DE1916704C3 - Free-flowing, powdered, parenterally administered carrier material for radioactive substances and process for its preparation - Google Patents
Free-flowing, powdered, parenterally administered carrier material for radioactive substances and process for its preparationInfo
- Publication number
- DE1916704C3 DE1916704C3 DE19691916704 DE1916704A DE1916704C3 DE 1916704 C3 DE1916704 C3 DE 1916704C3 DE 19691916704 DE19691916704 DE 19691916704 DE 1916704 A DE1916704 A DE 1916704A DE 1916704 C3 DE1916704 C3 DE 1916704C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- particles
- minutes
- radioactive
- carrier material
- radioactive substances
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 14
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 14
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 12
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 11
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 9
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 4
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 4
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 2
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- -1 silver halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083898 barium chromate Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-RNFDNDRNSA-N cerium-144 Chemical compound [144Ce] GWXLDORMOJMVQZ-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-YPZZEJLDSA-N indium-113 Chemical compound [113In] APFVFJFRJDLVQX-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-BJUDXGSMSA-N indium-114 Chemical compound [114In] APFVFJFRJDLVQX-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHASHUIFUSSAI-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenetechnetium Chemical compound [Tc]=S JEHASHUIFUSSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-AHCXROLUSA-N ytterbium-169 Chemical compound [169Yb] NAWDYIZEMPQZHO-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
4C4C
Die Erfindung betrifft ein frei fließendes, pulverförmiges, physiologisch verträgliches, parenteral anzuwendendes Trägermaterial auf der Basis von parenteral abbaufähigem, physiologisch verträglichem Polysaccharid, Protein oder Hämoglobin für radioaktive Substanzen, das gegebenenfalls diese bereits enthält, für diagnostische oder therapeutische Zwecke und ein Verfahren zur Herstellung dieser Trägermaterialien.The invention relates to a free-flowing, powdery, physiologically acceptable, parenterally administered carrier material based on parenterally degradable, physiologically acceptable polysaccharide, protein or hemoglobin for radioactive substances, which may already contain these, for diagnostic or therapeutic purposes and to a process for producing these carrier materials.
Wirkstoffe für diagnostische oder therapeutische Zwecke werden häufig in Kapseln od. dgl. aus sich in den Körperflüssigkeiten auflösenden oder zersetzenden Stoffen angewandt. Zubereitungen mit Proteinen, die jedoch einer intensiveren thermischen oder chemisehen Behandlung unterworfen wurden, sind für eine parenterale Verabreichung bei Mensch oder Tier ungeeignet, da diese Proteine eine unzulängliche Löslichkeit in den Körperflüssigkeiten besitzen.Active substances for diagnostic or therapeutic purposes are often used in capsules or similar made of substances that dissolve or decompose in body fluids. Preparations containing proteins that have been subjected to intensive thermal or chemical treatment are unsuitable for parenteral administration to humans or animals, since these proteins have insufficient solubility in body fluids.
Ferner ist die Anwendung von mit radioaktiven Isotopen markierten Teilchen für therapeutische oder diagnostische Zwecke bekannt, wobei die Teilchen in den Körper eingebracht werden, dort verhältnismäßig unlöslich sind. Es handelt sich dabei im allgemeinen um feine, unregelmäßige oder kugelige Teilchen, die sich nach Verabreichung an bestimmten Stellen des Körpers festsetzen. Sie sind für langfristige interne Strahlenbehandlung vorteilhaft, jedoch sind sie nicht generell anwendbar und insbesondere nicht für diagnostische Zwecke, wo nur eine kurzzeitig begrenzte Strahlenbelastung des Patienten angestrebt wird.Furthermore, the use of particles marked with radioactive isotopes for therapeutic or diagnostic purposes is known, whereby the particles are introduced into the body and are relatively insoluble there. These are generally fine, irregular or spherical particles which, after administration, settle in certain parts of the body. They are advantageous for long-term internal radiation treatment, but they are not generally applicable and in particular not for diagnostic purposes where only a short-term, limited radiation exposure of the patient is desired.
Ferner sind mit Radionukliden markierte unregelmäßige Mikroaggregate aus menschlichem Serumalbumin bekannt, die in gewissem Umfang für diagnostische Zwecke dienen. Wegen ihrer Größe sind sie nicht allen Organen zugänglich. Sie müssen unmittelbar vor der Verabreichung hergestellt werden und besitzen keine Lagerfähigkeit.Furthermore, irregular microaggregates of human serum albumin labelled with radionuclides are known, which are used to a certain extent for diagnostic purposes. Due to their size, they are not accessible to all organs. They must be prepared immediately before administration and cannot be stored.
Aus den beiden JA-PS 23 249 und 23 250 von 1967 ist ein Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Albuminpräparaten bekannt, welche durch Wärme agglutiniert werden. Die Ausfällung der Albumine erfolgt ausschließlich durch entsprechende Beeinflussung des pH-Wertes. Es ist bekannt, daß durch Wärmeagglutinierung unter weitgehendster Veränderung des pH-Werts (stark alkalisch-saueralkalisch) eine beträchtliche Denaturierung der Proteine stattfindet. Bei dem Herstellungsverfahren nach den japanischen Patentschriften erhält man aus der Zentrifuge ein Koagulat von Albumin, welches zur unmittelbaren Verwendung gelangen muß und keinerlei Lagerfahigkeiit oder Stabilität besitzt. Es ist eine feuchte kolloidale Masse, die man zur Verabreichung in physiologischer Kochsalzlösung anrührt.From the two Japanese patents 23 249 and 23 250 from 1967, a process is known for producing injectable albumin preparations which are agglutinated by heat. The precipitation of the albumins takes place exclusively by influencing the pH value accordingly. It is known that heat agglutination, with a major change in the pH value (strongly alkaline-acidic-alkaline), leads to a considerable denaturation of the proteins. In the production process according to the Japanese patent documents, a coagulum of albumin is obtained from the centrifuge, which must be used immediately and has no storage capacity or stability. It is a moist colloidal mass which is mixed in physiological saline solution for administration.
Aus der Literaturstelle »Abstracts for Scientic Sessions«, 1968, Nr. 6, S. 363, ist die Herstellung kugeliger Teilchen mit engem Korngrenzenbereich in nicht näher beschriebener Weise erwähnt. Die Teilchen sind jedoch aufgebaut aus einem anorganischen Niederschlag, der mit Serumalbumin umhüllt ist.The production of spherical particles with a narrow grain boundary area is mentioned in the literature reference "Abstracts for Scientific Sessions", 1968, No. 6, p. 363, in a manner not described in detail. The particles are, however, made up of an inorganic precipitate that is coated with serum albumin.
Die Erfindung betrifft nun frei fließende, pulverfbrmige, physiologisch verträgliche, parenteral anzuwendende Trägermaterialien auf der Basis von parenteral abbaufahigem, physiologisch verträglichem Polysaccharid, Protein oder Hämoglobin für radioaktive Substanzen, die gegebenenfalls diese bereits enthalten, für diagnostische oder therapeutische Zwecke und ist dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen des Trägermaterials als einen Durchmesser von 0,5 bis 60 &mgr;&idiagr;&eegr; haben, praktisch kugelig sind und sich in Wasser von 370C mindestens 30 Minuten nicht auflösen, jedoch in Blut oder Lymphe innerhalb nicht weniger als 15 Minuten solubilisiert werden.The invention relates to free-flowing, powdery, physiologically acceptable, parenterally applicable carrier materials based on parenterally degradable, physiologically acceptable polysaccharide, protein or hemoglobin for radioactive substances, which may already contain these, for diagnostic or therapeutic purposes and is characterized in that the particles of the carrier material have a diameter of 0.5 to 60 μm, are practically spherical and do not dissolve in water at 37 0 C for at least 30 minutes, but are solubilized in blood or lymph within not less than 15 minutes.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Trägermaterialien geschieht dadurch, daß man wäßrige Lösungen von physiologisch verträglichem, parenteral abbaufahigem Polysaccharid, Protein oder Hämoglobin unter Rühren in eine mit diesen nicht mischbare inerte Flüssigkeit einträgt und darin fein dispergiert, die dispergierten Teilchen durch Kühlen und/oder Wasserentzug geliert und anschließend durch übliches Erhitzen und gegebenenfalls noch übliche chemische Behandlung die normale Löslichkeit der Teilchen so ändert, daß Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 60 &mgr;&idiagr;&eegr; erhalten werden, die beim Einbringen in Wasser von 370C mindestens 30 Minuten lang der Auflösung widerstehen, jedoch in Blut oder Lymphe in einer Zeitspanne von nicht weniger als 15 Minuten solubilisiert werden, und daß man gegebenenfalls das Verfahren in Gegenwart radioaktiver Substanzen durchfühlt oder gegebenenfalls die erhaltenen Teilchen anschließend mit radioaktiven Substanzen behandelt.The carrier materials according to the invention are produced by adding aqueous solutions of physiologically acceptable, parenterally degradable polysaccharide, protein or hemoglobin with stirring to an inert liquid which is immiscible with the latter and finely dispersing the particles therein, gelling the dispersed particles by cooling and/or dehydration and then changing the normal solubility of the particles by conventional heating and optionally conventional chemical treatment so that particles with a diameter of 0.5 to 60 μηη are obtained which resist dissolution for at least 30 minutes when introduced into water at 37 ° C, but are solubilized in blood or lymph in a period of not less than 15 minutes, and optionally carrying out the process in the presence of radioactive substances or optionally subsequently treating the particles obtained with radioactive substances.
Die erfindungsgemäßen frei fließenden Pulver lassen sich ohne Veränderung monatelang lagern, um sie dann je nach speziellem Anwendungszweck zu resuspendierein und zu verabreichen. Von besonderer BedeutungThe free-flowing powders according to the invention can be stored for months without alteration and then resuspended and administered depending on the specific application. Of particular importance
. ist, daß die Proteine und Polysaccharide in den erfindungsgemäßen Trägermaterialien außerordentlich rein und praktisch nicht denaturiert vorliegen, weil die Nachbehandlung durch Wärme oder auf chemischem Weg ausschließlich im Hinblick auf die angestrebte Lös- s lichkeitseigenschaften in Wasser und Körperflüssigkeiten erfolgt Die Adsorption von Tracermaterial kann praktisch zu jedem beliebigen Zeitpunkt des Herstellungsverfahrens nach der Erfindung erfolgen, also indem man die Herstellung des kugeligen Pulvers in Gegenwart von Radionukliden durchfuhrt oder indem man die fertigen Trägermaterialien nachträglich mit einer Lösung von Radionukliden behandelt Beispiele für erfindungsgemäß anwendbare parenteral abbauen ige Substanzen sind Albumin, Gelatine und Stärke, is Glykogen, Dextran und Inulin.. is that the proteins and polysaccharides in the carrier materials according to the invention are extremely pure and practically undenatured because the subsequent treatment by heat or chemical means is carried out exclusively with regard to the desired solubility properties in water and body fluids. The adsorption of tracer material can take place at practically any time during the production process according to the invention, i.e. by producing the spherical powder in the presence of radionuclides or by subsequently treating the finished carrier materials with a solution of radionuclides. Examples of parenterally degradable substances that can be used according to the invention are albumin, gelatin and starch, glycogen, dextran and inulin.
Das Tragermaterial nach der Erfindung kann in genau einstellbarer vorbestimmter Größe erhalten werden. Die bekannten Teilchen waren entweder zu groß, um an bestimmte Organe heranzukommen, oder aber sie lösten sich so früh in den Körpersäften auf, daß sie die gewünschten Organe gar nicht mehr erreichten. Bei den bekannten ausreichend kleinen Teilchen kam es zu Schwierigkeiten, da die Form und die Korngrößenverteilung zu stark variierten. Ein Teil blieb also auf seinem Weg zu dem angestrebten Organ viel zu früh hängen und konnte seine Aufgabe somit nicht erfüllen. Die erfindungsgemäßen Trägermaterialien zeichnen sich jedoch außer durch die einstellbare Größe auch durch eine außerordentliche Gleichmäßigkeit der Größe aus, so daß man exakt vorbestimmen kann, mit welcher Körnung man bis zu welchem Organ vordringen kann. Auch läßt sich mit Hilfe der erfindungsgemäßen Teilchen feststellen, wann ein bestimmtes Gefäßsystem sich auf den Teilchendurchmesser verengt hat. Die in einem solchen Fall in dem Gefäß steckenbleibenden Teilchen blockieren dieses nicht auf die Dauer sondern werden nach einer gewissen Zeit von der Körperflüssigkeit solubilisiert und geben damit wieder den Weg frei. Wie oben bereits darauf hingewiesen, gelingt auch die spezielle Ablagerung der Teilchen in einem bestimmten Organ wie Lunge oder Leber durch Wahl der entsprechenden Korngröße unter Berücksichtigung der Blutbahnen zu diesem Organ und der Kapillarsysteme. The carrier material according to the invention can be obtained in a precisely adjustable predetermined size. The known particles were either too large to reach certain organs, or they dissolved so quickly in the body fluids that they did not reach the desired organs at all. Difficulties arose with the known sufficiently small particles because the shape and grain size distribution varied too much. A part of them got stuck far too early on their way to the desired organ and could not therefore fulfill their task. However, the carrier materials according to the invention are characterized not only by their adjustable size but also by an extraordinary uniformity of size, so that it is possible to precisely predetermine which grain size can reach which organ. The particles according to the invention can also be used to determine when a certain vascular system has narrowed to the particle diameter. In such a case, the particles that get stuck in the vessel do not block it permanently but are solubilized by the body fluid after a certain time and thus clear the way again. As already mentioned above, the specific deposition of particles in a certain organ such as the lungs or liver is also possible by choosing the appropriate grain size, taking into account the bloodstream to this organ and the capillary systems.
Außer der Variationsmöglichkeit der Körnung bietet die Erfindung auch eine weitgehende Variationsmöglichkeit hinsichtlich der Solubilisierungsgeschwindigkeit in den Körpersäften. So lassen sich erfindungsgemäß Trägermaterialien erhalten, die bereits in wenigen Minuten oder Stunden aber auch in Tagen oder Wochen solubilisieren. Bei einer Nachbehandlung bei etwa 1050C während kurzer Zeit erhält man Trägermaterialien, die sich bereits 15 Minuten nach Verabreichung anfangen aufzulösen. Mit der Wärmebehandlung der erfindungsgemäßen Trägermaterialien wird deren normale Löslichkeit eingestellt. Eine solche Wärmebehandlung stellt auch eine normale Sterilisation dar. Werden die Teilchen längere Zeit bei höherer Temperatur, z. B. 18 Stunden bei 18O0C gehalten, so widerstehen sie den Körperflüssigkeiten mehrere Stunden bis mehrere Wochen, ja sogar bis zu 6 Monaten und darüber. Es ist jedoch darauf zu achten, daß diese Wärmebehandlung nicht zu einer Denaturierung des Proteins und damit zum Verlust der Löslichkeit führt. Je nach dem Verwendungszweck (z. B. eine einzige Untersuchung, eine Untersuchung nach einiger Zeit oder mehrere aufeinander folgende Untersuchungen) hat man ein völlig anpassungsfähiges Material zur Verfügung. In addition to the possibility of varying the grain size, the invention also offers extensive possibilities of varying the speed of solubilization in the body fluids. In this way, carrier materials can be obtained according to the invention which solubilize in just a few minutes or hours, but also in days or weeks. With a short follow-up treatment at around 105 ° C, carrier materials are obtained which begin to dissolve just 15 minutes after administration. The heat treatment of the carrier materials according to the invention sets their normal solubility. Such heat treatment also represents normal sterilization. If the particles are kept at a higher temperature for a longer period, e.g. 18 hours at 180 ° C, they can withstand the body fluids for several hours to several weeks, even up to 6 months and more. However, care must be taken that this heat treatment does not lead to denaturation of the protein and thus to a loss of solubility. Depending on the intended use (e.g. a single examination, an examination after a certain period of time or several consecutive examinations), a completely adaptable material is available.
Die thermische oder chemische Nachbehandlung der erfindungsgemäßen Trägermaterialien führt offenbar zu einer gewissen Vernetzung des Proteins und Veränderung dessen Löslichkeit Das Absieben der benötigten Körnung kann mit beliebiger Schärfe erfolgen, im allgemeinen wendet man Schwankungen von ±20% um den angestrebten Mittelwert an.The thermal or chemical post-treatment of the carrier materials according to the invention obviously leads to a certain cross-linking of the protein and a change in its solubility. The sieving of the required grain size can be carried out with any degree of precision, in general fluctuations of ±20% around the desired mean value are used.
Bei Einverleibung des Radionuklide in. das erfindungsgemäße Trägermaterial kann man für die Tracersubstanzen einen pharmakologisch zulässigen Träger vorsehen. Der Träger kann mit Radioisotop beladen werden, indem man ein unlösliches Salz bildet (z. B. AgNO3 + HJ - AgJ + HNO3 wobei ein Teil HJ131 ist oder BaCl2 + H2SO4 -BaSQ4 + 2 HCl, wobei ein Teil SiS ist). Es ist auch ein Ionenaustausch oder eine Adsorption möglich, z. B. Ce144 an Fe(IIl)- oder Aluminiumhydroxid. When incorporating the radionuclide into the carrier material according to the invention, a pharmacologically acceptable carrier can be provided for the tracer substances. The carrier can be loaded with radioisotope by forming an insoluble salt (e.g. AgNO 3 + HJ - AgJ + HNO 3 where one part is HJ 131 or BaCl 2 + H 2 SO 4 -BaSQ 4 + 2 HCl where one part is S iS ). Ion exchange or adsorption is also possible, e.g. Ce 144 on Fe(IIl) or aluminum hydroxide.
Geeignet als Träger sind unter anderem die Hydroxide von Eisen, Chrom, Aluminium und Mangan; die Sulfate von Barium, Strontium und Calcium; die Sulfide von Zink, Kupfer, Zinn, Nickel und Kobalt; Chromate wie Bariumchromat; Halogenide wie Silberhalogenide und Carbonate wie Calciumcarbonate. Diese Träger haben ein Löslichkeitsprodukt in der Größenordnung von S1 · 10"4. Der Träger wird vorzugsweise im Überschuß angewandt, kann in Teilchen bis etwa 50 Gewichtsprozent ausmachen und wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Gewichtsprozent Träger eingearbeitet.Suitable carriers include the hydroxides of iron, chromium, aluminium and manganese; the sulphates of barium, strontium and calcium; the sulphides of zinc, copper, tin, nickel and cobalt; chromates such as barium chromate; halides such as silver halides and carbonates such as calcium carbonates. These carriers have a solubility product in the order of S1 · 10" 4 . The carrier is preferably used in excess, can make up in particles up to about 50 percent by weight and is preferably incorporated in an amount of 1 to 10 percent by weight of carrier.
Als inerte Flüssigkeiten für die erfindungsgemäße Herstellung der Kügelchen sind unter anderem Pflanzenöle, z. B. Maisöl, Olivenöl oder niederschmelzende tierische Fette, aber auch Mineralöle, insbesondere die über etwa 1500C siedenden geeignet; schließlich inerte Halogenkohlenwasserstoffe u. dgl. Die Funktion der inerten Flüssigkeit besteht darin, aus dem Protein Wasser zu ziehen und das Gelieren zu verursachen. Suitable inert liquids for the production of the beads according to the invention include vegetable oils, e.g. corn oil, olive oil or low-melting animal fats, but also mineral oils, especially those boiling above about 150 ° C; finally, inert halogenated hydrocarbons and the like. The function of the inert liquid is to draw water from the protein and cause gelling.
Als Radioisotope kommen unter anderem in Frage: Cer-144, Jod-131, Yttrium-90, Indium-114, lndium-113, Ytterbium-169, Technetrium-99.Possible radioisotopes include: Cerium-144, Iodine-131, Yttrium-90, Indium-114, Indium-113, Ytterbium-169, Technetrium-99.
Die folgenden Beispiele, in welchen die Teile Gewichtsteile sind, dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples, in which parts are parts by weight, serve to illustrate the process according to the invention.
Eine niederviskose wäßrige Lösung von Protein oder Polysaccharid - d. h. eine 25%ige wäßrige Lösung von menschlichem Serumalbumin, eine 2%ige Lösung von Stärkephosphat oder eine 10%ige Lösung von Glykogen - wurde bei Raumtemperatur mit einer Injektionsnadel 27 in einen Strom Baumwollsamenöl - etwa 500C, etwa 4 m/min - eingeführt. Die Albuminlösung bildete kleine in Öl suspendierte Tröpfchen. Diese Suspension wurde durch ein Rohr, etwa 17 m, von etwa 115°C geführt, um die Tröpfchen zu Mikrpkügelchen von etwa 20 bis 50 &mgr;&pgr;&igr; &phgr; zu trocknen. Das Öl und die getrockneten Kügelchen wurden dann auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kügelchen abfiltriert, mit Aceton, Äther, Heptan od. dgl. vom anhaftenden Öl frei gewaschen, gesiebt und können dann unter Normalbedingungen monatelang gelagert werden, ohne sich zu ändern.A low viscosity aqueous solution of protein or polysaccharide - ie, a 25% aqueous solution of human serum albumin, a 2% solution of starch phosphate, or a 10% solution of glycogen - was introduced into a stream of cottonseed oil - about 50° C, about 4 m/min - at room temperature through an injection needle 27. The albumin solution formed small droplets suspended in oil. This suspension was passed through a tube, about 17 m, at about 115°C to dry the droplets to microspheres of about 20 to 50 μιηφ. The oil and the dried beads were then cooled to room temperature and the beads were filtered off, washed with acetone, ether, heptane or the like to remove any adhering oil, sieved and can then be stored under normal conditions for months without changing.
Die Wärmebehandlung der Kügelchen konnte gegebenenfalls in Ölsuspension erfolgen, war jedoch ebenso wirksam nach dem Waschen und/oder SiebenHeat treatment of the beads could optionally be carried out in oil suspension, but was equally effective after washing and/or sieving
und Lagern der Teilchen. Es hat sich gezeigt, daß die auf die Kugelchen ausgeübte Wirkung von der Einwirkungszeit in Verbindung mit der Temperatur abhing; so würde ein mehrstündiges Erwärmen auf Temperaturen von etwa 70 bis 800C einer 1 stündigen Wärmebehandlung bei höherer Temperatur, z. B. 120*0, äquivalent sein.and storing the particles. It was found that the effect exerted on the beads depended on the time of exposure in conjunction with the temperature; thus, heating for several hours at temperatures of about 70 to 80 ° C would be equivalent to a heat treatment for one hour at a higher temperature, e.g. 120°C.
Kugelchen aus menschlichem Serumalbumin, die man 40 Minuten auf verschiedene Temperaturen hält, ändern sich in ihren Eigenschaften se, daß sie in Körpersäften bis von 50% in der in der folgenden Tabelle angegebenen Zeit zersetzt und solubilisiert werden:Human serum albumin globules that are kept at different temperatures for 40 minutes change their properties so that they are decomposed and solubilized in body fluids by up to 50% in the time given in the following table:
1010
Temperatur CC)Temperature CC)
50% Auflösung50% Resolution
1515
2020
Gemäß einer anderen Herstellungsmethode wird eine Lösung von radioaktivem Albumin hergestellt aus Albumin und radioaktivem Jod (»J. Lab. and CHn. Med.«, Bd. 42, S. 598, 1953). Die Konzentration der wäßrigen Lösung betrug 25 Gewichtsprozent und ihre spezifische Aktivität 50 mCi/g. 4 ml dieser Lösung wurden mit einerNadel zur subkutanen Injektion in etwa 11 Baumwollsamenöl von etwa 30 bis 500C unter Rühren mit einem Propellerrührer von etwa 7 cm und etwa 500 UpM eingeführt, wodurch man Mikrokügelchen mit etwa 10 bis 20 &mgr;&tgr;&eegr; 0 erhielt. Es wurde unter Rühren auf 1 100C zur Entfernung des Wassers erwärmt, dann vom Öl abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält Mikrokügelchen aus Albumin mit radioaktivem Jod, die ein nicht agglomeriertes, frei fließendes, schwach bräunliches Pulver sind.According to another method of preparation, a solution of radioactive albumin is prepared from albumin and radioactive iodine (J. Lab. and CHn. Med., vol. 42, p. 598, 1953). The concentration of the aqueous solution was 25% by weight and its specific activity was 50 mCi/g. 4 ml of this solution was introduced with a hypodermic needle into about 1 l of cottonseed oil at about 30-50 ° C while stirring with a propeller stirrer of about 7 cm and about 500 rpm to obtain microspheres of about 10-20 μηη 0. It was heated to 110 ° C with stirring to remove water, then filtered from the oil and washed with diethyl ether. Microspheres of albumin with radioactive iodine are obtained, which are a non-agglomerated, free-flowing, slightly brownish powder.
In eine Lösung von 80 mg Ferrichlorid und etwa 1 mg Cer144-chlorid (5 mCi) in 0,2 ml Wasser wurde langsam 10%ige Natronlauge bis auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 eingerührt. Der gelatinöse Niederschlag von Eisen(III)-hydroxid enthielt etwa 5 mCi radioaktives Cer. Er wurde zentrifugiert und mit destilliertem Wasser gewaschen. so10% sodium hydroxide solution was slowly stirred into a solution of 80 mg ferric chloride and about 1 mg cerium 144 chloride (5 mCi) in 0.2 ml water until the pH value reached 7 to 7.5. The gelatinous precipitate of iron(III) hydroxide contained about 5 mCi radioactive cerium. It was centrifuged and washed with distilled water.
Dieses Eisenhydroxid wurde ohne Blasenbildung zu 4 ml einer 25%igen Lösung von menschlichem Serumalbumin in Wasser gegeben und gemäß Beispiel 1 Teilchen aus menschlichem Serumalbumin mit radioaktivem Cer auf Eisen(III)-hydroxid und etwa 10 bis 20 &mgr;&pgr;&igr; 0 in nicht agglomerierter, frei fließender Form hergestellt.This iron hydroxide was added without bubbling to 4 ml of a 25% solution of human serum albumin in water and particles of human serum albumin with radioactive cerium on iron (III) hydroxide and about 10 to 20 μπα 0 in non-agglomerated, free-flowing form were prepared according to Example 1.
Die Kügelchen können mit Wasser von 370C gewaschen werden. Sind sie in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, so werden sie auf biologischem Wege abgebaut und sind in weniger als 1 Tag nach Injektion in Versuchstieren zu 50% solubilisiert.The beads can be washed with water at 37 0 C. When suspended in physiological saline, they are biologically degraded and are 50% solubilized in less than 1 day after injection into experimental animals.
Wird an Stelle von menschlichem Serumalbumin Eialbumin verwendet, so erhält man kugelförmige Teilchen, die weitgehend den Teilchen aus menschlichem Serumalbumin ähneln.If egg albumin is used instead of human serum albumin, spherical particles are obtained that are largely similar to the particles of human serum albumin.
Eine 2%ige wäßrige Lösung von Haemoglobin wird in gerährtes Baumwollsamenöl bei 30 bis 50°C eingespritzt und gemäß Beispiel 1 in Mikrokügelchen überfuhrt. A 2% aqueous solution of hemoglobin is injected into stirred cottonseed oil at 30 to 50°C and converted into microspheres according to Example 1.
Kugelchen aus radioaktivem Hämoglobin erhält man, wenn man 50 mg Hämoglobinteilchen und 10 ml einer Acetonlösung von radioaktivem Eisen(III)-chlorid (375 &mgr;&agr; Fe59) 22 h bei etwa 400C schüttelt. Die Teilchen werden dann mit kaltem wäßrigem Aceton gewaschen und getrocknet Eine Prüfung zeigt, daß etwa 26% des radioaktiven Eisens aufgenommen war.Radioactive hemoglobin beads are obtained by shaking 50 mg of hemoglobin particles and 10 ml of an acetone solution of radioactive iron(III) chloride (375 μα Fe 59 ) for 22 hours at about 40 0 C. The beads are then washed with cold aqueous acetone and dried. A test shows that about 26% of the radioactive iron has been absorbed.
Aus 0,1 g feinverteiltem radioaktivem Bariumsulfat (0,5 mCi S35) in 4 ml 25%igem wäßrigem menschlichem Serumalbumin wird ein homogenes Gemisch bereitet, das nach obiger Methode in Kügelchen überführt bei 110 bis 1300C getrocknet wird. Man erhält frei -fließende, cremefarbige radioaktive Kügelchen mit einem Durchmesser von 10 bis 20 &mgr;&eegr;&igr;.A homogeneous mixture is prepared from 0.1 g of finely divided radioactive barium sulfate (0.5 mCi S 35 ) in 4 ml of 25% aqueous human serum albumin, which is then converted into beads according to the above method and dried at 110 to 130 ° C. Free-flowing, cream-colored radioactive beads with a diameter of 10 to 20 μm are obtained.
Auf die gleiche Weise wird 1 mCi feinstes Technetiumsulfid (Te99m kurzer Halbwertszeit) in 4 ml 25%igem wäßrigem menschlichem Serumalbumin dispergiert und zu Kügelchen von 10 bis 20 &mgr;.&pgr;&igr; 0 geformt.In the same way, 1 mCi of ultrafine technetium sulfide (Te 99m short half-life) is dispersed in 4 ml of 25% aqueous human serum albumin and formed into beads of 10 to 20 μ.πα 0 .
Eine Lösung von 100 mg Natriumjodid in 8 ml Wasser wurde mit 5 ml Wasser, das 5 mCi NaJ13' enthielt, gemischt, eine 10%ige Silbernitratlösung eingerührt, bis kein Silberjodid mehr ausfallt, der Niederschlag zentrifugiert, die die überstehende Flüssigkeit dekantiert und mit destilliertem Wasser frei von löslichem Jodid gewaschen, nochmals zentrifugiert und dekantiert. Der Niederschlag wurde dann vorsichtig in 4 ml einer 25%igen wäßrigen Lösung von menschlichem Serumalbumin eingebracht, das Gemisch analog Beispiel 1 in warmes Maisöl eingeführt und die Kügelchen getrocknet. Man erhielt auf diese Weise ein braunes, frei fließendes, nicht agglomeriertes Pulver, 0 10 bis 20 &mgr;&tgr;&eegr; mit einem Gehalt an Silberjodid einer gewissen Menge an radioaktivem Jod131.A solution of 100 mg of sodium iodide in 8 ml of water was mixed with 5 ml of water containing 5 mCi of NaI 13 ', a 10% silver nitrate solution was stirred in until no more silver iodide precipitated, the precipitate was centrifuged, the supernatant liquid was decanted and washed with distilled water to free it from soluble iodide, centrifuged again and decanted. The precipitate was then carefully introduced into 4 ml of a 25% aqueous solution of human serum albumin, the mixture was introduced into warm corn oil as in Example 1 and the beads were dried. In this way a brown, free-flowing, non-agglomerated powder was obtained, 0 10 to 20 μηη containing silver iodide and a certain amount of radioactive iodine 131 .
1 g Glykogen wurde unter Rühren in 40 ml Wasser gelöst, etwa 80 mg Eisen(III)-hydroxid, 1 mg (etwa 5 mCi) radioaktives Cer oder 5 mCi radioaktives Cerchlorid zugesetzt, das Gemisch in Baumwollsamenöl von 650C dispergiert und dann auf 105 bis 1100C bis zur Trocknung der Teilchen gehalten.1 g of glycogen was dissolved in 40 ml of water with stirring, about 80 mg of iron (III) hydroxide, 1 mg (about 5 mCi) of radioactive cerium or 5 mCi of radioactive cerium chloride were added, the mixture was dispersed in cottonseed oil at 65 0 C and then kept at 105 to 110 0 C until the particles dried.
Das frei fließende, nicht agglomerierte Pulver, Körnung etwa 10 bis 20 &mgr;&pgr;&igr;, löste sich rasch in Wasser. Um diese Teilchen weniger löslich zu machen, wurden sie trocken 30 Minuten auf 2000C erhitzt Sie lösten sich nun in etwa 20 Minuten in physiologischer Kochsalzlösung. Wird das Erhitzen 2 h fortgesetzt, so lösen sich die Teilchen in physiologischer Kochsalzlösung erst in etwa 30 Minuten. Bringt man die Teilchen 15 Minuten in Wasser von 37°C, so wird keine Radioaktivität ausgelaugt. Werden die Teilchen 13 h auf 2000C erhitzt, so lösen sie sich nicht mehr in physiologischer Kochsalzlösung. Die Teilchen werden in den Körpersäften rascher solubilisiert als in physiologischen Kochsalzlösungen. The free-flowing, non-agglomerated powder, with a grain size of about 10 to 20 μπα, dissolved rapidly in water. To make these particles less soluble, they were heated dry at 200 ° C for 30 minutes. They then dissolved in physiological saline in about 20 minutes. If heating is continued for 2 hours, the particles only dissolve in physiological saline in about 30 minutes. If the particles are placed in water at 37°C for 15 minutes, no radioactivity is leached out. If the particles are heated at 200 ° C for 13 hours, they no longer dissolve in physiological saline. The particles are solubilized more quickly in the body fluids than in physiological saline solutions.
Im wesentlichen die gleichen Resultate erhält man mit einer Lösung von Ig Stärkephosphat in 10 ml Wasser.Essentially the same results are obtained with a solution of 1g starch phosphate in 10 ml water.
Auch die Polysaccharidteilchen können nach ihrer Herstellung radioaktiv gemacht werden. 250 mg Mikrokügelchen aus Glykogen werden gemäß Beispiel 1The polysaccharide particles can also be made radioactive after their production. 250 mg microspheres made of glycogen are prepared according to Example 1
bzw. 2 hergestellt, jedoch ohne radioaktives Nuklid oder Träger. Sie wurden in 10 ml Aceton suspendiert, das 20 (xCi Cer-144-chlorid enthält (zugesetzt z. B. in Form von 25 &mgr;&idiagr; Standard-Cerchloridlösung). Die Suspension wurde 18 h bei 37°C gerührt, die Teilchen hatten dann 97% der Radioaktivität absorbiert. Nach Abfiltrieren und Waschen mit zusätzlichem Aceton und Trocknen an der Luft erhielt man ein frei fließendes hell strohgelbes Pulver, es wurde 18 h bei 2000C gehalten. In 5 cm' physiologischer Kochsalzlösung wurden dann aus 65 mg Kügelchen innerhalb 22 h nur <5% der Radioaktivität ausgezogen.or 2, but without radioactive nuclide or carrier. They were suspended in 10 ml of acetone containing 20 (xCi cerium-144 chloride (added e.g. in the form of 25 μl standard cerium chloride solution). The suspension was stirred for 18 h at 37°C, the particles had then absorbed 97% of the radioactivity. After filtration and washing with additional acetone and drying in air, a free-flowing, light straw-yellow powder was obtained, which was kept for 18 h at 200 0 C. Only <5% of the radioactivity was extracted from 65 mg of beads in 5 cm' of physiological saline solution within 22 h.
Mit Hilfe der in »Biochem. J.«, Bd. 89, S. 114 (1963), beschriebenen Chloramin-T-Methode wurde eine Lösung von radioaktivem Albumin aus Albumin und radioaktivem Jod mit einer spezifischen Aktivität von 1 mCi/cm3 hergestellt und dann die Lösung gemäß Beispiel 1 in kugelige, nicht agglomerierte, frei fließende, bräunliche Teilchen überführt. Mit Technetium radioaktiv gemachtes Albumin kann man nach der Methode von H. S. Stern et al. (J. Nucl. Med., Bd. 5, S. 636(1964]), herstellen.Using the chloramine-T method described in »Biochem. J.«, vol. 89, p. 114 (1963), a solution of radioactive albumin was prepared from albumin and radioactive iodine with a specific activity of 1 mCi/cm 3 and then the solution was converted into spherical, non-agglomerated, free-flowing, brownish particles according to Example 1. Albumin made radioactive with technetium can be prepared according to the method of HS Stern et al. (J. Nucl. Med., vol. 5, p. 636 (1964)).
Auf gleiche Weise läßt sich radioaktives menschliches Serumalbumin mit radioaktivem Jod, das in 6%iger Konzentration (E. R. Squibb und Sons, New York, N. Y.) oder mit radioaktivem Chrom, 1 mCi/ 50 mg erhältlich ist, erfindungsgemäß anwenden.In a similar manner, radioactive human serum albumin with radioactive iodine, available in 6% concentration (E. R. Squibb and Sons, New York, N. Y.) or with radioactive chromium, 1 mCi/50 mg, can be used according to the invention.
Zur Verwendung beim Menschen können Kügelchen aus menschlichem Serumalbumin durch Umsetzung mit einer wäßrigen Lösung von NaJ131 mit radioaktivem Jod markiert werden. Eine Suspension der Kügelchen in einer trägerfreien wäßrigen Lösung von NaJ'3' oder NaJ125 wird mehrere Stunden bei leicht erhöhter Temperatur, z. B. 4 h bei 400C, digeriert. Die Kügelchen reagieren mit dem Jod und werden radioaktiv. Sie werden iibllltriert und sorgfältig gewaschen, um die Spuren von nicht umgesetztem radioaktivem Jod zu entfernen. Gemäß einer Variante dieses Verfahrens führt man die Reaktion unter schwach oxidierenden Bedingungen, z. B. mit Wasserstoffperoxid, durch. Es zeigte sich, daß von den Kügelchen unter diesen Bedingungen mehr radioaktives Jod aufgenommen wird.For human use, beads of human serum albumin can be labelled with radioactive iodine by reaction with an aqueous solution of NaI 131. A suspension of the beads in a carrier-free aqueous solution of NaI' 3 ' or NaI 125 is digested for several hours at a slightly elevated temperature, e.g. 4 hours at 40 0 C. The beads react with the iodine and become radioactive. They are chromatographed and washed carefully to remove traces of unreacted radioactive iodine. According to a variant of this procedure, the reaction is carried out under slightly oxidising conditions, e.g. with hydrogen peroxide. It has been found that more radioactive iodine is taken up by the beads under these conditions.
Auf gleiche Weise können Mikrokügelchen aus menschlichem Serumalbumin mit Tc99m umgesetzt werden, die sich dann besonders zur Anwendung in der diagnostischen Nuklearmedizin eignen.In the same way, microspheres made from human serum albumin can be reacted with Tc 99m , which are then particularly suitable for use in diagnostic nuclear medicine.
Die Albuminmikrokügelchen werden mit Technetium in Anwesenheit von Fe- ■ und einem Reduktionsmittel umgesetzt, z. B. indem man einen handelsüblichen Tc'^-Generator eluiert, so daß man eine Lösung von radioaktivem Natriumpertechnetat erhält. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,5 und Zugabe der Eisenionen (z. B. FeCl3) und des Reduktionsmittels (z. B. Ascorbinsäure) werden die Mikrokügelchen in der Lösung suspendiert, der pH-Wert wieder auf 2,5 herabgesetzt und die Suspension einige Minuten bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bewegt. Die Mikrokügelchen reagieren mit dem Technetium und werden radioaktiv. Sie werden abfiltriert oder zentrifugiert und mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls zur Modifizierung der Löslichkeit behandelt The albumin microspheres are reacted with technetium in the presence of Fe and a reducing agent, e.g. by eluting a commercially available Tc'^ generator, to obtain a solution of radioactive sodium pertechnetate. After adjusting the pH to 4.5 and adding the iron ions (e.g. FeCl 3 ) and the reducing agent (e.g. ascorbic acid), the microspheres are suspended in the solution, the pH is lowered back to 2.5 and the suspension is agitated for a few minutes at room temperature or elevated temperature. The microspheres react with the technetium and become radioactive. They are filtered off or centrifuged and washed with water and, if necessary, treated to modify the solubility.
Für diagnostische Zwecke wird eine Suspension der erfindungsgemäßen Teilchen zur parenteralen Verabreichung in einem pharmazeutischen Streckmittel suspendiert, z. B. einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer Dextran- oder Gelatinelösung. Man kann aber auch intravenös in den tierischen Körper injizieren. Das injizierte Material zirkuliert im Blutkreislauf und setzt sich auf Grund seiner Teilchengröße in einem vorbestimmten Organ, z. B. der Lunge, fest, wo es mit Strahlungsdetektoren oder durch Autoradiographie festgestellt wird.For diagnostic purposes, a suspension of the particles of the invention for parenteral administration is suspended in a pharmaceutical excipient, e.g. a physiological saline solution or a dextran or gelatin solution. Alternatively, it can be injected intravenously into the animal body. The injected material circulates in the bloodstream and, due to its particle size, settles in a predetermined organ, e.g. the lungs, where it is detected by radiation detectors or by autoradiography.
Es wurden kleine kugelige Teilchen aus menschlichem Serumalbumin entsprechend Beispiel 1 hergestellt mit Ausnahme, daß nicht längere Zeit auf hohe Temperatur erhitzt wurde. Die Temperatur wurde auf 1100C gebracht und 5 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, dann auf ungefähr 500C abgekühlt und die Mikrokügelchen abfiltriert. Sie wurden mehrmals gründlich mit Heptan gewaschen.Small spherical particles of human serum albumin were prepared as in Example 1 except that the high temperature was not heated for a long time. The temperature was raised to 110 ° C and held for 5 minutes, then cooled to about 50 ° C and the microspheres were filtered off. They were washed thoroughly several times with heptane.
3 Portionen (ungefähr 50 mg) der Mikrokügelchen wurden 5 Minuten mit einem Überschuß der folgenden Lösungen zusammengebracht:3 portions (approximately 50 mg) of the microspheres were combined for 5 minutes with an excess of the following solutions:
a) 0,37% Formaldehyd in wäßrigem Aceton,a) 0.37% formaldehyde in aqueous acetone,
b) 3,7% Formaldehyd in wäßrigem Aceton,b) 3.7% formaldehyde in aqueous acetone,
c) 18,5% Formaldehyd in wäßrigem Acetonc) 18.5% formaldehyde in aqueous acetone
und unmittelbar anschließend gründlich mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und in einen Vakuumexsikator gegeben, wobei eine halbe Stunde ein Vakuum angelegt wurde, um die letzten Spuren von Formaldehyd zu entfernen.and immediately washed thoroughly with acetone, air dried and placed in a vacuum desiccator, with a vacuum applied for half an hour to remove the last traces of formaldehyde.
5 mg jeder Portion wurden in der oben angegebenen Weise mit Tc99m markiert.5 mg of each portion was labeled with Tc 99m as described above.
Die markierten Kügelchen wurden in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und über die Schwanzvene in die Lunge von Mäusen injiziert. Für die Halbwertzeit des Aufenthalts in der Lunge erhielt man die folgenden Werte: (Korrigiert für den Isotopenzerfall) Mikrokügelchen nach a) 2 h. Mikrokügelchen nach b) 3 h, Mikrokügelchen nach c) 3,75 h.The labeled beads were suspended in 0.5 ml of physiological saline and injected into the lungs of mice via the tail vein. The following values were obtained for the half-life of the residence in the lungs: (corrected for isotope decay) microbeads after a) 2 h. Microbeads after b) 3 h, microbeads after c) 3.75 h.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71796568A | 1968-04-01 | 1968-04-01 | |
| US72388568A | 1968-04-24 | 1968-04-24 | |
| US74003868A | 1968-06-26 | 1968-06-26 | |
| US76297768A | 1968-09-26 | 1968-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1916704A1 DE1916704A1 (en) | 1969-11-06 |
| DE1916704B2 DE1916704B2 (en) | 1975-09-11 |
| DE1916704C3 true DE1916704C3 (en) | 1987-02-12 |
Family
ID=27505541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691916704 Expired DE1916704C3 (en) | 1968-04-01 | 1969-04-01 | Free-flowing, powdered, parenterally administered carrier material for radioactive substances and process for its preparation |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH518720A (en) |
| DE (1) | DE1916704C3 (en) |
| FR (1) | FR2005279A1 (en) |
| GB (1) | GB1269383A (en) |
| SE (2) | SE372421B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2133005A1 (en) * | 1970-07-06 | 1972-01-20 | Searle & Co | Diagnostic means to identify abnormal gastrointestinal mucosa |
| SE420565B (en) * | 1974-06-06 | 1981-10-19 | Pharmacia Ab | AID FOR INTRAVASCULAR ADMINISTRATION FOR USE IN CONNECTION WITH INTRAVASCULAR ADMINISTRATION OF A SOLUTION OR SUSPENSION OF A DIAGNOSTIC AGENT |
| US4094965A (en) * | 1977-04-01 | 1978-06-13 | New England Nuclear Corporation | Diagnostic agents containing albumin and method for making same |
| GB2024007B (en) * | 1978-06-30 | 1983-04-27 | Gordon R T | Cancer-treating composition containing inductively heatable particles |
| SE463651B (en) * | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | DIAGNOSTIC AND CONTRACTOR |
| CS255758B1 (en) * | 1985-12-11 | 1988-03-15 | Frantisek Rypacek | Preparat for the diagnostic of transportion function of oviduct and process for preparing thereof |
| DK0495187T3 (en) * | 1991-01-15 | 1997-08-11 | Hemosphere Inc | Protein nanomatrices and method of preparation. |
| DE10317461A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Preparing microparticles labeled with technetium, useful as powders for inhalation, e.g. to study deposition of pharmaceuticals, such as anticholinergic agents, involves incubation with solution of technetium salt |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3127313A (en) * | 1964-03-31 | Method of making a radioactive | ||
| US3143475A (en) * | 1961-01-23 | 1964-08-04 | Hoffmann La Roche | Vitamin-containing gelatin beadlets and the process of preparing them |
| US3329745A (en) * | 1965-10-05 | 1967-07-04 | Grange Lee D La | Process for making gelled spherical particles of oxides |
-
1969
- 1969-03-21 SE SE402469A patent/SE372421B/xx unknown
- 1969-03-31 CH CH487969A patent/CH518720A/en not_active IP Right Cessation
- 1969-03-31 GB GB1678969A patent/GB1269383A/en not_active Expired
- 1969-03-31 FR FR6909640A patent/FR2005279A1/fr active Pending
- 1969-04-01 DE DE19691916704 patent/DE1916704C3/en not_active Expired
-
1972
- 1972-09-21 SE SE1220972A patent/SE412313B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH518720A (en) | 1972-02-15 |
| DE1916704B2 (en) | 1975-09-11 |
| SE412313B (en) | 1980-03-03 |
| GB1269383A (en) | 1972-04-06 |
| SE372421B (en) | 1974-12-23 |
| FR2005279A1 (en) | 1969-12-12 |
| DE1916704A1 (en) | 1969-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3663687A (en) | Biodegradable parenteral microspherules | |
| DE69429507T2 (en) | MAGNETICALLY REACTIVE COMPOSITION AS A SUPPORT FOR BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE | |
| EP0108253B1 (en) | Technetium-99m-tetraphosphonates for the scintigraphic visualisation of the r.e.s. organs and lymph vessels, and preparation process | |
| DE4117782A1 (en) | NANOCRYSTALLINE MAGNETIC IRON OXIDE PARTICLES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN MEDICAL DIAGNOSTICS AND THERAPY | |
| DE2314059A1 (en) | IMPROVED SUBSTANCE FOR MARKING WITH TECHNETIUM-99M AND METHOD OF MANUFACTURING IT | |
| CH642852A5 (en) | MATERIAL SUITABLE FOR MARKING WITH A RADIONUCLIDE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF. | |
| DE1916704C3 (en) | Free-flowing, powdered, parenterally administered carrier material for radioactive substances and process for its preparation | |
| DE2538388A1 (en) | METHOD OF MANUFACTURING A STABLE, NON-RADIOACTIVE CARRIER MATERIAL AND ITS USE FOR THE MANUFACTURING OF TC-99M LABELED DIAGNOSTIC AGENTS | |
| DE2323187C2 (en) | Process for the production of a stabilized, powdery secretin preparation | |
| DE2600311A1 (en) | MARKED PHOSPHOLIPOID SPHERES FOR ORGAN PRESENTATION | |
| DE2235681A1 (en) | MACROAGGREGATES MADE FROM ALBUMIN, TECHNETIUM99M AND TIN (II) IONS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS RADIO INDICATORS IN THE EXAMINATION OF ORGANS | |
| DE69630727T2 (en) | Radioactive chitosan complex and its use in radiation therapy | |
| DE2708324A1 (en) | RADIOACTIVELY LABELED SCANNING AGENT | |
| DE1951769A1 (en) | Pharmaceutical suspension and stabilization process | |
| WO2005072781A2 (en) | Method and kit for the production of particles labelled with rhenium-188 | |
| DE2710728C2 (en) | Reagent for radiological scanning of organs, process for its preparation and its use | |
| DE69312605T2 (en) | Lipophilic compositions containing neutron-activated cations | |
| DE2323097A1 (en) | RADIOPHARMATICS CONTAINING TIN COLLOIDS MARKED WITH 99M TECHNETIUM | |
| DE2419310C3 (en) | Use of Tc-99m complexes | |
| DE2125012A1 (en) | Lung scanning agents and procedures | |
| EP0003041B1 (en) | Technetium-99m marked diagnostic composition for the representation of the reticuloendothelial system (res) and process for its preparation | |
| DE2210235A1 (en) | Stable solutions containing molybdenum-99 and processes for their preparation | |
| DE2304381C3 (en) | Agent containing high 113m indium acetylacetonate for the scintigraphic functional diagnosis of the liver for its production | |
| DD234870A1 (en) | METHOD FOR THE RADIOCHEMICAL MARKING OF PROTEIN PARTICLES WITH ASTAT | |
| CH625126A5 (en) | Process for the production of tin-containing human serum albumin particles suitable for binding technetium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
| 8281 | Inventor (new situation) |
Free format text: INDSAY, THOMAS W. KUBIATOWICZ, DAVID O. EVANS, ROGER L. GROTENHUIS, IVAN M., ST. PAUL, MINN., US |
|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |