DE1935986A1

DE1935986A1 - New anthelmintic connections

Info

Publication number: DE1935986A1
Application number: DE19691935986
Authority: DE
Inventors: Michael Davis; Phillipson Ronald Frederick; Broughton Barbara Joyce; Berg Samuel Sidney
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1968-07-15
Filing date: 1969-07-15
Publication date: 1970-01-22
Also published as: BE736080A; FR2012978A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die zur gleichzeitigen Bekämpfung von Infektionen brauchbar sind, die von Nematoden und Egeln hervorgerufen sind.The present invention relates to compounds used for simultaneous control of infections caused by nematodes and leeches are useful.

Man kennt 'die Gefahren, die Nematoden-Parasiten und Parasiten des Genus Fasciola,- die die unter deir. Namen "Leberegel" bekannte ernste Seuche" hervorrufen, darstellen. Die Ätlologie von Infektionen durch Netnätoden und Egel sind sehr ähnlichy so dass eine gleichzeitige Infektion mit diesen beiden Arten von Parasiten häufig auftreten kann.You know the dangers, the nematode parasites and parasites of the genus Fasciola, - those under deir. Name "liver fluke" cause a known serious disease Etlology of infections by netnätoden and leech are very similary allowing simultaneous infection with these Both types of parasite can occur frequently.

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Aus der belgischen Patentschrift 709 527 ist es bekannt:, dass verschiedene quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere diejenigen, mit".. Pyridinium-, Pyridazinium-, 1-Kevhylimidazoliüm- und 1-Methyloyrazoliurnresten, als Anthelminthlca gegen durch Nematoden· verursachte Infektionen verwendet werden können* _; . : ■.From the Belgian patent specification 709 527 it is known: that various quaternary ammonium salts, especially those with ".. pyridinium, pyridazinium, 1-kevhylimidazolium and 1-methyloyrazolium residues, can be used as anthelminthlca against infections caused by nematodes * _; .: ■.

Es ist auch bekannt, dass verschiedene Produkte, wie 4-Cyano-2-jod~6-nit;rophenol_? 3_yJ>^% ,5,5*»ö,o^# -Hexaehlor-2,2¹ dihydroxydiphenylrnethan (im folgenden "Hexachlorophen" genannt), Hexachloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, 2,2*-Dihydroxy-3,3^l,5,5^l,6-pentachlorbenzanilid, 2,2^l-Dihydroxy-3_i3^l-dinitro-5,5'-dichlordiphertyl, 2-Acetoxy-4^l-chlor.-j5,5-dijodbenzanilid, 1,^-Dis-trichldrmethyroenzol, ein Gemisch gleicher Teile 2-Hydroxy-^,4',5-tribronibenzanilid und 2-Hyciroxy-4',S-dibronibenzan^lid, Bis-(2-hydroxy-3*5—'üchlorphenyl)-sulfoxyd, Bis-(2-hydroxy-5,5-dichlorphehyl)-sulfid, imetinhydrochlorid und 0,0-Din:ethyl-0-(2,2-dichlorvinyl) -phrsphät, gegen Egel verwendet werden können. ^It is also known that various products, such as 4-cyano-2-iodine ~ 6-nit; rophenol _? 3 _y J> ^% , 5.5 * »ö, o ^# ^{-Hexaehlor-2.2 1} dihydroxydiphenylmethane (hereinafter referred to as" hexachlorophene "), hexachloroethane, carbon tetrachloride, 2.2 * -dihydroxy-3.3 ^l , 5, 5 ^l , 6-pentachlorobenzanilide, 2.2 ^l -dihydroxy-3 _i 3 ^l -dinitro-5,5'-dichlorodiphertyl, 2-acetoxy-4 ^l -chlor.-j5,5-diiodobenzanilide, 1, ^ - dis- trichldrmethyroenzol, a mixture of equal parts of 2-hydroxy- ^, 4 ', 5-tribronibenzanilide and 2-hyciroxy-4', S-dibronibenzan ^ lid, bis- (2-hydroxy-3 * 5-chlorophenyl) sulfoxide, bis - (2-hydroxy-5,5-dichlorophehyl) sulfide, imetin hydrochloride and 0,0-Din: ethyl-0- (2,2-dichlorovinyl) -phrsphät, can be used against leeches. ^

Durch Nematoden. und Egel hervorgerufene Infektionen können. daher zusammen durch Verabreichung der oben genannten antnelminthischen quaternären,Ammoniumsalze und Antiege1-Arzneistoffe in getrennter Form oder in Form von Zusarrinensetzungen, ™ die beide Arten von Arzneistoffen enthalten, bekämpft v/erden. By nematodes. and flukes can cause infections. hence together by administering the above mentioned anthelmintics quaternary, ammonium salts and antiege1 drugs in separate form or in the form of assemblies, ™ which contain both types of drugs, fights v / earth.

Es wurde nun gefunden, dass gewisse neue quaternäre Ammoniumsalze verwendet v/erden können, um gleichzeitig Mematodeninfektionen des Gastro-Intestinal,-Trakts sov;Ie Egelinfektionen bei Tieren und bei Menschen zu bekämpfen* 'It has now been found that certain new quaternary ammonium salts can be used to prevent simultaneous mematode infections of the gastro-intestinal tract sov; Ie leech infections to combat in animals and humans * '

Die erfindungsgemässen neuen quaternären Ammoniumsalze sind diejenigen der FormelThe novel quaternary ammonium salts of the present invention are those of the formula

W- A - R, X"W- A - R, X "

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in der \,j einen Pyridinium-, Pyridaziniurn-, 1-Methyl-in which \, j a pyridinium, pyridazine, 1-methyl

imidazolium- oder 1-KethylpyrazQliümrestdarstellt, -A-R einen 2-Thienyläthylrest, einen S-Thienylvinylrest oder einen Phenylvlnylrest. (auch als Styryl bekannt) bedeutet und X ein Anion bedeutet, das von einer sauren Antiegel-Arzneisubstanz abgeleitet ist. Es sind dies die zuvor als Egel-Arzneistoffe genannten Produkte, die zumindest eine Hydroxylgruppe auf we isen_f und insbesondere Hexachlorophen und 4-Cyano¹-2-jod-6-nitrophenol. Bevorzugte Salze der Formel I sind 1 Styrylpyridinium-^-cyano-^-JOd-ö-nitrophenolat, 1-Styrylpyridinium-monohexachlorophensalz, 1-[2-(2-Thienyl)-vinyl]-pyridinlurn-^-cyano-2-jod-6-nitrophenolat und i-(2-(2-Thienyl)-vinyl J-pyridiniuni-inonohexachlorophensalz.imidazolium or 1-KethylpyrazQliümrest represents, -AR a 2-Thienyläthylrest, an S-Thienylvinylrest or a Phenylvinylrest. (also known as styryl) means and X means an anion derived from an acidic anti-gel drug substance. These are the products mentioned above as Egel-drugs which at least one hydroxyl group on _f we isen and hexachlorophene and in particular 4-cyano ¹ -2-iodo-6-nitrophenol. Preferred salts of the formula I are 1 styrylpyridinium - ^ - cyano - ^ - JOd-ö -nitrophenolate, 1-styrylpyridinium-monohexachlorophene salt, 1- [2- (2-thienyl) -vinyl] -pyridinium- ^ - cyano-2-iodine -6-nitrophenolate and i- (2- (2-thienyl) vinyl J-pyridiniuni-inonohexachlorophen salt.

Die quaternären Ammoniumsalze der Formel I sind durch Umsetzung eines quaternären Ammoniumderivats mit dem gleichen Kation, jedoch mit einem anderen Anion, beispielsweise einem Halogenidion. (vorzugsweise Bromidion), mit einem sauren hydroxyhältigen Jigel-Arzneistoff, wie beispielsweise den beiden oben besonders genannten, erhältliche Die Reaktion wird in einem wässrigen oder organischen Lb'sungsmittelmedium, wie beispielsweise einem Alkenol» vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses der quaternären Ammoniümreaktionskornponente, durchgeführt. Es ist nicht allgemein erforderlich, das Salz vor der Verwendung zur 3ekämpfung vonNematoden- und EgelInfektionen zu isolieren, da die erhaltene Lösung des quaternären Salzes für diesen Zweck verwendet werden kann.The quaternary ammonium salts of Formula I are by reaction a quaternary ammonium derivative with the same cation but with a different anion, for example a halide ion. (preferably bromide ion), with an acidic hydroxy containing Jigel drug such as the two The reaction specifically mentioned above is available in an aqueous or organic solvent medium such as for example an alkenol »preferably using an excess of the quaternary ammonium reaction components, carried out. It is not generally necessary to remove the salt prior to use to control nematode and isolate leech infections as the solution obtained of the quaternary salt can be used for this purpose.

Die erfindungsgemässen neuen quaterrtären Salze werden im allgemeinen in selchen Mengen verwendet, dass Dosen von TO bis 500 mg Kation je kg Köroergewicht und eine gegen Egel wirksame Dosis des Anions erhalten werden. Die erforder-The novel quaternary salts according to the invention are in the generally used in such amounts that doses of TO up to 500 mg cation per kg body weight and one against leeches effective dose of the anion can be obtained. The required

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liehe Dosis des Kations ist häufig auf Gewiehtsbasis grosser als diejenige, die von dem Anion erforderlich ist»und •' demzufolge ist es im allgemeinen bevorzugt, die erfindungsgemässen Salze zusammen mit anderen bekannten Antinematoden-Produkten und insbesondere den in der belgischen Patentschrift 709 527 beschriebenen zu verwenden. Sie können auch mit arideren therapeutisch aktiven Produkten zusammen verwendet werden, The dose of the cation is often greater on a weight basis than that required by the anion "and • 'Accordingly, it is generally preferred to use the salts according to the invention together with other known antinematode products and in particular that described in Belgian patent 709,527 to be used. You can also be used together with other therapeutically active products,

Die erfindungsgemässen quaternären Ammoniumsalze werden für therapeutische Zwecke im allgemeinen in Form von Zusammenfc Setzungen verwendet. Diese enthalten 5 bis 90 % des Salzes, wobei der Rest aus einem festen oder flüssigen Excipiens einer üblicherweise zur Verabreichung von therapeutisch wirksamen Substanzen verwendeten Art besteht.The quaternary ammonium salts according to the invention are generally used in the form of compositions for therapeutic purposes. These contain 5 to 90 % of the salt, with the remainder consisting of a solid or liquid excipient of a type customarily used for the administration of therapeutically active substances.

Pharmazeutische Zusammensetzungen und Tierarzneimittelzusammensetzungen, die zumindest ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren oder physiologisch unschädlichen inerten Träger oder , Verdünnungsmittel enthalten* bilden einen weiteren .Gegen-stand der Erfindung. Diese Zusammensetzungen können in jeder der üblichen Formen für orale Verabreichung vorliegen, wie beispielsweise in Form von Lösungen, Suspensionen, PuI- * vern, dispergierbaren Pulvern, »Tabletten und Pillen, Sie können auch in zur parenteralen Verabreichung geeigneter Form vorliegen, wobei solche Zusammensetzungen in an sich bekannter Weise hergesteJlt werden.Pharmaceutical compositions and veterinary drug compositions, the at least one quaternary ammonium salt of the formula I together with a pharmaceutically usable one or physiologically harmless inert carriers or containing diluents * form a further object the invention. These compositions can be in any of the conventional forms for oral administration, such as in the form of solutions, suspensions, powders, dispersible powders, »tablets and pills, you can also be in a form suitable for parenteral administration, such compositions per se can be produced in a known manner.

Die erfindungsgemässen Salze können auch, gegebenenfalls gleichzeitig mit anderen therapeutisch wirksamen Produkten, zur Verhütung oder Heilung von Neinatoden- und Egelinfektionen bei Haustieren verwendet werden, indem sie in Tierfutter, FutterzusaLzrr.itte 1 oder Trinkwasser eingebracht wer- ~ den, Medikamentierte Futterstoffe enthalten normalerweiseThe salts according to the invention can also, if appropriate at the same time as other therapeutically effective products to prevent or cure natode and leech infections be used in pets by adding them to animal feed, feed additives 1 or drinking water ~ den, medicated feed normally contain

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zwischen 0*001 und j Gew.-% an aktivem Produkt, Die Salze können auch in flüssige oder feste Konzentrate einverleibt sein, die dazu bestimmt sind, mit Tierfutter oder Trinkwasser vermischt zu werden. Diese Konzentrate enthalten normalerweise zwischen 5 und 90 $ an aktivem Produkt. Der Rest besteht, aus einem festen oder flüssigen Excipiens der üblichen Art, between 0 * 001 and j wt -.% active product The salts may also be in liquid or solid concentrates incorporated be, which are intended to be mixed with animal feed or drinking water. These concentrates typically contain between $ 5 and $ 90 of active product. The rest consists of a solid or liquid excipient of the usual kind,

Tierfutter, Futterzusatzniittel und Konzentrate zur Zugabe zu Tierfutterstoffen oder dem Trinkwasser, die Salze der Formel I enthalten, gehören ebenfalls zur Erfindung.Animal feed, feed additives and concentrates for addition animal feedstuffs or drinking water which contain salts of the formula I also belong to the invention.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without it to restrict.

example 1

4-Cyano-2-jod-6*-nit-rophenol in In-Natriumhydroxyd lösung wurde zu. einer Lösung von 1-Styrylpyridiniumbromid-monohydrat in V/asser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 90⁰G getrocknet. Man erhielt so i-Styrylpyridinium-^-cyano-S-jod-ö-nitrophenolat vom F= 155-157°0.4-Cyano-2-iodine-6 * -nit-rophenol in sodium hydroxide solution became too. added to a solution of 1-styrylpyridinium bromide monohydrate in water / water. The precipitate was filtered off, washed with water and ^{dried at 90 0} g. This gave i-styrylpyridinium - ^ - cyano-S-iodo-6-nitrophenolate with a melting point of 155-157 ° 0.

1,6j5 g i-Styrylpyridinium-^-cyaho^r.jQd-ö-nitrophenolat und 2,69 g 1-Styryipyridiniumbromid-monohydrat werden in 10 ml Dirnethylsulfpxyd gelöst. Diese Lösung kann zur oralen Verabreichung verwendet werden. Nach Sterilisation durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter ist die . Lösung auch zur parenteralen Verabreichung geeignet.1,6j5 g i-Styrylpyridinium - ^ - cyaho ^ r.jQd-ö -nitrophenolate and 2.69 g of 1-Styryipyridiniumbromid-monohydrate are in 10 ml Dimethylsulfpxyd dissolved. This solution can be used for oral administration be used. After sterilization by filtering through a bacteria-retaining filter, the. Solution also suitable for parenteral administration.

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Be!spiel 2 - Example 2 -

1,5 g Hexachlorophen und 7*7 g 1-Styrylpyridlniumbromidmonohydrat werden in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung ist zur oralen Verabreichung geeignet.1.5 g of hexachlorophene and 7 * 7 g of 1-styrylpyridylnium bromide monohydrate are dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide. The solution is suitable for oral administration.

Example j5

2,5 g 3,3*,5,5*,6,6'-Hexachlor-2,2^l-dihydroxydiphenylmethan (Hexachlorophen) wurden zu einer Lösung von 0,14 g N&trium in 12 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Eine Lösung von 1,6 g 1-Styrylpyridiniumbromid-monohydrat in 15 ml wasserfreiem Äthanol wurde zugesetzt, und die rote Lösung wurde mit 70 ml Wasser verdünnt. Es trat eine Kristallisation ein, und die gelbe Festsubstanz {J>,^3 g)wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden so 2,6 g 1-Styrylpyridinium-monohexachlorophensalz vom F = 182-18^°C erhalten. ^=' .2.5 g of 3,3 *, 5.5 *, 6,6'-hexachloro-2.2 ^l -dihydroxydiphenylmethane (hexachlorophene) were added to a solution of 0.14 g of N & trium in 12 ml of anhydrous ethanol. A solution of 1.6 g of 1-styrylpyridinium bromide monohydrate in 15 ml of anhydrous ethanol was added and the red solution was diluted with 70 ml of water. Crystallization occurred and the yellow solid substance (J>, ^ 3 g) was filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol. 2.6 g of 1-styrylpyridinium monohexachlorophene salt with a melting point of 182 ° -18 ° C. were obtained in this way. ^ = '.

2,2 g i-Styrylpyridinium-monohexachlorophensalz und 6,7g 1-Styrylpyridiniumbromid-monohydrat- werden in 25 ml Dimethyl« sulfoxyd gelöst. Die Lösung eignet sich zur oralen Verabreichung. 2.2 g of i-styrylpyridinium monohexachlorophene salt and 6.7 g 1-styrylpyridinium bromide monohydrate are dissolved in 25 ml of dimethyl « sulfoxide dissolved. The solution is suitable for oral administration.

example KK

Ein Gemisch von 3,6 g 1-Styrylpyridiniuniamsonat-monohydrat und 1,63 g i-Styrylpyridinium-^-cyano^-jod-e-nitrophenolat;, zuvor durch ein Sieb mit 60 mesh (British Standard) gesiebt, werden zu 36 ml Wasser und 0,3 ml Tween 80 zugegeben. Die erhaltene Lösung eignet sich zur oralen Verabreichung«,A mixture of 3.6 g of 1-styrylpyridiniuniamonate monohydrate and 1.63 g of i-styrylpyridinium - ^ - cyano ^ -iodo-e-nitrophenolate ;, previously sieved through a 60 mesh (British Standard) sieve, are added to 36 ml of water and 0.3 ml of Tween 80. the obtained solution is suitable for oral administration «,

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Claims

1. Quaternary ammonium salts of the general formula

(V(V

W - A - R, X "

A ^; A ^;

in which [I a pyridinium, pyridazinium, 1-methyl

imldazolium- or 1-Methyipyrazoliumrest means -A-R a 2-thienylethyl, 2-thienylvinyl or phenylvinyl radical represents and X represents an anion derived from an acidic anti-gel drug containing at least one hydroxyl group owns, is derived. :. · ..,

2. Quaternary ammonium salts according to claim 1i, characterized in that X "is that of hexachlorophene or 4-cyano-2-iodo-6-nitrophen oil derived anion is ,,. :

4. i-Styrylpyridinium monohexachlorophene salt.

5. 1- [2- (2-Thienyl) rVinylJ-pyridinium - ^ - eyano-g nitrophenoTät. '- -. , -; ₌ χ · \ ■ ^ ■ :.

6. 1 - [2- (2-Thienyl) -vinylj-pyridinium-monohexachloropheri-

7. Process for the preparation of "-quaternary ammonium salts" of the formula given in claim 1, characterized by '

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bath

that a quaternary ammonium derivative with the same Cation, but a different anion with an acidic, hydroxy-containing one Sgel drug is implemented.

8. The method according to claim 1, characterized in that a quaternary ammonium halide is reacted with the acidic leech medicament.

9. The method according to claim 7 or 8, characterized in that that the reaction is carried out in an aqueous or organic solvent medium.

10. Pharmaceutical compositions and veterinary medicament compositions for the simultaneous treatment of reniatode and leech infections, characterized in that the active ingredient is a quaternary ammonium salt of the in claim T given formula is. -

11 _O animal feed and concentrates for addition to animal feed and drinking water, characterized by a content of a quaternary ammonium salt of the formula specified in claim 1 as an active ingredient for the simultaneous treatment of nematode and sagittal infections.

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