DE1903569A1 - Method and means of treating pathologically increased muscle tone - Google Patents
Method and means of treating pathologically increased muscle toneInfo
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Description
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J. R. GEiGY A. G. bASEL ζ fJR GEiGY AG BASEL ζ f
M-- J '»^'«r6»· "er 190 3569M-- J '»^'« r 6 »·" er 190 3569
München 2, Brauhausstra^e 4/IIIMunich 2, Brauhausstra ^ e 4 / III
Methode und I-Tittel zur Behandlung von pathologisch erhöhtemMethod and I-Tittel for the treatment of pathologically increased
MuskeltonusMuscle tone
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Methode und ein neues Mittel zur Behandlung von pathologisch erhöhtem Muskeltonus.The present invention relates to a new method and a new agent for the treatment of pathologically increased muscle tone.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass das 3-Ainino-4-phenyl-furazan ein guter, zentrales Muskelrelaxans mit hohem therapeutischem Index ist«. Die Wirksubstanz kann ZoB0 zur Behebung von pathologisch erhöhtem Muskeltonus verwendet werden, der durch rheumatische Erkrankungen,.Fibrösitis, Bursitis» Myositiss Torticollis, Spondylitis oder Discopathien bedingt ist»It has surprisingly been found that 3-ainino-4-phenyl-furazan is a good, central muscle relaxant with a high therapeutic index «. The active substance can be used to troubleshoot 0 pathologically increased muscle Zob, which is caused by rheumatic diseases, .Fibrösitis, bursitis "myositis s torticollis, spondylitis or Discopathien"
Das 3-Amino-4-phenyl-furazan sowie seine Herstellung sind in der Literatur beschrieben [vglo Fc Angelico und S» Cusmano, Gazzochinioitalo 66, 3-8 (1936), CA. ^O, 63662 .(1936)].3-Amino-4-phenyl-furazan and its preparation are described in the literature [vglo Fc Angelico and S »Cusmano, Gazzochinioitalo 66, 3-8 (1936), CA. ^ O, 6366 2. (1936)].
Die Ermittlung der muskelrelaxierenden Wirkung erfolgt tierexperimentell nach "verschiedenen Methoden„The muscle-relaxing effect is determined animal experiments according to "various methods"
a) Bestimmung der Hemmung des Pinna- und Cornealreflexec: Eine kennzeichnende Eigenart der zentralen Muskelrelaxantien ist das Erlöschen des Pinnareflexes nach Verabreichung von relativ "geringen Mengen Wirkstibstanz, während der Gornealreflex erst nacha) Determination of the inhibition of the pinna- and corneal reflexec: A distinctive quirk of central muscle relaxants is the extinction of the pinna reflex after administration of relative "small amounts of active substance, while the gorneal reflex only after
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wesentlich höheren Dosen nicht aehr ausgelöst werden kann οsignificantly higher doses cannot be triggered ο
Methode: Man bestimmt die Reflexe an weissen Mäusen im Gewicht von 18-25 g= Der Pinnareflex und der Cornealreflex werden geprüft, indem can mit einer Nylcnborste den aussern Gehörgang bestreicht bzw, die Cornea berührte Bestimmt wird die Dosis., bei welcher bei 50fo der Tiere der Pinnareflex und Cornealreflex erlöscht ο Die Mäuse werden während 12 Stunden vor Versuchsbeginn nicht mehr gefüttert, Die Versuchssubstanz wird ρ,ο. eine Stunde W vor dem Versuch verabreicht» Man ermittelt die Dce..ς(-. durch graphische Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz (Schleicher und Schüll Nr. 298£), Method: The reflexes are determined on white mice weighing 18-25 g = the pinna reflex and the corneal reflex are tested by brushing the external auditory canal with a nylon bristle or touching the cornea. The dose is determined at which 50% Animals the pinnar reflex and corneal reflex extinguish ο The mice are no longer fed for 12 hours before the start of the experiment. The test substance becomes ρ, ο. W administered one hour before the experiment »The D c e .. ς ( -. by graphical interpolation on the probability grid (Schleicher and Schüll No. 298 £) is determined,
Resultate:Results:
Dteo(-p Pinna Dteoc« CorneaD t eo (-p Pinna D t eo c «Cornea
ungefähr 600 rag/kg ρ ο ο ο > 1000 mg ρ ο ο οabout 600 rag / kg ρ ο ο ο> 1000 mg ρ ο ο ο
b) Bestimmung der Hemmung des monosynaptischen Patellarsehnenreflexes und dee polysynaptischen Plexor-reflexes % b) Determination of the inhibition of the monosynaptic patellar tendon reflex and the polysynaptic plexor reflex %
ψ Methode: Katzen von 2,5 - 3 kg Gewicht werden in Chloralose-Urethan-Narkose (Chloralose 55 mg/kg i,p4 als 3^-ige Lösung in 2056-igera Urethan) tracheotomierto Man injiziert die Versuchssubstanz innerhalb 3 Minuten in 5^-iger Propylenglv-xcllösung in die Vena ii ψ Method: Cats weighing 2.5 - 3 kg are tracheotomized under chloralose urethane anesthesia (chloralose 55 mg / kg i, p 4 as a 3 ^ solution in 2056-igera urethane) o The test substance is injected within 3 minutes in 5 ^ -iger Propylenglv-xcllösung into the vena ii
Patellarsehnonrefle:-:: Die KontraKtion des M, quaariceps femoris der rechten Hinterextremität v;ird nach Fixation des Fercura durch Beklopfen der Patellarsehne mit einem automatischen Hammer in Patellar tendon reflex: - :: The contraction of the M, quaariceps femoris of the right rear extremity v; is after fixation of the fercura by tapping the patellar tendon with an automatic hammer in
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Abständen von IO Sekunden ausgelöst und isotonisch registriert. Man bestimmt die maximale Aenderung der Amplitude in Prozenten bezoc.cn auf die Amplitude der Muskelkontraktionen vor Verabreichung des PräparatescTriggered at intervals of IO seconds and registered isotonic. The maximum change in amplitude is determined as a percentage bezoc.cn on the amplitude of the muscle contractions before administration of the preparation c
Flpxorroflex: I'an registriert isotonisch die Kontraktionen des M. tibialis anterior der linken Hinterextremität nach subnaxirnaler elektrischer Reizung des zentralen Stumpfes des durchtrennten Nc tibialisc Die submaximale Reizung wird mit Rechteckeinzelimpulpen (Grass Stinmulator, Reizdauer: 2 m.sec«, Reizspannung: 0,5-5 Volt) vorgenommen. Das Intervall zwischen 2 Reizen beträgt 10 Sekunden. Bestimmt wird die maximale Aenderung der Amplitude in Prozenten, bezogen auf die Amplitude der Muskelkontraktionen vor Verabreichung des Präparats«, Flpxorroflex: I am isotonic records the contractions of the M. tibialis anterior of the left hind extremity after subnaxirnal electrical stimulation of the central stump of the severed Nc tibialisc. 5-5 volts). The interval between 2 stimuli is 10 seconds. The maximum change in amplitude is determined as a percentage, based on the amplitude of the muscle contractions before administration of the preparation «,
Resultate:Results:
Pat ellars ehnenreflex
FlexorreflexPat ellars reflex
Flexor reflex
c) Bestimmung der antikonvulsiven Wirkung mit Hilfe de3 Elektroschocks an der Ratte (partielle Unterdrückung),c) Determination of the anticonvulsant effect with the help of de3 Electric shocks to the rat (partial suppression),
Eine weitere charakteristische Eigenschaft der zentralen Muskelrelaxantien ist ihre antikonvulsive Wirkung« Diese Wirkung der Versuchssubfitanz kann Z11B0 wie folgt nachgewiesen werden:Another characteristic feature of the central muscle relaxants, their anticonvulsant activity "This effect of Versuchssubfitanz can Z 11 0 B as demonstrated follows:
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Methode: Man verwendet für den Versuch männliche weisse Ratten im Gewicht von 120-150 g. Die Elektroden werden an die Ohrmuscheln angelegt. Man verwendet für den Elektroschock einen Wechselstrom von 50 Hertz. Die Spannung beträgt 100 Volt und die Reizdauer 0,63 Sekunden. Die Versuchssubstanz wird eine Stunde vor dem Elektroschock peroral verabreicht«, Bestimmt wird auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz (Schleicher und Schüll Nr0 298-g) durch graphische Interpolation die mittlere wirksame Dosis, die bei 50$ der Tiere die Auslösung tonischer Krämpfe an den Hinterextremitäten verhütet. Method: Male white rats weighing 120-150 g are used for the experiment. The electrodes are placed on the auricles. An alternating current of 50 Hertz is used for the electric shock. The voltage is 100 volts and the stimulus duration is 0.63 seconds. The test substance is administered orally one hour before the electric shock. The mean effective dose is determined on the probability grid (Schleicher and Schüll No. 0 298-g) by graphic interpolation, which prevents tonic cramps in the hind extremities in 50% of the animals.
Resultat: D.e.(-Oi ungefähr 25 mg/kg p.o. Result : De (- O i about 25 mg / kg po
Die akute Toxizität der Versuchsverbindung wird p.o. durch einmalige Verabreichung an männlichen und weiblichen Mäusen bestimmt. Die Beobachtungszeit beträgt acht Tage. Man bestimmt die D.l.j-Q durch graphische Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz (Schleicher und Schüll Nr. 298|)„The acute toxicity of the test compound is p.o. by single administration to male and female mice certainly. The observation time is eight days. The D.l.j-Q is determined by graphical interpolation on the probability grid (Schleicher and Schüll No. 298 |) "
Resultat: akute D.I. ^: >1500 mg/kg p.o. Result: acute DI ^:> 1500 mg / kg po
Ferner wird die akute Toxizität an männlichen und weiblichen Kaninchen von 1,5 - 2 kg Gewicht geprüft. Die Versuchs-■ verbindung wird i.v. in 5%-iger Lösung in 100?S-igem Propylenglykol verabreichte Die Injektionsgeschwindigkeit beträgt 1 ml in 30 Sekunden.The acute toxicity is also tested on male and female rabbits weighing 1.5-2 kg. The experimental ■ connection is i.v. in 5% solution in 100% propylene glycol The injection rate administered is 1 ml in 30 seconds.
Resultat: akute D0L50*. ungefähr 100 mg/kg i.v. Result : acute D 0 L 50 *. about 100 mg / kg iv
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8AD ORlOJNM.8AD ORlOJNM.
Die täglichen Dosen der Wirksubstanz bewegen sich zwischen 45 und 6000 mg für erwachsene Personen von normalem Körpergewicht. Für Kinder gilt der entsprechend dem Körpergewicht verminderte Dosierungsbereich«, Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Ampullen, enthalten •vorzugsweise 15-1000 mg der Verbindung.The daily doses of the active substance range between 45 and 6000 mg for adults of normal Body weight. For children, the dosage range reduced in accordance with their body weight applies, "Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories and ampoules, • preferably contain 15-1000 mg of the compound.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60-90?£ des 3-Amino-4-phenylfurazan. Zur Herstellung von .Tabletten oder Dragee-Kernen kombiniert man den Wirkstoff z.B., mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, Amylopektin,.Talk, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleit- und Bindemitteln, wie hochdisperser Kieselsäure, Magnesium- oder Oalciurastearat, Stearinsäure, Glycerin oder Polyäthylenglykolen bzwc Gelatine oder Cellulosederivaten, wie Aethylcellulose und Natriumsalz der Carboxymethylcellulose ο Dragee-Kerne werden anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack, z„B« Schellack, überzogen» Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt sein, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosenc Unit dosage forms for oral use contain preferably between 60-90 of 3-amino-4-phenylfurazan as active ingredient. To produce tablets or dragee cores, the active ingredient is combined, for example, with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, corn starch, potato starch, amylopectin, talc, furthermore laminaria powder or citrus pulp powder, optionally with the addition of lubricant and binders such as finely divided silica, magnesium or Oalciurastearat, stearic acid, glycerol or polyethylene glycols or c gelatin or cellulose derivatives such as ethyl cellulose and sodium salt of carboxymethyl cellulose ο dragee cores are then, for example, with concentrated sugar solutions which, for example, gum arabic, talc and / or may include titanium dioxide, or with a dissolved in easily volatile organic solvents or solvent mixtures paint, z "B" coated shellac, "these coatings may be added dyes, for example to indicate different doses of active ingredient c
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln ausPush-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules are suitable as further oral unit forms
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Gelatine und einem Weichmacher, wie;..Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat-in Mischung mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke, und/ oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriumnetabisulfit (Na„S-,0_) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen oder Oelen, gelöst oder suspendiertf wobei ebenfalls St.abili.sa-™ toren zugefügt sein können« Ebenfalls geeignete orale Doseneinheitsformen sind Z0Bo mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lutschtabletten«Gelatin and a plasticizer, such as; .. glycerin. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules mixed with diluents such as lactose, sucrose or corn starch and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium nabisulfite (Na "S-, 0_) or ascorbic acid. In soft capsules the active ingredient is preferably in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols or oils, f dissolved or suspended which also St.abili.sa- ™ may be added goals "Also suitable oral unit dose forms are Z 0 Bo with the usual excipients prepared lozenges"
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination des 3-Arnino-4-phenyl-furazan mit einer Suppositoriengrundlage, z.B. natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, bestehen^ oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche Z0B0 eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen oder Oelen enthalten, in. Betracht,As unit dosage forms for rectal use, for example, suppositories, which consist of a combination of 3-amino-4-phenyl-furazan with a suppository base, e.g. natural or synthetic triglycerides, or gelatin rectal capsules, which Z 0 B 0 is a combination of Active substance with polyethylene glycols or oils, in consideration,
Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten . zweckmässig 1-10^ V/irksubstanz, V/asser, sowie'einen Lösungsvermit.tler ader Emulgator. Als Lösungsvermittler oder' Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden: ~ Propylenglykol, Natriumbenz'oat oder das Nax-riunssalz einer Hydroxy-"benzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie liatriuradehydrocholat, Morpholin-desoxycholat, Aethanolamincholat, Inositphosphatid- und ölarme Lecithinpräparate, gegebenenfalls mitIncludes unit dose forms for parenteral use. Expediently 1-10 ^ V / irksubstanz, V / ater, as well as a solubilizer or emulsifier. The following compounds, for example, can be used as solubilizers or emulsifiers: propylene glycol, sodium benzoate or the nitrous salt of a hydroxy benzoic acid, water-soluble salts of bile acids, such as liatriuric dehydrocholate, morpholine deoxycholate , optionally low ethanolamine cholate, inositol phosphatide, inositol phosphatide with
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partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein, und/oder deren Polyoxyäthylenderivate.partial glycerides of higher fatty acids, such as mono- or diolein, and / or their polyoxyethylene derivatives.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung von verschiedenen Applikationsformen naher erläutern, ohne den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.The following examples are intended to explain the production of various application forms in more detail, without the To limit the scope of the invention in any way.
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- "8 -■■■"■■ - - - "8 - ■■■" ■■ - -
Beispiel 1 . ... "■ -V. Example 1 . ... "■ -V.
Zur Bereitung von 10O11OOO Tabletten» -tob. dienen jede ' 500 mg Wirksubstanz enthält, werden 50»000 kg 3—Α^ησ-4—phenyl— fürazan mit 2,000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermascht«. Die erhaltene !fasse· wird mit -1,200 kg Stearinsäure in 4 Eiter Aethanol befeuchtet und während 15 Minuten gemischt. Bann fügt man lr200 kg Gelatine in 16 Eiter destillierte» Wasser zu und . knetet die Masse während 20 Minuten * -Sobald sie genügend feuchtFor the preparation of 10O 11,000 tablets »-tob. If each contains 500 mg of active substance, 50 "000 kg 3-Α ^ ησ-4-phenyl-fürazan are meshed with 2,000 kg of dried potato starch". The barrel obtained is moistened with -1.200 kg of stearic acid in 4 liters of ethanol and mixed for 15 minutes. Then one adds 1 r 200 kg of gelatine in 16 pus of distilled water and. knead the mass for 20 minutes * - as soon as it is sufficiently moist
ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cra ) und getrocknet. Die getrockneten S-ranulate werden erneut gesiebt it is granulated through a sieve (25 meshes / cra) and dried. The dried S-ranulate is sieved again
■ 2 ""■■■" "■ 2 "" ■■■ ""
(60 Maschen/cm ) und anschliessend mit 4*000 kg Eartoffeistärke „ 1,200 kg Talk und 0,400 kg Matriumcarboxfeethylcelliailose während einer Stunde gemischt. Die erhaltene lasse wird zu Tabletten je 600 mg gepresst»(60 meshes / cm) and then mixed with 4 * 000 kg earth substance starch " 1.200 kg talc and 0.400 kg matrium carboxfeethylcelliailose for one hour. The lasse obtained is pressed into tablets of 600 mg each »
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.,- ..-- Zur Bereitung; von 1001OOO Dragees.mit je 500 mg 3-Amino:~4-phenyl-furazan als Wirkstoff mischt man 50,000 kg Wirksubstanz mit 3,700 kg Lactose und 1,000 kg hochdispersem., - ..-- For preparation; from 100 1 OOO dragees, each with 500 mg 3-amino : ~ 4-phenyl-furazan as active ingredient, mix 50,000 kg active ingredient with 3.700 kg lactose and 1,000 kg highly dispersed
Kieselgur.··Man befeuchtet die Mischung mit einer auf 50 C erwärmten .G-^anulierflüssigkeit,;. die aus 2,000 kg Gelatine, ■ 2,000 kg Grly.cerin und 1,5 Liter Wasser zusammengesetzt ist. Das.fquchte.Gemisch,wird durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph..HeIv.' Υ), granuliert. Anschließend wird das Granulat im Trockenschrank 8 Stunden bei 40-50. oder in. einem Wirbelsehichttrockner ca. 40 ,Minuten bei 40 getrocknet und durch.ein geeignet es ...Sieb, (z.B.. Sieb III — lila nach PhVHeIv.. V) trocken granuliert, Dann mischt man es mit 3,000 kg.Talk und 3,000 kg Maisstärke und 300 g Magnesiumstearat und presst die Mischung zu 1001OOO Dragee-Kernen von je 650 mg Gewicht.Diatomaceous earth. ·· The mixture is moistened with a .G- ^ annulating liquid, heated to 50 C. which is composed of 2,000 kg of gelatine, ■ 2,000 kg of Grly.cerin and 1.5 liters of water. The quenched mixture is granulated through a suitable sieve (e.g. sieve III according to Ph..HeIv. 'Υ). The granules are then in the drying cabinet for 8 hours at 40-50. or in. a vortex dryer approx. 40, minutes at 40, dried and through.a suitable it ... sieve, (e.g. sieve III - purple according to PhVHeIv .. V) dry granulated, then it is mixed with 3,000 kg.Talk and 3.000 kg of corn starch and 300 g of magnesium stearate and the mixture is compressed to 100 1 OOO dragee cores each of 650 mg weight.
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- ίο -- . ■■-. -- ίο -. ■■ -. -
Um 1000 Kapseln mit je 500 mg Virksubätanz. -herzustellen, mischt man 50Q, Og 3-Aπlino-4-;phenyl·-fu■razan,mit 25,0 g. lalle .-."-....■.,,■ und 10,0 g Magnesiumstearat und ,siebt das Gemisch durch ein ^ie.b. (z.B. Sieb IV nach Ph.HeIv. V) und füllt .es gleichmässig in ;^.λ·. ;. Kapseln der Grosse 0.Around 1000 capsules with 500 mg of virus substance each. - to produce, one mixes 50Q, Og 3-Aπlino-4-; phenyl · -fu ■ razan, with 25.0 g. lalle .-. "-.... ■. ,, ■ and 10.0 g of magnesium stearate and, sieve the mixture through a ^ ie.b. (e.g. sieve IV according to Ph.HeIv. V) and fill it evenly into ; ^. λ ·. ; . Capsules of size 0.
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BAD ORIGINAtBAD ORIGINAt
Beisniel 4 ' . , - Example 4 '. , -
Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 750 g 3-Amino-4-phenyl~furazan und 2,250 kg Adeps solidus und giesst damit 1000 Suppositorien von je 3,0 g mit je 750 mg Wirkstoffgehalt. "A suppository mass is prepared from 750 g of 3-amino-4-phenyl-furazan and 2.250 kg of Adeps solidus and poured thus 1000 suppositories of 3.0 g each with 750 mg active ingredient content each. "
9D9835/U289D9835 / U28
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