DE19501367A1

DE19501367A1 - New benzamidoalkyl piperidine derivs.

Info

Publication number: DE19501367A1
Application number: DE1995101367
Authority: DE
Inventors: Bernd-Wieland Dr Krueger; Stephan Dr Lensky; Reiner Dr Fischer; Klaus Dr Tietjen; Christoph Dr Methfessel; Albrecht Dr Marhold; Hermann Dr Hagemann; Alfred Prof Dr Maelicke; Bernhard Dr Schmidt; F-J Van Der Dr Staay
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1995-01-18
Filing date: 1995-01-18
Publication date: 1996-07-25

Abstract

Reissued in Week 9640. Benzamidoalkyl piperidines of formula (I) and their salts are new: R<1> = H or 1-10C alkyl; benzyl or benzoyl opt. ring-substd. by halo, 1-8C alkyl, 1-8C alkoxy, 1-8C alkylthio, CF3, OCF3 and/or SCF3; CH2OH; or pyridyl or pyridylmethyl; R<2> and R<3> = H, 1-8C alkyl or cycloalkyl; R<4> = H and R<5> = SOnCH2Ar, or R<4>+R<5> = O-CR<7>R<8>-CR<9>R<10>-O or O-CR<11>R<12>-O; n = 0-2; Ar = phenyl mono- or disubstd. by 1-8C alkyl, 1-8C alkoxy, 1-8C alkylthio, 1-6C haloalkyl, 1-6C haloalkoxy or halo; R<7>, R<9> = H or halo; R<8>, R<10>-R<12> = halo; m = 1-3.

Description

Die Erfindung betrifft Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine, Verfahren zu der Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behand lung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen.The invention relates to benzamidoalkyl-substituted piperidines, processes for the Production and their use in medicines, in particular for treatment brain disorders and depression.

In EP 229 391, EP 296 560 sowie US 5 306 720, JP 05/201 971, Sugimoto et al., J. Med. Chem. 33, 1880-7, 1990) wurden Piperidine zur Bekämpfung von Hirn leistungsstörungen beschrieben.In EP 229 391, EP 296 560 and US 5 306 720, JP 05/201 971, Sugimoto et al., J. Med. Chem. 33, 1880-7, 1990) were piperidines for combating brain performance disorders described.

Die Erfindung betrifft nun Benzamidoalkyl-substituierte Piperidine der allgemeinen Formel (I)The invention now relates to benzamidoalkyl-substituted piperidines of the general type Formula (I)

in welcher
R¹ für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylrest dieser beiden Gruppen durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen durch Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio substituiert sein kann, oder
für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, Cycloalkyl,
R⁴ für Wasserstoff und
R⁵ für einen Rest der Formelin which
R¹ represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, or
represents benzyl or benzoyl, where the phenyl radical of these two groups can be substituted by one or more identical or different substituents from the group halogen, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 8 carbon atoms by trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, or
represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl,
R² and R³ are the same or different and represent hydrogen, or represent straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, cycloalkyl,
R⁴ for hydrogen and
R⁵ for a residue of the formula

steht,
worin
n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und
R⁶ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 6 Fluor- und/oder Chloratomen bedeutet oder Halogen bedeutet,
R die Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der Formelstands,
wherein
n denotes the number zero, 1 or 2 and
R⁶ denotes straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms and up to 6 fluorine and / or chlorine atoms or means halogen,
R has the meaning of R⁶ or means hydrogen
or
R⁴ and R⁵ together with the phenyl system form a group of the formula

bilden,
worin
R⁷ und R⁹ Wasserstoff oder Halogen bedeuten und
R⁸ und R¹⁰ Halogen bedeuten,
R¹¹ und R¹² Halogen bedeuten
und
m für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht
und deren Salze.form,
wherein
R⁷ and R⁹ are hydrogen or halogen and
R⁸ and R¹⁰ are halogen,
R¹¹ and R¹² represent halogen
and
m stands for a number 1, 2 or 3
and their salts.

Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zur Behandlung und Prävention kognitiver und effektiver Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von seniler und präseniler Demenz, Demenz des Alzheimer-Typs, AIDS-bezogener Demenz, kognitiven Defiziten bei Parkinson, oder Huntington, oder Hirnleistungsstörungen in Fole von Infarktgeschehen und zur Behandlung von Depressionen.The compounds of formula (I) are suitable for treatment and prevention cognitive and effective diseases, especially for the treatment of senile and presenile dementia, dementia of the Alzheimer type, AIDS-related dementia, cognitive deficits in Parkinson's, or Huntington's, or brain disorders in fole of infarction and for the treatment of depression.

Die erfindungsgemäßen Benzamidoalkyl-substituierten Piperidine können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Säuren genannt.The benzamidoalkyl-substituted piperidines according to the invention can also be used in Form of their salts. In general, here are salts with organic or called inorganic acids.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Benzamido alkyl-substituierten Piperidine können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzol sulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Wein säure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.In the context of the present invention are physiologically acceptable salts prefers. Physiologically acceptable salts of the benzamido according to the invention alkyl-substituted piperidines can be salts of the substances according to the invention Mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Are particularly preferred e.g. B. salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzene sulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, wine acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch Diastereomere oder deren jeweiligen Mischungen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers as well as diastereomers or their respective mixtures.

Bevorzugt sind diejenigen Benzamidoalkyl-substituierten Piperidine der allgmeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei bei diesen Gruppen der Phenylring ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁴ für Wasserstoff und
R⁵ für die Gruppe der FormelPreferred benzamidoalkyl-substituted piperidines of the general formula (I) are those in which
R¹ stands for hydrogen, or stands for straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or stands for benzyl or benzoyl, with these groups the phenyl ring having one or more fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 6 carbon atoms or can be substituted by trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl,
R² and R³ are the same or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms,
R⁴ for hydrogen and
R⁵ for the group of the formula

worin
n die Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, und
R⁶ geradkettiges oder verzeigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Fluor- und/oder Chlor bedeutet oder Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
R die Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet,
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsystem eine Gruppe der Formelwherein
n denotes the number zero, 1 or 2, and
R⁶ denotes straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms or haloalkyl or haloalkoxy having up to 3 carbon atoms and up to 3 fluorine and / or chlorine or is fluorine, chlorine or bromine,
R has the meaning of R⁶ or means hydrogen,
or
R⁴ and R⁵ together with the phenyl system form a group of the formula

bilden,
worin
R⁷ und R⁹ Wasserstoff- Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und
R⁸ und R¹⁰ Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,
R¹¹ und R¹² Fluor, Chlor oder Brom bedeuten
und
m für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren Salze.form,
wherein
R⁷ and R⁹ are hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and
R⁸ and R¹⁰ are fluorine, chlorine or bromine,
R¹¹ and R¹² represent fluorine, chlorine or bromine
and
m represents a number 1 or 2,
and their salts.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Benzamidoalkyl-substituierten Piperidine der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Benzyl oder Benzoyl steht, wobei der Phenylring jeweils durch Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
für Hydroxymethyl steht, oder für Pyridyl oder Pyridylmethyl steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁴ für Wasserstoff steht und
R⁵ für die Gruppe der FormelParticularly preferred are those benzamidoalkyl-substituted piperidines of the general formula (I) in which
R¹ represents hydrogen, or
represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
represents benzyl or benzoyl, where the phenyl ring can in each case be substituted by fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or by trifluoromethyl, or
represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl,
R² and R³ are the same or different and
stand for hydrogen, or
represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R⁴ stands for hydrogen and
R⁵ for the group of the formula

steht, worin
n die Zahl 2 bedeutet, und
R⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor chlor-methyl oder Fluor oder Chlor bedeutet, oder
R für Bedeutung von R⁶ hat oder Wasserstoff bedeutet,
oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Phenylsubstituenten eine Gruppe der Formelstands in what
n denotes the number 2, and
R⁶ means straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluorine-chloro-methyl or fluorine or chlorine, or
R has the meaning of R⁶ or denotes hydrogen,
or
R⁴ and R⁵ together with the phenyl substituent is a group of the formula

bilden,
worin
R⁷ und R⁹ für Wasserstoff oder Fluor stehen, und
R⁸ und R¹⁰ für Fluor stehen und
m die Zahl 1 bedeutet
und deren Salze.form,
wherein
R⁷ and R⁹ represent hydrogen or fluorine, and
R⁸ and R¹⁰ represent fluorine and
m means the number 1
and their salts.

Darüber hinaus wurde ein Verfahren zur Herstellung der Benzamidoalkyl-substi tuierten Piperidine der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeich net ist, daß man
Piperidine der allgemeinen Formel (II)In addition, a process for the preparation of the benzamidoalkyl-substituted piperidines of the general formula (I) was found, which is characterized in that
Piperidines of the general formula (II)

in welcher
R², R³, R⁴, R⁵ und m die angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (III)in which
R², R³, R⁴, R⁵ and m have the meaning given,
with compounds of the formula (III)

R¹-X (III)R¹-X (III)

in welcher
R¹ die angegebene Bedeutung hat und
X für eine typische Abgangsgruppe, bevorzugt für Halogen steht,
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.in which
R¹ has the meaning given and
X represents a typical leaving group, preferably halogen,
if appropriate in inert solvents and if appropriate in the presence of an acid-binding agent.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema beispielhaft erläutert werden:The method according to the invention can be exemplified by the following scheme are explained:

Als Lösemittel für das Herstellverfahren eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxantetrahydrofuran, Glykoldimethyl ether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor ethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure triamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.The usual organic solvents are suitable as solvents for the manufacturing process Solvents that do not change under the reaction conditions. For this preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or Petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichlor ethane, carbon tetrachloride, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or Solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamid, acetonitrile, acetone or nitromethane. Mixtures are also possible to use the solvents mentioned.

Als säurebindenden Mittel können die üblichen Basen eingesetzt werden. Als Basen seien hier die allgemeinen organischen oder anorganischen Basen genannt. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Bariumhydroxid, Alkali carbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumethylat oder Kalium-tert.-butylat oder organische Amine wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin.The customary bases can be used as acid-binding agents. As Bases are general organic or inorganic bases. These preferably include alkali metal hydroxides such. B. sodium hydroxide or Potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth carbonates such as Calcium carbonate or alkali or alkaline earth alcoholates such as sodium or Potassium methylate, sodium or potassium ethylate or potassium tert-butoxide or organic amines such as triethylamine, diisopropylamine, pyridine, Diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine.

Die Reaktionstemperaturen können über einen größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis +130°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, besonders bevorzugt von 25°C bis 80°C.The reaction temperatures can be varied over a wide range. Generally one works in a range from -20 ° C to + 130 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably from 25 ° C to 80 ° C.

Die Reaktion kann bei normalem aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden.The reaction can take place under normal but also under increased or reduced pressure be performed.

Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen setzt man im allgemeinen auf 1 Mol des Piperidins der Formel (II) bis zu 2 Mol des Alkylhalogenides der Formel (III), bevorzugt 1,2 bis 1,5 Mol des Alkylhalogenides (III) ein.When carrying out the process for producing the invention Compounds are generally set to 1 mol of the piperidine of the formula (II) up to 2 mol of the alkyl halide of the formula (III), preferably 1.2 to 1.5 mol of the Alkyl halides (III).

Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung gerührt. Nach dem Abkühlen kann auf mehreren Wegen aufgearbeitet werden:
Entweder fällt man das Produkt mit Wasser aus der organischen Lösung aus, saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht nach und kristallisiert das Produkt um, oder man extrahiert die alkalisch gestellte wäßrige Phase mit einem organischen Lösemittel, trocknet die organischen Phasen und engt ein. Das Produkt läßt sich im allgemeinen aus einer konzentrierten Lösung in einem organischen Lösemittel mit Ether oder mit bei Raumtemperatur flüssigen Alkanen ausfällen.The reaction mixture is generally stirred at room temperature or with heating. After cooling, there are several ways of working up:
Either the product is precipitated from the organic solution with water, the precipitate formed is filtered off, washed and the product is recrystallized, or the alkaline aqueous phase is extracted with an organic solvent, the organic phases are dried and concentrated. The product can generally be precipitated from a concentrated solution in an organic solvent with ether or with alkanes which are liquid at room temperature.

Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.The compounds of formula (III) are known or can be known Methods are made.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.The compounds of the general formulas (II) and (III) are known or can be produced by known methods.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stoffe bei der Behandlung und Prävention kognitiver Störungen wird mit Hilfe einer Tiermodells belegt, welches auf dem räumlichen Gedächtnis beruht. In diesem ursprünglich von Morris beschriebenen Test (R. G. M. Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984) müssen Ratten lernen, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem Wasserpool zu lokalisieren. Dazu kommen die Tiere (alte, männliche Ratten, ca. 20 Monate alt) täglich 4 Trainingsläufe über einen Zeitraum von 10 Tagen. Gemessen wird die Latenzzeit für das Auffinden der Plattform und die zurückgelegte Strecke. Während des fortschreitenden Trainings verkürzt sich sowohl die Latenzzeit als auch die Schwimmstrecke durch die Aneignung einer Strategie zur räumlichen Lokalisation des Ziels. Die kognitiv verbessernde Wirkung von Prüfsubstanzen manifestiert sich in einer Beschleunigung der für den Lernprozeß benötigten Zeit, d. h. die Lernkurve wird steiler. Testsubstanzen werden täglich einmal (60 Minuten vor dem ersten Trainingslauf) appliziert. Kontrolltiere erhalten eine entsprechende Menge des Vehikels.The effectiveness of the substances according to the invention in the treatment and Prevention of cognitive disorders is demonstrated using an animal model, which is based on spatial memory. In this one originally from Morris described test (R.G. M. Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984) Learn rats, an invisible platform as the only way out locate from a water pool. Then there are the animals (old, male Rats, approx. 20 months old) 4 training runs daily over a period of 10 Days. The latency for finding the platform and the covered track. As training progresses, it shortens both the latency and the swimming distance by appropriating one Strategy for spatial localization of the target. The cognitively improving Effect of test substances manifests itself in an acceleration of the for Learning process took time, d. H. the learning curve becomes steeper. Will be test substances applied once a day (60 minutes before the first training run). Control animals receive an appropriate amount of the vehicle.

Am Ende der Trainingsphase, d. h. nach Ablauf des 40. Trainingslaufs wird die Plattform aus dem Wasser genommen und in einem weiteren Schwimmversuch geprüft, ob die Versuchstiere in einem definierten engen Umkreis der Trainings position der Plattform nach dieser suchen (Retentionstest).At the end of the training phase, d. H. after the 40th training run, the Platform taken out of the water and in another swimming test checked whether the experimental animals were within a defined, narrow radius of the training Find the position of the platform for this (retention test).

Die Testergebnisse zeigen, daß die beschriebenen Verbindungen das Lernverhalten der Tiere wie auch die Retention des Gelernten positiv beeinflussen. Die beschrie ben erfindungsgemäßen Verbindungen können daher sowohl zur therapeutischen als auch zur präventiven Behandlung von kognitiven Störungen allgemein, insbe sondere von Demenzen des Alzheimer-Typs, verwendet werden.The test results show that the described compounds have learning behavior of animals as well as the retention of what has been learned. The described ben compounds according to the invention can therefore both for therapeutic as well as for the preventive treatment of cognitive disorders in general, esp special of dementias of the Alzheimer type can be used.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung und Prävention affektiver Störungen wird mit Hilfe des "Rat Forced Swimmung Tests" belegt. Dieses Verhaltensmodell wurde erstmalig von Porsolt et al. (R. D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nature 266: 730-732, 1977) beschrieben und ist heut ein allgemein anerkanntes in-vivo Screeningmodell für die Auffindung neuer Anti drepressiva. Er beruht auf der Beobachtung, daß Ratten in einer ausweglosen Situation in einer unbeweglichen Stellung verharren ("behavioural despair"). In einem Vorversuch werden junge, adulte Ratten (3-4 Monate alt) für 20 Minuten einzeln in Glaszylinder (Höhe 40 cm, Durchmesser 20 cm) gesetzt, welche bis zu einer Höhe von 15 cm mit Wasser gefüllt sind. 24 Stunden nach diesem Vortest werden die Tiere wiederum in die Zylinder überführt, und die Dauer der Immo bilität über einen Zeitraum von 5 Minuten gemessen. Die beschriebenen Phosphor säureester werden im Zeitintervall zwischen den beiden Schwimmversuchen appliziert. Kontrollen erhalten das Vehikel.The effectiveness of the compounds according to the invention in the treatment and Prevention of mood disorders is carried out with the help of the "Rat Forced Swimming Test" busy. This behavioral model was first developed by Porsolt et al. (R. D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nature 266: 730-732, 1977) and is a today generally recognized in vivo screening model for the discovery of new anti drepressiva. It is based on the observation that rats are in a hopeless state The situation remains in an immobile position ("behavioral despair"). In In a preliminary experiment, young, adult rats (3-4 months old) are used for 20 minutes individually placed in glass cylinders (height 40 cm, diameter 20 cm), which up to 15 cm high are filled with water. 24 hours after this pre-test the animals are again transferred into the cylinder, and the duration of the immo measured over a period of 5 minutes. The described phosphorus Acid esters become in the time interval between the two swimming attempts applied. Controls get the vehicle.

Analog zu in der Literatur beschriebenen, klinisch aktiven Antidepressiva verkür zen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Immobilitätsdauer und führen zu einer Verhaltensaktivierung. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die beschriebenen Verbindungen auch zur Behandlung affektiver Störungen, insbesondere der De pression, geeignet.Analogous to clinically active antidepressants described in the literature zen the compounds of the invention the duration of immobility and lead to a behavioral activation. Based on these results, they are described Compounds also for the treatment of affective disorders, especially De pression, suitable.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Lysolen unter Verwendung inerter nicht toxischer pharma zeutische geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel überführen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, Suspensions or lysols using inert non-toxic pharma transfer suitable substances or solvents. Here, the therapeutically active compound each in a concentration of about 0.5 up to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in quantities that are sufficient to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the Active ingredients with solvents and / or carriers, optionally under Use of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case the use of water as a diluent, if appropriate organic Solvents can be used as auxiliary solvents.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere parlingual oder intravenös. Die Applikation kann auch transdermal z. B. durch Pflaster erfolgen.The application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, especially parlingual or intravenous. The application can also be transdermal e.g. B. done by plaster.

Für den Fall der parinteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parinteral application, solutions of the active ingredient can be taken Use of suitable liquid carrier materials can be used.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise von 0.01 bis 0.5 mg/kg, Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Quantities from about 0.001 to 1 mg / kg, preferably from 0.01 to 0.5 mg / kg, Body weight for effective results and oral administration Application, the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, bzw. der Art des Applikationsweges vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on body weight or the type of Application route of individual behavior towards the drug, the Kind of its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be enough with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. In the case of the application Larger quantities, it may be advisable to use these in several single doses spread over the day.

Experimental part Example 1 4- (4-Trifluoromethylthiophenyl) methylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (1-benzy-l-4-piperi din-4-yl) ethyl] benzamide

1.6 g (4 mmol) 4-(4-Trifluormethylthiophenyl)-methylsulfonyl-N-methyl-N-[2- (piperidin-4-yl)-ethyl]-benzamid und 0.65 g (5 mmol) Benzylchlorid wurden in 30 ml THF suspendiert und 24 h bei 25°C gerührt. Man gießt auf 200 ml 5proz. Natriumhydrogenkarbonatlösung und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 1.8 g (62%). Schmp. 93-95°C.1.6 g (4 mmol) of 4- (4-trifluoromethylthiophenyl) methylsulfonyl-N-methyl-N- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] benzamide and 0.65 g (5 mmol) benzyl chloride were in 30 ml of THF suspended and stirred at 25 ° C for 24 h. Pour 5% to 200 ml. Sodium bicarbonate solution and sucks off the resulting precipitate. Of the The residue was recrystallized from toluene. Yield: 1.8 g (62%). Mp 93-95 ° C.

Die in der nachfolgenden Tabelle I erwähnten Beispielverbindungen wurden analog dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.The example compounds mentioned in Table I below were prepared analogously to the method described in Example 1.

Beispiel 3 ist ein Öl. Es wurde massenspektrometrisch charakterisiert. MS (70eV) in/z (%): 610 (1; C₃₀H₃₂³⁷ClF₃N₂O₄5), 608 (3; M⁺), 517 (15; M⁺-C₆H₅CH₂), 231 (52; C₆H₅CH₂NC₅H₉CH₂CH₂NCH₃⁺), 91(100; C₆H₅CH₂⁺).Example 3 is an oil. It was characterized by mass spectrometry. MS (70eV) in / z (%): 610 (1; C₃₀H₃₂³⁷ClF₃N₂O₄5), 608 (3; M⁺), 517 (15; M⁺-C₆H₅CH₂), 231 (52; C₆H₅CH₂NC₅H₉CH₂CH₂NCH₃⁺), 91 (100; C₆H₅CH₂⁺).

Beispiel 9 ist ein Öl. Es wurde massenspektrometrisch charakterisiert: MS (70eV) m/z (%): 416 (8, M⁺), 415 (9, M⁺-H), 325 (100, M⁺-C₆H₅CH₂).Example 9 is an oil. It was characterized by mass spectrometry: MS (70eV) m / z (%): 416 (8, M⁺), 415 (9, M⁺-H), 325 (100, M⁺-C₆H₅CH₂).

Folgende Vorschriften beschreiben die Synthese der benötigten Säuren bzw. Säurechloride der Formel III:The following regulations describe the synthesis of the required acids or Acid chlorides of formula III:

8-methyl-2,2,3-trifluoromethyl-benzo-1,4-dioxane (11)

In einer Rührapparatur werden 240 g 2,3-Dihydroxytoluol, 600 ml Tetramethylensulfon, 200 g Kaliumhydroxid und 12 ml Wasser vorgelegt und auf 110°C erhitzt. 240 g of 2,3-dihydroxytoluene, 600 ml of tetramethylene sulfone, 200 g of potassium hydroxide and 12 ml of water are placed in a stirring apparatus and heated to 110.degree.

Anschließend werden 250 g Trifluorchlorethylen im Maße der Aufnahme einge leitet. Nach Ende der Aufnahme wird abgekühlt, ein Vakuum von 15 mbar ange legt und destilliert. Das Rohdestillat bis Kp: 100°C/15 mbar wird getrocknet und erneut destilliert. Ausbeute 290 g. Sdp.: 70-2/14 mbar; n: 1.4575.Then 250 g of trifluorochloroethylene are added to the extent of the uptake directs. After the end of the recording, the mixture is cooled and a vacuum of 15 mbar is applied puts and distilled. The crude distillate up to Kp: 100 ° C / 15 mbar is dried and distilled again. Yield 290 g. Bp: 70-2 / 14 mbar; n: 1.4575.

7-methyl-2,2,3-trifluorobenzo-1,4-dioxane (12)

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 3,4-Dihydroxytoluol erhalten. Sdp.: 77-78°C/15 mbar.The compound is obtained analogously to Example 11 from 3,4-dihydroxytoluene. Sdp .: 77-78 ° C / 15 mbar.

2-chloro-5- (trichloromethyl) -2,3,3-trifluorobenzo-1,4-dioxane (13)

In einer Chlorierungsapparatur werden 240 g 11 bei 120°C unter UV-Bestrahlung vorgelegt und bis zur Sättigung unter GC-Kontrolle chloriert. Durch Destillation werden 370 g Produkt erhalten. Sdp. 128-30°C/18 mbar; n: 1.5131.In a chlorination apparatus 240 g 11 at 120 ° C under UV radiation submitted and chlorinated to saturation under GC control. By distillation 370 g of product are obtained. Bp 128-30 ° C / 18 mbar; n: 1.5131.

2-chloro-6- (trichloromethyl) -2,3,3-trifluorobenzo-1,4-dioxane (14)

Die Verbindung wird analog Beispiel 13 aus 14 erhalten: Sdp.: 133-4°C/18 mbar. The compound is obtained analogously to Example 13 from 14: bp: 133-4 ° C / 18 mbar.

2-chloro-5- (chlorocarbonyl) -2,3,3-trifluorobenzo-1,4-dioxane (15)

Es werden 68 g 13 mit 0.3 g Eisen-(III)-chlorid vorgelegt, 3.5 g Wasser zudosiert und langsam auf 120°C erhitzt. Die Chlorwasserstoffentwicklung ist nach etwa 40 min. beendet und das Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 49 g Produkt erhalten. Sdp.: 122-5°C/18 mbar; n: 1.5045.68 g of 13 are initially charged with 0.3 g of iron (III) chloride, and 3.5 g of water are metered in and slowly heated to 120 ° C. The evolution of hydrogen chloride is after about 40 min. terminated and the product is distilled under reduced pressure. It 49 g of product are obtained. Bp: 122-5 ° C / 18 mbar; n: 1.5045.

2-chloro-6- (chlorocarbonyl) -2,3,3-trifluorobenzo-1,4-dioxane (16)

Die Verbindung wird analog Beispiel 15 aus 14 erhalten. Sdp.: 128-30°C/18 mbar.The compound is obtained analogously to Example 15 from 14. Sp: 128-30 ° C / 18 mbar.

2,2,3,3-tetrafluoro-6-isopropyl-benzo-1,4-dioxane (17)

In einem VA-Rührautomaten werden 500 ml Fluorwasserstoff und 2,2,3,3-Tetra fluorbenzo-1,4-dioxan vorgelegt und 40 g Isopropylchlorid zugetropft. An schließend wird für 2 h bei 20°C nachgerührt und destilliert. Nach Destillation des Fluorwasserstoffs wird unter reduziertem Druck weiterdestilliert und nicht umge setztes Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Anschließend geht das Produkt über (Sdp.: 78-80°C/20 mbar). Ausb. 32 g, n: 1.4355. 500 ml of hydrogen fluoride and 2,2,3,3-tetra submitted fluorobenzo-1,4-dioxane and added dropwise 40 g of isopropyl chloride. On the mixture is then stirred at 20 ° C. for 2 h and distilled. After distilling the Hydrogen fluoride is further distilled under reduced pressure and not vice versa set raw material recovered. Then the product passes (Bp: 78-80 ° C / 20 mbar). Educ. 32 g, n: 1.4355.

2,2,3,3-tetrafluoro-6-carboxy-benzo-1,4-dioxane (18)

In einer Rührapparatur mit Rückflußkühler werden 300 ml 45 proz. Salpetersäure und 50 g 17 für 15 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann 30 g 98proz. Salpetersäure zudosiert und erneut 10 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt. Es fallen 20 g Produkt an. Sdp.: 108-10°C.In a stirring apparatus with a reflux condenser, 300 ml 45 percent. nitric acid and 50 g of 17 refluxed for 15 h, then 30 g of 98%. Nitric acid was metered in and heated again to boiling under reflux for 10 h. To After cooling, the solid is suctioned off. There are 20 g of product. Bp: 108-10 ° C.

2,2,3,3-tetrafluoro-6- (chlorocarbonyl) benzo-1,4-dioxane (19)

Zu 40 ml Thionylchlorid werden 1 ml Dimethylformamid gegeben und an schließend bei 50°C 24.5 g 18 eingetragen. Nach Ende der Zugabe wird für 30 min auf 75°C erhitzt. Dann wird nicht verbrauchtes Thionylchlorid abdestilliert, anschließend das Produkt rektifiziert. Ausb. 23.4 g. Sdp.: 80°C/0.08 mbar.1 ml of dimethylformamide are added to 40 ml of thionyl chloride and added finally entered 24.5 g 18 at 50 ° C. After the addition is over for 30 heated to 75 ° C for min. Then unused thionyl chloride is distilled off, then rectified the product. Educ. 23.4 g. Bp: 80 ° C / 0.08 mbar.

4- (4-Trifluoromethylthiophenyl) methylthiobenzoic acid ethyl ester (20)

50 g 4-Mercaptobenzoesäureethylester, 59.5 g 4-Trifluormethylthiobenzylchlorid und 28 g Kaliumkarbonat wurden in 11 Acetonitril 16 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und engt ein. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Essigester und Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Ausb. 96 g. Schmp. 72-5°C.50 g of ethyl 4-mercaptobenzoate, 59.5 g of 4-trifluoromethylthiobenzyl chloride and 28 g of potassium carbonate were refluxed in 11 acetonitrile for 16 h Boiling heated. Allow to cool and concentrate. The residue is covered with a Mixture of ethyl acetate and water added. The aqueous phase is still extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases over Magnesium sulfate dried and then concentrated. Educ. 96 g. Mp 72-5 ° C.

4- (4-Trifluoromethylthiophenyl) methyldioxothiobenzoic acid ethyl ester (21)

95 g 20 wurden in 1400 ml Eisessig gelöst und mit 96 ml 35%iger Wasser stoffperoxidlösung versetzt. Der Ansatz wurde 4 h auf 60°C erwärmt. Man läßt abkühlen und gießt auf etwa 2000 g Eis, läßt etwa 16 h stehen und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Ausb. 105 g. Schmp. 162°C95 g of 20 were dissolved in 1400 ml of glacial acetic acid and with 96 ml of 35% water peroxide solution added. The mixture was heated to 60 ° C. for 4 h. You leave cool and pour on about 2000 g of ice, let stand for about 16 h and suck the precipitation formed. Educ. 105 g. Mp 162 ° C

4- (4-trifluoromethylthiophenyl) methyldioxothiobenzoic acid (22)

20 g 21 wurden in 50 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 2 ml konz. Schwefelsäure 16 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Ausb. 18.5 g. Schmp. 86°C. 20 g of 21 were concentrated in 50 ml of glacial acetic acid, 5 ml of water and 2 ml. Sulfuric acid 16 h heated to boiling under reflux. Allow to cool and suck the precipitation formed. Educ. 18.5 g. Mp 86 ° C.

Analog Beispiel 22 wurden hergestellt die in der folgenden Tabelle erwähnten Verbindungen:Analogously to Example 22, those mentioned in the following table were prepared Links:

Claims

1. benzamidoalkyl-substituted piperidines of the general formula (I), in which
R¹ represents hydrogen, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, or represents benzyl or benzoyl, the phenyl radical of these two groups being substituted by one or more identical or different substituents from the group halogen, straight-chain or branched alkyl, Alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms can be substituted by trifluoromethyl, trifluoromethoxy or trifluoromethylthio, or
represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl,
R² and R³ are the same or different and stand for hydrogen, or for straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms, cycloalkyl,
R⁴ for hydrogen and
R⁵ for a residue of the formula stands,
wherein
n denotes the number zero, 1 or 2 and
R⁶ denotes straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 8 carbon atoms or straight-chain or branched haloalkyl or haloalkoxy with up to 6 carbon atoms and up to 6 fluorine and / or chlorine atoms or means halogen,
R has the meaning of R⁶ or means hydrogen
or
R⁴ and R⁵ together with the phenyl system form a group of the formula form,
wherein
R⁷ and R⁹ are hydrogen or halogen and
R⁸ and R¹⁰ are halogen,
R¹¹ and R¹² represent halogen
and
m stands for a number 1, 2 or 3
and their salts.

2. benzamidoalkyl-substituted piperidines of the formula (I) according to claim 1,
in which
R¹ stands for hydrogen, or for straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or for benzyl or benzoyl, with these groups the phenyl ring having one or more fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 6 carbon atoms or can be substituted by trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl,
R² and R³ are the same or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms,
R⁴ for hydrogen and
R⁵ for the group of the formula wherein
n denotes the number zero, 1 or 2, and
R⁶ straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 6
Is carbon atoms or haloalkyl or haloalkoxy having up to 3 carbon atoms and up to 3 fluorine and / or chlorine or is fluorine, chlorine or bromine,
R has the meaning of R⁶ or means hydrogen,
or
R⁴ and R⁵ together with the phenyl system form a group of the formula form,
wherein
R⁷ and R⁹ are hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, and
R⁸ and R¹⁰ are fluorine, chlorine or bromine,
R¹¹ and R¹² means chlorine, fluorine or bromine and
m represents a number 1 or 2,
and their salts.

3. benzamidoalkyl-substituted piperidines of the formula (I) according to claim 1,
wherein
R¹ represents hydrogen, or
represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or represents benzyl or benzoyl, where the phenyl ring can in each case be substituted by fluorine, chlorine or bromine, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or by trifluoromethyl, or represents hydroxymethyl, or represents pyridyl or pyridylmethyl,
R² and R³ are the same or different and stand for hydrogen, or stand for straight-chain or branched alkyl with up to 4 carbon atoms,
R⁴ stands for hydrogen and
R⁵ for the group of the formula stands in what
n denotes the number 2, and
R⁶ denotes straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluorochloromethyl or fluorine or chlorine, or
R has the meaning of R⁶ or means hydrogen,
or
R⁴ and R⁵ together with the phenyl substituent is a group of the formula form,
wherein
R⁷ and R⁹ represent hydrogen or fluorine, and
R⁸ and R¹⁰ are fluorine
and
m means the number 1
and their salts.

4. Benzamidoalkyl-substituted piperidines according to Claims 1 to 3 therapeutic treatment.

5. A process for the preparation of benzamidoalkyl-substituted piperidines according to claim 1 to 3, characterized in that piperidines of the general formula (II) in which
R², R³, R⁴, R⁵ and m have the meaning given, with compounds of the formula (III) R¹-X (III) in which
R¹ has the meaning given above and
X represents a typical leaving group, preferably halogen,
if appropriate in inert solvents and if appropriate in the presence of an acid-binding agent.

6. Drugs containing benzamidoalkyl-substituted piperidines after Claims 1 to 3.

7. Medicament according to claim 6 for the treatment of brain disorders.

8. Medicament according to claim 6 for the treatment of depression.

9. Use of benzamidoalkyl-substituted piperidines according to claim 1 to 3 for the manufacture of pharmaceuticals.

10. Use according to claim 9 for the manufacture of medicaments for Treatment of brain disorders and depression.