DE1922702A1 - Process for the preparation of 1-glycosyl-5-azacytosines - Google Patents
Process for the preparation of 1-glycosyl-5-azacytosinesInfo
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Description
24. a. 196924. a. 1969
Anw.-Akte: 75/153Application files: 75/153
PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION
Anmelder; Ceskoslovenkso akademie ved#/ Praha 1 Applicant; Ceskoslovenkso akademie ved # / Praha 1
Titel: Verfahren zur Herstellung von l-Glykosyl-5-azacytosinen Title: Process for the preparation of l-glycosyl-5-azacytosines
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of l-glycosyl-5-azacytosines of the general formula I.
in welcher R ein Glykoeyl, W Wasserstoff oder ein Alkyl mitin which R is a glycoeyl, W is hydrogen or an alkyl
3 43 4
1-4 Kohlenstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden,1-4 carbon atoms and R and R, identical or different, Wasser stoff atome, Al Icy le mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Azalkyle mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeuten.Hydrogen atoms, Al Icy le with 1-4 carbon atoms or azalkyls with 7-10 carbon atoms mean.
9008*7/12149008 * 7/1214
Zwei Substanzen des vorangeführten Typs weisen bedeutsame biologische Wirkungen auf, und zwar das 1-|M)-Ribofuranosyl-4-amino'-7 1/2-dihydro-1/3/5-triazin-2-on (das 5-Azacytidin) und das l-(2-Desoxy-^-D-Ribofuranosyl)-4-amino-l/2-dihydro-1/3/5-tfiazin-2-on (das 5-Aza-2 '-desoxycitidin).Two substances of the above type have significant biological effects, namely 1- | M) -ribofuranosyl-4-amino'- 7 1 / 2-dihydro-1 / 3 / 5-triazin-2-one (5-azacytidine ) and the 1- (2-deoxy - ^ - D-ribofuranosyl) -4-amino-1 / 2-dihydro-1 / 3 / 5-tfiazin-2-one (the 5-aza-2 '-deoxycitidine).
Das 5-Azacytidin, ein Pyrimidin-Antimetabollit, verzögert den Wachstumvorgang von Bakterien schon in niedrigen Konzentrationen und hat bei Mäusen eine hohe antileukamische Wirkung. Im Meristem der V. faba ruft es Inhibitionen der Mitosen und Aberrationen hervor. Bei Bakterien weist das 5-Azacytidin chromosomale mutagerie Wirkungen auf* Ferner verzögert es die Bildung von induktiven Enzymen in Zellen aus Säugetieren und die Regeneration der Rattenleber nach einer Repatektomie, andererseits schützt es Mäuse vor der Wirkung von Röntgenstrahlen.The 5-azacytidine, a pyrimidine antimetabollite, retards the growth process of bacteria even in low concentrations and has a high antileukamic effect in mice. In the meristem of the V. faba it causes inhibition of mitoses and aberrations. In bacteria, 5-azacytidine has chromosomal mutagenic effects * Furthermore, it delays the formation of inductive enzymes in cells from mammals and the regeneration of rat liver after a repatectomy; on the other hand, it protects mice from the effects of X-rays.
Das 5-Aza-2-desoxysitin/ ähnlich wie das 5-Azacytidin, dämpft die Hervorrufung einer experimentellen Leukämie deutlich ab und besitzt schon in niedrigen Konzentrationen markante bakteriostatische Eigenschaften.The 5-aza-2-deoxysitin / similar to the 5-azacytidine, significantly dampens the induction of experimental leukemia and has marked bacteriostatic properties even in low concentrations.
Es kann daher vorausgesetzt werden, daß auch einige weitere l-Glykotyl-5~azacytosine biologisch· Aktivität aufweisen werden«It can therefore be assumed that some other 1-glycotyl-5-azacytosines will also have biological activity "
Die Zubereitung von l-Glykosyl-5-azacytosinen bildet den Gegenstand der DBR Patentschriften Nr. 1 244 740 und Nr. 1 245 384. Ausgangssubstanzen für diese Verfahren sind hierbei Peracylglykosylieocyanate, welche durch Addition von O-Alkylischarnstofίώη oder S-Alkylisothieharnstoffen in die entsprechenden Peracylglykosylisobiurete, The preparation of l-glycosyl-5-azacytosines is the subject of DBR patents No. 1 244 740 and No. 1 245 384. The starting substances for these processes are peracyl glycosyl cyanates, which are obtained by adding O- alkylischarneas or S-alkylisothiureas into the corresponding peracylglycosyl isobiurets,
909847/ 1214909847/1214
ORIGINALORIGINAL
bzw. Peracylglykosylisothiobiurete übergehen. Diese liefern sodann durch Kondensation mit Orthoestern aliphatischer Säuren 1-Peracylglykosyl-4-alkoxy-(bzw. -alkylthio-)-1/2-dihydro-l/3/5-triazin-2-one, die durch Reaktion mit Ammoniak in Alkohol oder Aminen in Alkohol in l-Glykosyl-5-azacytosine umgewandelt werden0 Ein Nachteil dieser Herstellungsverfahren besteht darin, daß die Ausbeuten an 1-Glykosyl-5-azacytosinen bei der Reaktion des Ammoniks oder der Amine mit den in Frage kommenden l-Peracylglykosyl-4-akoxy-(bzwo alkylthio)-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-onen beträchtlich schwanken und oft nur sehr geringe Werte erreichen. Dieser Umstand wird durch die Unbeständigkeit der erwähnten Intermediären unter den benutzten Aminierungsbedingungen hervorgerufen. Hierbei ist im Vergleich zu Alkozyderivaten die Unbeständigkeit der Älkylthioderivate noch größer und ihre Reaktionsgeschwindigkeit kleiner, was zusammen zu einem tieferen Zerfall und zur weiteren Verminderung der Aminierungsausbauten führt. Es wurde festgestellt, daß 1-Peracylglykosy±-4-alkoxy-1,2- -dihydro-l,3,5-triazine2-one weniger stabil als die freien l-Glykosyl-4-alkoxy-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one sind. Die Aminierung der letzterwähnten Verbindungen verläuft sehr rasch und mit nur geringen Verlusten, so daß sie die geeignetesten Intermediären zur Zubereitung von l-Glykosyl-5-azacytosinen darstellen. Die l-Glykosyl-4-alkoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin- -2-one sind leicht sowohl durch Alkoholyse der entsprechenden Peracylderivate, als auch durch Alkoholyse von 1-Peracylglykosyl- -4-alkylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-onen zugänglich. Bei der Alkoholyse der letztgenannten Verbindungen kommt es nämlich auch zu einer Substitution der Alkylthiogruppe durch eine Alkoxygruppe.or Peracylglycosylisothiobiurete skip. These then supply 1-peracylglycosyl-4-alkoxy- (or -alkylthio-) - 1 / 2-dihydro-1 / 3 / 5-triazin-2-ones by condensation with orthoesters of aliphatic acids, which react with ammonia in alcohol or amines in alcohol are converted into l-glycosyl-5-azacytosines 0 A disadvantage of this production process is that the yields of 1-glycosyl-5-azacytosines in the reaction of the ammonium or the amines with the l-peracylglycosyl in question 4-akoxy- (or alkylthio) -1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-ones fluctuate considerably and often only reach very low values. This fact is caused by the instability of the intermediates mentioned under the amination conditions used. In comparison to alkoxy derivatives, the instability of the alkylthio derivatives is even greater and their reaction rate slower, which together leads to deeper decomposition and a further reduction in the expansion of amination. It was found that 1-Peracylglykosy ± -4-alkoxy-1,2- -dihydro-1,3,5-triazine2-ones less stable than the free 1-glycosyl-4-alkoxy-1,2-dihydro-1 , 3,5-triazin-2-ones. The amination of the last-mentioned compounds proceeds very quickly and with only minor losses, so that they represent the most suitable intermediates for the preparation of l-glycosyl-5-azacytosines. The l-glycosyl-4-alkoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin- -2-ones are easily produced both by alcoholysis of the corresponding peracyl derivatives and by alcoholysis of 1-peracylglycosyl- -4-alkylthio- 1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-ones accessible. This is because the alcoholysis of the last-mentioned compounds also results in a substitution of the alkylthio group by an alkoxy group.
9Q9847/12U9Q9847 / 12U
Die gegenständliche Erfindung eines Herstellungsverfahrens von l-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I besteht in der Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IIThe subject invention of a production process for l-glycosyl-5-azacytosines of the general formula I consists in the reaction of compounds of the general formula II
II.II.
in welcher R die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel I,in which R has the same meaning as in formula I,
R ein Peracylglykosyl mit einem Acyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen und X eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Alkalimetallalkoholat mit 1-5 Kohlenstoffatomen in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanoi, unter Bildung von 1-Glykosyl-4-alkoxy- -1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-onen der allgemeinen Formel IIIR is a peracylglycosyl with an acyl of 2-10 carbon atoms and X is an alkoxy or alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms is, with an alkali metal alcoholate having 1-5 carbon atoms in an alkanol having 1-6 carbon atoms, with Advantage in methanoi, with formation of 1-glycosyl-4-alkoxy- -1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-ones of the general formula III
OR*OR *
III.III.
1 2
in welcher R und R die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I und R ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und
diese Verbindungen werden dann weiter in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, mit Verbindungen der
allgemeinen Formel IV1 2
in which R and R have the same meaning as in the formula I and R is an alkyl with 1-4 carbon atoms and these compounds are then further in an alkanol with 1-6 carbon atoms, advantageously in methanol, with compounds of the general formula IV
R3 - NH - R4 IV.R 3 - NH - R 4 IV.
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•in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I, zur Reaktion gebracht.• in which R and R have the same meaning as in formula I, brought to reaction.
Die Umsetzung der Alkoxy- bzw. Alkylthiotriazinone der allgemeinen Formel II in l-Glykosyl-5-azacytosine der allgemeinen Formel I wird vorteilhaft ohne Isolierung der Alkoxytriazinone der allgemeinen Formel III durchgeführt.The implementation of the alkoxy or alkylthiotriazinones of the general Formula II in l-glycosyl-5-azacytosine of the general formula I. is advantageously carried out without isolating the alkoxytriazinones of the general formula III.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den entsprechenden Alkalimetallalkoholaten wird in einem Alkanol mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen vorgenommen, mit Vorteil in Methanol und dies bei Zimmertemperatur. Im Falle der Alkylthioderivate ist es notwendig zur Erzielung einer optimalen Ausbeute 1^2 Mol des Alkoholats auf 1 Mol der Ausgangsverbindung zu benutzen.The reaction of the compounds of general formula II with the corresponding alkali metal alcoholates is carried out in an alkanol made with 1 - 6 carbon atoms, advantageously in methanol and this at room temperature. In the case of the alkylthio derivatives, it is necessary to obtain an optimal yield 1 ^ 2 mol of the To use alcoholate on 1 mole of the starting compound.
Die Reaktion der Alkoxytriazinoae der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird bei Zimmertemperatur in einem Alkanolmit 1-6 Kohlenstoffatomen durchgeführt, mit Vorteil in Methanol.The reaction of the Alkoxytriazinoae of the general formula III with a compound of the general formula IV is carried out at room temperature in an alkanol with 1-6 carbon atoms, with advantage in methanol.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die entsprechenden l-Glykosyl-5-azacytesine der allgemeinen Formel I kann in einer Stufe durch gleichzeitige Einwirkung eines Alkalimetallalkoholate und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in Alkohol vorgenommen werden.The conversion of the compounds of general formula I into the corresponding l-glycosyl-5-azacytesines of general formula I. can be carried out in one stage by the simultaneous action of an alkali metal alcoholate and a compound of the general formula IV be made in alcohol.
Die nachfolgenden Durchführungsbeispiele dienen lediglich zur Veranschaulichung des gegenständlichen Verfahrens, keinesfalls jedoch zur Begrenzung des benutzten Herstellungsvorganges.The following implementation examples are for illustration purposes only of the process in question, but in no way to limit the manufacturing process used.
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5-Azacytidin
(l-ß~D-Ribofuranosyl-4-amino-1/2-dihydro-li3/5-triazin-2-on) 5-azacytidine
(l-ß ~ D-ribofuranosyl-4-amino-1 / 2-dihydro-l i 3 / 5-triazin-2-one)
Ein Gemisch aus 0,5875 g 1-(2,3,5-tri-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-4—methylthio-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on, aus 5 ml absoluten Methanols und 1,2 ml einer 1 N NatriummethanolatlösungA mixture of 0.5875 g of 1- (2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl) -4-methylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one , from 5 ml of absolute methanol and 1.2 ml of a 1 N sodium methoxide solution
t in Methanol wird bei Zimmertemperatur in einem Kolben mit aufgesetzten Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr solange gerührt, bis es zur Auflösung der Ausgangssubstanz kommt. Die Lösung bleibt weitere 45 Minuten bei Zimmertemperatur und wird sodann auf einer Säule aus 10 ml eines schwach sauren Kationenaustauschers (H ) dekationisiert, der vor Benutzung mit Wasser und Methanol durchwaschen wurde. Das methanolische Eluat aus der Säule (60 ml) wird im Vakuum bei 30 C aus einem Bad abgedampft. Der Abdampfrückstand wird in 20 ml Methanol aufgelöst und neuerlich abgedampft. Das gewonnene rohe kristallische 1-ß-D-Ribofuranosyl- -4-methoxyl-1/2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on wird ohne weitere Reinigung in 4 ml einer 10 /6igen Lösung trockenen Ammoniaks in absolutem Methanol aufgelöst. Die Lösung verbleibt 30 Minuten bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Kolben (die Abscheidung des Produkts erfolgt bereits nach 5 Minuten) und sodann weitere 12 Stunden bei -10 C im Kühlschrank. Das abgeschiedene 5-Azacytidin wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,216 g, doi. 88,6 % des Produkts; Smp. 232 - 234 C (Zersetzung)0 t in methanol is stirred at room temperature in a flask with attached potassium hydroxide drying tube until the starting substance dissolves. The solution remains at room temperature for a further 45 minutes and is then decationized on a column of 10 ml of a weakly acidic cation exchanger (H), which has been washed through with water and methanol before use. The methanolic eluate from the column (60 ml) is evaporated from a bath in vacuo at 30.degree. The evaporation residue is dissolved in 20 ml of methanol and again evaporated. The obtained crude crystalline 1-ß-D-Ribofuranosyl- -4-methoxyl-1 / 2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one is without further purification in 4 ml of a 10/6 solution of dry ammonia in absolute Dissolved methanol. The solution remains in a sealed flask at room temperature for 30 minutes (the product separates out after 5 minutes) and then in the refrigerator for a further 12 hours at -10 ° C. The deposited 5-azacytidine is filtered off with suction, washed through with methanol and dried in vacuo. 0.216 g is obtained, d o i. 88.6 % of the product; M.p. 232-234 C (decomposition) 0
909847/1214909847/1214
Ein Gemisch aus 0,5875 g l-(2,3r5-tri-0-Benzoyl~ß-D-ribofuranosyl)-4-methylthio~l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2~on, aus 4 ml einer 10 %igen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol und 1,2 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol wird in einem Kolben mit aufgesetzten Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz (3 Minuten) umgaiJhrt0 Die Lösung wird noch weitere 45 Minuten bei Zimmertemperatur belassen (das kristallische Produkt beginnt schon nach 30 Minuten auszuscheiden) und sodann für weitere 12 Stunden bei -10 C in den Kühlschrank gelegte Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknete, Man gewinntA mixture of 0.5875 g of 1- (2,3 r 5-tri-0-benzoyl ~ ß-D-ribofuranosyl) -4-methylthio ~ 1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2 ~ one from 4 ml of a 10% solution of dry ammonia into methanol and 1.2 ml of a 1 N solution of sodium methoxide in methanol in a flask with added potassium hydroxide drying tube until dissolution of the starting substance (3 minutes) umgaiJhrt 0 the solution is still a further 45 Leave for minutes at room temperature (the crystalline product begins to separate out after 30 minutes) and then placed in the refrigerator for a further 12 hours at -10 C. The product is filtered off with suction, washed through with methanol and dried in vacuo. One wins
.162 g,
Setzung),.162 g,
Settlement),
0,162 g, d.i. 66,4 % an 5-Azacytidin; Smp. 232 - 234°C (Zer-0.162 g, ie 66.4 % , of 5-azacytidine; M.p. 232 - 234 ° C (decomposition
Ein Gemisch aus 0,5715 g l-(2,3,5-tri-0-Benzoyl-fi-0-ribofuranosyl)-4-methoxyl-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on,aus 5 ml absoluten Methanols und 1 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol wird in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr solange umgerührt, bis es zur Auflösung der Ausgangssubstanz kommt (5 Minuten). Die Lösung wird noch eine Stunde bei Zimmertemperatur belassen und sodann in der gleichen Weise,wie im Beispiel 1 angeführt wurde, verarbeitete Man gewinnt 0,219 g, d.i. 89,7 % an 5-Äzacytidin; Smp. 232-2340C (Zersetzung).A mixture of 0.5715 g of 1- (2,3,5-tri-0-benzoyl-fi-0-ribofuranosyl) -4-methoxyl-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one , from 5 ml of absolute methanol and 1 ml of a 1 N sodium methoxide solution in methanol is stirred in a flask with attached potassium hydroxide drying tube until the starting substance dissolves (5 minutes). The solution is left at room temperature for a further hour and then processed in the same way as was described in Example 1. 0.219 g, ie 89.7 % , of 5-azacytidine are obtained; Mp. 232-234 0 C (decomposition).
909847/1214909847/1214
Ein Gemisch aus 0,5715 g 1-(2,3,5-tri-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on, aus 4 ml einer 10 ^igen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol und 1 ml einer 1 N Natriummethanolatlö'sung in Methanol wird in einem Kolben mit aufgesetzten Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr bei Zimmertemperatur bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz umgerührt (5 Minuten). Sodann wird das Gemisch in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 angeführt verarbeitet. Man gewinnt 0,174 g, d.i. 71,3 % an 5-Azacytidin; Smp. 232 - 234°C (Zersetzung).A mixture of 0.5715 g of 1- (2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranosyl) -4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one , from 4 ml of a 10 ^ strength solution of dry ammonia in methanol and 1 ml of a 1 N sodium methoxide solution in methanol is stirred in a flask with attached potassium hydroxide drying tube at room temperature until the starting substance dissolves (5 minutes). The mixture is then processed in the same way as in Example 2. 0.174 g, ie 71.3 % , of 5-azacytidine are obtained; M.p. 232-234 ° C (decomposition).
5-Aza-2/'-desoxycitidin (1-(2-Desoxy-ß -D-ribofuranosyl)-4-amino-1,2-dihydro-1/3f 5-5-aza-2 / '-deoxycitidine (1- (2-deoxy-ß -D-ribofuranosyl) -4-amino-1,2-dihydro-1 / 3 f 5-
triazin-2-on)
Beispiel 5 triazin-2-one)
Example 5
Ein Gemisch aus 0,4956 g l-(3,5-di-0-p-Toluyl-2-desoxy-ß-D- -ribofuranosyl)-4-methylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on; aus 10 ml absoluten Methanols und 1,2 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol wird bei Zimmertemperatur und magnetischen Umrührung in einem Kolben mit aufgesetzten Kaliumhydroxid-Trocknungarohr für 2 Stunden und 45 Minuten belassen (die Ausgangssubstanz geht nach 2 Stunden in Lösung über)«, Die Lösung wird sodann auf einer Säule aus 10 ml eines schwach sauren Kationaustauschers (H ) dekationisiert, der vorher mit wässrigem Methanol durchwaschen wurde. Das methanolische Eluat aus der Säule (60 ml) wird im Vakuum bei 30 C aus einem Bad abgedampft, der Rest in 10 ml Methanol aufgelöst und neuerlich abgedampft. Das gewonnene rohe sirupartige 1-(2-Desoxy-J3 ribofuranosyl)- -4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on wird in 2 ml einerA mixture of 0.4956 g of l- (3,5-di-0-p-toluyl-2-deoxy-ß-D- -ribofuranosyl) -4-methylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one; from 10 ml of absolute methanol and 1.2 ml of a 1 N sodium methoxide solution in methanol is placed in a flask with magnetic stirring at room temperature Leave the potassium hydroxide drying tube in place for 2 hours and 45 minutes (the starting substance goes into solution after 2 hours) «, The solution is then decationized on a column of 10 ml of a weakly acidic cation exchanger (H) that was previously mixed with was washed through with aqueous methanol. The methanolic eluate from the column (60 ml) is evaporated from a bath in vacuo at 30.degree. C., the residue is dissolved in 10 ml of methanol and evaporated again. The obtained raw syrupy 1- (2-deoxy-J3 ribofuranosyl) - -4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one is in 2 ml of a
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10 ?Sigen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol aufgelöst und die Lösung in einem verschlossenen Kolben bei Zimmertemperatur fUr die Zeit von 30 Minuten belassen (die Abscheidung des kristallischen Produkts beginnt nach 15 Minuten) und sodann für weitere 12 Stunden bei -10 C in den Kühlschrank gelegt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,180 g, d.i, 79 % an 5-Aza-2~desoxyoytidin; Smp. 196 - 198 C (mit nachfolgender Erstarrung).Dissolve a 10% solution of dry ammonia in methanol and leave the solution in a sealed flask at room temperature for 30 minutes (the crystalline product begins to separate after 15 minutes) and then put it in the refrigerator for a further 12 hours at -10 ° C . The product is filtered off with suction, washed through with methanol and dried in vacuo. 0.180 g, ie 79% , of 5-aza-2-deoxyoytidine are obtained; M.p. 196-198 C (with subsequent solidification).
Ein Gemisch aus 0,4956 g l-(3,5-di-0-p-Toluyl-2-desoxy=ß-D-ribofuranosyl)-4-methylthio-l,2-dihydro-1,3,5-triasin-2-on, aus 4 ml einer 10 jSigen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol und 1,2 ml einer 1 N Natriumalkoholatlösung in Methanol wird bei Zimmertemperatur in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr magnetisch bis zur Auflösung der Ausgangesubstanz umgerührt (45 Minuten). Die Lösung verbleibt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur (im Laufe dieser Zeit kommt es zur Abscheidung des kristallischen Produkts) und wird nachher für weitere 12 Stunden bei -10 C in den Kühlschrank gelegt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,132 g, d.i. 58 % am 5-Aza-2- -desoxyoytidin; Smp. 196-199 C (mit nachfolgender Erstarrung).A mixture of 0.4956 g of 1- (3,5-di-0-p-toluyl-2-deoxy = β-D-ribofuranosyl) -4-methylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triasin -2-one, from 4 ml of a 10 JSigen solution of dry ammonia in methanol and 1.2 ml of a 1 N sodium alcoholate solution in methanol is stirred magnetically at room temperature in a flask with attached potassium hydroxide drying tube until the starting substance dissolves (45 minutes). The solution remains for one hour at room temperature (during this time the crystalline product separates out) and is then placed in the refrigerator for a further 12 hours at -10 ° C. The product is filtered off with suction, washed through with methanol and dried in vacuo. 0.132 g, ie 58 %, of 5-aza-2-deoxyoytidine are obtained; M.p. 196-199 C (with subsequent solidification).
Ein Gemisch aus 0,4796 g 1-(3,5-di-0-p-Teluyl-2-desoxy-ß-D- -ribofuranosyl)-4-methoxy-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on, ausA mixture of 0.4796 g of 1- (3,5-di-0-p-Teluyl-2-deoxy-ß-D- -ribofuranosyl) -4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one, from
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900847/ U j 4900847 / U j 4
10 ml absoluten Methanols und 1 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol werden bei Zimmertemperatur in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsronr 4 Stunden magnetisch umgerührt (die Ausgangssubstanz geht nach 2,5 Stunden in Lösung über). Die weitere Verarbeitung erfolgt in gleicher Weise, wie im Beispiel 5 angegeben wurde. Man gewinnt 0,176 g, d.i. 77,2 % an 5-Aza-2'-desoxycytidin; Smp. 197 - 198°C (mit nachfolgender Erstarrung),,10 ml of absolute methanol and 1 ml of a 1 N sodium methoxide solution in methanol are stirred magnetically for 4 hours at room temperature in a flask with attached potassium hydroxide drying device (the starting substance dissolves after 2.5 hours). Further processing is carried out in the same way as was indicated in Example 5. 0.176 g, that is to say 77.2% , of 5-aza-2'-deoxycytidine are recovered; M.p. 197 - 198 ° C (with subsequent solidification),
Ein Gemisch aus 0,4796 1-(3,5-di-0-p-Toluyl-2-desoxy-ß-D-ribofuranosyl)-4-methoxy-1,2-dihydro-1,2,5-triazin-2-on, aus 4 ml einer 10 ?Sigen Lösung trockenen Ammoniaks in Methanol und 1,0 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol wird bei Zimmertemperatur in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr magnetisch bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz umgerührt (45 Minuten). Die weitere Verarbeitung ist die gleiche, wie im Beispiel 6 angegeben wurde. Man gewinnt 0,120 g, doi. 52,7 % an 5-Aza-2'-desoxycytidin; Smp, 198-199 C ( mit nachfolgender Erstarrung ).A mixture of 0.4796 1- (3,5-di-0-p-toluyl-2-deoxy-ß-D-ribofuranosyl) -4-methoxy-1,2-dihydro-1,2,5-triazine 2-one, made from 4 ml of a 10% solution of dry ammonia in methanol and 1.0 ml of a 1 N sodium methoxide solution in methanol, is stirred magnetically at room temperature in a flask with an attached potassium hydroxide drying tube until the starting substance has dissolved (45 minutes). The further processing is the same as that given in Example 6. 0.120 g is obtained, d o i. 52.7 % of 5-aza-2'-deoxycytidine; M.p. 198-199 C (with subsequent solidification).
l-ß-D~Ribofuranosyl-4-methoxy-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on Beispiel 9l-ß-D ~ ribofuranosyl-4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Example 9
Ein Gemisch aus 0,5875 g 1-2,3,5-tri-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-4-methylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on, aus 5 ml absoluten Methanols und 1,2 ml einer 1 N Natriummethanolatlösung in Methanol wird bei Zimmertemperatur in einem Kolben mitA mixture of 0.5875 g of 1-2,3,5-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl) -4-methylthio-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one, from 5 ml of absolute methanol and 1.2 ml of a 1 N sodium methoxide solution in methanol is added to a flask at room temperature
9 0 9 ü '- 7 / 12 I h 9 0 9 ü '- 7/12 I h
aufgesetztem Kaliumhydroid-Trocknungsrohr bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz umgerührt (5 Minuten). Sodann wird die Lösung noch 40 Minuten bei Zimmertemperatur belassen und nachher gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Weise verarbeitet. Das gewonnene rohe kristallische Produkt wird aus absolutem Methanol umkristalli— siert. Man gewinnt 0,210 g, d.i. 81 % an l-Ä-D-Ribofuranosyl-4-methoxy-l,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on; Smp. 177 - 179 C.attached potassium hydroid drying tube until the starting substance dissolves (5 minutes). The solution is then left at room temperature for a further 40 minutes and then processed in the manner described in Example 1. The obtained crude crystalline product is recrystallized from absolute methanol. 0.210 g, or 81 % , of 1-A-D-ribofuranosyl-4-methoxy-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one are obtained; M.p. 177-179 C.
1-ß -D-Ribofuranosyl-4-methylamino-l,2 dihydro-1, 2, 5-triazin-2-on Beispiel 10 1-ß-D-ribofuranosyl-4-methylamino-l, 2-dihydro-1, 2, 5-triazin-2-one Example 10
Ein Gemisch aus 0,259 g 1-ß -D-Ribofuranosyl-4-methoxy-1,2,-dihydro-1 ,3,5-triazin-2-on und aus 2 ml einer 7 ?Sigen Lösung trockenen Methylamins in absolutem Methanol wird bei Zimmertemperatur 5 Minuten in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrphr umgerührte Dann wird das Gemisch nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur und schließlich weitere 15 Minuten bei -10 C belassene Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit eiskaltem Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,210 g, d.i. 81f4 % an l-ß-D-Ribofuranosyl-4-methylamino-l,2-dihydro-1 ,SfS-triazin^-on; Smp0 148-150 C.A mixture of 0.259 g of 1-ß-D-ribofuranosyl-4-methoxy-1,2-dihydro-1, 3,5-triazin-2-one and 2 ml of a 7% solution of dry methylamine in absolute methanol is used Stirred at room temperature for 5 minutes in a flask with attached potassium hydroxide drying tube. Then the mixture is left after 10 minutes at room temperature and finally for a further 15 minutes at -10 C. The reaction product is filtered off with suction, washed through with ice-cold methanol and dried in vacuo. 0.210 g is recovered, di f 81 4% l-.beta.-D-ribofuranosyl-4-methylamino-l, 2-dihydro-1, SfS-triazin ^ -one; Mp 0 148-150 C.
1-ß -D-Ribofuranosyl-4-dimethylamino-1ff2-dihydro-i,3,5-triazin- -2-on 1-β-D-ribofuranosyl-4-dimethylamine o-1 ff 2-dihydr o-i, 3,5-triazin--2-one
Ein Gemisch aus 0,259 g l-ß-D-Ribofuranosyl-4-methoxy-l,2-dihydro-l,3i5-triazin-2-on und aus 2ml einer 7 $igen Lösung trockenen Dimethylamins in absolutem Methanol wird bei Zimmertemperatur 5 Minuten in einem Kolben mit aufgesetztem Kaliumhydroxid-Trocknungsrohr umgerührt«, Die Lösung verbleibt weitere 15 Minuten beiA mixture of 0.259 g l-.beta.-D-ribofuranosyl-4-methoxy-l, 2-dihydro-l, 3 i 5-triazin-2-one and dry from 2 mL of a 7 $ solution of dimethylamine in absolute methanol at room temperature Stirred for 5 minutes in a flask with an attached potassium hydroxide drying tube. The solution remains at this for a further 15 minutes
90984 7/ 1 2U90984 7/1 2U
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Zimmertemperatur und wird nachher im Vakuum bei 3O0C aus einem Bad abgedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml absoluten Methanols kodestilliert und das sirupartige Produkt in 1 ml absoluten Aethylalkohols aufgelöst. Die tiefgekühlte Lösung wird dann durch Reibung zum kristallisieren gebracht und das Gemisch über Nacht im Kühlschrank (-10 C) belassen. Das Produkt wird abgesaugt, mit Aethylalkohol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,216 g, d.i. 79,4 % an 1-ß-D-Ribofuranosyl-4-dimethylamino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-on; Smpo 128 - 13O0C0 Room temperature and is then evaporated from a bath in vacuo at 3O 0 C. The residue is codistilled with 5 ml of absolute methanol and the syrupy product is dissolved in 1 ml of absolute ethyl alcohol. The frozen solution is then made to crystallize by friction and the mixture is left in the refrigerator (-10 C) overnight. The product is filtered off with suction, washed through with ethyl alcohol and dried in vacuo. 0.216 g, ie 79.4 % , of 1-β-D-ribofuranosyl-4-dimethylamino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-one are obtained; Smpo 128-130 0 C 0
- 13 -- 13 -
9098A7/12U9098A7 / 12U
Claims (3)
in welcher R und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R ein Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, in einem Alkanol mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV12th
in which R and R have the same meaning as in formula I and R is an alkyl with 1-6 carbon atoms, in an alkanol with 1-6 carbon atoms, advantageously in methanol, with a compound of the general formula IV
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