DE1942744A1 - 2-imino-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepines - Google Patents

2-imino-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepines

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DE1942744A1 DE19691942744 DE1942744A DE1942744A1 DE 1942744 A1 DE1942744 A1 DE 1942744A1 DE 19691942744 DE19691942744 DE 19691942744 DE 1942744 A DE1942744 A DE 1942744A DE 1942744 A1 DE1942744 A1 DE 1942744A1
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Abstract

2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines. Title cpds. of formula (I): R1 = H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aralkyl (up to 12C); R2 = H, alkyl or benzyl, R3 = aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl and opt. mono-substd. in the benzene ring of the ring system by halogen, alkyl, CF3, MeSO2, MeS, MeO or NO2 and disubstd. by halogen or alkyl are prepd. by cyclising O-R1NH.C6H4C(R3)=N.CH(R2).CN. (I) are sedatives, muscle relaxants, anxiolytic agents and anticonvulsants; certain (I) are novel.

Description

2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel I worin R1 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere aber Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl, R2 Wasserstoff, Benzyl oder niederes Alkyl, R3 eine Aryl-, Hetaryl-, Alkyl-, Alkenyl-, zu Ålkenyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppe, deren Molgewicht 160 nicht überschreitet und die auch noch substituiert seln kann, insbesondere die Phenylgruppe, die auch noch durch Halogen, Trifluormethyl; Nitro, Methoxy oder Methyl monosubstituiert oder durch Halogen und/oder Methyl disubstituiert sein kann, bedeuten und worin der Kern L durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Methylsulfonyl, Methylthio, Methoxy oder Nitro monosubstituiert oder durch Halogen und/oder niederes Alkyl disubstituiert sein kann.2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines and a process for their preparation The invention relates to a process for the preparation of 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines of the general formula I. wherein R1 is hydrogen or an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aralkyl group with not more than 12 carbon atoms, but in particular hydrogen, lower alkyl or benzyl, R2 is hydrogen, benzyl or lower alkyl, R3 is an aryl, Hetaryl, alkyl, alkenyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl groups whose molecular weight does not exceed 160 and which can also be substituted, in particular the phenyl group, which is also substituted by halogen, trifluoromethyl; Nitro, methoxy or methyl can be monosubstituted or disubstituted by halogen and / or methyl, and in which the nucleus L can be monosubstituted by halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, methylsulfonyl, methylthio, methoxy or nitro or disubstituted by halogen and / or lower alkyl .

Die Erfindung betrifft ferner 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel IT worin R4 niederes Alkyl oder Benzyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl, R5 Phenyl, das auch noch durch Halogen1 Trifluormethyl, Nitro' Methoxy oder Methyl monosubstituiert oder durch Halogen und/oder MStllyl disubstituiert sein kann oder Pyridyl oder Thienyl bedeuten und der Kern I durch Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methylsulfonyl, Methylthio, Nitro oder Methoxy monosubstituiert oder durch Halogen und/oder Methyl disubstituiert sein kann.The invention also relates to 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines of the general formula IT where R4 is lower alkyl or benzyl, R2 is hydrogen, lower alkyl or benzyl, R5 is phenyl, which can also be monosubstituted by halogen1 trifluoromethyl, nitro, methoxy or methyl or disubstituted by halogen and / or Mstlyl, or pyridyl or thienyl and the nucleus I may be monosubstituted by halogen, methyl, trifluoromethyl, methylsulfonyl, methylthio, nitro or methoxy or disubstituted by halogen and / or methyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cyan-methyl-imide der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Kern I durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Methylsulfonyl, Methylthio oder Methoxy monosubstituiert oder durch Halogen und/oder niederes Alkyl disubstituiert sein kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zyklisiert. Die Zyklisierung der Verbindung der allgemeinen Formel III erfolgt in An- oder Abwesenheit inerter Lösung mittel durch Behandlung mit wasserfreien Säuren bei Temperaturen von -70 bis + 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20. und + 500C. Höhere Temperaturen anzuwenden ist im allgemeinen nicht erforderlich. Die erfindungsgemäße Reaktion läuft in vielen Fällen auch bei Temperaturen bis herab zu -700 C erstaunlich rasch und mit erstaunlich guten Ausbeuten ab. Die Bildung von 2-Imino-l,2-dihydro-3H-114-benzodiazepinen durch die erfindungsgemäße Reaktion war überraschend, da z..B. bekannt war, daß sich Nitrile in Gegenwart von wasserfreien Mineralsäuren zu substituierten Triazinen trimerisieren. Leicht trimerisieren sich insbesondere solche Nitrile, die in der unmittelbaren.Nachbarschaft der Cyangruppe stark elektronenziehende Atome oder Atomgruppen tragen (vergl. Grundmann,.Weiße und Seidl, Annalen 577 (1952), S. 86). Da die als Ausgangsprodukte.benutzten Verbindungen der allgemeinen Formel III in der Nachbarschaft der Cyanvermögen gruppe eine stark elektronenziehende Immoniumgruppe auszubilden/ war auch für sie eine Trimerisierung zu Triazinen zu erwarten. Die bei der erfindungsgemäßen Reaktion als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen-dér allgemeinen Formel III lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von Ketiminen der aligemeinen Formel IV mit einem«-Aminonitril der allgemeinen Formel V gewinnen: In diesem Reaktionsschema haben R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung und der Kern I kann durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Methylsulfonyl, Nitro, Methylthio, Methoxy monosubstituiert oder durch Halogen aund/oder niederes Alkyl disubstituiert sein. R6 bedeutet Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Rest, der gegebenenfalls substituiert sein kann. Bei der+Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V ist es zur Erzielung einer hohen Ausbeute an der Verbindung III zweckmäßig, die Verbindung V in Form eines Salzes, vorzugsweise in Form eines Salzes der Chlorwasserstoffsåure, einzusetzen. Die Verbindung IV reagiert mit einem Salz der Verbindung V im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel. Das im allgemeinen als Hydrochlorid anfallende Amin H2NR6 und die Verbindung III können leicht getrennt werden. Die Trennung kann z.B. dadurch erfolgen, daß man das Lösungsmittel abdampft und den Rüd'kstand mit einem geeigneten Lösungsmittel ausrUhrt, in dem die Verbindung III löslich und das Aminsalz unlöslich ist.The process according to the invention is characterized in that cyanomethyl imides of the general formula III in which R1, R2 and R3 have the meanings given above and the nucleus I can be monosubstituted by halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro, methylsulfonyl, methylthio or methoxy or disubstituted by halogen and / or lower alkyl, cyclized to give compounds of the general formula I. . The compound of general formula III is cyclized in the presence or absence of inert solution by treatment with anhydrous acids at temperatures from -70 to + 150 ° C., preferably at temperatures between -20. and + 500C. It is generally not necessary to use higher temperatures. In many cases, the reaction according to the invention takes place surprisingly quickly and with surprisingly good yields, even at temperatures down to -700.degree. The formation of 2-imino-l, 2-dihydro-3H-114-benzodiazepines by the reaction according to the invention was surprising, since z..B. it was known that nitriles trimerize to substituted triazines in the presence of anhydrous mineral acids. In particular, nitriles which carry strongly electron-withdrawing atoms or groups of atoms in the immediate vicinity of the cyano group are easily trimerized (see Grundmann, Weisse and Seidl, Annalen 577 (1952), p. 86). Since the compounds of general formula III used as starting products form a strongly electron-withdrawing immonium group in the vicinity of the cyanogen power group / a trimerization to triazines was also to be expected for them. The compounds of the general formula III used as starting materials in the reaction according to the invention can be obtained, for example, by reacting ketimines of the general formula IV with an α-aminonitrile of the general formula V: In this reaction scheme, R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning and the nucleus I can be monosubstituted by halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, methylsulfonyl, nitro, methylthio, methoxy or disubstituted by halogen a and / or lower alkyl. R6 denotes hydrogen or an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic radical which can optionally be substituted. When the compound IV is reacted with the compound V, in order to achieve a high yield of the compound III it is advantageous to use the compound V in the form of a salt, preferably in the form of a salt of hydrochloric acid. The compound IV reacts with a salt of the compound V in general at room temperature or at a slightly elevated temperature in a suitable solvent. The amine H2NR6, which is generally obtained as the hydrochloride, and the compound III can easily be separated. The separation can be carried out, for example, by evaporating the solvent and stirring the residue with a suitable solvent in which the compound III is soluble and the amine salt is insoluble.

Eine weitere Reinigung der Verbindung III zur Zyklisierung ist dann in den meisten Fällen nicht erforderlich.A further purification of the compound III for cyclization is then not required in most cases.

Die Ketimine der allgemeinen Formel IV sind ihrerseits aus den zugrundeliegenden Oxoverbindungen VI durch Reaktion mit den Aminen H2NR6 unter Abspaltung von Wasser erhältlich.The ketimines of the general formula IV are in turn derived from the underlying oxo compounds VI obtainable by reaction with the amines H2NR6 with elimination of water.

Die «-Aminonitrile der allgemeinen Formel V sind durch die Streckersche Synthese aus einem Aldehyd und Ammoniumcyanid bzw. Blausäure und UberschUssigem Ammoniak leicht zugänglich.The «-aminonitriles of the general formula V are by Strecker's Synthesis from an aldehyde and ammonium cyanide or hydrogen cyanide and excess Ammonia easily accessible.

Als geeignete inerte Lösungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise verwendet werden: aliphatische und aromatische Kohlenwagseratoffe, wie z.B. Benzol, Toluol' Xylole, Cyclohexan, Dekalin, Tetralin, halogenierte aromatische und aliphätische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol, Brombenzol, o-Dichlorbenzol, Chlornaphthalin, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff sowie Chlorfluorderivate von Kohlenwasserstoffen, z.B. von Äthan und Methan. Außerdem sind als inerte Lösungsmittel geeignet geradkettige und zyklische Äther, wie z.B. Diäthyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran; ferner Ester, wie z.B. Essigsäureäthylester, Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, n- und Isobutanol. Die vorstehend genannten Substanzen und Substanzklassen stellen nur eine beispielhafte Auswahl dar.As a suitable inert solvent for carrying out the invention Methods can be used for example: aliphatic and aromatic Carbon dioxide, such as benzene, toluene, xylenes, cyclohexane, decalin, tetralin, halogenated aromatic and aliphatic hydrocarbons such as chlorobenzene, bromobenzene, o-dichlorobenzene, chloronaphthalene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorofluoric derivatives of hydrocarbons such as ethane and methane. aside from that straight-chain and cyclic ethers are suitable as inert solvents, e.g. Diethyl ether, dibutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran; also esters, such as ethyl acetate, Alcohols such as methanol, ethanol, n- and isobutanol. The above Substances and substance classes are only an exemplary selection.

Es ist auch möglich Lösungsmittelgemische anzuwenden oder ohne Lösungsmittel zu arbeiten, wenn bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion überschüssige Säure, wie z.B.It is also possible to use solvent mixtures or without solvents to work if excess in carrying out the reaction according to the invention Acid, e.g.

Schwefelsäure1 Flußsäure oder Essigsäure verwendet wird.Sulfuric acid1 hydrofluoric acid or acetic acid is used.

Als geeignete wasserfreie Säuren für die Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion seien beispielsweise neben der bereits erwähnten Schwefel-, Fluß- oder Essigsäure genannt: Chlorwasserstoff, BromwaQserstoff, Perchlorsäure, Sulfonsäuren der aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Reihe, Carbonsäuren, wie Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Benzoesäure. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion Säuren mit einem pg-wert kleiner als 4 zu verwenden.As suitable anhydrous acids for carrying out the invention Reaction are for example in addition to the already mentioned sulfur, river or Acetic acid called: hydrogen chloride, hydrogen bromide, perchloric acid, sulfonic acids the aliphatic, aromatic and heterocyclic series, carboxylic acids, such as mono-, Di- and trichloroacetic acid, benzoic acid. It has been found to be useful at the implementation of the reaction according to the invention acids with a pg value smaller to use as 4.

Die Verbindungen der Formel II und ihre für medizinische Zwecke geeigneten Salze stellen wertvolle Arzneimittel dar. Sie besitzen sedierende, muskelrelaxierende, antipsychotische, anxiolytische und antikonvulsive Eigenschaften bei geringer Toxizität. Gegenüber den bisher bekannten Benzodiazepinen ähnlicher Konstitution zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein anderes, pharmazeutisch wertvolles Wirkungsspektrum. Im Gegensatz zu im Handel befindlichen Benzo-l,4-diazepinen mit einer Oxogruppe in 2-Stellung zeichnen sich die erfindungsgemäßen Produkte durch eine wesentlich bessere Löslichkeit in Wasser aus, was für manche pharmazeutischen Anwendungen von besonderer Wichtigkeit ist. Die Verbindungen der Formel II stellen daher aus den vorgenannten Gründen eine wertvolle Ergänzung der bisher bekannten -PscNffprmaka dar.The compounds of the formula II and their suitable for medical purposes Salts are valuable medicines. They have sedating, muscle-relaxing, antipsychotic, anxiolytic and anticonvulsant properties with low toxicity. Compared to the previously known benzodiazepines of similar constitution, the show Compounds according to the invention have a different, pharmaceutically valuable spectrum of activity. In contrast to commercially available benzo-1,4-diazepines with an oxo group in the 2-position, the products according to the invention are distinguished by an essential feature better solubility in water from what some pharmaceutical applications of is of particular importance. The compounds of formula II therefore represent from the the aforementioned reasons a valuable addition to the previously known -PscNffprmaka represent.

Die Verbindungen der Formel II oder ihre geeigneten Salze können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können beispielsweise als Tabletten, Suppositorien, Kapseln, Emulsionen oder Suspensionen in an sich bekannter Weise durch Verwendung von pharmazeutischen Trägersubstanzen hergestellt werden, die mit den Verbindungen nicht reagieren. Als pharmazeutische Trägersubstanz kann jede für den:vorgesehenen Zweck geeignete Substanz verwendet werden beispielsweise Talkum, Stärke, Pflanzenöle,.Vaseline..Gegebenenfalls können die pharmazeutischen Präparate auch noch andere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.The compounds of formula II or their suitable salts can be used as Medicines can be used in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical Preparations can be, for example, tablets, suppositories, capsules, emulsions or suspensions in a manner known per se by using pharmaceutical Carrier substances are produced that do not react with the compounds. as Pharmaceutical carrier substance can be any substance suitable for the intended purpose Talc, starch, vegetable oils and petroleum jelly are used, for example The pharmaceutical preparations can also contain other therapeutically active substances contain.

Die in den nachfolgenden Beispielen genannten Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.The temperatures mentioned in the following examples are in Degrees Celsius. The melting points are not corrected.

Beispiel 1: 16,3 g 2-Butylamino-5-chlor-benzophenon-cyanmethylimid (Anti-Form) wurden in 170 cm3 wasserfreiem Xylol gelöst. Dann wurde 2 Std. lang trockener Chlorwasserstoff zunächst unter Eiskühlung, später bei Raumtemperatur eingeleitet. Danach war im Dünnschichtchromatogramm der fast weißen Suspension keine Ausgangssubstanz mehr nachzuweisen. Es wurde abgesaugt, mit wasserfreiem Petroläther (Siedebereich 60-80°) gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Es wurden 19,8 g des Dihydrochlorids des l-Butyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepins erhalten, das bei 155-165° unter Zersetzung schmolz. Die Substanz erwies sich-im Dünnschichtchromatogramm als praktisch einheitlich.Example 1: 16.3 g of 2-butylamino-5-chloro-benzophenone-cyanomethylimide (Anti-Form) were dissolved in 170 cm3 of anhydrous xylene. Then it was 2 hours long dry hydrogen chloride initially with ice cooling, later at room temperature initiated. Thereafter, there was none in the thin-layer chromatogram of the almost white suspension Starting substance to be detected more. It was suctioned off with anhydrous petroleum ether Washed (boiling range 60-80 °) and dried at room temperature in a vacuum. It 19.8 g of the dihydrochloride of 1-butyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine were obtained obtained, which melted at 155-165 ° with decomposition. The substance turned out-im Thin-layer chromatogram as practically uniform.

2,0 g des Dihydrochlorids wurden im Ölpumpenvakuum 20 Std.2.0 g of the dihydrochloride were in an oil pump vacuum for 20 hours.

auf 1200 erhitzt. Es wurden 1,8 g des Monohydrochlorids des l-Butyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepins erhalten, das bei 243-244° unter Zersetzung schmolz.heated to 1200. 1.8 g of the monohydrochloride of 1-butyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine were obtained obtained, which melted at 243-244 ° with decomposition.

Analyse: C19H20ClN3.HCl, Mol 362 ber.: 63,0 % C, 5,8 % H, 11,6 % N gef.: 62,7 % C, 6,0 %H1 11,1 % N Ersetzte man bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion das als Lösungsmittel verwendete Xylol durch Petroläther, Methylenchlorid oder durch Monofluortrichlormethan, dann wurde das gleiche Ergebnis erhalten.Analysis: C19H20ClN3.HCl, Mol 362 calc .: 63.0% C, 5.8% H, 11.6% N found: 62.7% C, 6.0% H1, 11.1% N Replaced one in the implementation the reaction according to the invention, the xylene used as solvent by petroleum ether, Methylene chloride or by monofluorotrichloromethane, then became the same result obtain.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Butylamino-5-chlorbenzophenon-cyanmethylimid wurde durch Umsetzung von 2-Butylamino-5-chlor-benzophenonimid mit einem geringen Überschuß an Glyzinnitril-Hydrochlorid in wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur hergestellt. Nach 2 Std. wurde vom Ammonchlorid abgesaugt, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ligroin ausgekocht. Dabei wurde das 2-Butylamino-5-chlorbenzophenon-cyanmethylimid in einer Ausbeute von 91-93 % d.Th. erhalten, das nach der Umkristallisation aus Ligroin in der reinen Anti-Form mit einem Schmelzpunkt von 99-101° vorlag.The 2-butylamino-5-chlorobenzophenone cyanomethylimide used as the starting substance was made by reacting 2-butylamino-5-chloro-benzophenonimide with a low Excess glycin nitrile hydrochloride in anhydrous methanol at room temperature manufactured. After 2 hours, the ammonium chloride was filtered off with suction and the solution in vacuo evaporated and the residue boiled with ligroin. The 2-butylamino-5-chlorobenzophenone cyanomethylimide was thereby in a yield of 91-93% of theory obtained after recrystallization Ligroin was in the pure anti-form with a melting point of 99-101 °.

Der Nachweis der Anti-Form wurde durch das Kernresonanzspektrum geführt. Dabei zeigte sich, daß eine Wasserstoffbrücke die Anti-Form VII stabilisiert: Infolge. dieser Stabilisierung und aus sterischen Gründen war die Bildung eines Diazepinringes aus der Verbindung VII nicht zu erwarten. Es war vielmehr anzunehmen, daß sich bei der gegebenen Konfiguration der Verbindung VII aus ihr das ener-'getisch stabile Amino-isochinolin der Formel VIII bilden würde ..(vergl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auf-.The detection of the anti-form was carried out by the nuclear magnetic resonance spectrum. It was found that a hydrogen bond stabilizes the anti-form VII: As a result. this stabilization and for steric reasons, the formation of a diazepine ring from compound VII was not to be expected. Rather, it was to be assumed that with the given configuration of the compound VII, the ener -getically stable amino-isoquinoline of the formula VIII would be formed from it.

lage, Band 11/1, Seite 999 f.), Nähere Untersuchungen haben ergeben, daß sich bei der Herstellung des 2-Butylamino-5-chlorbenzophenon-cyanmethylimids zunächst ein Gemisch der beiden Stereo-Isomeren (Syn- und Anti-Form) bildet. Ähnliche Verhältnisse liegen auch bei den anderen Verbindungen der allgemeinen Formel III vor. Bei ihrer Herstellung entstehen Gemische der beiden Stereoisomeren, in denen die Anti-Form im allgemeinen überwiegt. Zur DurchfUhrung der erfindungsgemäßen Reaktion können beide stereoisomere Formen und das Stereoisomerengemisch verwendet werden. location, Volume 11/1, page 999 f.), More detailed investigations have shown that in the preparation of 2-butylamino-5-chlorobenzophenone cyanomethylimide initially forms a mixture of the two stereo isomers (syn and anti form). Similar The same applies to the other compounds of the general formula III before. Mixtures of the two stereoisomers in which the anti-form generally predominates. For carrying out the reaction according to the invention Both stereoisomeric forms and the mixture of stereoisomers can be used.

Beispiel 2: 5,0 q - 2-Methylamino-5-methoxy-benzophenon-cyanmethylimid wurden in wasserfreiem Xylol gelöst. Dann wurde 2 Stunden lang trockener Chlorwasserstoff zunächst unter Eiskühlung, später Dabei Raumtemperatur.eingeleitet. Die weiße Suspension wurde dann unter Eiskühlung mit trockenem Ammoniak gesättigt und oder Ammonchloridniederschlag durch Absaugen entfernt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (5,4 g) wurde aus Cyclohexan-Benzol umkristallisiert. Es wurden so 4,2 g 1-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin erhalten, das bei 140-142° unter Zersetzung schmolz. Example 2: 5.0 q - 2-methylamino-5-methoxy-benzophenone-cyanomethylimide were dissolved in anhydrous xylene. Then it became dry hydrogen chloride for 2 hours initially under ice cooling, later at room temperature. The white suspension was then saturated with dry ammonia with ice cooling and / or ammonium chloride precipitate removed by suction and the solution evaporated in vacuo. The residue (5.4 g) became out Cyclohexane-benzene recrystallized. It turned out to be 4.2 g of 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine are obtained, which melted at 140-142 ° with decomposition.

Das Kernresonanzspektrum bestätigte die angegebene Struktur.The nuclear magnetic resonance spectrum confirmed the stated structure.

Bei der potentiometrischen Titration mit HC104 in Acetonitril wurden zwei Wendepunkte erhalten, entsprechend den Äquivalentgewichten 274 (1. Stufe) bzw. 275 (2. Stufe). (Ber. 279).In the potentiometric titration with HC104 in acetonitrile were Get two turning points, corresponding to the equivalent weights 274 (1st stage) or 275 (2nd stage). (Ber. 279).

Das Monohydrochlorid des l-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepins schmolz bei 2460 unter Zersetzung.The monohydrochloride of 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine melted at 2460 with decomposition.

Analyse: C17H17N3O.HCl, Mol 315,5 ber.: 64,7 % C, 5,7 % H, 13,3 % N gef.: 64,3 % C, 5,8 % H, 13,1 % N Das als Ausgangssubstanz verwendete Cyanmethylimid wurde analog zu Beispiel 1 aus 2-Methylamino-5-methoxy-benzophenonimid und Glyzinnitrilhydrochlorid hergestellt.Analysis: C17H17N3O.HCl, Mol 315.5 calc .: 64.7% C, 5.7% H, 13.3% N found: 64.3% C, 5.8% H, 13.1% N The cyanomethylimide used as the starting substance was analogous to Example 1 from 2-methylamino-5-methoxy-benzophenonimide and glycine nitrile hydrochloride manufactured.

Beispiel 3: 3., 0 g 2-Methylamino-benzophenon-cyanmethylimid wurden in 30 cm absolutem Dioxan gelost. Dann wurde bei einer Temperatur von etwa 150 ein trockener Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Nach 1 Std. zeigte das Dünnschichtchromatogramm, daß die Umsetzung beendet war. Es wurde Ammoniakgas bis zur Sättigung eingeleitet, vom Ammonchlorid abgesaugt und das Dioxan im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von fIC1 in Benzol das Monohydrochlorid des l-Methyl-2-imino-5-phenyl-l , 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepins, Fp. 258-259° (Zers.) fraktioniert ausgefällt.Example 3: 3..0 g of 2-methylamino-benzophenone-cyanomethylimide were dissolved in 30 cm of absolute dioxane. Then at a temperature of about 150 a initiated a dry stream of hydrogen chloride. After 1 hour, the thin layer chromatogram showed that the implementation was finished. Ammonia gas was introduced to saturation, from Sucked off ammonium chloride and distilled off the dioxane in vacuo. The residue was taken up in benzene and the monohydrochloride with a solution of fIC1 in benzene des 1-methyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine, m.p. 258-259 ° (Decomposition) precipitated fractionally.

Analyse: C16H15N3.HCl, Mol 285,5 ber.: 67,2 % C, 5,6 % H, 14,7 % N gef.: 66,9 % C, 5,4 % H, 14,3 % N Das Ausgangsprodukt war aus 2-Methylamino-benzophenonimid und Glyzinnitril hergestellt worden.Analysis: C16H15N3.HCl, Mol 285.5 calc .: 67.2% C, 5.6% H, 14.7% N found: 66.9% C, 5.4% H, 14.3% N The starting product was from 2-methylamino-benzophenonimide and glycin nitrile.

Anstelle von Dioxan wurde auch absolutes Methanol und Äthanol als Lösungsmittel verwendet. Bei im übrigen gleicher Arbeitsweise wurde das Monohydrochlorid des l-Methyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepins in 85-95%iger Ausbeute erhalten.Instead of dioxane, absolute methanol and ethanol were also used as Solvent used. With otherwise the same procedure, the monohydrochloride was used of l-methyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine in 85-95% yield obtain.

Beispiel 4: 8,0 g 2-Methylamino-benzophenon-cyanmethylimid, gelöst in 80 cm3 wasserfreiem o-Dichlorbenzol, wurden mit 2,6 cm3 wasserfreier Schwefelsäure bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Std. war die Umsetzung beendet. Es wurde Ammoniak eingeleitet, vom abgeschiedenen Ammonsulfat abgesaugt, das Lösungsmittel teilweise im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft und durch vorsichtiges Einleiten von Chlorwasserstoff fraktioniert gefällt. Es wurden 6,5 g des Monohydrochlorids des 1-Methyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepins erhalten. Fp 258-259° (Zers.). Das Hydrochlorid ist identisch mit dem Hydrochlorid des Beispiels 3.Example 4: 8.0 g of 2-methylaminobenzophenone cyanomethylimide, dissolved in 80 cm3 of anhydrous o-dichlorobenzene, were mixed with 2.6 cm3 of anhydrous sulfuric acid stirred at room temperature. The reaction had ended after 20 hours. It became ammonia initiated, sucked off by the separated ammonium sulfate, the solvent partially evaporated in vacuo on the water bath and carefully introduced precipitated fractionated by hydrogen chloride. There were 6.5 g of the monohydrochloride of 1-methyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine. Mp 258-259 ° (Decomposition). The hydrochloride is identical to the hydrochloride of Example 3.

Beispiel 5: In 8,0 g 2-Butylamino-5-chlor-benzophenon-cyanmethylimid, gelöst in 80 cm3 o-Dichlorbenzol, wurden bei 5-10° trockener Bromwasserstoff eingeleitet. Nach 2 Std. wird der fast weiße Niederschlag abgesaugt. Das Dünnschichtchromatogramm der gepufferten Lösung dieses Rückstands war bis auf Spuren von Verunreinigungen identisch mit dem der Substanz, die im Beispiel 1 beschrieben wurde. Ferner erhielt man nach Suspendieren in wasser freiem Toluol und Aufarbeiten mit Ammoniak entsprechend den Angaben in Beispiel 3 das in Beispiel 1 beschriebene Monohydrochlorid vom Fp 243-244° (zers.9.Example 5: In 8.0 g of 2-butylamino-5-chloro-benzophenone-cyanomethylimide, dissolved in 80 cm3 of o-dichlorobenzene, dry hydrogen bromide was passed in at 5-10 °. After 2 hours, the almost white precipitate is filtered off with suction. The thin layer chromatogram the buffered solution of this residue was up to traces of impurities identical to that of the substance described in Example 1. Furthermore received one after suspending in anhydrous toluene and working up with ammonia accordingly the details in Example 3, the monohydrochloride described in Example 1 of melting point 243-244 ° (dec. 9.

Beispiel 6: 3,5 g 2-Methylamino-5-methoxy-benzophenon-cyanmethylimid und 4,6 g Trichloressigsäure wurden in 35 cm3 Monochlorbenzol 15 Std. bei Rauntemperatur gerührt. Danach wurde unter Eiskühlung mit trockenem Ammoniak gesättigt und der Niederschlag durch Absaugen abgetrennt. Das Filtrat wurde im Vakuum bei einer Badtemperatur bis 500 eingedampft und der Rückstand aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert. Es wurden 3,0 g 1-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydro-3H-benzodiazepin erhalten, Fp. 140-142° (Zers.), Hydrochlorid 246° (Zers.) Die Substanzen sind mit den entsprechenden Substanzen des Beispiels 2 identisch.Example 6: 3.5 g of 2-methylamino-5-methoxy-benzophenone-cyanomethylimide and 4.6 g of trichloroacetic acid were dissolved in 35 cm3 of monochlorobenzene for 15 hours at room temperature touched. It was then saturated with dry ammonia while cooling with ice and the Separated precipitate by suction. The filtrate was im vacuum evaporated at a bath temperature up to 500 and the residue from benzene-cyclohexane recrystallized. There were 3.0 g of 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydro-3H-benzodiazepine obtained, m.p. 140-142 ° (decomp.), hydrochloride 246 ° (decomp.) The substances are with the corresponding substances of Example 2 are identical.

Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn anstelle der Trichloressigsäure die äquivalente Menge Dichlor-, Monochlor- oder unsubstituierte Essigsäure oder deren Mischungen eingesetzt wurden.Similar results were obtained when replacing trichloroacetic acid the equivalent amount of dichloro, monochloro or unsubstituted acetic acid or the mixtures of which were used.

Beispiel 7: 2,8 g 2-Mdethylamino-5-trifluormethyl-benzophenon-cyanmethylimid, 4,0 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und 40 cm3 o-Dichlorbenzol wurden 4 Std. bei 200 gerührt. Danach wurde unter Eiskühlung mit Ammoniak gesättigt. Durch Aufarbeiten entsprechend den Angaben in Beispiel 3 wurden 2,0 g 1-Methyl-2-imínO-5-phenyl-7-trirluormethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-monohydrochlorid erhalten. Fp. 2500 (Zers nach BraunfZrbung ab 2300.Example 7: 2.8 g of 2-methylamino-5-trifluoromethyl-benzophenone-cyanomethylimide, 4.0 g of anhydrous p-toluenesulfonic acid and 40 cm3 of o-dichlorobenzene were used for 4 hours 200 stirred. It was then saturated with ammonia while cooling with ice. By working up in accordance with the information in Example 3, 2.0 g of 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-trirluoromethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine monohydrochloride were obtained obtain. Fp. 2500 (decomposition after browning from 2300.

Analyse: C17H14F3N3.HCl, Mol 353,5 ber.: 57,6 % C, 4,25 % H, 11,9 % N gef.: 57,1 % C, 4,4 % H, 12,0 % N Wurde anstelle von p-Toluolsulfonsäure die äquivalente Menge wasserfreier Perchlorsäure eingesetzt, so wurde das gleiche Ergebnis erhalten.Analysis: C17H14F3N3.HCl, mol 353.5 calc .: 57.6% C, 4.25% H, 11.9 % N found: 57.1% C, 4.4% H, 12.0% N Was used instead of p-toluenesulfonic acid the equivalent amount of anhydrous perchloric acid was used, so was the same Result obtained.

Das Ausgangsprodukt wurde aus 2-Methylamino-5-trifluormethylbenzophenon-imid und einem geringen Überschuß Glyzinnitrilhydrochlorid durch Stehenlassen bei Raumtemperatur hergestellt. Nach 2 Std. wurde entsprechend den Angaben in Beispiel i aufgearbeitet. Es wurde so 2-Methylamino-5-trifluormethyl-benzophenon-cyanmethylimid in Form eines Gemisches der beiden Stereoisomeren (Syn- und Anti-Form) erhalten, das bei 95-105° schmolz.The starting product was made from 2-methylamino-5-trifluoromethylbenzophenone imide and a slight excess of glycin nitrile hydrochloride by allowing it to stand at room temperature manufactured. After 2 hours, work-up was carried out as described in Example i. It was so 2-methylamino-5-trifluoromethyl-benzophenone-cyanomethylimide in the form of a Mixture of the two stereoisomers (syn and anti form) obtained at 95-105 ° melted.

Beispiel 8: 20,0 g 2-Äthylamino-5-chlorbenzophenon-(2-äthylhexyl)-imin wurden mit 150 cm3 absolutem Alkohol und 6,5 g Glyzinnitrilhydrochlorid 5 Std. bei 400 gerührt. Das Lösungsmittel wurde im-Vakuum verdampft, der Rückstand mit wasserfreiem Toluol ausgerührt und das Filtrat bei 0-10° mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 2 Std. wurde 15 Min. lang trockener Stickstoff.durch die Lösung geblasen und dann 20 g Triäthylamin unter Eiskühlung zugetropft. Nach Absaugen und Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff fraktioniert gefällt.Example 8: 20.0 g of 2-ethylamino-5-chlorobenzophenone (2-ethylhexyl) imine were treated with 150 cm3 of absolute alcohol and 6.5 g of glycin nitrile hydrochloride for 5 hours 400 stirred. The solvent was evaporated in vacuo, the residue with anhydrous Stirred out toluene and the filtrate is saturated with dry hydrogen chloride at 0-10 °. After 2 hours, dry nitrogen was bubbled through the solution for 15 minutes and then 20 g of triethylamine were added dropwise with ice cooling. After suction and evaporation the residue of the solution was taken up in benzene and fractionated with hydrogen chloride pleases.

Das reine l-Rthyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1., 4-benzodiazepin-monohydrochlor id schmolz bei 241-244° unter Zersetzung.The pure 1-ethyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1., 4-benzodiazepine-monohydrochlore id melted at 241-244 ° with decomposition.

Analyse: C17H16N3C1, Mol 297,5 ber.: 68,7 % C, 5,4 % H, 14,1 % N gef.: 68,6 % C, 5,3 % H, 13,9 % N Das 2-Äthylamino-5-chlorbenzophenon-(2-äthylhexyl)-imin wurde durch Erhitzen von 2-Äthylamin-5-chlorbenzophenon mit überschüssigem 2-Äthylhexylamin auf 1700 unter Åbdestillieren des gebildeten Wassers hergestellt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Äthylhexylamins im Vakuum wurde das ölig anfallende Reaktionsprodukt ohne weitere Reinigung mit dem Glycinnitril-hydrochlorid umgesetzt.Analysis: C17H16N3C1, Mol 297.5 calc .: 68.7% C, 5.4% H, 14.1% N found: 68.6% C, 5.3% H, 13.9% N The 2-ethylamino-5-chlorobenzophenone- (2-ethylhexyl) imine was obtained by heating 2-ethylamine-5-chlorobenzophenone with excess 2-ethylhexylamine produced on 1700 with distillation of the water formed. After distilling off of the excess ethylhexylamine in vacuo became the oily reaction product reacted with the glycine nitrile hydrochloride without further purification.

Auf analoge Weise können beispielsweise folgende Ketone in die entsprechenden Ketimine der Formel-IV übergeführt werden: 2-Methylamino-benzophenon, 2-Methylamino-5,2'-dimethoxybenzophenon, 2-Methylamino-5-methyl-benzophenon, 2-Äthylamino-3,5-difluor-benzophenon, 2-Methylamino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 2-Methylamino-5-nitro-4'-methyl-benzophenon, 2-Methylamino-5-chlor-3'-nitro-benzophenon, 2-Butylamino-5-chlor-benzophenon, 2-Methylamino-5-brom-benzophenon, 2-Methylamino-5-chlor-2'-trifluormethyl-benzophenon, 2-Benzylamino-5-fluor-benzophenon, 2-Allylamlno-5-chlorbenzophenon, 2-Methylamino-5-trifluormethyl-benzophenon, 2-Methylamino-2'-chlor-benzophenon, 2-Crotylamino-benzophenon, 2-Propargylamino-5-chlor-benzophenon, 2-Methylamino- 5-tert.butyl-benzophenon, 2-Methylamino-4,5-dimethyl-benzophenon, 2-Methylamino-5-methylsulfonyl-benzophenon, 2-Isopropylamino-5-chlor-benzophenon, 2-Methylaminophenylmethyl-keton, 2-Methylaminophenyl-äthyl-keton, 2-Methylaminophenyl-isopropyl-keton, 2-Methylaminophenyl-n-butylketon, 2-Methylaminophenyl-n-hexyl-keton, 2-Methylaminophenyl-cyclopentyl-keton 2-Mthylaminophenyl-2'furyl-keton, 2-Methylaminophenyl-2'-pyrimidyl-keton, 2-Methylaminophenyl-2',3'- oder -4'-pyridyl-keton.In an analogous manner, for example, the following ketones can be converted into the corresponding Ketimines of the formula IV are converted: 2-methylamino-benzophenone, 2-methylamino-5,2'-dimethoxybenzophenone, 2-methylamino-5-methyl-benzophenone, 2-ethylamino-3,5-difluoro-benzophenone, 2-methylamino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone, 2-methylamino-5-nitro-4'-methyl-benzophenone, 2-methylamino-5-chloro-3'-nitro-benzophenone, 2-butylamino-5-chloro-benzophenone, 2-methylamino-5-bromo-benzophenone, 2-methylamino-5-chloro-2'-trifluoromethyl-benzophenone, 2-benzylamino-5-fluoro-benzophenone, 2-allylamino-5-chlorobenzophenone, 2-methylamino-5-trifluoromethyl-benzophenone, 2-methylamino-2'-chlorobenzophenone, 2-crotylamino-benzophenone, 2-propargylamino-5-chlorobenzophenone, 2-methylamino 5-tert-butyl-benzophenone, 2-methylamino-4,5-dimethyl-benzophenone, 2-methylamino-5-methylsulfonyl-benzophenone, 2-isopropylamino-5-chlorobenzophenone, 2-methylaminophenylmethyl-ketone, 2-methylaminophenyl-ethyl-ketone, 2-methylaminophenyl-isopropyl-ketone, 2-methylaminophenyl-n-butyl ketone, 2-methylaminophenyl-n-hexyl-ketone, 2-methylaminophenyl-cyclopentyl-ketone 2-methylaminophenyl-2'furyl-ketone, 2-methylaminophenyl-2'-pyrimidyl-ketone, 2-methylaminophenyl-2 ', 3'- or -4'-pyridyl ketone.

Die Ketone können anstelle von 2-0thylhexylamin beispielsweise auch mit Ammoniak, Methylamin, n- und Iso-butylamin, unter Druck und unter Zusatz von ZnC12 bzw. mit Stearylamin Aminoäthanol, 3-Methoxypropylamin bei Normaldruck zu den Ketiminen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.The ketones can also be used instead of 2-0thylhexylamine, for example with ammonia, methylamine, n- and iso-butylamine, under pressure and with the addition of ZnC12 or with stearylamine aminoethanol, 3-methoxypropylamine at normal pressure the ketimines of the general formula IV are implemented.

Beispiel 9: 17,2 g Benzylamino-5-chlor-benzophenon-imin wurden -mit 6,3 g Glyzinnitril-hydrochlorid, weiter mit HC1 und später mit Triäthylamin entsprechend den Angaben in Beispiel 8 umgesetzt. Es wurden 12,3 g 1-Benzyl-2-imino-5-phenyl 7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-monohydrochlorid vom Fp 175-180° (Zers.) erhalten.Example 9: 17.2 g of benzylamino-5-chloro-benzophenone-imine were -with 6.3 g of glycin nitrile hydrochloride, further with HC1 and later with triethylamine accordingly the information in Example 8 implemented. There were 12.3 g of 1-benzyl-2-imino-5-phenyl 7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine monohydrochloride, melting point 175-180 ° (decomp.) obtain.

Analyse: C22H18ClN3.HCl, Mol 396 ber.: 66,7 % C, 4,8 % H, 10,6 % N gef.: 65,8 % C, 4,8 % H, 10,4 % N Beispiel 10: 6,7 g 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon-imin wurden in 70 cm3 absolutem Methanol gelöst und mit 3,1 g Alaninnitril-HCl versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand. mit abs. Toluol ausgerührt und die Lösung wieder im Vakuum eingedampft. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Ligroin wurden 5,7 g 2-Methylainino-5-chlor-benzophenon- (-cyanäthyl ) -imin als praktisch reines Stereorisomerengemisch, Fp. 131-133° erhalten.Analysis: C22H18ClN3.HCl, Mol 396 calculated: 66.7% C, 4.8% H, 10.6% N found: 65.8% C, 4.8% H, 10.4% N Example 10: 6.7 g of 2-methylamino-5-chloro-benzophenone-imine were dissolved in 70 cm3 of absolute methanol, and 3.1 g of alanine nitrile HCl were added. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo and the residue. with abs. Stirred toluene and the solution evaporated again in vacuo. After a one-off Recrystallization from ligroin was 5.7 g of 2-methylainino-5-chloro-benzophenone (-cyanoethyl ) -imine obtained as a practically pure mixture of stereoisomers, melting point 131-133 °.

Durch Umkristallisieren aus Petroläther wurden hieraus 4,1 g der reinen Anti-Form, Fp. 138-140? abgetrennt. Das KR-Spektrum bestätigt die genannte Struktur.Recrystallization from petroleum ether resulted in 4.1 g of the pure Anti-form, m.p. 138-140? severed. The KR spectrum confirms the structure mentioned.

3,0 g des obengenannten Isomerengemisches wurden in 30 cm3 wasserfreiem Toluol gelöst. Unter Rühren bei 0-10° wurde bis zur Entfärbung (etwa 2 Stunden) trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, dann abgesaugt,.mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3,9 g des Dihydrochlorids des 1,3-Dimethyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepins, Fp 249-250° (Zers.) erhalten.3.0 g of the above mixture of isomers became anhydrous in 30 cm3 Toluene dissolved. While stirring at 0-10 °, it was allowed to decolorize (approx. 2 hours) Introduced dry hydrogen chloride, then filtered off with suction, washed with petroleum ether and dried in vacuo. 3.9 g of the dihydrochloride of 1,3-dimethyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine, Mp 249-250 ° (dec.) Obtained.

Die aus diesem Salz auf übliche Weise gewonnene Base schmilzt bei 135-136°, die angegebene Struktur wird durch das KR-Spektrum bestätigt.The base obtained from this salt in the usual way melts 135-136 °, the stated structure is confirmed by the KR spectrum.

Analyse C17H16C1N3, Mol 297,5 ber.: 68,6 % C, 5,4 % H, 11,9 % Cl, 14,1 % N gef.: 68,0 % C, 5,0 % H, 11,9 % Cl, 14,1 % N Als Verbindungen der allgemeinen Formel V können anstelle von Glycinnitril oder Alaninnitril beispielsweise auch Valinnitril, NorvalinnitrilQ Phenylalaninnitril, Leucinnitril, α-Amino-önanthsäurenitril, α-Amino-caprylsäurenitril oder α-Amino-butyronitril, zweckmäßigerweise in Form ihrer Hydrohalogenide verwendet werden, um die Ketimine der allgemeinen Formel IV in die Verbindungen der allgemeinen Formel III zu überführen. Nach der erfindungsgemäßen Zyklisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhält man so z.B. 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine, bei denen R2 Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, n-Propyl,- Benzyl, Isobutyl, Amyl, n-Hexyl und Äthyl darstellt.Analysis C17H16C1N3, Mol 297.5 calc .: 68.6% C, 5.4% H, 11.9% Cl, 14.1% N found: 68.0% C, 5.0% H, 11.9% Cl, 14.1% N As connections of the general formula V can, for example, instead of glycine nitrile or alanine nitrile also valinnitrile, norvalinnitrileQ phenylalanine nitrile, leucine nitrile, α-amino-oenanthic acid nitrile, α-Amino-caprylic acid nitrile or α-Amino-butyronitrile, expediently in the form of their hydrohalides are used to make the ketimines of general To convert formula IV into the compounds of general formula III. After cyclization according to the invention of the compounds of general formula III to the Compounds of general formula 1 are obtained, for example, 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines, where R2 is hydrogen, methyl, isopropyl, n-propyl, - benzyl, isobutyl, amyl, represents n-hexyl and ethyl.

Beispiel 11: Wurde entsprechend den Angaben des Beispiels 10 2-Methylamino-5-chlor-benzophenonimin mit Norvalinnitr.ilhydrochlorid umgesetzt und das so gewonnene.2-Methylamino-5-chlor-benzophenon-[α-cyan-n-butyl]-imin-Stereoisomerengemisch ebenfalls nach den Angaben des Beispiels 10 mit Chlorwasserstoffgas behandelt, so wurde 1-Methyl-2-imino-3-n-propyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin als schwach gelbliche Kristalle, Fp. 114-117° (aus Diäthyläther) erhalten.Example 11: Was 2-methylamino-5-chlorobenzophenonimine in accordance with the instructions in Example 10 reacted with norvalinnitr.il hydrochloride and the 2-methylamino-5-chlorobenzophenone [α-cyano-n-butyl] imine stereoisomer mixture obtained in this way also treated with hydrogen chloride gas as described in Example 10, so became 1-methyl-2-imino-3-n-propyl-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine obtained as pale yellowish crystals, melting point 114-117 ° (from diethyl ether).

Analyse. C19H20c1N3, Mol 325,5 ber.: 1Q9 9 % C1, 12,9 % N gef.: 10,8 % C1, 12,7 % N Die potentiometrische Titration mit HClO4 in wasserfreiem Acetonitril zeigte zwei Wendepunkte, entsprechend einem Gehalt von 98,6 % bzw. 98,2 % Base, Mol 325,5.Analysis. C19H20c1N3, Mol 325.5 calc .: 1Q9 9% C1, 12.9% N found: 10.8 % C1, 12.7% N Potentiometric titration with HClO4 in anhydrous Acetonitrile showed two inflection points, corresponding to a content of 98.6% and 98.2, respectively % Base, mole 325.5.

Beispiel 12 11,6 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon und 35 cm3 2-Äthylhexylamin wurden 10 Std. am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt.Example 12 11.6 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone and 35 cm3 of 2-ethylhexylamine were refluxed for 10 hours on a water separator.

Nach Abdestillieren des überschüssigen Amins im Vakuum wurde der ölige Rückstand in 100 cm3 wasserfreiem Alkohol gelöst und mit 6,3 g Glyzinnitril-HCl 18 Std. bei 400 gerührt. Der Alkohol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Toluol ausgerührt, das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, sorgfältig getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand war ein nur wenig verunreinigtes Stereoisomerengemisch des 2-Amino-5-chlor-benzophenon-cyanmethyl-imids, aus dem sich durch Kristallisation aus Ligroin-Toluol das Isomere, Fp. 119,5-120,5°, isolieren ließ.After the excess amine was distilled off in vacuo, the oily one The residue was dissolved in 100 cm3 of anhydrous alcohol and treated with 6.3 g of glycin nitrile HCl Stirred at 400 for 18 hours. The alcohol was removed in vacuo and the residue stirred with toluene, the filtrate was washed with water and carefully dried and evaporated in vacuo. The residue was an only slightly contaminated mixture of stereoisomers of 2-amino-5-chloro-benzophenone-cyanomethyl-imide, from which crystallization the isomer, melting point 119.5-120.5 °, was allowed to isolate from ligroin-toluene.

In 10,0 g des obengenannten Isomerengemisches, gelöst in 200 cm³ wasserfreiem Toluol, wurde 2 Std. lang bei o-10°-eintrockener.Chlorwasserstoffstrom.geleitet..Der HCl-Überschuß wurde.mit Stickstoff entfernt,.die Suspension unter Eiskühlung mit Ammoniak gesättigt und anschließend abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid ausgerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Es wurden 7,5 g rohes 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin erhalten, Fp. 229-232°, nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol 236-237°. Die Substanz ist mit dem 2-Imino-7-chlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-l , 4-benzodiazepin tautomer.In 10.0 g of the above mixture of isomers, dissolved in 200 cm³ of anhydrous Toluene, was for 2 hours at o-10 ° -einrockener.Chlorwasserstoffstrom.leitung..Der Excess HCl was removed with nitrogen and the suspension with Saturated ammonia and then sucked off. The residue was washed with methylene chloride stirred up, filtered and the filtrate evaporated. 7.5 g of crude 2-amino-7-chloro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine were obtained obtained, m.p. 229-232 °, after recrystallization once from methanol 236-237 °. The substance is with the 2-imino-7-chloro-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine tautomeric.

Beispiel 13: 30 g 2-Methylamino-5-methyl-benzophenon-imin, 450 cm³ abs.Example 13: 30 g of 2-methylamino-5-methyl-benzophenone-imine, 450 cm³ Section.

Alkohol und 17 g Glyzinnitril-HCl wurden 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen im Vakuum, Ausrühren mit Toluol, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurden 35,5 g rohes 2-Methylamino-5-methyl-benzophenoncyanmethylimin erhalten.Alcohol and 17 g of glycin nitrile HCl were used for 12 hours at room temperature touched. By evaporation in vacuo, stirring with toluene, filtering and evaporation of the filtrate in vacuo were 35.5 g of crude 2-methylamino-5-methyl-benzophenoncyanmethylimine obtain.

Durch 10 g dieses Rückstandes, gelöst in 200 cm³ wasserfreiem Toluol, wurden 2 Std. lang bei 0-10° trockener Chlorwasserstoff und danach ebenfalls unter Eiskühlung, trockener Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet. Dis Suspension wurde abgesaugt; der Rückstand mit Toluol gewaschen, das Filtrat zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks im Vakuum eingedampft und der Rückstand wieder in wasserfreiem Toluol gelöst. Durch fraktioniertes Fällen mit einer Lösung von HCl in wasserfreiem Toluol, Absaugen und Trocknen bei 1280 und 0,1 Torr wurden 6,2 g des.reinen 1,7-Dimethyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-Hydrochlorids, Fp 259-260 --(Zers.) erhalten.With 10 g of this residue, dissolved in 200 cm³ of anhydrous toluene, were for 2 hours at 0-10 ° dry hydrogen chloride and then also under Ice cooling, dry ammonia initiated until saturation. Dis suspension was sucked off; the residue is washed with toluene and the filtrate is completely removed evaporated the ammonia in vacuo and the residue again in anhydrous toluene solved. By fractional precipitation with a solution of HCl in anhydrous toluene, Suction and drying at 1280 and 0.1 Torr were 6.2 g of pure 1,7-dimethyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine hydrochloride, Mp 259-260 - (dec.) Obtained.

Analyse: C17H17N3 Mol 299,5 ber.: 6;l % C, 6,0 % H, 14,05 %N gef.: 67,6 % C, 6,1 % H, 14,2 % N Entsprechend den Angaben dieses Beispiels wurden beispielsweise noch folgende Verbindungen hergestellt (die in Celciusgraden angegebenen Schmelzpunkte stellen die nicht korrigierten Zersetzungspunkte der Monohydrochloride da'j):-l-Methyl-2-imino-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 249-251° l-Methyl-2-imino-5-(2-fluorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 240-243° 1-Methyl-2-imino-(2-methoxyphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 237-239° 1-Methyl-2-imino-5-(2-trifluormethylphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 241-245° 1-Methyl-2-imino-5-(p-tolyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 242-246° 1-Methyl-2-imino-(3-trifluormethylphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 247-252° 1-Methyl-2-imino-(3-nitrophenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 281-282° 1-Methyl-2-imino-5- (3-chlorphenyl )--7-chlor-l 2-dihydr-o-3H-1,4-benzodiazepin Fp 250-254° 1-Methyl-2-imino-5-(3-fluorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 251-255° l-Methyl-2-imino-5- (4-chlorphenyl) -7-chlor-l, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 257-261° l-Methyl-2-imino-5-t4-fluorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 258-261° 1-Methyl-2-imino-5-(4-trifluormethylphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 257-262° l-Methyl-2-imino-5- (4-methoxyphenyl) -7-chlor-l, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 259-262° 1-Methyl-2-imino-5-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 250-256° l-Methyl-2-imino-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 245-249° 1-Methyl-2-imino-5-(p-tolyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 264-265° 1,6-Dimethyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 236-239° l-Methyl-2-imino-5-phenyl-7,9-dichlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 252-264° 1-Isopropyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 237-242° 1-Allyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 250-251° 1-n-Propyl-2-imino-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 228-231° l-Methyl-2-imino-3-§thyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 248-250° l-Methyl-2-imino-3-methyl-5- (2-chlorphenyl) -7-chlor-l, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 236-239° l-Methyl-2-imino-3-methyl-5-(2-fluorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 245-248° 1-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 256-258° 1-Methyl-2-imino-5-(2-fluorphenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 238-240° 1-Methyl-2-imino-5-(2-chlorphenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 251-253° 1-Methyl-2-imino-5-(2-trifluorphenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin Fp 248-251° l-Methyl-2-imino-5-(4-chlorphenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 251-254° 1-Methyl-2-imino-3-methyl-5-(4-chlorphenyl)-7,9-difluor-1, 2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin- Fp 256-258° l-Methyl-2-imino-5- (4-fluorphenyl)-7-fluor-l, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 245-249° 1-Benzyl-2-imino-5-phenyl-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 177-182° 1-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-brom-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 258-261° 1-Methyl-2-imino-5-(2-chlorphenyl)-7-brom-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 249-252° l-Methyl-2-imino-5- (2-fluorphenyl) -7-brom-l, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 242-244° 1, 3-Dimethyl-2-imino-5- (2-chlorphenyl) -7-brom-l12-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 249-251° 1,3-Dimethyl-2-imino-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 258-259° l-Methyl-2-imino-5-(2°trifluormethylphonyl)-7-brom-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 245-248° 1-Methyl-2-imino-5-(2-chlorphenyl)-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 232-236° l-Methyl-2-imino-5- (2-trifluormethylphenyl) -7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 237-241° 1-Methyl-2-imino-5-(2-fluorphenyl)-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 246-249° l-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-nitro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 247-248° l-Methyl-2-imino-5-(2-chlorpherlyl)-7-nitro-l,2 dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 243-250 l-Methyl-2-imino-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 239-242° l-Butyl-2-imino-5-phfznyl-7-nitro-l,2-dihydro-3H-lw4-benzodiazepin Fp 240-244° 1-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-methylthio-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 243-2460 l-Methy1-2-imino-5-phenyl-7-methylsulfonyl-l,2 dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 251-254° l-Methyl-2-imino-5-(2-fluorphenyl)-7-methylsulfonyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin Fp 247-249° l-Methyl-2-imino-5-(2-fluorphenyl)-7-methylthio-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 242-244° 1-Methyl-2-imino-5-(2-chlorphenyl)-7-methylthio-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 238-239° l-Allyl-2-imino-5-phenyl-7-trifluormethyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 246-251° l-Allyl.-2-imino-5-phenyl-7-fluor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodia zepin Fp 250-253 1,6,8-Trimethyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 238-242° 1-Methyl-2-imino-5-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 250-254° 1-Methyl-2-imino-5-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 242-246° 1 -Methyl-2 -i'mino-5 (2 -trifluorphenyl) -l , 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 243-246° 1-Methyl-2-imino-5-(3-fluorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 248-251° l-Methyl-2 imino-5-(4-fluorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 251-255° l-Butyl-2-imino-5-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 243-248° l-Methyl-3n-propyl-2-imino-5-phenyS-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 246-249° 1-Methyl-2-imino-5-(3-trifluorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 239-245° 1,7-Dimethyl-2«imino-5-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 250-253° 1,7-Dimethyl-2-imino-5-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 243-246° 1,7-Dimethyl-2-imino-5-(3-trifluorphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 246-249° 1-Methyl-7-äthyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 249-253° l-Methyl-2-imino-5-(4-chlorphenyl))-1,2-dihydro-3H-184-benzodiazepin Fp 260-263° l-Methyl-2-imino-5-(2-pyridyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 251-253° 1-Methyl-2-imino-5-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 244-246° 1-Methyl-2-imino-5-n-butyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 160-163° 1-Methyl-2-imino-5-cyclohexyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 260-261° Die Cyan-methyl-imide der allgemeinen Formel III sind im allgemeinen gelblich gefärbt. Ihre Hydrohalogenide zeigen eine rote bis rotbraune Färbung, die bei der Zyklisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I verschwindet.Analysis: C17H17N3 Mol 299.5 calc .: 6; l% C, 6.0% H, 14.05% N found: 67.6% C, 6.1% H, 14.2% N According to the information in this example, for example The following compounds were also produced (the melting points given in degrees Celsius represent the uncorrected decomposition points of the monohydrochlorides da'j): - 1-methyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 249-251 ° 1-methyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 240-243 ° 1-Methyl-2-imino- (2-methoxyphenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 237-239 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-trifluoromethylphenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 241-245 ° 1-Methyl-2-imino-5- (p-tolyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 242-246 ° 1-Methyl-2-imino- (3-trifluoromethylphenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 247-252 ° 1-Methyl-2-imino- (3-nitrophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 281-282 ° 1-Methyl-2-imino-5- (3-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydr-o-3H-1,4-benzodiazepine Mp 250-254 ° 1-methyl-2-imino-5- (3-fluorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 251-255 ° 1-methyl-2-imino-5- (4-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 257-261 ° 1-methyl-2-imino-5-t4-fluorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 258-261 ° 1-Methyl-2-imino-5- (4-trifluoromethylphenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 257-262 ° 1-methyl-2-imino-5- (4-methoxyphenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 259-262 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-fluoro-4-methyl-phenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 250-256 ° 1-methyl-2-imino-5- (2-fluoro-4-methoxyphenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 245-249 ° 1-Methyl-2-imino-5- (p-tolyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine M.p. 264-265 ° 1,6-dimethyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 236-239 ° 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7,9-dichloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 252-264 ° 1-Isopropyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 237-242 ° 1-Allyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 250-251 ° 1-n-Propyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 228-231 ° 1-methyl-2-imino-3-ethyl-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 248-250 ° 1-methyl-2-imino-3-methyl-5- (2-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 236-239 ° 1-methyl-2-imino-3-methyl-5- (2-fluorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine M.p. 245-248 ° 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 256-258 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 238-240 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 251-253 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-trifluorophenyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 248-251 ° 1-methyl-2-imino-5- (4-chlorophenyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 251-254 ° 1-methyl-2-imino-3-methyl-5- (4-chlorophenyl) -7,9-difluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 256-258 ° 1-methyl-2-imino-5- (4-fluorophenyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 245-249 ° 1-Benzyl-2-imino-5-phenyl-7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 177-182 ° 1-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-bromo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 258-261 ° 1-methyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -7-bromo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 249-252 ° l-Methyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -7-bromo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 242-244 ° 1,3-Dimethyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -7-bromo-112-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 249-251 ° 1,3-dimethyl-2-imino-5-phenyl-7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 258-259 ° 1-methyl-2-imino-5- (2 ° trifluoromethylphonyl) -7-bromo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 245-248 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 232-236 ° 1-methyl-2-imino-5- (2-trifluoromethylphenyl) -7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 237-241 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 246-249 ° 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-nitro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 247-248 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-chloropherlyl) -7-nitro-1,2 dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 243-250 l-Methyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -7-nitro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 239-242 ° 1-butyl-2-imino-5-phfznyl-7-nitro-1,2-dihydro-3H-lw4-benzodiazepine 240-244 ° 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-methylthio-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 243-2460 1-Methy1-2-imino-5-phenyl-7-methylsulfonyl-1,2 dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 251-254 ° 1- methyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -7-methylsulfonyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 247-249 ° 1-methyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -7-methylthio-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 242-244 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -7-methylthio-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 238-239 ° l-Allyl-2-imino-5-phenyl-7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 246-251 ° l-Allyl-2-imino-5-phenyl-7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodia zepine M.p. 250-253 1,6,8-trimethyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 238-242 ° 1-methyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 250-254 ° 1-methyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 242-246 ° 1 -Methyl-2 -i'mino-5 (2-trifluorophenyl) -1, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 243-246 ° 1-Methyl-2-imino-5- (3-fluorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 248-251 ° 1-methyl-2 imino-5- (4-fluorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 251-255 ° 1-butyl-2-imino-5- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 243-248 ° 1-methyl-3n-propyl-2-imino-5-phenyS-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 246-249 ° 1-methyl-2-imino-5- (3-trifluorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 239-245 ° 1,7-dimethyl-2 «imino-5- (2-chlorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 250-253 ° 1,7-dimethyl-2-imino-5- (2-fluorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 243-246 ° 1,7-Dimethyl-2-imino-5- (3-trifluorophenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 246-249 ° 1-Methyl-7-ethyl-2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 249-253 ° 1-methyl-2-imino-5- (4-chlorophenyl)) -1,2-dihydro-3H-184-benzodiazepine m.p. 260-263 ° 1-methyl-2-imino-5- (2-pyridyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 251-253 ° 1-Methyl-2-imino-5- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 244-246 ° 1-methyl-2-imino-5-n-butyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine mp 160-163 ° 1-methyl-2-imino-5-cyclohexyl-1,2-dihydro- 3H-1,4-benzodiazepine 260-261 ° The cyano-methyl-imides of the general formula III are generally yellowish in color. Their hydrohalides show a red to red-brown color Color which disappears on cyclization to the compounds of general formula I.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird kein Schutz für die Herstellung und die Substanz des 1-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-l 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepins der Formel beansprucht. Diese Substanz und ihre Herstellung ist beschrieben in der deutschen, nicht zum Stand der Technik gehörenden Patentanmeldung P 19 17 273.7.In the context of the present invention, there is no protection for the preparation and the substance of 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine of the formula claimed. This substance and its production is described in German patent application P 19 17 273.7, which does not belong to the state of the art.

Claims (15)

P a t e n t a n s p r ü c h eP a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel I worin R1 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Benzyl oder niederes Alkyl, R3 eine Aryl-, Hetaryl-, Alky-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, deren Molgewicht 160 nicht -überschreitet und die auch noch substituiert sein kann, be-deuten und worin der Kern I durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl., Methylsulfonyl, Methylthio, Methoxy oder Nitro monosubstituiert oder durch Halogen und/oder niederes Alkyl disubstituiert -sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß Cyan-methyl-imide der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und der Kern I wie oben angegeben substituiert sein kann, zu 2-Imino-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepinen der Formel I zyklisiert werden, ausgenommen zu l-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin.1. Process for the preparation of 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines of the general formula I. wherein R1 is hydrogen or an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aralkyl group with not more than 12 carbon atoms, R2 is hydrogen, benzyl or lower alkyl, R3 is an aryl, hetaryl, alkyl, alkenyl, Cycloalkyl or cycloalkenyl groups, the molecular weight of which does not exceed 160 and which can also be substituted, mean and in which the nucleus I is monosubstituted by halogen, lower alkyl, trifluoromethyl., Methylsulfonyl, methylthio, methoxy or nitro or by halogen and / or lower alkyl can be disubstituted, characterized in that cyano-methyl-imides of the general formula II wherein R1, R2 and R3 have the meaning given above and the nucleus I can be substituted as indicated above, are cyclized to 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines of the formula I, with the exception of l- Methyl 2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the cyclization is carried out in an inert solvent. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung mit einer Säure durchgeführt wird.3. The method according to claims 1 or 2, characterized in that that the cyclization is carried out with an acid. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung mit einer Säure durchgeführt wird, deren p.-Wert kleiner als 4 ist.4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that that the cyclization is carried out with an acid whose p. value is less than 4 is. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung mit Chlorwasserstoff durchgeführt wird.5. Process according to claims 1 to 4, characterized in that that the cyclization is carried out with hydrogen chloride. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet.6. The method according to claims 1 to 5, characterized in that that R1 is lower alkyl or benzyl. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Phenyl bedeutet. 7. The method according to claims 1 to 6, characterized in that that R3 is phenyl. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methoxy oder Methyl monosubstituiert ist. 8. The method according to claims 1 to 7, characterized in that that R3 denotes the phenyl group which is replaced by halogen, trifluoromethyl, nitro, methoxy or methyl is monosubstituted. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogen und/oder Methyl disubstituiert ist. 9. The method according to claims 1 to 7, characterized in that that R3 denotes the phenyl group which is disubstituted by halogen and / or methyl is. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyan-methyl-imid der allgemeinen Formel I1 aus einem Ketimin der allgemeinen Formel III worin R1 und R3 die angegebene Bedeutung haben und der Kern I wie angegeben substituiert sein kann und worin R6 Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Rest, der gegebenenfalls substiutiert sein kann, bedeutet, durch Umsetzung mit einem O&-Aminonitril der Formel hergestellt wird, worin R2 die angegebene.Bedeutung besitzt.10. The method according to claims 1 to 9, characterized in that the cyano-methyl-imide of the general formula I1 from a ketimine of the general formula III in which R1 and R3 have the meaning given and the nucleus I can be substituted as indicated and in which R6 is hydrogen or an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic radical, which may optionally be substituted, by reaction with an O & -aminonitrile of the formula is produced, in which R2 has the meaning given. 11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung bei Temperaturen Von -20 bis + 500 C durchgeführt wird.11. The method according to claims 1 to 10, characterized in that that the cyclization is carried out at temperatures from -20 to + 500 C. 12. 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin der Formel worin R4 niederes Alkyl oder Benzyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl, R5 Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und der Kern I durch Halogen, Trifluormethyl, Methylsulfonyl, Methylthio, Nitro, Methoxy oder Methyl monosubstituiert oder durch Halogen und/oder Methyl disubstituiert sein kann, ausgenommen das l-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin.12. 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine of the formula where R4 is lower alkyl or benzyl, R2 is hydrogen, lower alkyl or benzyl, R5 is phenyl, pyridyl or thienyl and the nucleus I is monosubstituted by halogen, trifluoromethyl, methylsulfonyl, methylthio, nitro, methoxy or methyl or disubstituted by halogen and / or methyl can, with the exception of l-methyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine. 13. 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R5 Phenyl bedeutet, das durch Trifluormethyl, Methoxy, Nitro, Halogen oder Methyl monosubstituiert ist.13. 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine according to claim 12, characterized characterized in that R5 denotes phenyl which is replaced by trifluoromethyl, methoxy, nitro, Halogen or methyl is monosubstituted. 14. 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R5 Phenyl bedeutet, das durch Halogen und/oder Methyl disubstituiert ist.14. 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine according to claim 12, characterized characterized in that R5 denotes phenyl which is disubstituted by halogen and / or methyl is. 15. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin nach Anspruch 12 oder seines'pharmazeutische wirksamen Salzes.15. Pharmaceutical preparation, characterized by a content of 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine according to Claim 12 or its pharmaceutical effective salt.
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