DE1910477C - 2,4 Disubstituted Tetrahydro 1,4 oxazine and pharmaceutical preparations containing this compound fertilize - Google Patents
2,4 Disubstituted Tetrahydro 1,4 oxazine and pharmaceutical preparations containing this compound fertilizeInfo
- Publication number
- DE1910477C DE1910477C DE19691910477 DE1910477A DE1910477C DE 1910477 C DE1910477 C DE 1910477C DE 19691910477 DE19691910477 DE 19691910477 DE 1910477 A DE1910477 A DE 1910477A DE 1910477 C DE1910477 C DE 1910477C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrochloride
- oxazine
- tetrahydro
- compound
- ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 2,4 Disubstituted Tetrahydro 1,4 oxazine Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- IODUDVQDMKBOJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypobromite Chemical compound CC(C)(C)OBr IODUDVQDMKBOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N Hexylamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002895 Phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001914 calming Effects 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- PLQCPDHNBLXOEO-UHFFFAOYSA-N oxazine-3,4-dione Chemical class O=C1C=CONC1=O PLQCPDHNBLXOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- DNJRKFKAFWSXSE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethenoxyethane Chemical compound ClCCOC=C DNJRKFKAFWSXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOJIILNJVLCQE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylmorpholine Chemical compound CC1CN(C)CC(C)O1 APOJIILNJVLCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FADIYSNTDOZERD-UHFFFAOYSA-N 4-pentylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCC[NH+]1CCOCC1 FADIYSNTDOZERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 229960004782 Chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004725 Chlordiazepoxide Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910020313 ClF Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037283 Clf Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N L-Norpseudoephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N Methyl radical Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N Nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N Pentylamine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 Phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N Pyrophosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 Tendons Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Allyl-. Cyclohexyl-. Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet.wherein R is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, the allyl. Cyclohexyl-. Means benzyl or phenylethyl.
2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Tetrahydro - 1,4 - oxazinderivat nach Anspruch 1. in Verbindung mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- bzw. Hilfsstofien.2. A pharmaceutical preparation consisting of a tetrahydro-1,4-oxazine derivative according to claim 1. in connection with the usual pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
Die Erfindung bezieht sich auf 2.4-disubstituierte Tetrahydro-1.4-oxazine oder Morpholine sowie auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.The invention relates to 2,4-disubstituted tetrahydro-1,4-oxazines or morpholines as well as to pharmaceutical preparations containing these compounds as active ingredients.
In »Angewandte Chemie«. 77 (1965). S. 329 bis 333. werden verschiedene Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-IX-oxazinen und ihren substituierten Derivaten abgehandelt, die als Fungizide dienen.In "Angewandte Chemie". 77 (1965). P. 329 to 333. are various processes for the production of Tetrahydro-IX-oxazines and their substituted derivatives that serve as fungicides.
Av.* Hieser Literaturübersicht soll auf die wichtigsten darin abgehandelten Verfahren kurz eingegangen werden. Das erste besteht darin, daß man primäre Amine mit Bis-(/MiaIogen)-diäthyläther kondensiert. Beispielsweise beschreibt die USA.-Pntentschrift 3 155 656 die Synthese von 2.4.6-Trimethyltetrahydro-1,4-oxazin. Av. * Hi eser literature review will briefly on the key-discussed method therein. The first is that primary amines are condensed with bis (/ MiaIogen) diethyl ether. For example, U.S. Patent 3,155,656 describes the synthesis of 2,4,6-trimethyltetrahydro-1,4-oxazine.
Das zweite Verfahren besteht darin, daß man Bis-(2-hydroxyäthyl)-amine mit Schwefelsäure (USA.-Patentschrift 3 112 311) oder mit p-ToluolsuIfonsäure (deutsche Patentschrift 1 137 439) oder mit Pyrophosphorsäure (britische Patentschrift 861 463) zwecks Cyclisierung dehydratisiert.The second method is that bis (2-hydroxyethyl) amines with sulfuric acid (USA.Patent 3 112 311) or with p-toluene sulfonic acid (German Patent 1,137,439) or with pyrophosphoric acid (British Patent 861,463) dehydrated for cyclization.
Es ist auch möglich, Epoxyde mit l-Amino-2-hydroxyäthanen oder mit primären Aminen zu kondensieren und anschließend die Cyclisierung vorzunehmen (vgl. »Angewandte Chemie«, a. a. O.. S. 329. linke Spalte, und »Helv. Chim. Acta«. 47 [1964], S. 2106).It is also possible to use epoxides with l-amino-2-hydroxyethanes or to condense with primary amines and then carry out the cyclization (cf. "Angewandte Chemie", op. cit. p. 329. left column, and "Helv. Chim. Acta". 47 [1964], P. 2106).
Dabei ist zu bemerken, daß nach »Chemical Reviews«, 59 (1965), S. 4, das Verfahren in gewissen Fäll-n zu Gemischen von primären und sekundären Aminoalkoholen führen kann.It should be noted that according to "Chemical Reviews", 59 (1965), p. 4, the method in certain cases can lead to mixtures of primary and secondary amino alcohols.
Nach »Journal Prakt. Chem.«, 21 (1963). (1-2). i^-17. kondensiert man racemisches Norephedrin mit Glykolchiorhydrin und erhält durch cyclische Dehydratisierung Tetrahydro-1,4-oxazin.According to »Journal Prakt. Chem. ", 21 (1963). (1-2). i ^ -17. one condenses racemic norephedrine with Glykolchiorhydrin and obtained by cyclic dehydration tetrahydro-1,4-oxazine.
Genannt sei ferner das Verfahren nach »Chem. Bcr.«. )9 (1966). (8), S. 2716, bei dem man entsprechend subitituierte
Aminoalkohole mit Äthyloxalat kondeniert. wobei Oxazindione erhalten werden. Die Redukion
der Oxazindione ist jedoch mit Schwierigkeiten erbunden, wie die Arbeit in »Liebigs Ann. Chem.«.
85(1965). S. 181 bis 186, zeigt.
Schließlich beschreibt die französische Palentschrift 535 615 ein Verfahren zur Herstellung von 2.4- undThe method according to »Chem. Bcr. «. ) 9 (1966). (8), p. 2716, in which correspondingly substituted amino alcohols are condensed with ethyl oxalate. whereby oxazinediones are obtained. The reduction of the oxazinediones is, however, bound up with difficulties, as the work in »Liebigs Ann. Chem. «. 85 (1965). Pp. 181 to 186 shows.
Finally, the French Palentschrift 535 615 describes a process for the production of 2.4 and
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkvlres mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Allyl-. Cydo hexyl-. Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, die ir der Therapie eine Wirkung auf das Zentralnervensv stern ausüben.wherein R is a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 7 carbon atoms, the allyl. Cydo hexyl-. Benzyl or phenylethyl radical means the ir have an effect on the central nervous system during therapy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgendem dreistufigen Verfahren unter Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsprodukten hergestelltThe compounds of the invention are used according to the following three step process made from readily available raw materials
(1) Addition von Brom an einen ,-i-halogenierten Vinyläther der allgemeinen Formel(1) Addition of bromine to a, -i-halogenated Vinyl ether of the general formula
CH2 - CH2 - O — CH = CH1 CH 2 - CH 2 - O - CH = CH 1
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, ist. unter Bildung eines Derivats der allgemeinen Formelin which X is a halogen atom, preferably chlorine, is. with formation of a derivative of the general formula
X CH2 CH-) G CH CH-j Br
BrX CH2 CH-) G CH CH-j Br
Br
(II)(II)
(2) Kondensation des Derivats der allgemeinen Formel II mit einer Organomag:1.esiumverbindung der Formel III(2) Condensation of the derivative of the general formula II with an Organomag: 1 .esium compound of the formula III
MgBr (III)MgBr (III)
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IVforming a compound of general
Formula IV
(IV)(IV)
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt.wherein X has the meaning given above.
(3) Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem primären Amin der allgemeinen Formel(3) Condensation of the compound of the general formula IV with a primary amine of the general formula
R-NH2 R-NH 2
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Ally1-. Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenyläthyirest bedeutet, wobei die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel Vin which R is an alkyl radical with 1 to 7 carbon atoms, the ally 1 -. Cyclohexyl, benzyl or Phenyläthyirest means, where the desired compound of the general formula V
CH1 CH 1
(V](V]
in der R die obengenannte Bedeutung hat
halten wird.in which R has the meaning given above
will hold.
Die Additionsreaktion (1) des Broms an den p'-halogenierten Vin\l;ithern I wird bei einer Temperatur unter Normaltemperatur, vorzugsweise unter Ü C. insbesondere zwischen — 15 und — 10 C in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. in Chloroform, durchgeführt. Das Molverhältnis von Brom zu dem ,.i-halogenicrten Viii lather beträgt etwa 1. Nach beendeter Anlagerung kann d; , LosungsmitH durch Destillation des Reaktior.smediums teilweise zurückgewonnen werden.The addition reaction (1) of the bromine to the p'-halogenated Vin \ l ; Ithern I is at a temperature below normal temperature, preferably below ÜC, in particular between - 15 and - 10 C in a solvent or diluent, e.g. B. in chloroform carried out. The molar ratio of bromine to the .i-halogenated Viii lather is about 1. After the addition is complete, d; Solution can be partially recovered by distilling the reaction medium.
Die Kondensationsreaktion (2) der bromierten Derivate 11 mit den Organomagnesiumverbindungen III kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Kondensation nach Boord (vgl. H. Krau c h und H. K u η ζ. »Reaktionen der organischen Chemie«. 3. Auflage [1966], S. 88 und 89) vorgesehen sind. Vorteilhaft wird in einem aliphatischen oder cyclischen Äther als Lösungsmittel, z. B. Äih\ lather, bei der Siedetemperatur des Äthers gearbeitet, wobei ein leichter Rückfluß dieses Lösungsmittels aufrechterhalten wird. Das Molverhältnis des bromierten Derivats Il zur Organomagncsiumverbin· dung III beträgt etwa 1.The condensation reaction (2) of the brominated derivatives 11 with the organomagnesium compounds III can be carried out under the conditions required for condensation after Boord (cf. H. Krau c h and H. K u η ζ. »Organic reactions Chemistry". 3rd edition [1966], pp. 88 and 89) are provided. Is advantageous in an aliphatic or cyclic ether as a solvent, for. B. Äih \ lather, worked at the boiling point of the ether, a gentle reflux of this solvent is maintained. The molar ratio of the The brominated derivative II to the organomagnesium compound III is about 1.
Die Kondensation der Derivate der allgemeinen Formel IV mit den primären Aminen wird mit einem Mengenverhältnis von etwa I Mol des DernalsIV pro 3 Mol primäres Amin durchgeführt. Die Reaktion wird in einem als Lösungsmittel dienenden aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bei mäßig erhöhten Temperaturen um etwa 100 C und gegebenenfalls im Autoklav durchgeführt.The condensation of the derivatives of general formula IV with the primary amines is with a Quantitative ratio of about 1 mole of the dermal IV carried out per 3 moles of primary amine. The reaction is carried out in an aromatic solvent Hydrocarbon, e.g. B. toluene, at moderately elevated temperatures of about 100 C and optionally carried out in an autoclave.
Für die Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel V. in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, kann das in der Stufe (3) eingesetzte Amin R -NII-. gasförmig sein. In der Praxis ist es jedoch vorteilhafter, diese Verbindungen dadurch herzustellen, daß 2-(3-Trifluormcthyl)-phen\l-4-benzylletrahydro-1.4-oxazin zunächst katalytisch hydriert wird, wodurch der Bcnzylsubstituent aus dieser Verbindung entfernt wird.For the preparation of products of the general formula V. in which R is a hydrogen atom or a Means methyl radical can be used in stage (3) Amine R -NII-. be gaseous. In practice however, it is more advantageous to prepare these compounds by using 2- (3-trifluoromethyl) -phen \ l-4-benzylletrahydro-1,4-oxazine is first catalytically hydrogenated, whereby the benzyl substituent from this compound Will get removed.
Die kalalytischc Hydrierung wird unier üblichen Bedingungen unter Verwendung von 5"/i>iger PaIIadiuinkohle als Katalysator durchgeführt.The calcium hydrogenation is carried out under the usual conditions using 5% palladium carbon carried out as a catalyst.
Die erhaltene Verbindung kann dann, falls erwünscht, in 4-Slcllung durch Lirhitzen auf Temperaturen von eiwa 100 C in Gegenwart eines Gemisches von Ameisensäure und wäßriucm Formaldehyd mcllivliert werden (vergleiche ζ. Β. »Organic Reactions«. Bd. V. 2. Auflage [1952]. S. 307 und 30X).The compound obtained can then, if desired, in 4-sealing by heating to temperatures of about 100 C in the presence of a mixture of formic acid and aqueous formaldehyde (compare ζ. Β. »Organic Reactions«. Vol. V. 2nd edition [1952]. P. 307 and 30X).
Die neuen Verbindungen haben Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen, insbesondere beruhigende, analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften.The new compounds have properties that make them valuable medicines, in particular soothing, analgesic and anti-inflammatory properties.
Versuchsbericht
ίο I. Akute ToxizitätTest report
ίο I. Acute toxicity
Die LD50 wurde nach der Methode von Behrens und Kärber (Arch. Exp. Path, Pharm., 177. 1935. S. 379) berechnet. Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der gleichen Reihenfolge wie >n der Tabelle A den Toxizitäten der Vergleichsverbindungen Chlordiazepoxyd*) und Phenylbutazon*) gegenübergestellt.The LD 50 was calculated by the method of Behrens and Kärber (Arch. Exp. Path, Pharm., 177. 1935. p. 379). The acute toxicities of the compounds according to the invention are compared in the same order as in Table A with the toxicities of the comparison compounds chlordiazepoxide *) and phenylbutazone *).
2. Beruhigende Eigenschaften2. Soothing properties
Die beruhigende Wirkung de* neuen Medikaments wurde untersucht und mit der eines bekannten Beruhigungsmittels, nämlich Chlordiazepox\dhydrochlorid. verglichen.The calming effect of the new drug was examined and with that of a well-known sedative, namely chlordiazepox \ dhydrochloride. compared.
Die beruhigende Wirkung der erfindungsgen.äßen Verbindungen wird auf durch elektrische Reizung aggressiv gemachte Ratten and Mäuse bestimmt.The calming effect of the compounds according to the invention is caused by electrical stimulation Aggressive rats and mice were determined.
Versuchsprinzip (bei der Ratte)Experimental principle (in the rat)
Die wiederholte elektrische Reizung von zwei Ratten im gleichen Käfig ruft bei den Tieren ein aggressives Verhalten hervor, das durch Beruhigungsmittel unterdrückt wird (S i ο u. G. J P h y s · ο \. Paris 50. 1958. S. 504 und 505). Die Wirksamkeit des Beruhigungsmittels wird an der Verminderung der Aggressivität bei der behandelten Ratte ermittelt.The repeated electrical stimulation of two rats in the same cage elicits an aggressive behavior in the animals, which is suppressed by sedatives (S i o and G. JP hys o \. Paris 50, 1958. pp. 504 and 505). The effectiveness of the sedative is determined by the reduction in aggressiveness in the treated rat.
Methodemethod
Männliche Ratten vom Wistar-Stamm. die ein Gewicht zwischen 250 und 300 g haben, werden in Gruppen zu je sechs eingeteilt. Eine halbe Stunde nach oraler Verabfolgung des Produkts bzw. des verwendeten Lösungsmittels (Vergleichsliere) werden die Tiere in Gruppen von je zwei in einen Käfig gesetzt, der eine Größe von 24 x 12 x 34 cn hat, und dessen Boden aus in Längsrichtung angeordneten Stäben aus nichtrostendem Stahl besteht, die paarweise miteinander verbunden sind. 1 Stunde und 1.5 Stunden nach der Verabfolgung des Produkts werden die Tiere während einer Zeit von 1.5 Minu:en alle 5 Sekunden durch einen Strom gereizt, der eine Spannung von 110 V.Male rats from the Wistar tribe. those weighing between 250 and 300 g are grouped divided into six. Half an hour after oral administration of the product or the one used Solvent (reference box), the animals are placed in groups of two in a cage, one Size of 24 x 12 x 34 cn, and its bottom made of stainless steel rods arranged lengthways Steel, which are connected in pairs. 1 hour and 1.5 hours after the The animals are administered the product for a period of 1.5 minutes every 5 seconds stimulated a current that has a voltage of 110 V.
eine Frequenz von 50 Hz und eine Durchgangsdauer von 25 Millisekunden hat.has a frequency of 50 Hz and a passage time of 25 milliseconds.
Bei jeder Gruppe von Tieren wird festgestellt, ob die beiden Ratten sich während jeder Reizperiode auf den Hinterpfoten aufgerichtet einander gegenüber stellen und ob eine solche Haltung von »boxenden Ratten« nach dem Aufhören der Reizung aufgegeben oder länger oder kurzer als 2 Minuten nach der Unterbrechung des Stromdurchgangs beibehalten wird Der Beobachter kennt nicht die Aufteilung aufIn each group of animals it is determined whether the two rats are up during each stimulus period place the hind paws erect opposite each other and whether such an attitude of »boxing Rats "abandoned after the irritation ceased or longer or shorter than 2 minutes after the interruption the continuity of the current is maintained The observer does not know the division
f>5 Kontrolltiere oder behandelte Tiere innerhalb der gleichen Gruppe in der Anordnung der Käfige und dief> 5 control animals or treated animals within the same group in the arrangement of the cages and the
*l Vnn der WIK) vciryeschlagenc l-'rc'zeiclicn.* l Vnn der WIK) vciryeschlagenc l-'rc'zeiclicn.
für eine gegebene Gruppe bereits erhaltenen Ergebnisse. results already obtained for a given group.
Während jedes Stromdurchgangs gibt er seinerseits den Wert 0 für fehlendes und den Wert 1 für vorhandenes aggressives Verhalten während der Reizung und andererseits nach dem Aufhören der Reizung den Wert 0 für die Nichtbeibehaltung der oben beschriebenen Haltung, den Wert 1. wenn die gleiche Haltung weniger als 2 Minuten beibehalten wird, und den Wert 2. wenn die aggressive Haltung langer als 2 Minuten beibehalten wird.During each passage of the current it in turn gives the value 0 for missing and the value 1 for existing aggressive behavior during the irritation and, on the other hand, after the irritation has ceased Value 0 for not maintaining the posture described above, value 1. if the same posture less than 2 minutes, and the value 2. if the aggressive posture is longer than 2 minutes is retained.
Die erhaltene:! Werte, die bei den beiden Reizungen für jede der drei Untergruppen einer gleichen Gruppe erhalten werden, werden addiert. Aus der Summe wird die prozentuale Abnahme der Aggressivität der behandelten Gruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen berechnet. Die Dosis, bei der die Aggressivität um 50% gegenüber den Vergleichstieren herabgesetzt wird (EDj0). wird aus der Geraden log. Dosis Reaktion bestimmt. Die Versuchi.ergebnisse sind in Tabelle B dargestellt.The received :! Values obtained in the two bids for each of the three subgroups of the same group are added. The percentage decrease in aggressiveness of the treated groups compared to the control groups is calculated from the sum. The dose at which the aggressiveness is reduced by 50% compared to the comparison animals (EDj 0 ). is log from the straight line. Dose response determined. The test results are shown in Table B.
Versuchsprinzip (bei der Maus)Experimental principle (with the mouse)
Die Durchführung ist bei Y e η. C. Y.. S t a η g e r. L. und M i 11 m a η. N.. Arch. Inteen. Pharmacodyn.. 123 (1959). S. 179. beschrieben. Das Produkt wird ora Gruppen von je sechs Tieren verabfolgt. Die Dosis bei der die Aggressivität um 50% gegenüber den Kon trolltieren herabgesetzt wird (ED3nI wird aus dei Geraden log. Dosis Reaktion bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle B zusammengestellt.The implementation is at Y e η. CY. S ta η ge r. L. and M i 11 ma η. N .. Arch. Inteen. Pharmacodyn. 123 (1959). P. 179. The product is administered to groups of six animals each. The dose at which the aggressiveness against the control animals is reduced by 50% (ED 3n I is determined from the straight lines log. Dose response. The results are also summarized in Table B.
3. Entzündungshemmende Eigenschaften3. Anti-inflammatory properties
IO Diese Eigenschaften wurden an Ratten nach dei Methode von G. Wi I h e 1 m i und R. Domenzjo/ (Arzneimittelforschung. 1 [1951]. S. 151) ermittelt Das Medikament gemäß der Erfindung wurde mil Phenylbutazon verglichen. Die entzündungshemmende Wirkung wird an der Ratte im Vergleich zum akuten Stadium der Entzündung (gekennzeichnet durch die Stärke der G ^ißreaktionen) ermittelt. Die Entzündung wird hervorgerr fen, indem Kaolin (0.15 ml einer 10%igen Lösung) unter die Sehnenhaut der Hinterpfote injiziert wird. Die ödemreaktion wird in regelmäßigen Zeitabständen mit dem Plethwnographen (modifiziertes Gerät nach G i ο η ο und C h εν i 11 a r d) gemessen. Der Vergleich des Volumens der Pfote vor und nach der Injektion ermöglicht die Feststellung der Stärke der Entzündung, die nach der folgenden Formel berechnet wird: IO These properties were determined on rats by the method of G. Wi Ihe 1 mi and R. Domenzjo / (Arzneimittelforschung. 1 [1951]. P. 151). The medicament according to the invention was compared with phenylbutazone. The anti-inflammatory effect is determined on the rat in comparison with the acute stage of inflammation (characterized by the strength of the gastrointestinal reactions). The inflammation is caused by injecting kaolin (0.15 ml of a 10% solution) under the tendon skin of the hind paw. The edema RESPONSE is measured at regular intervals with the Plethwnographen (modified apparatus according G i ο η ο C and h i εν 11 ard). Comparing the volume of the paw before and after the injection makes it possible to determine the strength of the inflammation, which is calculated using the following formula:
_,,.,, j nr n/ Volu
Zunahme des Volumens der Pfote, % = _ ,,. ,, j no n / Volu
Increase in the volume of the paw,% =
Volumen der entzündeten Pfote - ursprüngliches VolumenVolume of the inflamed paw - original volume
ursprüngliches Volumenoriginal volume
4040
Die zu untersuchende Verbindung wird oral 30 Minutei vor der Injektion der Reizsubstanz verabfolgt Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der Schwellung bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren (100%) in Tabelle B ausgedrückt. The compound to be tested is administered orally for 30 minutes administered before the injection of the irritant substance. The results are given as the percentage inhibition of the Swelling in the treated animals compared to the control animals (100%) is expressed in Table B.
4. Analgetische Eigenschaften4. Analgesic properties
Die analgetische Wirkung des oral verabfolgten Produkts wild an der Maus nach zwei Methoden ermittelt:The analgesic effect of the orally administered product was determined wildly on the mouse using two methods:
a) Wärmereiza) thermal stimulus
Methode nach N. B. Eddy und D. L e i m b a c h (J. Pharmacol. Esp. Ther.. 107 [1953]. S. 385 bis 393). Siehe auch J. Y. P. Che η und H. Beckm a η η 5ο (Science, 1J. 3 [1951]. S. 63). Der Schmerz wird bei der Maus durch Kontaktwärmereiz hervorgerufen. Die Tiere werden auf eine Platte gestellt, die durch siedendes Aceton (56.5CC) bei konstanter Temperatur gehallen wird. Die Zeit bis zum Einsetzen der Reaktion auf den Schmerzreiz wird notiert. Diese Reaktion besteht aus dem Lecken der Vorderpfoten.Method according to NB Eddy and D. Leimbach (J. Pharmacol. Esp. Ther .. 107 [1953]. Pp. 385 to 393). See also JYP Che η and H. Beckm a η η 5ο (Science, 1J. 3 [1951]. P. 63). The pain is caused in the mouse by contact heat stimulus. The animals are placed on a plate which is covered with boiling acetone (56.5 C C) at a constant temperature. The time until the onset of the reaction to the pain stimulus is noted. This reaction consists of licking the front paws.
Die Verlängerung der Einwirkungsdauer bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollticren ergibt den analgetisclien Wirkungsgrad der untersuchten Substanz. Die Substanz wird 30 Minuten vor dem Versuch oral (Intubation durch die Speiseröhre) in verschiedener Dosen bei Gruppen von 40 Tieren verabfolgt.The extension of the exposure time in the treated animals compared to the control samples gives the analgesic efficacy of the examined substance. The substance is 30 minutes before the attempt orally (intubation through the esophagus) in different doses in groups of 40 animals administered.
b) Chemische Reizungb) Chemical irritation
Methode nach K ο s t e r, modifiziert von W i l k i η (R. K ο s t e r. M.Anderson und Ii. .(. De Beer, Fed. Proc. 18 [1959]. S. 412; L.B. Wit kin. CF. Heubner, F. Galdi, E. O'Keefe, P. Spitaletta und A. J. Plummer. J. Pharmacol. Exp. Ther., 133 [ 1961 ]. S. 400 bis 408).Method according to K o s t e r, modified by W i l k i η (R. K ο s t e r. M.Anderson and Ii.. (. De Beer, Fed. Proc. 18 [1959]. P. 412; L.B. Wit kin. CF. Heubner, F. Galdi, E. O'Keefe, P. Spitaletta, and A. J. Plummer. J. Pharmacol. Exp. Ther., 133 [1961]. Pp. 400 to 408).
Der Schmerz wird bei der Maus durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure (300 mg einer 3%igen Lösung pro Kilogramm) erzeugt. Diese Injektion ruft charakteristische Schmerzkrisen hervor (Verdrehen des Rumpfes, Strecken der hinteren Gliedmaßen), deren Zahl im Verlauf von 20 Minuten bei einer Gruppe von sechs bis acht Tieren addiert wird. Die Zahl der Schmerzkrisen, die bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollieren beobachtet wird, ergibt die analgetische Wirkung, die nach der folgenden Formel berechnet wird:The pain is exerted in the mouse by intraperitoneal Injection of acetic acid (300 mg of a 3% solution per kilogram) is generated. This injection is calling characteristic crises of pain (twisting the trunk, stretching the hind limbs), the number of which is added over the course of 20 minutes in a group of six to eight animals. the Number of pain crises observed in the treated animals compared to the controls gives the analgesic effect, which is calculated using the following formula:
Zahl der Krisen
bei den KontrollierenNumber of crises
at the controls
-Zahl der Krisen
bei den behandelten Tieren-Number of crises
in the treated animals
. 100. 100
% Analgesic =% Analgesic =
Zahl der Krisen
bei den KontrolltierenNumber of crises
in the control animals
Die zu untersuchende Substanz wird in verschiedenen Dosen oral (Intubation durch die Speiseröhre) 30 Minuten vor dem Test verabfolgt. Die ED50 in mg/kg stellt die Dosis dar. die die Zahl der Sclimerzkrisen bei den behandelten Tieren um 50% gegenüber den Verglcichstiercn verringert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle R i>Rii:inn!The substance to be tested is administered orally in various doses (intubation through the esophagus) 30 minutes before the test. The ED 50 in mg / kg represents the dose which reduces the number of cold crises in the treated animals by 50% compared to the animals in the comparison. The results obtained are in table R i> Rii: inn!
F3C I/ N
F 3 CI
LD50 oral (mg/kg)Akulc Toxicity
LD 50 oral (mg / kg)
aggressive Maus
ED50 (mg/kg) Effect on the
aggressive mouse
ED 50 (mg / kg)
LD»
ED10 Aclivity index
LD »
ED 10
RR.
R.
aggressive Ratte
ED50 (mgAg)Effect on the
aggressive rat
ED 50 (mgAg)
Abnahme um 100%at 50 mg / kg
100% decrease
1011th
10
9080
90
87th
8th
>9001300 (110 iv)
> 900
Abnahme um 100%at 50 mg / kg
100% decrease
(Fortsetzung)(Continuation)
F,C I 5> 0
F, CI
LD50 oral (mgAg)Acute toxicity
LD 50 oral (mgAg)
aggressive Maus
ED50 (mg/kg)Effect on the
aggressive mouse
ED 50 (mg / kg)
LD50
ED50 Aklivi jlsindcx
LD 50
ED 50
RR.
R.
CH3 -CH 2 -CH 2 -CH
CH 3
aggressive Ratte
ED50 (mgAg)Effect on the
aggressive rat
ED 50 (mgAg)
-H2C-CH
CH3 CH 3
-H 2 C-CH
CH 3
(Vergleichssubstanz)Chlordiazepoxide hydrochloride
(Comparison substance)
(Vereleichssubstanz)Phenylbutazone
(Comparative substance)
■ N-K ■ N- K
Tabelle B (l-'ortsct/ung)Table B (l-'ortsct / ung)
Ivnt/üiKliingshemmciulc WirkungIvnt / üiKliingshemmciulc effect
Q>Q>
1010
Analgctischc WirkungAnalgesic effect
CHCH
CH.,CH.,
cn, c η CH2 cn, c η CH 2
cn, <;;cn, <;;
Dosis mg kgDose mg kg
Anschwellung des IW j msSwelling of the IW j ms
pliini-pliini
mctrischcrmctrischcr
WenWhom
.S 7.S 7
66.5
61.566.5
61.5
1313th
460460
246
346246
346
42.542.5
! 2S8! 2S8
Wiirnicrci/. IiL)5n
mgkgWiirnicrci /. IiL) 5n
mgkg
125125
125125
5(M)5 M)
unwirksamineffective
schlechtebad
über 3!K)effect
over 3! K)
chemischer Kci/ IiI)5I, mg kgchemical Kci / IiI) 5 I, mg kg
150150
50 3(K)50 3 (K)
schlechte Wirkungbad effect
3(K)3 (K)
280280
-400-400
- 300- 300
F3C I
R / ^ -V
F 3 CI
R.
des Odems
% Decongestion
of the Odems
%
ED50 mg/kgchemical stimulus
ED 50 mg / kg
CH3 -H 2 C-CH
CH 3
metrischer
Wertplani-
metric
worth
ragAg , ragAg ,
-CH2-CH2- CH
CH3 CH 3
-CH 2 -CH 2 - CH
CH 3
mg/kgdose
mg / kg
(Vergleichssubstanz) Phenylbutazone
(Comparison substance)
Wirkungeffect
Hie neuen Stoffe können in Verbindung mit den üblichen Hilfsstoffen. wie Stärke. Talkum und Magnesiumslearal. zu Arzneimittelziibcreitungcn. wie Tabletten. Kapseln oder Dragees, verarbeitet werden, wobei für die orale Verfolgung der Wirkstoff auch in Kapseln oiler Tabletten mit verzögerten Wirkstoffangaben eingearbeitet werden können.Here new substances can be used in conjunction with the usual auxiliaries. like strength. Talc and magnesium clearal. on drug dissemination. like tablets. Capsules or dragees, being processed, being for oral tracking of the active ingredient also in capsules oiler tablets with delayed active ingredient information can be incorporated.
Ebenso ist es möglich, die neuen Verbindungen als Arzneimitlelziibcreitungcn rektal in Form von Suppo »itorien. Reklalkapscln sowie durch injektion, z. IJ. intravenös, in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen HilfsslolTcn zu verabfolgen.It is also possible to save the new connections as Medicinal products are delivered rectally in the form of suppo »Itories. Reklalkapscln and by injection, e.g. IJ. intravenous, in conjunction with pharmaceutically acceptable Auxiliary slits to be administered.
13 c i s ρ i c 1 I13 c i s ρ i c 1 I.
Erste Stufe
l.2-l)ibrom-2-{2-elilor)-äthoxyäthaiiFirst stage
l.2-l) ibrom-2- {2-elilor) -ethoxyethaii
Man gibt tropfenweise unter Rühren 640 g Brom (4 Mol) zu einer bei - 10 C gehaltenen Lösung von 426 g (4 NIoI) 2-C'hlorälhylvinyläthcr in 1040 mg Chloroform. Nach erfolgter Zugabe wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei WO g Produkt erhalten Weiden.640 g of bromine (4 mol) are added dropwise, with stirring, to a solution of kept at -10.degree 426 g (4 NIoI) of 2-chloroethyl vinyl ether in 1040 mg of chloroform. After the addition, the solvent is distilled off, WO g of product being obtained Pastures.
Siedepunkt 102 C 13 mm Hg: ir = 1.5305: Ausbeute 65%.Boiling point 102 C 13 mm Hg: ir = 1.5305: yield 65%.
Zweite Stufe
2-(3-Trifliuirmeliiyll-2-(2-dilor)-äthoxy-l-bromäthanSecond step
2- (3-Trifliuirmeliiyll-2- (2-dilor) -ethoxy-1-bromoethane
(3 - TriÜüormethvl) - phciulmagnesiumbroniid wird aus 48.6 g Magnesium in Spänen und 455.7 g (3-Triiluormcthvll-biombenzol und 1500 ml wasserfreiem Äther hergestellt. Zu der erhaltenen Lösung der Magnesiuniverbindung wird tropfenweise unter Kühren eine Lösung von 55Og 1.2-Dibrom-2-(2-ehlor)-äthoxyäthan in 300 ml wasserfreiem Äther so zugegeben, daß ein leichter Rückfluß des Äthers aufrechterhalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf gekühlt und mit einem Gemisch von 500 g Eis und 200 ml konzentrierter Salzsäure hydrolysiert wird. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, das mit NaCl gesättigt ist. und trocknet über wasserfreiem Na2SO4. Man destilliert den Äther ab und rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man 361 g Produkt erhält.(3 - TriÜüormethvl) - phciulmagnesiumbroniid is prepared from 48.6 g of magnesium in shavings and 455.7 g of (3-TriUormcthvll-biombenzene and 1500 ml of anhydrous ether. To the solution of the magnesium compound obtained, a solution of 55Og of 1,2-dibromine-2- is added dropwise with stirring. (2-chloro) ethoxyethane in 300 ml of anhydrous ether is added in such a way that a slight reflux of the ether is maintained.After the addition, the mixture is refluxed for 2 hours, after which it is cooled and mixed with a mixture of 500 g of ice and 200 ml of concentrated hydrochloric acid The organic phase is decanted, washed with water saturated with NaCl and dried over anhydrous Na 2 SO 4. The ether is distilled off and the residue is rectified under reduced pressure, whereby 361 g of product are obtained.
Siedepunkt 98ΧΌ.Ι mm Hg: nv = 1.4970: Ausbeute 54%.Boiling point 98ΧΌ.Ι mm Hg: nv = 1.4970: yield 54%.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt hat nach der Analyse durch Gaschromatographie eine Reinheit von etwa 95% und kann ohne eine zweite Rektifizierung in den anschließenden Reaktionen verwendet werden.The product thus obtained has a purity as analyzed by gas chromatography of about 95% and can be used in subsequent reactions without a second rectification will.
Dritte StufeThird step
2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-isopropyltetrahydro-l^-oxazinhydrochlorid 2- (3-Trifluoromethyl) -phenyl-4-isopropyl-tetrahydro-1-4 -oxazine hydrochloride
Man erhitzt im Autoklav ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung auf 1000C:A mixture of the following composition is heated to 100 ° C. in the autoclave:
2-(3-Trifluormethyl)-2-(2-chlor)-äthoxy-l -brom-2- (3-trifluoromethyl) -2- (2-chloro) -ethoxy-1-bromo-
äthan 33.15 g (0 1 Mol)ethane 33.15 g (0 1 mol)
Isopropylaruin 20 g (0.34 Mol)Isopropylaruin 20 g (0.34 mol)
Toluol 100 mlToluene 100 ml
Das Hydrochlorid und das Hydrobromid von Isopropylamin werden abfiltriert. Das Lösungsmittel wird abgetrieben, der Rückstand in 4 n-HCI aufgenommen und die wäßrige Phase mit Äther gewaschen. Man behandelt die wäßrige Phase mit wäßriger 50"(liger Nalriumlivdrochlondlösung. extrahiert das Amin mil Äther, trocknet über wasserfreiem Na2SO4. destilliert den Äther ab und rektifiziert den RückstandThe isopropylamine hydrochloride and hydrobromide are filtered off. The solvent is driven off, the residue is taken up in 4N HCl and the aqueous phase is washed with ether. The aqueous phase is treated with aqueous 50 "(aqueous sodium chloride solution. The amine is extracted with ether, dried over anhydrous Na 2 SO 4. The ether is distilled off and the residue is rectified
s unter vermindertem Druck, wobei man 14 g Produkt erhält. s under reduced pressure to give 14 g of product.
Siedepunkt')1; C 3mmHg:)r;' = 1.4751:Ausbeute MV/O.Boiling point ') 1 ; C 3mmHg:) r; ' = 1.4751: yield MV / O.
Das Hydrochlorid wird kristallisiert, indem die BaseThe hydrochloride is crystallized by the base
ίο in Allylacetat aufgenommen und die notwendige Menge an absolutem Alkohol, der mit trockener Salzsäure gesättigt ist. zugesetzt wird. Schmelzpunkt 164 C.ίο absorbed in allyl acetate and the necessary Amount of absolute alcohol saturated with dry hydrochloric acid. is added. Melting point 164 C.
Elemental analyse für
309.771:Elemental analysis for
309,771:
: (Molgewicht: (Molecular weight
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
N 4.52. Cl
N 4.49. Cl 1N 4.52. Cl
N 4.49. Cl 1
H e i s ρ i eH e i s ρ i e
11.44; 11.40.11.44; 11.40.
2-(3-TrifluoriTictli\l)-phcnyl-4-allyl-tetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid 2- (3-TrifluoriTictli \ l) -phynyl-4-allyl-tetrahydro-1,4-oxazine hydrochloride
Diese Verbindung wird unter ilen gleichen Bcdingvingen. wie sie vorstehend für die dritte Stufe von Beispiel 1 beschrieben wurden, aus 18 g Allylamin und 33.15 g (0.1 Mol) des in Stufe 2 von Beispiel 1 erhaltenen 2-(3-Trifluormcthyl)-2-(2-chlor)-äthoxy- 1-biomäthan hergestellt. Nach der Destillation werden 13.5 g jo Produkt erhallen.This connection is made under the same conditions. as described above for the third stage of Example 1, from 18 g of allylamine and 33.15 g (0.1 mol) of the 2- (3-trifluoromethyl) -2- (2-chloro) ethoxy obtained in stage 2 of Example 1 1-biomethane produced. After distillation, 13.5 g jo product are erhallen.
Siedepunkt 103 C 2 mm Hg: Hi'- 1.4828: Ausbeute 51%.Boiling point 103 C 2 mm Hg: Hi'-1.4828: yield 51%.
Das Hydrochlorid wird unter Bedingungen erhalten, die im Beispiel I für die Herstellung des Hydrochlorids beschrieben sind. Schmelzpunkt 140 C.The hydrochloride is obtained under the same conditions as in Example I for the preparation of the hydrochloride are described. Melting point 140 C.
Llementaranalyse für C14HnCILjNO (Molgewicht 307.75):Elementary analysis for C 14 H n CILjNO (molecular weight 307.75):
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
N 4.55. Cl
N 4.50. ClN 4.55. Cl
N 4.50. Cl
11.44: 11,50.11.44: 11.50.
2-(3-Trifiuormethyl)-phenyl-4-cyclohexyl-telrahydro-1.4-oxazinh ydrochlorid2- (3-trifluoromethyl) -phenyl-4-cyclohexyl-telrahydro-1,4-oxazinh hydrochloride
Ein Gemisch von 33.15 g (0-1 Mol) 2-(3-Trifluormethyl - 2 - (2 - chlor) - äthoxy - I - bromäthan. das gemäß Stufe 2 von Beispiel 1 erhalten wurde, und 27,7 g Cyclohexylamin (0.3 Mol) in 100 ml Toluol wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise gearbeitet, wobei 19 g Produkt erhalten werden.A mixture of 33.15 g (0-1 mole) 2- (3-trifluoromethyl - 2 - (2 - chlorine) - ethoxy - I - bromoethane. obtained according to Step 2 of Example 1, and 27.7 g Cyclohexylamine (0.3 mol) in 100 ml of toluene is refluxed for 10 hours. Then will worked in the manner described in Examples 1 and 2, 19 g of product being obtained.
Siedepunkt 146rC/l mm Hg: η'ό = 1.4945: Ausbeute 60%.Boiling point 146 r C / l mm Hg: η'ό = 1.4945: yield 60%.
Das Hydrochlorid wird auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise erhalten. Schmelzpunkt 19001C.The hydrochloride is obtained in the manner described in Examples 1 and 2. Melting point 190 01 C.
Elementaranalyse für C17H23ClF3NO (Molgewicht
349,83):
Berechnet ... N 4.00. Cl" 10,13; gefunden .... N 4.05, C\~ 10,20.Elemental analysis for C 17 H 23 ClF 3 NO (molecular weight 349.83):
Calculated ... N 4.00. Cl "10.13; found .... N 4.05, C \ ~ 10.20.
2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-benzyltetrahydro-1,4-oxazinhydrochIorid 2- (3-trifluoromethyl) phenyl-4-benzyl tetrahydro-1,4-oxazine hydrochloride
Es wird auf die im Beispiel 3 angegebene Weise gearbeitet, wobei jedoch 0,3 MoI entsprechend 32,1 g Benzylamin an Stelle von 0,3 Mol CyclohexylaminThe procedure given in Example 3 is used, but 0.3 mol corresponding to 32.1 g Benzylamine instead of 0.3 mole cyclohexylamine
verwendet werden. Hierbei werden 18 g des obengenannten Produkts erhalten.be used. Here are 18 g of the above Product received.
Siedepunkt I4OT/2 mm Hg; n? - 1.5195: Ausbeute 56%.Boiling point I4OT / 2 mm Hg; n? - 1.5195: yield 56%.
Das Hydroehlorid wird in der oben beschriebenen Weise erhallen. Schmelzpunkt 152'1CThe hydrochloride is obtained in the manner described above. Melting point 152 '1 C
Elementaranalysc Tür C,„H|,,CIF,NO (Moliicwichi 357.8):Elemental analysis door C, "H | ,, CIF, NO (Moliicwichi 357.8):
N 3.9i, Cl' 9.90;
N 3,90. Cl 10.00.N 3.9i, Cl '9.90;
N 3.90. Cl 10.00.
1515th
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
2-(3-Trifli!ormethyl)-phcnyl-4-n-bulyltctrahydro-1,4-oxazinhydrochlorid 2- (3-Trifli! Ormethyl) -phynyl-4-n-bulyltctrahydro-1,4-oxazine hydrochloride
Es wird auf die im Beispiel 3 angegebene Weise gearbeitet, jedoch unter Verwendung von 18.9 g n-ButylarMn. Hierbei werden 15 g des vorstehend genannten Produkts erhalten.It is worked in the manner indicated in Example 3, but using 18.9 g of n-butylarMn. This is 15 g of the above Product received.
Siedepunkt ll2"C/2mm Hg; n'i - 1.4710; Ausbeute 52%; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 153"C.Boiling point 112 "C / 2mm Hg; n'i - 1.4710; yield 52%; melting point of the hydrochloride 153" C.
Elcmenlaranalyse für C15H2|CIF,NO (Molgewicht 323.79):Elcmenlar analysis for C 15 H 2 | CIF, NO (molecular weight 323.79):
Berechnet ... N 4.32. Cl" 10.91; gefunden .... N 4.35. Cl" 11.00.Calculated ... N 4.32. Cl "10.91; found .... N 4.35. Cl "11.00.
Herstellung von 2-(3-Trifluorme(hyl)-phcnyl-Production of 2- (3-Trifluorme (hyl) -phcnyl-
tetrahydro-l,4-oxazin (Vl) ^0 tetrahydro-1,4-oxazine (VI) ^ 0
139 g 2 - (3 - Trifiuormethyl) - phenyl - 4 - benzyltetrahydro-l.4-oxazin in Form des Hydrochlorids. das in 250 ml 96%igem Äthanol und KX) ml Wasser gelöst ist. werden in Gegenwart von 14 g 5%iger Palladiumkohle katalytisch hydricrt(Tcmperatur20 C, Anfangsdruck 3,5 kg/cm2). Nach 6 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Man bricht die Reaktion ab, filtriert zur Abtrennung des Katalysators, destilliert das Lösungsmittel und das gebildete Toluol unter vermindertem Druck ab und macht den Rückstand mit 40%igem NaOH alkalisch. Das gewünschte Amin wird mit Äther extrahiert und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert. Hierbei werden 63 g eines farblosen Öls mit Amingeruch erhalten.139 g of 2 - (3 - trifluoromethyl) - phenyl - 4 - benzyltetrahydro-1,4-oxazine in the form of the hydrochloride. which is dissolved in 250 ml of 96% ethanol and KX) ml of water. are catalytically hydricrt in the presence of 14 g of 5% palladium carbon (temperature 20 ° C., initial pressure 3.5 kg / cm 2 ). The theoretical amount of hydrogen has been absorbed after 6 hours. The reaction is stopped, the catalyst is filtered off, the solvent and the toluene formed are distilled off under reduced pressure and the residue is made alkaline with 40% strength NaOH. The desired amine is extracted with ether and the residue is rectified under reduced pressure. This gives 63 g of a colorless oil with an amine odor.
Siedepunkt 132 C/10mm Hg; n'i = 1,4852; Ausbeute 70%.Boiling point 132 C / 10mm Hg; n'i = 1.4852; Yield 70%.
Die chromatographische Analyse ergibt eine Reinheit von 98 bis 99%.Chromatographic analysis shows a purity of 98 to 99%.
Durch Auflösen des Amins in wasserfreiem Äther und Zugabe von absolutem Äthanol, das mit HCl gesättigt ist, wird das Hydroehlorid erhalten, das die Form eines weißen kristallinen Pulvers hat. das in Wasser und Alkohol löslich und in Äihylacetat unlöslich ist. Dieses Hydroehlorid hat die folgenden Eigenschaften: Molekulargewicht 267.69; Schmelzpunkt 139°C.By dissolving the amine in anhydrous ether and adding absolute ethanol, which is mixed with HCl is saturated, the hydrochloride is obtained, which the Has the form of a white crystalline powder. that is soluble in water and alcohol and insoluble in ethyl acetate is. This hydrochloride has the following properties: molecular weight 267.69; Melting point 139 ° C.
Elementaranalyse für C11H13F3ClNO:
Berechnet ... Cl 13,24, N 5,23;
gefunden .... CI" 13,20, N 5,23.Elemental analysis for C 11 H 13 F 3 ClNO:
Calculated ... Cl 13.24, N 5.23;
found .... CI "13.20, N 5.23.
Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-pheryI-Production of 2- (3-trifluoromethyl) -pheryI-
4-methyl-tetrahydro-l,4-oxazin (VII)4-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine (VII)
Man gibt 23,1 g der gemäß Beispiel 6 hergestellten /erbindung (VI) unter Kühlung zu 30 g 98%iger23.1 g of the compound (VI) prepared according to Example 6 are added with cooling to 30 g of 98% strength
5050
60 Ameisensäure und versetzt diese Lösung mit 12 j 30%igcm wäßrigem Formaldehyd. Man erhitzt 5 Slun den auf dem Wasserbad. Nach Abkühlung gibt mal 20 ml konzentrierte HCl zu und engt dann unter ver mindcrtcm Druck ein. Man macht den in 50 ml Was scr aufgenommenen Rückstand mil wäßrigem 40%igcrr NaOH alkalisch, extrahiert das gewünschte Amin mii Äther, treibt das Lösungsmittel ab und rektifizier! unter vermindertem Druck, wobei man 18 g eine? farblosen Öls mit Amingcruch erhält. 60 formic acid and this solution is mixed with 12% 30% aqueous formaldehyde. You heat 5 slun the on the water bath. After cooling, add 20 ml of concentrated HCl and then concentrate under reduced pressure. The residue taken up in 50 ml of water is made alkaline with 40% aqueous NaOH, the desired amine is extracted with ether, the solvent is driven off and the rectification is carried out. under reduced pressure, using 18 g of a? colorless oil with aminecruch.
Siedepunkt l24"C/IOmm Hg; n'i = 1.475; Ausbeute 73%.Boiling point 124 "C / 10 mm Hg; n'i = 1,475; yield 73%.
Die ehromatographischc Analyse ergibt eine Reinheit von 99%.The chromatographic analysis shows a purity of 99%.
Auf die im Beispiel 6 angegebene Weise wird das Hydroehlorid in Form eines weißen kristallinen Pulvers hergestellt, das folgende Eigenschaften hat: löslich in Wasser und Alkohol, unlöslich in Äihylacetat. Molekulargewicht 281.717; Schmelzpunkt 168 C.In the manner indicated in Example 6, the hydrochloride is in the form of a white crystalline powder which has the following properties: soluble in water and alcohol, insoluble in ethyl acetate. Molecular weight 281,717; Melting point 168 C.
Elcmentaranaly.se für Ci2H15F1CINO:Elcmentaranaly.se for Ci 2 H 15 F 1 CINO:
Berechnet ... Cl 12.58. N 4.97;
gefunden .... Cl" 12.50. N 5.02.Calculated ... Cl 12.58. N 4.97;
found .... Cl "12.50. N 5.02.
Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-phcnyl-4-n-hcxyl-tetrahydro-l.4-oxazinhydrochlorid Preparation of 2- (3-trifluoromethyl) -phynyl-4-n-hexyl-tetrahydro-1.4-oxazine hydrochloride
Diese Verbindung wird unter den im Beispiel I angegebenen Bedingungen hergestellt mit dem Unterschied, daß in der dritten Stufe 30.3 g (0.3 Mol) n-Hexylamin und 33.15 g (0,1 Mol) 2-(3-Trifluormethyl) - 2 - (2 - chlor) - äthoxy - 1 - bromäthan. das in Stufe 2 der im Beispiel I angegebenen Synthese erhalten wurde, umgesetzt werden. Hierbei werden 17 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeule von 53% erhalten.This compound is produced under the conditions given in Example I with the difference, that in the third stage 30.3 g (0.3 mol) of n-hexylamine and 33.15 g (0.1 mol) of 2- (3-trifluoromethyl) - 2 - (2 - chlorine) - ethoxy - 1 - bromoethane. obtained in stage 2 of the synthesis given in Example I. has been implemented. 17 g of the product mentioned above are used in a bulge of 53% received.
Das Hydroehlorid wird kristallisiert, indem die Base in Älhylacetal aufgenommen und die notwendige Menge absoluter Alkohol, der mit iockener HCl gesättigt ist. zugesetzt wird. Schmelzpunkt 149" C.The hydrochloride is crystallized by taking the base in Älhylacetal and adding the necessary Amount of absolute alcohol that is saturated with hard HCl is. is added. Melting point 149 "C.
Herstellung von 2-(3-Trifluormcthyl)-phen·'
4-n-pentyltetrahydro-1.4-oxazinhydrochloridProduction of 2- (3-trifluoromethyl) -phen · '
4-n -pentyl tetrahydro-1,4-oxazine hydrochloride
Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 angegebenen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch 26,1 g (0.3 Mol) n-Pentylamin an Stelle von 30.3 g (0,3 Mol) Hexylamin verwendet werden. Hierbei werden 15.6 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeute von 52% erhalten.This compound is prepared under the conditions given in Example 8, but with 26.1 g (0.3 mol) of n-pentylamine can be used in place of 30.3 g (0.3 mol) of hexylamine. Here will be 15.6 g of the above product were obtained in a yield of 52%.
Das Hydroehlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen Bedingungen erhalten. Schmelzpunkt 134°C.The hydrochloride is among those given in Example 8 for the preparation of the hydrochloride Conditions received. Melting point 134 ° C.
Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-n-propyltetrahydro-l.4-oxazinhydrochlorid Preparation of 2- (3-trifluoromethyl) -phenyl-4-n-propyltetrahydro-1.4-oxazine hydrochloride
Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 genannten Bedingungen hergestellt, jedoch unter Verwendung von 20 g (0,34 Mol) n-Propylamin an Stelle von 30.3 g Hexylamin. Hierbei werden i5 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeute von 54% erhalten. This compound is prepared under the conditions mentioned in Example 8, but using of 20 g (0.34 mol) of n-propylamine instead of 30.3 g of hexylamine. Here i5 g of the above Product obtained in a yield of 54%.
Das Hydrochlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen Bedingungen hergestellt. Schmelzpunkt 183 C.The hydrochloride is prepared under the conditions specified in Example 8 for the preparation of the hydrochloride manufactured. Melting point 183 C.
Bei s piel 11At game 11
Herstellung von 2-(3-Trifiuormethyl)-phenyl-4-(2-phenyläthyl)-tetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid Production of 2- (3-trifluoromethyl) -phenyl-4- (2-phenylethyl) -tetrahydro-1,4-oxazine hydrochloride
Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 angegebenen Bedingungen, jedoch unter VerwendungThis compound is under the conditions given in Example 8, but using
von 36.3 g (0.3 Mol) 2-Phenyläthylamin an Stelle von 30.3 g Hexylamin hergestellt. Hierbei werden 17 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeute von 51% erhalten.of 36.3 g (0.3 mol) of 2-phenylethylamine in place of 30.3 g of hexylamine produced. Here 17 g of the obtained above product in a yield of 51%.
Das Hydrochlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen Bedingungen erhalten. Schmelzpunkt 2461C.The hydrochloride is obtained under the conditions given in Example 8 for the preparation of the hydrochloride. Melting point 246 1 C.
Tabelle A enthält eine Zusammenstellung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 sowie weitere Verbindungen der Formel (V), die auf die in den Beispielen angegebene Weise hergestellt wurden.Table A contains a list of the compounds of Examples 1 to 11 and other compounds of formula (V), which were prepared in the manner indicated in the examples.
Nr.■
No.
(weiße Kristalle)Hydrochloride 164 ' C
(white crystals)
ÄthylacetatEther.
Ethyl acetate
-CH
\
CH3 /
-CH
\
CH 3
(weißes kristallines
Pulver)Hydrochloride 139 ° C
(white crystalline
Powder)
(weißes kristallines
Pulver)Hydrochloride 168 ° C
(white crystalline
Powder)
löslichlittle in water
soluble
Claims (2)
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR142279 | 1968-03-04 | ||
| FR142279 | 1968-03-04 | ||
| FR153287 | 1968-05-29 | ||
| FR153287A FR7443M (en) | 1968-03-04 | 1968-05-29 | |
| FR155482A FR95182E (en) | 1968-03-04 | 1968-06-18 | Process for the synthesis of 2-4-disubstituted tetrahydro 1,4-oxazines. |
| FR155482 | 1968-06-18 | ||
| FR164260A FR7733M (en) | 1968-03-04 | 1968-08-27 | |
| FR164260 | 1968-08-27 | ||
| FR173894 | 1968-11-15 | ||
| FR173894A FR7745M (en) | 1968-03-04 | 1968-11-15 | |
| FR6904203 | 1969-02-19 | ||
| FR6904203A FR2035753A6 (en) | 1968-03-04 | 1969-02-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1910477A1 DE1910477A1 (en) | 1970-05-14 |
| DE1910477C true DE1910477C (en) | 1973-04-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620262C3 (en) | Spiro [4.5] decane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DE2907217C2 (en) | 3-Phenyl-3-phenoxypropylamine derivatives and their salts, their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE3047142C2 (en) | Basic 1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] heptyl ethers, process for the preparation thereof and medicaments containing them | |
| EP0136658B1 (en) | -1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and their addition salts, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them | |
| DE2558501C2 (en) | ||
| DE1695390B2 (en) | 8-AZASPIRO SQUARE BRACKETS ON 4.5 SQUARE BRACKETS FOR DECANE-7,9-DIONE DERIVATIVES | |
| DE2065636C3 (en) | Tricyclic compounds, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| DE2162744C3 (en) | N, N-disubstituted α-amino carboxylic acid (2 ', 6'-xylidides) and local anesthetic agents containing these compounds | |
| DE2835701C2 (en) | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DD235065A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING N- (2- (4-FLUORPHENYL) -1-METHYL) -N-METHYL-N-PROPINYLAMINE | |
| DE2163911B2 (en) | 2-aminomethyl-phenols, process for the preparation thereof and medicaments containing them | |
| DE2237592C2 (en) | 6- (o-Chlorophenyl) -8-chloro-4H-imidazo- [1,2-a] [1,4] -benzodiazepines and processes for their preparation | |
| DE2362754C2 (en) | Oxazoline compounds containing cyclopropylalkylamino radicals, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DE2044172C3 (en) | Pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceuticals | |
| DE2451474A1 (en) | NEW PHENYLPROPENYLAMINE DERIVATIVES | |
| DE3112984A1 (en) | 2- (3- (4- (3-CHLOR-4-FLUORPHENYL) -1-PIPERAZINYL) PROPYL) -1,2,4-TRIAZOLO (4,3-A) PYRIDIN-3 (2H) -ON THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION AND MANUFACTURING | |
| DE1910477C (en) | 2,4 Disubstituted Tetrahydro 1,4 oxazine and pharmaceutical preparations containing this compound fertilize | |
| DE2621082C2 (en) | Piperazine derivative, process for their preparation and medicaments containing them | |
| DE1915230B2 (en) | HYDROXYPHENYLALKYLAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS ON THE BASIS OF THEM | |
| CH635312A5 (en) | ALPHA-ARYL-ALPHA, ALPHA-BIS (OMEGA- (DISUBSTITUATED AMINO) -ALKYL) ACETAMIDES AND THEIR ACID ADDITION SALTS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE PRODUCT PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
| DE3101093C2 (en) | ||
| DE3028064C2 (en) | ||
| AT389872B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW SUBSTITUTED 2-PHENYLMETHYLENE-1AMINOALKYLOXIMINOCYCLOALCANES AND THEIR ACID ADDITION SALTS | |
| DE2800015A1 (en) | NEW CHROME DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| DE2540334C2 (en) | Benzylaminoalkanoic acids, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds |