DE1942743A1 - 2-oxo-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepines - Google Patents

2-oxo-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepines

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DE1942743A1 DE19691942743 DE1942743A DE1942743A1 DE 1942743 A1 DE1942743 A1 DE 1942743A1 DE 19691942743 DE19691942743 DE 19691942743 DE 1942743 A DE1942743 A DE 1942743A DE 1942743 A1 DE1942743 A1 DE 1942743A1
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Abstract

The compounds have the formula:- where R1 is an aliphatic, arylaliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon group, R2 is hydrogen or as R1, and R3 is an aliphatic, arylaliphatic, carbocyclic or heterocyclic hydrocarbon group. Ring I may be substituted. The compounds are prepared by hydrolysis of compounds of formula:- The products are useful medicines.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1,2-dihydro-3 H-4benzodia zepinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel I worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest insbesondere niederes Alkyl oder Benzyl, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffr.est insbesondere Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl, R3 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere die Phenylgruppe, die auch noch durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, MethQxy oder Methyl monosubstituiert oder durch Halogen und/oder Methyl disubstituiert sei kann, oder Pyridyl oder Thienyl bedeuten und worin der Kern I durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Methylsulfonyl, Methylthio, Methoxy oder Nitro monosubstituiert oder durch Halogen und/oder niederes Alkyl disubstituiert sein kann.Process for the preparation of 2-oxo-1,2-dihydro-3H-4benzodiazepines The invention relates to a process for the preparation of 2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines of the general formula I wherein R1 is an optionally substituted aliphatic, araliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl or benzyl, R2 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, araliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, in particular hydrogen, lower alkyl or benzyl, R3 is an optionally substituted aliphatic, araliphatic, carbocyclic or heterocyclic Hydrocarbon radical, in particular the phenyl group, which can also be monosubstituted by halogen, trifluoromethyl, nitro, methoxy or methyl or disubstituted by halogen and / or methyl, or pyridyl or thienyl and in which the core I is halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, methylsulfonyl , Methylthio, methoxy or nitro can be monosubstituted or disubstituted by halogen and / or lower alkyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben und der Kern I wie angegeben substituiert sein kann, hydrolysiert wird.The process according to the invention is characterized in that a 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine of the general formula II where R1, R2 and R3 have the meaning indicated and the core I can be substituted as indicated, is hydrolyzed.

Die Hydrolyse wird durch Stehenlassen oder Schütteln, Rühren oder dergl. der wässrigen Lötung der Verbindung II im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 1100 C durchgeführt.The hydrolysis is done by standing or shaking, or stirring The like. The aqueous soldering of the compound II in general at temperatures between 20 and 1100 C.

Höhere Temperaturen anzuwenden ist normalerweise nicht erforderlich. Die Hydrolyse kann jedoch auch bei Temperaturen von o bis 200 C durchgeführt werden. Bei der Durchführung der Hydrolyse.können der wässrigen Lösung der Verbindung II auch mit Wasser mischbare oder nicht mischbare organische Lösun;smittel zugesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nicht nur In Form der freien Basen, sondern bevorzugt in Form Ihrer Salze eingesetzt. Um die Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden, wird die Hydrolyse vorteilhafterweise bei pH-Werten unterhalb 8 durchgeführt.It is usually not necessary to use higher temperatures. However, the hydrolysis can also be carried out at temperatures from 0 to 200.degree. When carrying out the hydrolysis, the aqueous solution of the compound II also water-miscible or immiscible organic Solvents can be added. The compounds of the general formula II are not only In Form of the free bases, but preferably used in the form of their salts. To the To avoid formation of by-products, the hydrolysis is advantageous in the case of pH values below 8 carried out.

Besonders leicht er-falgt die Hydrolyse, wenn den wässrigen Lösungen 1 bis 1,9 Mol einer starken Säure, wie z.B. Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure, Phosphorsäure, eine Halogenwasserstoffsaure und dergl. zugefügt wird.Hydrolysis is particularly easy when using aqueous solutions 1 to 1.9 moles of a strong acid such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, phosphoric acid, a hydrohalic acid and the like. Is added.

Bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Hydrolyse mit Hilfe der sauren Form eines Kationenaustauschers durchgeführt, Hierzu bringt man eine wässrige Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder eine wässrige Lösung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel Ii in Berührung mit der sauren Form eines anorgänischen oder organischen Kationenaustauschers. Die wässrigen Lösungen können hierzu, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, über die saure Form des Kationenaustauschers gepumpt oder mit einer-Suspension der sauren Form des Kationenaustauschers verrührt werden.In another embodiment of the method according to the invention the hydrolysis is carried out using the acidic form of a cation exchanger, An aqueous solution of a compound of the general formula II is added to this or an aqueous solution of a salt of a compound of the general formula Ii in contact with the acidic form of an inorganic or organic cation exchanger. The aqueous solutions can for this purpose, if appropriate at elevated temperature, over the acidic form of the cation exchanger is pumped or with a suspension of the acidic Form of the cation exchanger are stirred.

Der Verlauf der Hydrolyse kann z-.B. spektroskopisch) durch Dünn-schichtchromatographie oder durch-Bestimmung-des gebildeten Ammoniaks verfolgt werden. im allgemeinen werden zur Durchführung der Hydrolyse bei Raumtemperatur in Abhängigkeit vom p-Wert und der Konstitution der eingesetzten Iminodiazepinverbindung der allgemeinen Formel II oder ihres Salzes Reaktionszeiten von 10 bis 30 Stunden benötigt. Bei höheren Temperaturen läuft die Hydrolyse entsprechend schneller ab.The course of the hydrolysis can z-.B. spectroscopic) by thin-layer chromatography or by determining the ammonia formed. generally be to carry out the hydrolysis at room temperature depending on from the p-value and the constitution of the iminodiazepine compound used of the general Formula II or its salt requires reaction times of 10 to 30 hours. at The hydrolysis is correspondingly faster at higher temperatures.

Die durch die Hydrolyse gebildeten Oxobenzdiazepine der,allgemeinen Formel I können aus dem Hydrolysen'ansatz leicht gewonnen werden. In der Regel lassen sich die Oxo-benzdiazepine der allgemeinen Formel I durch einfaches Absaugen, gegebenenfalls nach Einstellung eines geeigneten pH-Wertes, gewinnen. Es ist aber auch möglich, sie durch Extraktion des Hydrolysenansatzes mit Lösungsmitteln und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen und sie so von Ammoniak und allenfalls vorhandenen Verunreinigungen zu befreien.The oxobenzdiazepines formed by the hydrolysis of the, general Formula I can easily be obtained from the hydrolysis batch. Usually leave The oxobenzdiazepines of the general formula I can be removed by simple suction, if necessary after setting a suitable pH value, win. But it is also possible they by extraction of the hydrolysis mixture with solvents and then Evaporation of the solvent and gain them so from ammonia and possibly to free existing impurities.

Die als Ausgangsprodukt verwendeten Imino-benzdiazepine der allgemeinen Formel II werden zweckmäßigerweise dadurch hergestellt, daß Cyan-methyl-imide der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen.haben und der KernI.durch Halogen,.niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, MethylsulfonyS, Methylthio oder Methoxy monosubstituiert oder durch Halogen und/oder niederes Alkyl disubstituiert sein kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II zyklisiert werden. Die Zyklisierung der Verbindung der allgemeinen Formel III erfolgt in An- oder Abwesenheit inerter Lösungsmittel durch Behandlung mit wasserfreien Säuren bei Temperaturen von -70 bis + 1500 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und + 500 C. Höhere Temperaturen anzuwenden ist im allgemeinen nicht erforderlich. Die Zyklisierung läuft in vielen Fällen7 bei Temperaturen bis herab zu - 70° C erstaunlich rasch und mit erstaunlich guten Ausbeuten ab.The imino-benzdiazepines of the general formula II used as starting material are expediently prepared in that cyanomethyl-imides of the general formula III in which R1, R2 and R3 have the meanings given above and the nucleus I can be monosubstituted by halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro, methylsulfonyS, methylthio or methoxy or disubstituted by halogen and / or lower alkyl, to form compounds of the general formula II can be cycled. The compound of general formula III is cyclized in the presence or absence of inert solvents by treatment with anhydrous acids at temperatures from -70 to + 1500 ° C., preferably at temperatures between -20 and + 500 ° C. In general, it is not necessary to use higher temperatures . In many cases, 7 the cyclization proceeds surprisingly quickly and with surprisingly good yields at temperatures as low as -70 ° C.

Als geeignete inerte Lösungsmittel zur DurchfUhrung der Zyklisierung können beispielsweise verwendet werden: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B.As a suitable inert solvent for carrying out the cyclization can be used, for example: aliphatic and aromatic hydrocarbons, such as.

Benzol, Toluol, Xylole, Cyclohexan, Dekalin, Tetralin, halogenierte.aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chlorbenzol,. Brombenzol, o-Dichlorbenzol, Chlornaphthalin, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorköhlenstoff sowie Chlorfluorderivate von Kohlenwasserstoffen, z.B. von Äthan und Methan.. Außerdem sind als inerte Lösungsmittel geeignet geradkettige.und zyklische Äther, wie z.B.Benzene, toluene, xylenes, cyclohexane, decalin, tetralin, halogenated aromatic and aliphatic hydrocarbons such as chlorobenzene. Bromobenzene, o-dichlorobenzene, Chloronaphthalene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorofluoric derivatives of hydrocarbons, e.g. of ethane and methane .. In addition, as inert solvents suitable straight-chain and cyclic ethers, e.g.

Diäthyläther, Dibutyläther,. Dioxan, . Tetrahydrofuran ferner Ester, wie z.B. Essigsäureäethylester; Alkohole, wie z.B.Diethyl ether, dibutyl ether ,. Dioxane,. Tetrahydrofuran also esters, such as ethyl acetate; Alcohols, e.g.

Methanol,, Äthanol, n- und Isobutanol. Die vorstehend genannten Substanzen und Substanzklassen stellen nur eine beispielhafte Auswahl dar. Es ist auch möglich, Lösungsmittelgemische anzuwenden oder ohne Lösungsmittel zu arbeiten, wenn bei der Durchführung der Zyklisierung überschüssige Saure, wie z.B.Methanol, ethanol, n- and isobutanol. The aforementioned substances and substance classes are only an example Selection. It is also possible to use mixtures of solvents or to add without solvents work if excess acid, e.g.

Schwefelsäure, Flußsäure oder Essigsäure verwendet wird.Sulfuric acid, hydrofluoric acid or acetic acid is used.

Als geeignete wasserfreie Säuren für die Durchführung der Zyklisierung seien beispielsweise neben der bereits erwähnten Schwefel-, Fluß- oder Essigsäure genannt: Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Perchlorsäure, Sulfonsäuren der aliphatischen, aroma tischen und heterocyclischen Reihe, Carbonsäuren, wie Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Benzoesäure. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, bei der Durchführung der zyklisierung Säuren mit einem pK-Wert kleiner als 4 zu verwenden. Die zur Durchführung der Zyklisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II geeigneten Säuren können auch für die Durchführung der Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder ihrer Salze benutzt werden Die Bildung von 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinen durch die angegebene Zyklisierung mit Säuren war überraschend, da z.B bekannt war, daß sich.Nitrile in Gegenwart von wasserfreien Mineralsäuren zu substituierten Triazinen trimerisieren. Leicht trimerisieren sich insbesondere solche Nitrile, die in der unmittelbaren Nachbarschaft der Cyangruppe stark elektronenziehende Atome oder Atomgruppen tragen (vergl. Grundmann, Weiße und Se:idl, Annalen 577 (1952), S.86).As suitable anhydrous acids for carrying out the cyclization be for example in addition to the already mentioned sulfuric, hydrofluoric or acetic acid called: hydrogen chloride, hydrogen bromide, perchloric acid, sulfonic acids of the aliphatic, aromatic and heterocyclic series, carboxylic acids such as mono-, di- and trichloroacetic acid, Benzoic acid. It has been found to be useful when performing the cycling Acids with a pK value less than 4 should be used. The one to carry out the cyclization of the compounds of the general formula III to the compounds of the general Acids suitable for formula II can also be used for carrying out the hydrolysis of the compounds of the general formula II or their salts are used The formation of 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines due to the specified cyclization with acids was surprising, as it was known, for example, dass sich.Nitrile in the presence of anhydrous mineral acids to substituted triazines trimerize. In particular, those nitriles which are easily trimerized in the In the immediate vicinity of the cyano group, strongly electron-withdrawing atoms or groups of atoms wear (see Grundmann, Weisse and Se: idl, Annalen 577 (1952), P.86).

Da die als Ausgangsprodukte benutzten Verbindungen der allgemeinen Formel III in der Nachbarschaft der Cyangruppe eine auszubilden stark elektronenziehende Immoniumgruppe / vermögen, war auch für sie eine Trimerisierung zu Triazinen zu erwarten.Since the compounds used as starting materials are the general Formula III in the vicinity of the cyano group to form a strongly electron-withdrawing one Immoniumgruppe / fortune, a trimerization to triazines was also for them expect.

Die Cyan-methyl-imide der allgemeinen Formel III lassen sich ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von Ketiminen der allgemeinen Formel IV mit einem «-Aminonitril der allgemeinen Formel V gewinnen. The cyano-methyl-imides of the general formula III can for their part be obtained, for example, by reacting ketimines of the general formula IV with an α-aminonitrile of the general formula V.

in diesem Reaktionsschema haben Rl, R2 und R3 die eingangs genannte Bedeutung und der Kern 1 kann, wie eingangs erwähnt, durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Methylsulfonyl, Nitro, MethylShio, Methoxy monosubstituiert oder durch Halogen und/oder niederes Alkyl disubstituiert sein. R4 bedeutet Wasserstoff oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Rest, der gegebenenfalls substituiert seinkann. Bei der Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung V ist es zur Erzelung einer hohen Ausbeute an der Verbindung III zweckmäßig, die Verbindung V in Form eines Salzes, vorzugsweise in Form eines- Salzes der Chlorwasserstoffsäure, einzusetzen. Die Verbindung IV reagiert mit einem Salz der Verbindung V im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel. Das im allgemeinen als Hydrochlorid anfallende Amin NR, und die Verbindung III können leicht getrennt werden. Die Trennung kann z.B. dadurch er-folgen, daß man das Lösungsmittel abdampft und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel ausrührt, in dem die Verbindung III löslich und das Aminsalz unlöslich ist Eine weitere Reinigung der Verbindung III zur Zyklisierung ist dann in den meisten Fällen nicht erforderlich.In this reaction scheme, R1, R2 and R3 have those mentioned at the outset Meaning and the core 1 can, as mentioned above, by halogen, lower alkyl, Trifluoromethyl, methylsulfonyl, nitro, methylshio, methoxy monosubstituted or be disubstituted by halogen and / or lower alkyl. R4 means hydrogen or an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic radical, which optionally may be substituted. When implementing the compound IV with the compound V it is necessary to obtain a high yield of the compound III expedient, the compound V in the form of a salt, preferably in the form of a salt of hydrochloric acid, to use. The compound IV reacts with a salt of the compound V in general at room temperature or slightly elevated temperature in a suitable solvent. The amine NR, which is generally obtained as the hydrochloride, and the compound III can easily separated. The separation can take place, for example, by removing the solvent evaporated and the residue was stirred with a suitable solvent in which the Compound III soluble and the amine salt is insoluble Another purification of the Compound III for cyclization is then not required in most cases.

Die Ketimine der allgemeinen Formel IV sind ihrerseits aus den zugrundeliegenden Ketonen der allgemeinen Formel VI durch.Reaktion mit einem Amin H2NR4 unter Abspaltung von Wasser erhältlich. Verwendet man als Amin H2NR4 z.B. überschüssiges 2-Äthylhexylamin, dann läßt sich die Umsetzung durch Erhitzen auf ca. 1700 C und Abdestillieren des gebildeten Wassers durchführen. Nach Abdestillieren des überschüssigen 2-Äthylhexylamins im Vakuum kann der zumeist ölige Rückstand ohne weitere Reinigung mit dem α-Aminonitril umgesetzt werden. Anstelle von 2-Äthylhexylamin können die Ketone der allgemeinen Formel Vl z.B. auch mit Ammoniak, Methylamin, n- und Iso-butylamin unter Druck und unter Zusatz von Zinkchlorid bzw. mit Stearylamin, Aminoäthanol oder 3-Methoxypropylamin bei normalem Druck zu den Ketiminen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.The ketimines of the general formula IV are in turn derived from the underlying ketones of the general formula VI durch.Reaktion with an amine H2NR4 with elimination of water available. If, for example, excess 2-ethylhexylamine is used as the amine H2NR4, the reaction can be carried out by heating to about 1700 ° C. and distilling off the water formed. After the excess 2-ethylhexylamine has been distilled off in vacuo, the mostly oily residue can be reacted with the α-aminonitrile without further purification. Instead of 2-ethylhexylamine, the ketones of the general formula VI can also, for example, with ammonia, methylamine, n- and iso-butylamine under pressure and with the addition of zinc chloride or with stearylamine, aminoethanol or 3-methoxypropylamine under normal pressure to the ketimines of the general Formula IV are implemented.

Die M-Aminonitrile der allgemeinen Formel V sind durch die Streckersche Synthese aus einem Aldehyd und Ammoniumcyanid bzw. Blausäure und überschüssigem Ammoniak leicht zugänglich.The M-aminonitriles of the general formula V are by Strecker's Synthesis from an aldehyde and ammonium cyanide or hydrocyanic acid and excess Ammonia easily accessible.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 2-Oxo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Arzneimittel dar, von denen einige sich im Handel befinden. Zur Darstellung dieser Benzdiazepine sind bereits eine Reihe von Verfahren ausgearbeitet worden. Im Gegensatz zu den bisher-beschriebenen Verfahren fallen.bei.dem erfindungsgemäßen Verfahren in der letzten.Stufe.keine.organischen.Verunreinigungen an, so daß das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren Endprodukte von ausgezeichneter Reinheit liefert,. Ferner können als Ausgangsmaterial.die leichter zugänglichen«.Aminonitrile verwendet werden, die bei den bisher bekannten Verfahren erst in Derivate der Aminosäuren überführt werden müssen.The 2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines prepared by the process according to the invention of the general formula I represent valuable medicaments, some of which are are in trade. A number of these benzdiazepines are already available been elaborated by procedures. In contrast to the methods described so far there are no organic impurities in the last stage of the process according to the invention so that the manufacturing process of the present invention makes end products of excellent Purity supplies. In addition, the more easily accessible “aminonitriles are used in the previously known methods only in Derivatives of the amino acids must be converted.

Die Ausbeuten sind bei dem erfindungsgem§ßen Verfahren unter der Annahme, daß die Iminobenzdiazepine der allgemeinen Formel II aus den Ketiminen der allgemeinen Formel IV über die Cyan-methyl-imide der allgemeinen Formel III hergestellt werden, über alle Stufen wesentlich höher als bei den bisher bekannten-VerEahren. Ein besonderer Vorteil besteht weiterhin darin, daß auch unreine Ausgangsmaterialien, wie z.B.The yields in the process according to the invention are assuming that the iminobenzdiazepines of the general formula II from the ketimines of the general Formula IV are prepared via the cyano-methyl-imides of the general formula III, significantly higher across all levels than with the previously known methods. A special Another advantage is that impure starting materials, such as e.g.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder der zugrundliegenden Ketone Vi eingesetzt werden können, da der Übergang der Verbindungen III in II und die Hydrolyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem sehr starken Wechsel der Basizität dieser Verbindungen verbunden ist. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel III normalerweise schwache Basen dar, die Imine der allgemeinen Formel II starke Basen und die Endprodukte der allgemeinen Formel I stellen wieder schwache Basen dar. Als starke Basen sind die Imine der allgemeinen Formel II sehr leicht aus organischen Lösungsmitteln als Salze zu fällen, ohne daß die benutzten Zwischenprodukte oder Verunreinigungendie wesentlich schwächer basisch sind, mit ausfallen. Eine weitere Abtrennung der Verbindungen, der allgemeinen Formel II von Verunreinigungen kann in der Extraktion ihrer.wässrigen Losungen bestehen, wobei alle schwächeren Basen in ein organisches Lösungsmittel übergehen. Damit erübrigt sich aber im Ges'einsatz zu den bekannten Verfahren eine komplizierte Reinigung durch C'hromatographie, Umkristallisation und dergl., da nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne großen Aufwand Produkte von einer für Arzneimittel erforderlichen Reinheit erhalten werden können.Compounds of the general formula IV or the ketones on which they are based Vi can be used because the transition of the compounds III into II and the Hydrolysis to compounds of general formula I with a very strong change the basicity of these compounds. So make the connections of the general formula III are normally weak bases, the imines of the general Formula II strong bases and the end products of general formula I represent again weak bases. The imines of the general formula II are very strong bases easy to precipitate as salts from organic solvents without using them Intermediates or impurities that are much weaker basic with fail. A further separation of the compounds of the general formula II from Impurities can exist in the extraction of their aqueous solutions, whereby convert all weaker bases into an organic solvent. So there is no need However, in combination with the known processes, a complicated cleaning process by C'hromatographie, recrystallization and the like. Since after the Method according to the invention without great effort products from one for pharmaceuticals required purity can be obtained.

Beispiel 1: 244 g (1 Mol) l-Methylarnino-5-chlor-benzophenon-ketimin wurden in wasserfreiem Methanol gelöst, mit 89,6 g (1,6 Mol) Aminoacetonitril-hydrochlorid versetzt und 4 Std. bei Raumtemperatur verrührt. Das abgeschiedene Ammonchlorid wurde abgesaugt, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ligroin ausgekocht.Example 1: 244 g (1 mol) of 1-methylamino-5-chloro-benzophenone-ketimine were dissolved in anhydrous methanol with 89.6 g (1.6 mol) of aminoacetonitrile hydrochloride added and stirred for 4 hours at room temperature. The separated ammonium chloride was filtered off with suction, the solution evaporated in vacuo and the residue with ligroin boiled out.

Ausbeute: 94 % d.Th. 2-Methylamino-5-chlor-benzophenoncyan-methylimid als Gemisch der beiden Stereoisomeren (Syn- und Antiform).Yield: 94% of theory 2-methylamino-5-chloro-benzophenoncyan-methylimide as a mixture of the two stereoisomers (syn- and antiform).

141 9, (0,5 Mol) 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon-cyanmethylimid wurden in 2 1 wasserfreiem Toluol gelöst. Es wurde unter Eiskühlung so lange trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, bis die anfangs rote Suspension des angefallenen Ketiminhydrochlorids in die weiße des l-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorids umgeschlagen war. Nachdem im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war, wurde bis zur Sättigung Ammoniak eingeleitet, das entstandene Ammonchlorid abgesaugt und die Toluollösung iai Vakuum bei 30-40° e eingedatpft, bis die Lösung amnoniakfrei war. Dann wurde so lange HCl eingeleitet, bis alles Iminobenzodiazepin als Monohydrochlorid gefällt war. Das abgeschiedene und abgesaugte Monohydrochlorid wurde im Vakuum getrocknet.141 9, (0.5 mol) 2-methylamino-5-chloro-benzophenone-cyanomethylimide were dissolved in 2 l of anhydrous toluene. It got drier for so long under ice-cooling Hydrogen chloride passed into the solution until the initially red suspension of the incurred ketimine hydrochloride into the white of the l-methyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine dihydrochloride was turned over. After no more starting material in the thin layer chromatogram was detectable, ammonia was introduced until saturation, the ammonium chloride formed is suctioned off and the toluene solution iai vacuum at 30-40 ° e dipped in until the solution was free of ammonia. Then HCl was introduced as long as until all iminobenzodiazepine was precipitated as monohydrochloride. The secluded and suctioned off monohydrochloride was dried in vacuo.

Ausbeute: 150-155 g (94-97 % d.Th.) l-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-monohydrochlorid. Fp: 268-269° (Zers.) 3 80 g (0,25 Mol) Monohydrochlorid wurden in 2400 cm Wasser und 125 cm3 ln HC1 gelöst, über A-Kohle filtriert und 28 Std. bei 20-30° C verrührt. In der Lösung war dann dünnschichtchromatographisch kein Iminobenzodiazepin mehr nachweisbar. Es wurde mit 125 cm3 ln Natronlauge neutralisiert, auf 0° C abgekühlt und das gebildete l-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin abgesaugt und mehrmals mit Eiswasser gewaschen.Yield: 150-155 g (94-97% of theory) of 1-methyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine monohydrochloride. M.p .: 268-269 ° (dec.) 3 80 g (0.25 Moles) of monohydrochloride were dissolved in 2400 cm3 of water and 125 cm3 of HCl over activated charcoal filtered and stirred for 28 hours at 20-30 ° C. Thin-layer chromatography was then used in the solution no more iminobenzodiazepine detectable. It was neutralized with 125 cm3 of sodium hydroxide solution, cooled to 0 ° C. and the l-methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine formed Aspirated and washed several times with ice water.

Ausbeute: 63 g vom Fp. 130-132° C.Yield: 63 g of melting point 130-132 ° C.

Durch Extraktion der Mutterlauge mit wenig Methylenchlorid erhält man weitere 3 g . Ausbeute insgesamt damit 96% d.Th. Obtained by extraction of the mother liquor with a little methylene chloride one more 3 g. Total yield thus 96% of theory

Nach Schmelzpunkt und-IR-Spektrum erweist sich dieses Produkt als identisch mit.einem nach bekanntem Verfahren hergestellten 1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin. According to the melting point and IR spectrum, this product turns out to be identical to a 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine produced by a known process.

Analog können die fol-genden-Verbindungen hergestellt werden: l-Methyl-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-0 1,4-benzodiazepin Fp 136 l-Methyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 111-112° 1-Methyl-2-oxo-5-(2-methoxyphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 161-162° 1-Methyl-2-oxo-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 137-139° l-Methyl-2-oxo-5- (4-chlorphenyl) -7-chlor-l, 2-dihydro-3H-114-benzodiazepin Fp 154-156° 1-Isopropyl-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 148-150° 1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 109-110° 1-Methyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-7-brom-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 132-134° 1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 178-179° 1-Isopropyl-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 148-150° Beispiel 2: Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift wurde durch Einleiten von Ammoniak in die Suspension des.l-Methyl-2-imino-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3K-1,4-benzOdiazepinhydrochlorids eine Lösung der freien Base in Toluol hergestellt. Das Toluol wurde abdestilliert und der Rückstand in einer Mischung aus 90 Teilen Dioxan und 10 Teilen Wasser aufgenommen. Dann wurde mit der sauren Form eines Kationenaustauschers auf Basis eines sulfurierten Styrol-divinylbenzol-Mischpolymerisats (Levatit S 100 R) versetzt.The following compounds can be prepared analogously: 1-methyl-2-oxo-5- (2-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-0 1,4-benzodiazepine m.p. 136 l-Methyl-2-oxo-5- (2-fluorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 111-112 ° 1-Methyl-2-oxo-5- (2-methoxyphenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine M.p. 161-162 ° 1-methyl-2-oxo-5- (o-tolyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 137-139 ° 1-methyl-2-oxo-5- (4-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-114-benzodiazepine Mp 154-156 ° 1-Isopropyl-2-oxo-5- (2-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 148-150 ° 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 109-110 ° 1-Methyl-2-oxo-5- (2-fluorophenyl) -7-bromo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 132-134 ° 1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 178-179 ° 1-Isopropyl-2-oxo-5- (2-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 148-150 ° Example 2: The procedure described in Example 1 was followed by Introducing ammonia into the suspension des.l-methyl-2-imino-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3K-1,4-benzodiazepine hydrochloride prepared a solution of the free base in toluene. The toluene was distilled off and the residue in a mixture of 90 parts of dioxane and 10 parts of water recorded. Then was with the acidic form of a cation exchanger based on a sulfurized Styrene-divinylbenzene copolymer (Levatit S 100 R) added.

Die Menge des Ionenaustauschers wurde so gewählt, daß seine freien Sulfosäuren zur Neutralisation des frei werdenden Ammoniaks ausreichten.Es wurde so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Iminobenzodiazepin mehr nachweisbar war. Dann wurde der Ionenaustauscher abfiltriert und mit reinem Dioxan nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt.The amount of ion exchanger was chosen so that its free Sulphonic acids were sufficient to neutralize the released ammonia. It was Heated to the boil until iminobenzodiazepine was no longer detectable. then the ion exchanger was filtered off and washed with pure dioxane. the combined filtrates were concentrated in vacuo on a water bath.

Man erhielt ca. 90 % d.Th. reines l-Hethyl-2-oxo-5-phenyl-7-chlor-benzodiazepin vom Fp 130-132°.About 90% of theory were obtained. pure 1-methyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-benzodiazepine from m.p. 130-132 °.

Analog lassen sich auch die anderen im Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen herstellen.The other compounds described in Example 1 can also be carried out analogously produce.

Nachfolgend ist eine allgemeine Arbeitsvorschrift für die Durchführung der Zyklisierung der Cyanmethylimide der allgemeinen Fommel.III zu den Imino-benzodiazepinen der allgemeinen Formel II und für die anschließende Durchführung der Hydrolyse angegeben.The following are general working instructions for the implementation the cyclization of the cyanomethylimides of the general Fommel.III to the imino-benzodiazepines of the general formula II and for the subsequent implementation of the hydrolysis.

0,1 Mol rohes Cyanmethylimid der allgemeinen Formel III werden in 600 cm³ wasserfreien Toluol gelöst. Unter häufigen Rühren leitet man bei 0-20° C so lange trockenen Chlorwasserstoff durch. bis die anfangs rote Färbung verschwunden ist und eine weise bis gelbe Suspension des Iminobenzdiazepin-Dihydrochlorids der allgemeinen Formel II vorliegt. @@n saugt ab, verrührt mehrmals mit Toluol und nimmt den Rückstand in ca.0.1 mol of crude cyanomethylimide of the general formula III are in 600 cm³ of anhydrous toluene dissolved. The mixture is passed at 0-20 ° C. with frequent stirring so long dry hydrogen chloride through. until the initially red color has disappeared is and a white to yellow suspension of the iminobenzdiazepine dihydrochloride general formula II is present. @@ n sucks off, stirs several times with toluene and takes the residue in approx.

300 cm3 Wasser auf. Um die schwach basischen Verunreinigungen zu entfernen, die noch aus dem unreinen Cyanmethylimid der allgemeinen Formel 1 stammen, versetzt man mit bis 0,1 Mol wässrigem Ammoniak und schüttelt schnell zweimal mit 100 cm3 Methylenchlorid aus, die wässrige Phase wird kurz über A-Kohle filtriert und im Vakuum von den letzten Lösungsmittelresten befreit. Anschließend wird die wässrige Lösung mit 50 cm3 ln Salzsäure versetzt und lange bei 20-100° C verrührt, bis im Dünnschichtchromatogramm kein Iminobenzodiazepin mehr nachweisbar ist. Man stellt auf einen pH-Wert von 6,5 ein und saugt das abgeschiedene 2-Oxo-benzdiazepin der allgemeinen Formel I ab und trocknet es im Vakuum. In den Fällen, in denen sich das abgeschiedene Benzodiazepin nur schlecht absaugen läßt, kann es auch in Methylenchlorid aufgenommen und durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden.300 cm3 of water. To remove the weakly basic impurities, which still originate from the impure cyanomethylimide of the general formula 1, added with up to 0.1 mol of aqueous ammonia and quickly shake twice with 100 cm3 Methylene chloride, the aqueous phase is briefly filtered through activated charcoal and im Vacuum freed from the last residues of solvent. Then the aqueous 50 cm3 of lN hydrochloric acid are added to the solution and the mixture is stirred for a long time at 20-100 ° C until im No more iminobenzodiazepine can be detected on thin-layer chromatograms. One poses to a pH of 6.5 and sucks the separated 2-oxo-benzdiazepine of general formula I and dry it in vacuo. In those cases where The separated benzodiazepine can only be suctioned off poorly, it can also be in methylene chloride taken up and obtained by distilling off the solvent.

Nach dieser Arbeitsvorschrift wurden die folgenden 2-Oxobenzdiazepine der allgemeinen Formel I erhalten, die nach dem IR-Spektrum und nach der Dünnschichtchromatographie frei von Verunreinigungen und identisch mit den in der Literatur beschriebenen Präparaten waren. Die Ausbeute an 2-Òxodiazepinen betrug im allgemeinen über 90 % bezogen auf eingesetztes Cyanmethylimid der allgemeinen Formel III.The following 2-oxobenzdiazepines were made according to this procedure of the general formula I obtained according to the IR spectrum and according to thin layer chromatography free from impurities and identical to the preparations described in the literature was. The yield of 2-xodiazepines was generally over 90% based on used cyanomethylimide of the general formula III.

1-Methyl-2-oxo--5-ph'enyl-l, 2 -dihydro-3H-l , 4-benzodia zepin Fp 178-179,5° l-Methyl-2-oxo-5-phenyL-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1j4-benzodiazepin Fp 131-132° 1-Methyl-2-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 154-156° 1-Allyl-2-oxo-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 105-106° l-Benzyl-2-oxo-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin- Fp 129-131° 1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 110-112° I-Äthyl-2-oxo-5- (4-chlorphenyl) -7-chlor-11 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 1290 l-Allyl-2-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 1460 1-Methyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 111-112° 1-Methyl-2-oxo-5-(4-chlorphenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 160-163° l-Methyl-2-oxo-5-(2,4-dichlorphenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 178-181° 1-Methyl-2-oxo-(2-trifluormethylphenyl)-7-nitro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 198-199° 1-Methyl-2-oxo-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 137-138° 1-Methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 129-130° 1-Methyl-2-oxo-5-(2-methoxyphenyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 161-162° 1-Methyl-2-oxo-5-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 107-109° 1-Methyl-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 130-133° l-Methyl-2-oxo-5- (2-pyridyl) -7-trifluormethyl-1, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 127-129° 1-Methyl-2-oxo-5-(2-pyridyl)-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 152-154° l-Methyl-2-oxo-5- (2-pyridyl) -7-nitro-1, 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin Fp 181-183°.1-Methyl-2-oxo-5-ph'enyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodia zepine m.p. 178-179.5 ° 1-methyl-2-oxo-5-phenyL-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1j4-benzodiazepine mp 131-132 ° 1-Methyl-2-oxo-5- (4-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 154-156 ° 1-Allyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine mp 105-106 ° l-benzyl-2-oxo-5-phenyl-7-chloro 1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 129-131 ° 1-Methyl-2-oxo-5-phenyl-7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 110-112 ° I-ethyl-2-oxo-5- (4-chlorophenyl) -7-chloro-11 2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 1290 l-Allyl-2-oxo-5- (4-chlorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine M.p. 1460 1-Methyl-2-oxo-5- (2-fluorophenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 111-112 ° 1-Methyl-2-oxo-5- (4-chlorophenyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 160-163 ° 1-methyl-2-oxo-5- (2,4-dichlorophenyl) -7-fluoro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 178-181 ° 1-methyl-2-oxo- (2-trifluoromethylphenyl) -7-nitro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 198-199 ° 1-Methyl-2-oxo-5- (2-trifluoromethylphenyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 137-138 ° 1-Methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 129-130 ° 1-methyl-2-oxo-5- (2-methoxyphenyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine m.p. 161-162 ° 1-methyl-2-oxo-5- (2-thienyl) -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine mp 107-109 ° 1-methyl-2-oxo-5- (2-pyridyl) - 1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine M.p. 130-133 ° 1-methyl-2-oxo-5- (2-pyridyl) -7-trifluoromethyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 127-129 ° 1-Methyl-2-oxo-5- (2-pyridyl) -7-chloro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine Mp 152-154 ° 1-methyl-2-oxo-5- (2-pyridyl) -7-nitro-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine 181-183 °.

Claims (14)

P a t e n -t a n s p r ü c h eP a t e n -t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel I worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R3 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten und der Kern 1 durch Halogen, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Methylsulfonyl, Methylthio, Methoxy oder Nitro monosubstituiert oder durch Halogen und/oder niederes Alkyl disubstituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und der Kern I wie oben angegeben substituiert sein kann zu einem 2-Oxo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel I hydrolysiert wird.1. Process for the preparation of 2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepines of the general formula I. wherein R1 is an optionally substituted aliphatic, araliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, R2 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, araliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, R3 is an optionally substituted aliphatic, araliphatic, carbocyclic or heterocyclic hydrocarbon radical and the nucleus 1 is alkyl, trifluoric, lower alkyl Methylsulfonyl, methylthio, methoxy or nitro can be monosubstituted or disubstituted by halogen and / or lower alkyl, characterized in that a 2-imino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine of the general formula II in which R1, R2 and R3 have the meaning given above and the nucleus I can be substituted as indicated above to give a 2-oxo-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine of the general formula I is hydrolyzed. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Kern I wie im Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II zyklisiert und diese dann @ -^lyslert wird.2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula III wherein R1, R2 and R3 have the meaning given in claim 1 and the nucleus I can be substituted as indicated in claim 1, cyclized to a compound of the general formula II and this is then @ - ^ lyslert. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei Temperaturen von O bis 1100 C durchgeführt wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the Hydrolysis is carried out at temperatures from 0 to 1100 C. 4. Verfahren nach-den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei Temperaturen von 20 bis 1060 C durchgeführt wird.4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that that the hydrolysis is carried out at temperatures of 20 to 1060 C. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einem pH-Wert unterhalb 8 durchgeführt wird. 5. Process according to claims 1 to 4, characterized in that that the hydrolysis is carried out at a pH below 8. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit 1 bis 1,9 Mol einer starken Säure durchgeführt wird. 6. The method according to claims 1 to 5, characterized in that that the hydrolysis is carried out with 1 to 1.9 mol of a strong acid. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit Hilfe der sauren Form eines Kationenaustauschers durchgeführt wird-. 7. The method according to claims 1 to 5, characterized in that that the hydrolysis is carried out with the aid of the acidic form of a cation exchanger will-. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II in Form eines Salzes eingesetzt wird. 8. The method according to claims 1 to 7, characterized in that that the compound of general formula II is used in the form of a salt. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R1 niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet. 9. The method according to claims 1 to 8, characterized in that that R1 is lower alkyl or benzyl. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis.9, dadurch gekennzeic6-net, daß R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet.10. The method according to claims 1 to 9, characterized in that it is marked6-net, that R2 signifies hydrogen, lower alkyl or benzyl. 11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Phenyl bedeutet.11. The method according to claims 1 to 10, characterized in that that R3 is phenyl. 12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß R3 die'Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methoxy oder Methyl monosubstituiert ist.12. The method according to claims 1 to 11, characterized in that that R3 denotes the phenyl group which is replaced by halogen, trifluoromethyl, nitro, methoxy or methyl is monosubstituted. 13.. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß R3 die Phenylgruppe bedeutet, die durch Chlor und/oder Methyl disubstituiert ist.13 .. Method according to claims 1 to 11, characterized in that that R3 denotes the phenyl group which is disubstituted by chlorine and / or methyl is. 14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Pyridyl oder Thienyl bedeutet.14. The method according to claims 1 to 10, characterized in that that R3 is pyridyl or thienyl.
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US4807027A (en) * 1985-02-27 1989-02-21 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Station platform observation method

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4807027A (en) * 1985-02-27 1989-02-21 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Station platform observation method

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