The mixture is stirred at 60 ° C for 3 hours. After cooling, 98 g Aerosil®OX 50 (30% by weight based on the amount of starting material) mixed. This aqueous solution is spray dried, the product being obtained as a colorless powder. 405 g of a mixture mixed with Aerosil®OX 50 are obtained N-methyl-3,4-dihydroisoquinolinium p-toluolsulfonsäuremethylesters.
In einem Kolben werden 200 g Wasser vorgelegt. Hierzu werden 138,1 g (1 mol) 3,4-Dihydroisochinolin (ca. 95%ig) zugegeben. Anschließend werden 126,1 g (1 mol) Dimethylsulfat unter Kühlung zugetropft. Die Tempe ratur sollte hierbei 30°C nicht überschreiten. Der Reaktionsansatz wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachge rührt. Nach dem Abkühlen wird mit 79 g Aerosil®OX 50 (30 Gew.-% bezogen auf Eduktmenge) gemischt. Diese wäßrige Lösung wird sprühgetrocknet, wobei das Produkt als Pulver anfällt. Man erhält 330 g eines mit Aerosil® OX 50 abgemischten N-Methyl-3,4-dihydroisochinolinium-methylsulfats.200 g of water are placed in a flask. For this, 138.1 g (1 mol) of 3,4-dihydroisoquinoline (approx. 95%) added. 126.1 g (1 mol) of dimethyl sulfate are then added dropwise with cooling. The tempe temperature should not exceed 30 ° C. The reaction mixture is replenished for 3 hours at room temperature stir. After cooling, it is mixed with 79 g of Aerosil®OX 50 (30% by weight based on the amount of starting material). This aqueous solution is spray dried, the product being obtained as a powder. 330 g of one with Aerosil® are obtained OX 50 mixed N-methyl-3,4-dihydroisoquinolinium methyl sulfate.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, das die großtechnische Herstellung von 3,4-Dihy droisochinolinverbindungen und von 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen ermöglicht.Thus, the present invention provides a process which enables the large-scale production of 3,4-dihy droisoquinoline compounds and 3,4-dihydroisoquinolinium salts.
Claims (7)
wobei R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C1-C20-Alkyl-, C1-C20-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Arylgruppen, die ggf. jeweils durch Aryl-, Phenyl-, Nitro-, Cyano-, Halo gen-, C1-C20-Alkyl-, Amino-, C1-C20-Aminoalkyl-, C1-C20-Thioalkyl-, C1-C20-Sulfoalkyl-, Carboxyle ster-, Hydroxy-, C1-C20-Alkoxy-, Polyalkoxy- oder C1-C40 quaternierte di- oder tri-Alkylammonium- oder Carboxyalkyl-Gruppen substituiert sind; heterocyclische Gruppen; Nitro-, Halogen-, Cyano-, C1-C20-Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Keto-, Carboxyl-, C1-C20-Carboalkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkyla min oder Di-(C1-C6)-Alkylamin-Gruppen bedeuten,
mit Natriumhypochlorit und/oder Kaliumhypochlorit in Abwesenheit von organischem Lösungsmittel un ter Erhalt der 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen der Formel
wobei R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oxidiert.1. A process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinoline compounds by oxidation of 1,2,3,4-tetrahy droisoquinoline compounds, characterized in that the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds of the formula
wherein R 2 and R 3 , which may be the same or different, are hydrogen; C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, phenyl or aryl groups, each optionally substituted by aryl, phenyl, nitro, cyano, halo, C 1 -C 20 - Alkyl, amino, C 1 -C 20 aminoalkyl, C 1 -C 20 thioalkyl, C 1 -C 20 sulfoalkyl, carboxyls, hydroxy, C 1 -C 20 alkoxy, polyalkoxy - or C 1 -C 40 quaternized di- or tri-alkylammonium or carboxyalkyl groups are substituted; heterocyclic groups; Nitro, halogen, cyano, C 1 -C 20 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, keto, carboxyl, C 1 -C 20 carboalkoxy, amino, C 1 -C 6 alkylla min or mean di- (C 1 -C 6 ) -alkylamine groups,
with sodium hypochlorite and / or potassium hypochlorite in the absence of organic solvent, while obtaining the 3,4-dihydroisoquinoline compounds of the formula
wherein R 2 and R 3 have the above meanings, oxidized.
wobei R1 Wasserstoff; eine C1-C20-Alkyl-, C1-C20-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Arylgruppe, die ggf. jeweils durch Aryl-, Phenyl-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, C1-C20-Alkyl-, Amino-, C1-C20-Aminoalkyl-, C1-C20-Thioalkyl-, C1-C20-Sulfoalkyl-, Carboxylester-, Hydroxy-, C1-C20-Alkoxy-, Polyalkoxy- oder C1-C40 quaternierte di- oder tri-Alkylammonium- oder Carboxyalkyl-Gruppen substituiert ist; oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet;
und X- ein oxidationsstabiles Gegenion, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Sulfat, Methylsulfat, Sulfonat, p-Toluolsulfonat, Bortetrafluorid, Phosphorpentafluorid, Phosphat, Cyanid, oder Ethylsulfat, bedeutet, umsetzt (quaterniert) unter Erhalt der 3,4-Dihydroisochinolinium-Salze der Formel
wobei R1 und X- die oben genannten Bedeutungen haben, und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C1-C20-Alkyl-, C1-C20-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Arylgruppen, die ggf. jeweils durch Aryl-, Phenyl-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, C1-C20-Alkyl-, Amino-, C1-C20-Aminoalkyl-, C1-C20-Thioalkyl-, C1-C20-Sulfoalkyl-, Carboxylester-, Hydroxy-, C1-C20-Alkoxy-, Polyalkoxy- oder C1-C40 quaternierte di- oder tri-Alkylammonium- oder Carboxyalkyl-Gruppen substituiert sind; heterocyclische Gruppen; Ni tro-, Halogen-, Cyano-, C1-C20-Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Keto-, Carboxyl-, C1-C20-Carboalkoxy-, Amino-, C1-C6-Alkylamin oder Di-(C1-C6)-Alkylamin-Gruppen bedeuten.4. A process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinolinium salts by oxidation of 1,2,3,4-tetrahy droisoquinoline compounds and subsequent quaternization, characterized in that one carries out the process according to one of the preceding claims and the 3,4- Dihydroisoquinol in combination with a compound of the formula R 1 -X,
wherein R 1 is hydrogen; a C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, phenyl or aryl group, which may in each case be replaced by aryl, phenyl, nitro, cyano, halogen, C 1 -C 20 - Alkyl, amino, C 1 -C 20 aminoalkyl, C 1 -C 20 thioalkyl, C 1 -C 20 sulfoalkyl, carboxyl ester, hydroxy, C 1 -C 20 alkoxy, polyalkoxy or C 1 -C 40 quaternized di- or tri-alkylammonium or carboxyalkyl groups; or represents a heterocyclic group;
and X - an oxidation-stable counterion, preferably chloride, bromide, sulfate, methyl sulfate, sulfonate, p-toluenesulfonate, boron tetrafluoride, phosphorus pentafluoride, phosphate, cyanide, or ethyl sulfate, is reacted (quaternized) to obtain the 3,4-dihydroisoquinolinium salts of formula
where R 1 and X - have the meanings given above, and R 2 and R 3 , which may be the same or different, are hydrogen; C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, phenyl or aryl groups, each optionally by aryl, phenyl, nitro, cyano, halogen, C 1 -C 20 alkyl -, Amino, C 1 -C 20 aminoalkyl, C 1 -C 20 thioalkyl, C 1 -C 20 sulfoalkyl, carboxyl ester, hydroxy, C 1 -C 20 alkoxy, polyalkoxy or C 1 -C 40 quaternized di- or tri-alkylammonium or carboxyalkyl groups are substituted; heterocyclic groups; Nitro, halogen, cyano, C 1 -C 20 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, keto, carboxyl, C 1 -C 20 carboalkoxy, amino, C 1 -C 6 alkylamine or di (C 1 -C 6 ) alkylamine groups.
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19507522A1 (en) | 1996-09-05 |
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