DE1937211B2 - 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1,16dloyl-bts- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-ani-Nd) and its salts, processes for the preparation of these compounds and X-ray contrast media containing these compounds - Google Patents
4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1,16dloyl-bts- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-ani-Nd) and its salts, processes for the preparation of these compounds and X-ray contrast media containing these compoundsInfo
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Description
sowie dessen ungiftige, gut wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze.and its non-toxic, readily water-soluble metal and / or amine salts.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie deren ungiftiger, gut wasserlöslicher Metall- und/oder Aminsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid der 4,7,10, 13 - Tetraoxahexadecan -1,16-dicarbonsäure umsetzt und danach die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre ungiftigen, gut wasserlöslichen Metall- und/oder Aminsalze überführt,2. Process for the preparation of the compound according to claim 1 and its non-toxic, good Water-soluble metal and / or amine salts, characterized in that 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid with an acid halide or a mixed anhydride of 4,7,10, 13 - tetraoxahexadecane -1,16-dicarboxylic acid and then the compound obtained, if appropriate, into its non-toxic, readily water-soluble Metal and / or amine salts transferred,
3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Komponente das 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan - 1,16 - dioyl - bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid) bzw. dessen ungifiige, gut wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze enthält.3. X-ray contrast medium, characterized in that it is used as the shading component 4,7,10,13 - tetraoxahexadecane - 1,16 - dioyl - bis (3-carboxy-2,4,6-triiodanilide) or its non-toxic, readily water-soluble metal and / or amine salts contains.
Die vorliegende Erfindung be'nfft das neue 4,7,10,13 -Tetraoxahexadecan - l,16-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) der FormelThe present invention is the new 4,7,10,13-tetraoxahexadecane - l, 16-dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) the formula
COOHCOOH
COOHCOOH
NH-CO- CH2 — CH2 - [O - CH2 — CH2]3 — O - CH2 - CH2 — CO — HN J JNH-CO- CH 2 - CH 2 - [O - CH 2 - CH 2] 3 - O - CH 2 - CH 2 - CO - HN JJ
bzw. dessen ungiftige, gut wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze.or its non-toxic, readily water-soluble metal and / or amine salts.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen gemäß Anspruch 2 sowie ein neues Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch 3, welches als schattengebende Komponente Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthält.The invention also relates to a process for the preparation of the aforementioned compounds according to Claim 2 and a new X-ray contrast medium according to Claim 3, which is used as a shading component Compounds according to claim 1 contains.
Diese Verbindungen sollen vorzugsweise als parenterale Gallenkontrastmittel (in Form von Salzlösungen) verwendet werden.These compounds are said to be preferably parenteral Bile contrast media (in the form of saline solutions) may be used.
Oral zu verabreichende Gallenkontrastmittel haben, soweit sie bis heute bekannt sind, den Nachteil, daß sie erst mehrere Stunden nach ihrer Verabreichung Kontrastabbildungen der Gallenorgane erlauben. Dabei ist zudem die Abbildungsqualität von verschiedenen äußefetll Umständen abhängig und daher öfters unzuverlässig.Have bile contrast agents administered orally, as far as they are known to this day, the disadvantage that they only occur several hours after their administration Allow contrast images of the biliary organs. The image quality is also different Extremely dependent on circumstances and therefore often unreliable.
Die bisher bekannten intravenös verabreichbaren Gallenkontrastmittcl dagegen werden in der Galle nur ungenügend konzentriert. Ein etwa gleich großer Teil der Eingabe gelangt in den Harn.The previously known intravenously administrable bile contrast media, on the other hand, are in the bile insufficient concentration. A roughly equal part of the input ends up in the urine.
Das bisher am häufigsten verwendete parenterale Cholezystographiemittel führt zudem immer gelegentlich wieder zu letal ausgehenden Zwischenfällen (La Radiologie Medtca, Vol. LH, Juli 1966, S. 626 bis 657).The parenteral cholecystography agent most frequently used to date also always leads occasionally again to fatal incidents (La Radiologie Medtca, Vol. LH, July 1966, p. 626 bis 657).
Es besteht demnach ein Bedürfnis für ein Gallenkontrastmittel, welches nach intravenöser Verabreichung besonders spezifisch in der Galle konzentriert wird, nur eine mäßige Harngängigkeit aufweistThere is accordingly a need for a bile contrast agent which can be administered intravenously is particularly specifically concentrated in the bile, has only moderate urgency
' und gut verträglich ist. Dabei soll der übertritt des Kontrastmittels aus dem Blutstrom in die Galle mit besonders hoher Geschwindigkeit erfolgen; d.h. das Kontrastmittel soll ein hohes biliäres Transportmaximum aufweisen. 'and is well tolerated. The crossing of the Contrast medium taken from the bloodstream into the bile at a particularly high speed; i.e. that Contrast media should have a high biliary transport maximum.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß das 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,16-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) (Substanz A) diese spezifisehen, Tür ein parenterales Gallenkontrastmittel erforderlichen Eigenschaften in besonders hohem Maße aufweist.It has now been found, surprisingly, that 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-l, 16-dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) (Substance A) To see these specifics, a parenteral biliary contrast medium is required Has properties to a particularly high degree.
Die folgenden Tabellen!, II und III weisen die Verhältnisse quantitativ nach, und zwar im VergleichThe following tables! II and III show the ratios quantitatively, in comparison
mit den beiden vorbekannten, in parenteralen Cholezystographiemitteln bereits praktisch verwendeten Substanzen B und C. Die Daten wurden stets nach identischen Methoden und unter identischen äußeren Bedingungen bestimmt.with the two previously known, in parenteral cholecystography means Substances B and C already in practical use. The data were always based on identical methods and under identical external conditions Conditions determined.
Substanz A:Substance A:
4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl-bis-(3-carboxy*2,4,6-trijod-anilid). 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1,16-dioyl-bis- (3-carboxy * 2,4,6-triiodo-anilide).
Substanz B;Substance B;
Substanz C;Substance C;
1 4 1 4
Adipinoyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) (Vgl. USArPateritschrift 2 776 241).Adipinoyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) (See United States patent 2 776 241).
gyyiy
(Acidum ioglyeamjcum)
(Vgl, USA.-Patentschnft 2 776 241).gyyiy
(Acidum ioglyeamjcum)
(See U.S. Patent No. 2,776,241).
Verbindunglink
ToxizitiitToxicity
DL311 DL 311
mg/kg Maus intravenös Injektionszeitmg / kg mouse intravenous injection time
30 Sekunden30 seconds
120 Sekunden Ausscheidung des Kontrastmittels120 seconds elimination of the contrast medium
in % der i.v.-Eingabe von 100 mg/kgin% of the i.v. input of 100 mg / kg
beim Kaninchen nach 3 Stundenin rabbits after 3 hours
Gallebile
Harnurine
Ausscheidungsverhältnis Elimination ratio
Galle/HarnBile / urine
A
B
CA.
B.
C.
5100
2400
42005100
2400
4200
5200 3400 42005200 3400 4200
77 37 3077 37 30th
18
38
4118th
38
41
4,34.3
0,980.98
0,730.73
Bewertung der CholezystographieEvaluation of cholecystography
Drei Hundepaare von 7 bis 10 kg Körpergewicht wurden vergleichenden cholezystographischen Prüfungen unterworfen, unter Verwendung der Röntgenkontrastmittel A, B und C, welche in Form ihrer N-Methylglukaminsalze jeweils in Dosen entsprechend 66,9 mg Jod/kg Körpergewicht intravenös verabreicht wurden. Jedes Tierpaar wurde sukzessive in Intervallen von 5 Tagen diesen cholezystographischen Untersuchungen mit jeder der drei Verbindungen unterworfen, und zwar gemäß dem Schema des lateinischen Quadrates in der Folge:Three pairs of dogs weighing 7 to 10 kg underwent comparative cholecystographic exams subjected, using the X-ray contrast agents A, B and C, which in the form of their N-methylglucamine salts in doses accordingly 66.9 mg iodine / kg body weight were administered intravenously. Each pair of animals was successively at intervals subjected to these cholecystographic examinations with each of the three compounds for 5 days, namely according to the scheme of the Latin square in the following:
1. Paar: A, B, C1st pair: A, B, C
2. Paar: B, C, A2nd pair: B, C, A
3. Paar: C, A, B3rd pair: C, A, B
Die Untersuchungsresultate sind in der Tabelle Il wiedergegeben, wobei die Qualität der erzielten Kontrastabbildungen in cholezystographischen Indizes nach Hoppe (vgl. J. O. H ο ρ ρ e, J. American Pharmaceutical Association Sei. Bd. 48, S. 368 bis 379 [1959]) ausgedrückt wurde. Die Verbindung A weist die höchsten cholezystographischen Indizes auf.The test results are shown in Table II, with the quality of the contrast images obtained in cholecystographic indices according to Hoppe (cf. J. O. H ο ρ ρ e, J. American Pharmaceutical Association Sei. Vol. 48, pp. 368 to 379 [1959]). The compound A shows the highest cholecystographic indices.
Die Daten in den Tabellen I und II weisen den bedeutenden Fortschritt der Verbindung A gegenüber den vurbekannten Verbindungen B und C ähnlicher Konstitution hinsichtlich Verträglichkeit, Gallengängigkeit und Schattendichte deutlich nach.The data in Tables I and II demonstrate the significant advance over Compound A. the well-known compounds B and C similar constitution in terms of tolerance, biliary tract and shadow density clearly after.
CholezjsiouraphieCholezisiouraphy
(holezyslographische Indizes nach Hoppe; Werte von 0 4:
ü = negativ. 1 = schwach, 2 = genügend. 3 = gut. 4 = sehr gi(Holezyslographic indices according to Hoppe; values from 0 4:
ü = negative. 1 = weak, 2 = sufficient. 3 = good. 4 = very good
CholezystographieCholecystography
C'holczystogrpphische Indizes nach Hoppe; Werte von 0- 4: 0 = negativ, I = schwach, 2 = genügend, 3 = gut, 4 = sehr gut.C'holczystographic indices according to Hoppe; Values from 0-4: 0 = negative, I = weak, 2 = sufficient, 3 = good, 4 = very good.
Mittel aus allen WertenMeans from all values
1,33 1,83 2,33 2,58 2,66 2,83 2,75 2,83 2,66 1.33 1.83 2.33 2.58 2.66 2.83 2.75 2.83 2.66
Wertenfrom all
Values
3535
4040
4545
50 Auch in bezug auf die Kinetik der Gallenausscheidung ist die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung A den bisher benutzten intravenösen Gallenkontrastmitteln B und C deutlich überlegen.50 Also with regard to the kinetics of biliary excretion the compound A obtained according to the invention is the previously used intravenous bile contrast media Clearly superior to B and C.
G. Miller et al., Schweiz, med. Wochenschrift, 99, 577-581 (1968), haben gezeigt, daß die biliären Transportmaxima für die Beurteilung und zweckmäßige Dosierung von intravenös verabreichten GaI· G. Miller et al., Switzerland, med. Wochenschrift, 99, 577-581 (1968) have shown that the biliary transport maxima for the assessment and appropriate dosage of intravenously administered GaI ·
lenkontrastmitteln von maßgebende«1· Bedeutung sindlenkontrastmitteln of authoritative "1 · importance
nösen Cholezystographiemittels ist, rasch aus demnasal cholecystography means, rapidly from the
und durch diese ausgeschieden zu werden, je höheiand to be eliminated through this, ever higher
also das biliäre Transportmaximum liegt, um so grö ßere Schattendichten und damit um so bessere Rönt genkontrastbilde; der Gallenorgane können erhaltet werden.so the biliary transport maximum lies, the greater ßere shadow densities and thus all the better X-ray contrast images; the biliary organs can be preserved will.
Eine Erhöhung der Dosierung, über die Transportkapazität der Gallenorgane Tür das betreffende Kontrastmittel hinaus, hat keinerlei Verbesserung der Kontrastabbildungen zur Folge. Der Überschuß an Kontrastmittel wird durch die Nieren ausgeschieden, s was an der verstärkten Nierenausscheidung bei Erhöhung der Applikationsgeschwindigkeit deutlich sichtbar wird (Fig. i, 2 und 3). Jeder Überschuß belastet den Organismus ganz unnötig und vermindert den Sicherheitsspielraum der Röntgcnuntersuchung. toAn increase in the dosage beyond the transport capacity of the biliary organs door the contrast agent in question has no improvement whatsoever Contrast images result. The excess of contrast medium is excreted by the kidneys, see chap which is evident from the increased kidney excretion when the application speed is increased becomes visible (Fig. i, 2 and 3). Any excess burdens the organism completely unnecessarily and diminishes the safety margin of the X-ray examination. to
In der Tabelle ItI und den F i g. 1, 2 und 3 sind die Daten über die Bestimmung der biliären Transportmaxima der Verbindungen A, B und C wiedergegeben.In the table ItI and the F i g. 1, 2 and 3 are the Data on the determination of the biliary transport maxima of compounds A, B and C are shown.
15 Methodik15 methodology
Anaesthesierten Hunden wurden durch Katheterisieren des Gallenganges und der Ureter laufendAnesthetized dogs were puffed up by catheterizing the bile duct and ureter die Gallen- und Harnsekrcle aufgefangen und ana lysiert.the biliary and urinary secretions collected and analyzed.
Nachdem sich die Gallen' und Harnsekretiom stabi lisiert hatte, wurde die zu prüfende Röntgenkontrast mittellösung in die linke Jugulanene infundiert.After the galls and urinary secretion become stable was the x-ray contrast to be checked medium solution infused into the left jugulanene.
Die Infusionsgeschwindigkeit wurde sukzesnive ge steigert:The infusion rate was gradually increased increases:
1. 0,81 μΜkg"1 min"1 in den ersten 180Minuten1. 0.81 µΜkg " 1 min" 1 in the first 180 minutes (μΜ = Mikromol),(μΜ = micromoles),
dkg"" 3. 3.24 μΜ kg ' min ' von der ?00. bis 420. Minute.dkg "" 3.24 μΜ kg 'min' from the? 00. up to the 420th minute.
2. Ϊ.62 μΜ kg'1 min"1 von der 180. bis 300. Minute,2. Ϊ.62 μΜ kg ' 1 min " 1 from the 180th to the 300th minute,
Die Galle und der Harn wurden alle 30 Minuten gesammelt. Der Jodgehalt der Proben wurde mittels eines Autoanalyzers bestimmt. Aus den Jodgehalten wurden die Röntgenkontrastmii telmengen. ausgedrückt in Mikromol, berechnet, welche pro kg Tier und Minute ausgeschieden wurden.The bile and urine were collected every 30 minutes. The iodine content of the samples was measured using of an auto analyzer. The X-ray contrast medium quantities were derived from the iodine levels. expressed in micromoles, calculated which per kg of animal and minute were eliminated.
Infusioninfusion
Aus der Tabelle HI und den graphischen Darstellangen (Fig. I bis 3)gebt hervor, daß die erfindungsgerttäB erhaltene Verbindung A ein wesentlich größeres büiäres Transportmaxiinuni (Transportkapazität) aufweist als die beiden vorbekannten Verbindungen B und C. ss Table HI and the graphs (FIGS. I to 3) show that the compound A obtained according to the invention has a significantly greater office transport maximum (transport capacity) than the two previously known compounds B and C. ss
-i-i
B: 0,45 bis 0,47 μΜ kg"1 min C: 0,65 bis 0,73 μΜ kg"1 min"1.B: 0.45 to 0.47 μΜ kg " 1 min" C: 0.65 to 0.73 μΜ kg " 1 min" 1 .
6060
Die Transportkapazität von Verbindung A ist fast doppelt so groß wie diejenige des vorbekannten, bis heute am meisten verwendeten, intravenösen Gallenkontrastmittels B.The transport capacity of connection A is almost twice as large as that of the previously known, bis Intravenous biliary contrast medium most widely used today B.
Offenbar durch die schnellere Galknausschejdung von Verbindung A werden auch die Gallenorgane etwas stärker ausgedehnt, was die Schattendichte nochmals erhöht.Apparently due to the faster elimination of Galkn from connection A the biliary organs are also expanded somewhat more, which is the density of the shadows increased again.
(3-carboxy-2,4.6-trijod-anilid) wird vorwiegend in Form seiner konzentrierten, wäßrigen, ungiftigen Metall- und/oder Aminsalzlösungeö angewandt.(3-carboxy-2,4.6-triiodo-anilide) is mainly used in Form of its concentrated, aqueous, non-toxic Metal and / or amine salt solutions used.
Als Metallsalze kommen vorzugsweise in Betracht: Das Natrium- and/oder Lithrumsalz; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalze, *?ie beispielsweise das N-Methylglukamin-, Diethanolamin- oder das Mprpfaeftnsalz. Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden. In einigen Fällen kann man auch emen Teil der Alkali-Ionen durch Ca- oder Mg-Ionen ersetzen.The following metal salts are preferably considered: the sodium and / or lithrum salt; as amine salts preferably alkanolamine salts, for example the N-methylglucamine, diethanolamine or the Mprpfaeftnsalz. Mixtures of these can also be used Salts are used. In some cases one can also emen part of the alkali ions by Ca or Replace Mg ions.
Das erfindungsgemäße ^,lO^VTetraoxahexadeean- 1,16-droyl - bis - (3 -carboxy - 24,6- trijod - smilid) wird somit durch Salzbüdung sowie Mischen mit emem oder mehreren Trägerstoffer in eine zur Verwendung als parenterales Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet.The invention ^, lO ^ VTetraoxahexadeean-1,16-droyl - bis - (3 -carboxy-24,6-triiodine-smilid) is thus made by salt formation as well as mixing with one or more carriers processed into a pharmaceutically acceptable form suitable for use as a parenteral X-ray contrast medium.
Ab ^urehalogemd der 4,7,10,1--TetraoitaheXadecan-l,16-dicarbonsäure wird bei iler erfinduiigsge-Ab ^ urehalogemd of 4,7,10,1 - TetraoitaheXadecan-l, 16-dicarboxylic acid is invented by iler
mäßen Umsetzung vorzugsweise das Säurechlorid der Formelmoderate reaction, preferably the acid chloride of the formula
jj
verwendet.used.
Als gemischte Anhydride der 4,7, J 0,13-Tetraoxaliexadecan-Uo-dicarbonsäure kommen in Betracht: deren Anhydride mit Phosphorsäuren (ζ. Β. ein 4,7,10, 13 - Tetraoxahexadecan -1,16 - dioyl - diphosphit), mit Stickstoffwassersäure, mit Carbonsäuren oder mit Kohlensäurehalbestern.As mixed anhydrides of 4,7, I 0,13-Tetraoxaliexadecan-Uo-dicarboxylic acid come into consideration: their anhydrides with phosphoric acids (ζ. Β. a 4,7,10, 13 - tetraoxahexadecane -1,16 - dioyl - diphosphite), with Hydrazoic acid, with carboxylic acids or with carbonic acid half-esters.
Herstellung von 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid)Production of 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1,16-dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodanilide)
10,3 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,02 Mol), suspendiert in 20 ml Dimethylacetamid, werden bei 95" C mit 3,65 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dicarbonsäuredichlorid versetzt und anschließend noch 3 Stunden bei 95 bis 100eC gerührt.10.3 g of 3-amino-2,4,6-triiodo-benzoic acid (0.02 mol), suspended in 20 ml of dimethylacetamide, are mixed with 3.65 g of 4,7,10,13-tetraoxahexadecane at 95 ° C. 1,16-dicarboxylic acid dichloride was added and the mixture was then stirred at 95 to 100 ° C. for a further 3 hours.
Die Reaktionsmischung wird in etwa 200 ml Wasser eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird nach dem Abdekantieren des Wassers in 4 ml 30%igem Natriumhydroxid und 200 ml Wasser gelöst, mit Akti.kohle entfärbt und in 100ml Wasser, 5ml 36%ige Salzsäure enthaltend, getropft.The reaction mixture is stirred into about 200 ml of water. The excreted product is after after decanting the water dissolved in 4 ml of 30% sodium hydroxide and 200 ml of water, with Akti.kohle decolorized and added dropwise to 100ml water containing 5ml 36% hydrochloric acid.
Der entstandene Niederschlag (11,1 g; Fp. 125 bis 130rC) wird in 18 ml Wasser, 2 ml 30%iges Ammoniumhydroxid enthaltend, gelöst, mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und während 2 Tagen bei 5° C gehalten, wobei sich das Ammoniumsalz von 4.7,10.13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl-bisi(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) abscheidet.The resulting precipitate (11.1 g; mp. 125 to 130 r C) in 18 ml water, 2 ml of 30% ammonium hydroxide containing dissolved, mixed with 20 ml of saturated ammonium chloride solution and for 2 days at 5 ° C, wherein the ammonium salt of 4.7,10.13-tetraoxahexadecane-1,16-dioyl-bisi (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) separates out.
Dieses wird abfiltriert, in Wasser gelöst und mit Salzsäure versetzt, wobei sich die freie Säure abscheidet. Diese weist folgende charakteristische Daten auf:This is filtered off, dissolved in water and mixed with hydrochloric acid, the free acid separating out. This has the following characteristic data on:
Analyse für C26H26J6N2O10: Molgewicht: 1287,92 (nach Trocknen im Vakuum bei 120° C):Analysis for C 26 H 26 J 6 N 2 O 10 : Molecular weight: 1287.92 (after drying in vacuo at 120 ° C):
gefunden .... C 24,26. J 59.07%.found .... C 24.26. J 59.07%.
auf Kieselgel mit Butanol/Eisessig/Wasser = 3:2:1 als FHeßflrittel: Rf = 0J3.on silica gel with butanol / glacial acetic acid / water = 3: 2: 1 as FHeßflrittel: Rf = 0J3.
Salze:Salts:
Löslichkeiten in Wasser von 200C: Natriumsalz: etwa 100% (g/V), N-Methylglukaminsalz: etwa 100% (g/V).Solubilities in water at 20 ° C.: sodium salt: about 100% (w / v), N-methylglucamine salt: about 100% (w / v).
Das als Zwischenprodukt erforderliche 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-f,16-dicarbonsäuredichlorid wird wie folgt hergestellt:The 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-f, 16-dicarboxylic acid dichloride required as an intermediate manufactured as follows:
a) 1484 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-l,I6-dinrtril iUSA.-Patentschrift 2401607) werden bei 15° C zua) 1484 g of 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-l, 16-dinitrile U.S. Patent 2401607) become at 15 ° C einer Lösung von 232 g (2,45 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 290 ml absolutem Äthanol gefugt. Man kocht während 15 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler, kühlt ab, gießt die Reaktionslösung in 1000 g Eis und 250 g Ammoniumsulfat, extrahiert den gebildeten 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dicarbonsäurediäthylester mit Methylenchlorid, trock* net das Extrakt, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert das Produkt.a solution of 232 g (2.45 mol) of concentrated sulfuric acid in 290 ml of absolute ethanol. The mixture is refluxed for 15 hours with stirring, cooled, and the reaction solution is poured in 1000 g of ice and 250 g of ammonium sulfate, extracted the formed 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1,16-dicarboxylic acid diethyl ester with methylene chloride, dry * net the extract, the solvent evaporates and the product is distilled.
Ausbeute: 97 g 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan-1.16-dicarbonsäurediäthy lester. Siedepunkt: 190 bis 195°C/0,005mm Hg.Yield: 97 g 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1.16-dicarboxylic acid diethyl ester. Boiling point: 190 to 195 ° C / 0.005mm Hg.
b) 97 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dicarbonsäurediäthylester, gelöst in 200 ml Wasser, werden zu einer Lösung von 24,4 g NaOH in 50 ml Wasser gefügt. Die Reaktionsmischung wird 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.b) 97 g of 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1,16-dicarboxylic acid diethyl ester, dissolved in 200 ml of water, become added to a solution of 24.4 g of NaOH in 50 ml of water. The reaction mixture is on for 90 minutes heated in the steam bath.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen.After cooling, the reaction mixture is extracted with ether. The aqueous phase becomes Dry evaporates. The residue is washed with acetone.
Das erhaltene Di-Na-SaIz der 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dicarbonsäure (107 g, Fp. 102 bis 104°C. Gehalt 87.8%, Ausbeute: 100%) wird in etwa 300 ml Wasser aufgenommen und mit der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure in die freie Dicarbonsäure übergeführt. Die Reaktionslösung wird zur Trockene verdampft.The resulting di-Na salt of 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1,16-dicarboxylic acid (107 g, melting point 102 to 104 ° C. Content 87.8%, yield: 100%) is taken up in about 300 ml of water and the calculated Amount of concentrated hydrochloric acid converted into the free dicarboxylic acid. The reaction solution becomes Dry evaporates.
Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das acetonische Filtrat wird vollständig eingedampft.The residue is taken up in acetone, the precipitated sodium chloride is filtered off and the acetone filtrate is completely evaporated.
Der Eindampfrückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Aus dem getrockneten Ätherextrakt werden nach dem Eindampfen als Rückstand 56 g flüssige 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan -1,16- dicarbonsäure erhalten.The evaporation residue is extracted with diethyl ether. After evaporation, the dried ether extract becomes a residue of 56 g of liquid 4,7,10,13 - tetraoxahexadecane -1,16- dicarboxylic acid.
Ausbeute: 68% der Theorie. Äquivalentgewicht: 149,5 (berechnet 147,2).Yield: 68% of theory. Equivalent weight: 149.5 (calculated 147.2).
c) 4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan - 1,16 - dicarbonsäuredichlorid wird aus der freien Säure b) (56 g) durch vorsichtigen Zusatz von etwa 100 ml Thionylchlorid und nachfolgendes Erwärmen auf 40 bis 50° C erhalten.c) 4,7,10,13 - tetraoxahexadecane - 1,16 - dicarboxylic acid dichloride is converted from the free acid b) (56 g) by carefully adding about 100 ml of thionyl chloride and then heating to 40 to 50 ° C obtain.
Das überschüssige Thionylchlorid wird nach dem Klarfiltrieren der Reaktionslösimg im Vakuum abgedampft Der Abdampfrückstand besteht aus dem gewünschten Dicarbonsäuredichlorid.The excess thionyl chloride is evaporated off in vacuo after the reaction solution has been filtered clear. The evaporation residue consists of the desired dicarboxylic acid dichloride.
Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, Äthylacetat mad Chloroform, dagegen leicht löslich in niederen Alkoholen.This compound is practically insoluble in water, but ethyl acetate and chloroform, on the other hand Easily soluble in lower alcohols.
4,7,10,13 - Tetraoxahexadecan - 1,16 - dioyl - bis-(3 - carboxy - 2,4,6 - trijod - anilid) wird entsprechenc4,7,10,13 - tetraoxahexadecane - 1,16 - dioyl - bis (3 - carboxy - 2,4,6 - triiodo - anilide) will correspond to c seiner bevorzugten Verwendung als parenterales GaI lenkontrastmitte! in der Regel zu injizierbaren odei infundierbaren Salzlösungen verarbeitetits preferred use as parenteral GaI steering contrast center! usually to injectable or ei processed infusible saline solutions
Dazu eignen sich besonders gut wäßrige Lösunger von Alkanolaminsalzen der genannten VerbindungAqueous solutions of alkanolamine salts of the compound mentioned are particularly suitable for this purpose eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Na triom- oder Lithiumsalz oder eventuell Calcium- odei Magnesiumsalz, wobei diese Losungen gewöhnlicl etwa 140 bis 400 mg Jod/ml enthalten.possibly with a content of the corresponding sodium or lithium salt or possibly calcium odei Magnesium salt, these solutions usually contain about 140 to 400 mg iodine / ml.
a) 4,7,1 O, 13-Tetf aoxahexadecan-1,16-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6*trijod-anilid) (Molgewicht 1287,92) 508ga) 4,7,1 O, 13-Tetfaoxahexadecan-1,16-dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6 * triiodo-anilide) (Molecular weight 1287.92) 508g
b) N-Methylglukamin 117,1 gb) N-methylglucamine 117.1 g
c) Mät/iUttihydf oxid 7,6 gc) Mät / iUttihydf oxide 7.6 g
d) Äthytendiarfiift-N.N'-tetra-essigsäure-dinatriumsalz 0,1 gd) Ethylene disodium nitrogen, N'-tetra-acetic acid disodium salt 0.1 g
e) Wasser, bidestilliert auf 1000 mle) water, double-distilled to 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäß vorstehender Formulierung bereitet, auf pH 7,1 ± 0,2 eingestellt, feinfiltriert, in Ampullen von 10 und 20 ml abgefüllt und sterilisiert.The salt solution is prepared according to the above formulation, adjusted to pH 7.1 ± 0.2, finely filtered, filled into ampoules of 10 and 20 ml and sterilized.
Jodgehalt: 300 mg/ml.Iodine content: 300 mg / ml.
1010
4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,15-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-tri- 4,7,10,13-tetraoxahexadecane-1,15-dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-tri-
jod-anilid) (1287,92) 254 giodine anilide) (1287.92) 254 g
N-Methylgiukamin 39 gN-methylgukamine 39 g
c) Natriumhydroxid 7,78 gc) sodium hydroxide 7.78 g
d) Äthylendiamin-tyN'-tetra-essigsäure-dinatriumsalz 0,1 gd) Ethylenediamine-tyN'-tetra-acetic acid disodium salt 0.1 g
e) Wasser (bidestilliert) auf 1000 mle) water (double distilled) to 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäß vorstehender Formu lierung bereitet, auf pH 7,1 ± 0,2 eingestellt, fein filtriert, in Flaschen von 100 ml abgefüllt und sterili sie«.The saline solution is prepared according to the above formulation, adjusted to pH 7.1 ± 0.2, finely filtered, filled into 100 ml bottles and sterile.
Jodgehalt: 150 mg/ml.Iodine content: 150 mg / ml.
Hierzu 3 Blatt ZeichnungenFor this purpose 3 sheets of drawings
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19691937211 DE1937211C3 (en) | 1969-07-22 | 1969-07-22 | 4,7,10,13-Telraoxahexadecan-i, 16dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) and its salts, processes for the preparation of these compounds and X-ray contrast media containing these compounds |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19691937211 DE1937211C3 (en) | 1969-07-22 | 1969-07-22 | 4,7,10,13-Telraoxahexadecan-i, 16dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide) and its salts, processes for the preparation of these compounds and X-ray contrast media containing these compounds |
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DE1937211A1 DE1937211A1 (en) | 1971-02-04 |
DE1937211B2 true DE1937211B2 (en) | 1975-01-23 |
DE1937211C3 DE1937211C3 (en) | 1975-09-11 |
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1969
- 1969-07-22 DE DE19691937211 patent/DE1937211C3/en not_active Expired
Also Published As
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