DE19500428A1

DE19500428A1 - Verfahren zur Abtrennung von trägerfreien Radionukliden aus Targetflüssigkeit, dessen Anwendung und dafür geeignete Anordnung

Info

Publication number: DE19500428A1
Application number: DE19500428A
Authority: DE
Inventors: Kurt Hamacher; Gerrit Blessing
Original assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Current assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Priority date: 1994-01-11
Filing date: 1995-01-10
Publication date: 1995-07-13
Anticipated expiration: 2015-01-11
Also published as: US5770030A; EP0739233B1; WO1995018668A1; JP3732856B2; EP0739233A1; JPH09507162A; DE19500428C2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Abtrennung von trägerfreien Radio nukliden aus flüssigem bzw. verflüssigbarem Target material mit geringer elektrischer Leitfähigkeit, die durch einen Nuklearprozeß, insb. durch Zyklo tronstrahlung in ionisierbarer bzw. polarisierbarer Form entstehen, innerhalb einer Elektrodenanordnung durch Anlegen eines elektrischen Feldes zur Elektro fixierung des Nuklids an einer der Elektroden, von der das Nuklid nach Entfernung der Targetflüssig keit und Zugabe von Lösungsmittel für die weitere Ver arbeitung bei abgeschaltetem Feld oder in einem Feld entgegengesetzter Polung wieder in Lösung gebracht wird, und sie umfaßt die Anwendung dieses Verfahrens und eine dafür geeignete Durchflußzelle.

Bei der Herstellung von Radiotracer-Verbindungen, die insbesondere in der medizinischen Diagnostik eine bedeutende Rolle spielen, werden insbesondere kurzle bige Radionuklide eingesetzt, die ferner möglichst in trägerfreier Form vorgesehen werden.

Daraus ergibt sich ein Zwang zu möglichst zeitsparender Arbeitsweise mit möglichst hoher Markierungsausbeute trotz trägerfreier Arbeitsweise, wobei zusätzlich bei Verwendung teurer Targetmaterialien auf deren mög lichst verlustarme Rückgewinnung geachtet werden sollte.

Ein besonders elegantes Verfahren zur Gewinnung von Ra dionukliden für die Radiotracertechnik besteht in der Zyklotron-Bestrahlung von Targetmaterial, wofür als Beispiel zur Veranschaulichung die Erzeugung von ¹⁸F aus ¹⁸O-H₂O dienen kann: ¹⁸F hat eine Halbwertszeit von ca. 110 min und wird u. a. zur Synthese von ¹⁸F- Fluordesoxyglucose für die Positronen-Emissions- Tomographie angewandt. Es wird durch Zyklotron- Bestrahlung aus ¹⁸O-H₂O gebildet, das mit einem Preis von etwa 150,-- DM/g in die Prozeßkosten eingeht.

Gemäß der bereits seit etwa 8 Jahren umfänglich ange wandten Technik wird das im Zyklotron gebildete ¹⁸F- Fluorid vom ¹⁸O-H₂O durch Ionenaustausch getrennt, wo bei zum einen [¹⁸O]H₂O-Verluste sowie eine Kontamina tion desselben durch organische Inhaltsstoffe der Ionenaustauscher und [¹⁶O]H₂O-Zumischung durch anhän gende Feuchtigkeit auftreten.

Daneben ist auch eine Verfahrensweise bekannt, nach der die Targetflüssigkeit unter Zusatz von basischen Pha sentransferkatalysatoren und/oder von Carbonaten vom [¹⁸F]-Fluorid durch Destillation getrennt wird.

Die vorstehenden Verfahrensweisen sind klar ersichtlich unbefriedigend, obzwar bereits über längere Zeit im Ge brauch.

Es wurde auch bereits ein Verfahren der eingangs genann ten Art von D. Alexoff et al. (Appl. Radiat. Isot. Vol. 40, No. 1, Seiten 1-6, 1989) untersucht, die eine elektroche mische Zelle aus ineinandergreifenden Tiegeln mit verän derbarem Abstand beschreiben, von denen der innere, als Kathode dienende Platintiegel mittels einer Mikrometer schraube höhenverstellbar und der äußere aus Graphit oder Glaskohlenstoff bestehende Tiegel in einer zer legbaren PVC-Halterung untergebracht und für einen Flüssigkeitsaustausch über eine Art Heber eingerichtet ist.

Die Gleichspannungsquelle war von 0 bis 20 V regulier bar bei Stromstärken bis 1 Ampère. Soweit ersichtlich, wurden Feldstärken von 100-300 V/cm angewandt.

Für die Verwendung von Graphittiegeln werden ¹⁸F-Aus beuten bis 70% angegeben. Insgesamt werden Zellen mit Platin- und Glaskohlenstoffelektroden als ineffizient für Routineproduktion größerer Nuklidmengen bezeichnet und der Ionenaustauscher-Methode der Vorzug gegeben.

Entgegen dieser Auffassung wurde nun jedoch eine der Praxis besonders angemessene Radionuklidabtrennung vom Targetmaterial unter praktisch verlustfreier Rückgewin nung des letzteren und ausreichend hoher Ausbeute an Radionuklid bei geringem Zeitaufwand entwickelt, die von der eingangs genannten Elektrofixierung Gebrauch macht und im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer Durchflußzelle mit permanenter Elek trodenanordnung arbeitet und die Abtrennung der Target flüssigkeit unter Aufrechterhaltung der Fixierungsspan nung vornimmt.

Weitere Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.

Die erfindungsgemäße Technik erlaubt die glatte Ein kopplung der Radionuklid/Targetflüssigkeits-Trennung in den Radiotracer-Syntheseprozeß bei bes. guter Wirt schaftlichkeit durch Minimierung von Targetverlusten bei hoher Nuklidausbeute und rascher Verfahrensweise, die einem automatischen Betrieb bestens angepaßt ist.

Diese Technik wurde ausgehend von einem zyklotron-bestrahl ten H₂¹⁸O-Target entwickelt und daher nachfolgend im we sentlichen unter Bezugnahme auf dieses spezielle Beispiel beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren basiert auf folgendem Prinzip: Polarisierbare oder ionogene, trägerfreie Ra dionuklide, gelöst in Flüssigkeiten mit geringer elek trischer Leitfähigkeit, werden in der Weise aus der Lö sung isoliert, daß in einem elektrischen Feld das je weilige Radioisotop in polarisierter oder ionischer Form zu der entgegengesetzt geladenen Elektrode wan dert und dort durch eine Art "Elektroadsorption" fixiert wird. Dabei erweist sich eine Koaxialgeometrie mit relativ großer Fixierungselektrode und die Vermei dung von Feldstärkespitzen als besonders zweckmäßig für die trägerfreie Aufsammlung des Radionuklids aus der von ionogenen Zusätzen freien Targetflüssigkeit. Nach erfolgter Fixierung des Radionuklids an der Elektrode kann die Targetflüssigkeit praktisch quantitativ vom Radionuklid - bei Aufrechterhaltung des elektrischen Feldes - entfernt werden. Durch nachfolgende Aufhebung des elektrischen Feldes oder kurzzeitige Umpolung der Elektroden kann das Radioisotopanion bzw. -kation wie der in Lösung gebracht werden, wofür insb. hochreines "normales" Wasser dient. Anschließend kann die on-line Verteilung der wäßrigen Aktivlösung zu den Synthese boxen erfolgen.

Die erfindungsgemäße Durchflußzelle ist insbesondere direkt in den Transportweg von der Bestrahlungsstation zur Radiotracersynthese (z. B. Herstellung von [¹⁸F]- Fluordesoxyglucose) bzw. Syntheseapparatur eingeschaltet oder bildet ggf. sogar einen Teil der Transportleitung oder der Syntheseapparatur selbst.

Als Elektrodenmaterial kommen Stoffe in Betracht, die einerseits unter den gegebenen Bedingungen eine chemi sche Reaktion oder irreversible Insertion des Radio nuklids in das Elektrodenmaterial ausschließen und an dererseits das In-Lösung-Gehen des Radionuklids bei Um polung des Systems gewährleisten. Glaskohlenstoff (Sigradur®) sowie Platin erfüllen die Voraussetzun gen. Vor der Ablösung des Radionuklids von der Elektrode kann - bei angelegtem Feld - zweckmäßigerweise "zwi schengespült" werden, und das nachfolgende Inlösungbringen des Nuklids kann bei abgeschaltetem Feld ggf. unter Er wärmung erfolgen. Als Lösungsmittel kann hochreines Wasser oder ggf. das für die anschließende Synthese des Radio tracers vorgesehene Lösungsmittel (z. B. Acetonitril ggf. mit Zusätzen wie Lösungsvermittlern z. B. Komplexbildnern) dienen.

Als Spannungsquelle dient zweckmäßigerweise eine Gleich spannungsquelle, die stufenweise bis etwa 30 V Spannung abgibt. Für die Abscheidung werden Feldstärken angestrebt, die vorzugsweise nicht über 100 V/cm hinausgehen. Eine möglichst eingeebnete, "geschlossene" Oberfläche der Fixierungselektrode erscheint zweckmäßig.

Weitere Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgend wiedergegebenen Durchführungsbeispielen, an Hand der beigefügten Zeichnungen. Es zeigen im einzel nen:

Fig. 1 ein Schema für eine Trennapparatur mit Durch flußzelle;

Fig. 2 eine dafür geeignete Durchflußzelle im Detail;

Fig. 3 ein Schema für eine als Leitungsteil fungierende Durchflußzelle; und

Fig. 4 ein Kurvenbild für ein Beispiel der Elektrofixie rung und -wiederauflösung eines Radionuklids.

Gemäß Fig. 1 umfaßt eine Anordnung für die Abtrennung von ¹⁸F aus zyklotron-bestrahltem H₂¹⁸O eine Durchfluß zelle 1 mit einer als Zulaufkapillare ausgebildeten Elektrode 2 und einer die Gefäßwand bildenden, im we sentlichen zylindrischen Anode 3. Das Schema wird an Hand der nachfolgend angegebenen Verfahrensschritte der Radionuklid/Targetflüssigkeits-Trennung ohne weiteres verständlich werden:

1) Transport der ¹⁸F enthaltenden Targetflüssigkeit (H₂¹⁸O) von der Bestrahlungstation (Target) zur Durchflußzelle

Mittels der gasgefüllten (He) Spritze II wird die wäß rige Phase aus dem Target durch die Ventile V2 und V6 in die Durchflußzelle 1 gedrückt. Der kontrollierte, langsame Transport verhindert ein Verspritzen des am unteren Ende der Zelle über die Kapillare 2 zulaufenden ¹⁸O-Wassers innerhalb der Zelle.

2) Abscheidung des ¹⁸F durch Elektroadsorption

Bei einer Gleichspannung von 20 V wird das negativ ge ladene Fluoridion an dem gegenüber der als Kathode ge schalteten Kapillare 2 anodisch geschalteten, zylindri schen Sigradur®-Mantel 3 innerhalb von etwa 6 min ab geschieden bzw. fixiert. Nach der Elektroadsorption des ¹⁸F wird das von ionogenen Zusätzen freie ¹⁸O-Wasser
unter Aufrechterhaltung des elektrischen Feldes mit einem schwachen, regelbaren Heliumstrom, der über die Ventile V11 und V10 zutritt, in das Sammelgefäß 14 trans portiert. Das für die Bestrahlung eingesetzte Wasser wird so nahezu quantitativ zurückgewonnen.

3) Überführung des elektrofixierten ¹⁸F in "normales" Wasser

In die Zelle 1 werden mittels der Spritze III über die Ventile V6 und V12 2 ml Wasser eingefüllt. Zur raschen und quantitativen Überführung des ¹⁸F in die wäßrige Phase wird das Wasser während der Umpolung des elektri schen Feldes (die Platinkapillare 2 bildet nunmehr die Anode) vorzugsweise erwärmt. Hierzu wird der Sigradur®- Mantel 3 durch eine Widerstandsheizung auf etwa 50°C ge bracht. - Für den Ablösevorgang kann das für die Fixie rung angelegte und während der Entfernung des H₂¹⁸O aus der Zelle und gegebenenfalls anschließender "Zwischen spülung" aufrechterhaltene Feld auch nur kurzzeitig umge polt und dann abgeschaltet oder auch lediglich abgeschal tet werden. - Das ¹⁸F-haltige Wasser wird nach etwa 5 min mit Hilfe eines Heliumstromes über die Ventile V8 und V9 durch eine Polypropylenleitung zu den Synthesemodulen (Boxen) transportiert.

4) Trocknung der Zelle zur Vorbereitung des Systems für eine erneute Separation

Die entleerte Zelle 1 wird - bei gleichzeitiger Erwär mung des Sigradur®-Mantels 3 - durch einen Heliumstrom getrocknet, damit eine erneute Befüllung der Zelle mit ¹⁸F/¹⁸O-Wasser nicht zu einer Verdünnung des Target wassers und damit zu einer Qualitätsminderung desselben führt. Beim Trockenprozeß wird Helium über die Ventile V13 und V6 durch die Platinkapillare eingeleitet und über das Ventil V7 und die angekoppelte Al₂O₃-Kartusche nach außen abgeleitet. Die Kartusche hat den Zweck, eventuell gasförmig austretendes ¹⁸F zu fixieren und so eine Kontamination der Umgebung zu verhindern. Die Trocknung dauert etwa 15 min. (Das Ventil V7 ist bei jedem Füllvorgang und während der Elektroadsorption und -desorption geöffnet).

Die Schritte 1 bis 3 nehmen insgesamt etwa 15 min in Anspruch.

Gemäß Fig. 2 besteht die Durchflußzelle im wesentlichen aus dem Mantel 3 und einer axialen Platinkapillare 2, durch die hindurch das zylinderförmige Gefäß gefüllt wird bzw. durch die Inertgas in die Kammer eingeleitet werden kann. Die Höhe des Zylinders ist so bemessen, daß der Füllstand der ¹⁸F/H₂¹⁸O-Lsg. etwa 50-70% des Gesamtvolumens beträgt. Das Innenvolumen der Pt- Kapillare beträgt 35 µl. Bei normalem Füllstand ist das Flüssigkeitsvolumen innerhalb der Kapillare etwa 20 µl, so daß die der ¹⁸F-Fluoridabscheidung nicht zur Verfügung stehende Flüssigkeitsmenge lediglich 1-2% des Gesamt volumens entspricht. Das System wird durch eine Kunststoffhalterung 5 fixiert und abgedichtet. Am unteren Ende der Halterung ist ein flacher Tichter einge arbeitet, der in die das Wasser abführende Leitung einmündet. Im Kopfteil der aus PEEK gefertigten Halterung 5 befindet sich eine He-Zuleitung 6 sowie eine Öffnung 7; durch die Gas nach außen abgeleitet werden kann. Ein regelbarer Gasstrom ermöglicht eine kontrollierte Entleerung der Zelle. Der Sigradur®-Zylinder 3 und die Platinkapillare sind an eine Gleichstromquelle 8 angeschlossen und können wahlweise als Kathode oder Anode geschaltet werden. Darüber hinaus kann die Durchflußzelle durch einen Warmluftstrom oder eine elektrische Heizung, wie z. B. eine Heizwicklung, erwärmt werden. Besonders zweckmäßig wird die Anordnung durch eine Programmsteuerung ergänzt die für die Spannungsbeaufschlagung und Beheizung der Zelle sorgt.

Bei dem gezeigten Beispiel hatte der Sigradur®-Zylinder eine Länge von 70 min und einen Innendurchmesser von 7 min. Der Innendurchmesser der Platin-Kapillare betrug 0,8 mm und der Elektrodenabstand 2,7 mm.

Die vorstehend genannten Zahlenwerte sind nur Beispiele, die selbst verständlich gemäß den jeweiligen praktischen Erfordernissen abgewandelt werden können, wobei zu berücksichtigen ist, daß die Targetflüssigkeit bei batch-Betrieb in der Zelle zweckmäßigerweise unter Freilassung eines gewissen Puffervolumens unterzubringen ist und der Elektrodenabstand für den raschen Transport der Ionen zur Elektrode in Anbetracht von Aktivitäts verlusten bei Isotopen mit kurzer Halbwertszeit gering sein sollte.

Eine alternative Durchflußzelle für die ¹⁸F/H₂¹⁸O Separation wird in Fig. 3 angedeutet. Sie umfaßt zwei parallel angeordnete Sigradur®-Platten 9, 10, die einen Abstand von etwa 2 mm haben. Entsprechend Fig. 3 sind die als Elektroden fungierenden Platten durch einen umlaufenden Kunststoffstreifen 11 voneinander getrennt, der sowohl eine elektrische Isolation als auch eine Abdichtung des zentral angeordneten rechteckigen Kanals gewährleistet, durch den die ¹⁸F-Lsg. bei anliegendem Feld kontinuierlich hindurchgeleitet werden kann.

Nach der Elektrofixierung des ¹⁸F-Fluorids kann die Zelle mit einem organischen Solvens gespült und somit von restlichem Wasser befreit werden. Nach Umpolung kann in Gegenwart einer Lösung von Phasentransfer katalysator in organischem Solvens das Fluorid wasserfrei in die organische Phase überführt werden und steht somit - ohne thermische Entwässerung - für eine nukleophile Synthese von ¹⁸F-Radiopharmaka zur Verfügung, wie sie z. B. in der EP 0167103 B1 angegeben ist.

Das Diagramm Fig. 4 zeigt exemplarisch das Ergebnis der Abtrennung von ¹⁸F-Fluorid von H₂¹⁸O. Bei einer Spannung von 20 V wurde ¹⁸F quantitativ an der Sigradur®-Anode fixiert. Im Verlauf der Abscheidung ist eine zeitabhängige Stromabnahme erkennbar, die nach etwa 5 min zum Stillstand kommt. Die Desorption des Radionuklids nach Umpolung des Feldes in Gegenwart von normalem Wasser wurde zeitabhängig gemessen. Die in diesem Fall nach 3maligem Wasserwechsel (je 2 ml) erzielte Aktivitäts ausbeute von 82% entspricht nicht dem praktisch erreichbaren Ergebnis. Einmalige Wasserzugabe und entgegengesetzte Polung bei gleichzeitiger Er wärmung der Durchflußzelle führten zu einer ¹⁸F-Rückgewinnung von etwa 90%.

Claims

1. Verfahren zur Abtrennung von trägerfreien Radio nukliden aus flüssigem bzw. verflüssigbarem Target material mit geringer elektrischer Leitfähigkeit, die durch einen Nuklearprozeß, insb. durch Zyklo tronstrahlung, in ionisierbarer bzw. polarisierbarer Form entstehen, innerhalb einer Elektrodenanordnung durch Anlegen eines elektrischen Feldes zur Elektro fixierung des Nuklids an einer der Elektroden, von der das Nuklid nach Entfernung der Targetflüssig keit und Zugabe von Lösungsmittel für die weitere Ver arbeitung bei abgeschaltetem Feld oder in einem Feld entgegengesetzter Polung wieder in Lösung gebracht wird, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Durchflußzelle mit permanenter Elektrodenanordnung arbeitet und die Abtrennung der Targetflüssigkeit unter Aufrechterhaltung der Fixierungsspannung vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Elektrodenanordnung mit porenfreier inerter Oberfläche, insbesondere aus Glaskohlen stoff oder Edelmetalle, insbesondere Platin, wählt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß inan als Elektrode für die Elektrofixierung des Radionuklids die Gefäßwand wählt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrofixierung des Radionuklids in einem koaxialen Feld mit Anreicherung des Radionuklids an der zylindrischen Außenelektrode erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeitszufuhr zur Zeile über die als Kapillare ausgebildete axiale Elektrode erfolgt.

6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrofixierung des Radionuklids bei Feldstärken von 10-100 V/cm erfolgt.

7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mit Fixierungselektrodenflächen von 3 cm² gearbeitet wird.

8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Ablösung des Nuklids von der Elektrode unter Erwärmung erfolgt.

9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit aus der Durchflußzelle durch Inertgas, insb. Helium, ausgetrieben wird.

10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchflußzelle durch die Transportleitung von der Bestrahlungsstation zur Markierungsappara tur oder Teile derselben oder durch das Reaktions gefäß der Markierungsapparatur gebildet wird.

11. Verwendung des Verfahrens nach einem der vorange henden Ansprüche für die Radioisotop-, insbeson dere ¹⁸F-Markierung von organischen Verbindungen durch nukleophilen Austausch.

12. Durchflußzelle zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Glaskohlenstoffzylinder als Außenwand und Fixierungselektrode und eine über dessen Gesamt länge reichende Platinkapillare als Gegenelektrode, der über einen flachen Konus mit geringer Steigung in einer kurzen zu einem Ventil führenden Kapillare endet und am oberen Ende durch eine die Gegenelek trode halternde Kappe mit Helium-Anschluß und Druck ausgleichsöffnung abgeschlossen wird.

13. Durchflußzelle nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch eine Heizwicklung auf der Zylinderaußenwand sowie eine Steuerung für die Spannungsversorgung und Be heizung der Zelle.