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KAISERLICHESIMPERIAL

PATENTAMT.PATENT OFFICE.

PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING

- Jte 186739 KLASSE 12 o. GRUPPE- Jte 186739 CLASS 12 or GROUP

Dr. PAUL HOERING und Dr. FRITZ BAUM in BERLIN.Dr. PAUL HOERING and Dr. FRITZ BAUM in BERLIN.

Durch die Patentschrift 158220, Kl. 120, ist ein Verfahren zur Darstellung der C-Dialkylbromacetamide der allgemeinen FormelThrough the patent specification 158220, class 120, is a process for preparing the C-dialkylbromoacetamides of the general formula

^)CBr- CONH₂ ^) CBr- CONH ₂

(worin R Äthyl oder Propyl bedeutet) und ihr hoher therapeutischer Wert als schlaferzeugende Mittel bekannt geworden. Ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Gewinnung dieser Substanzen bietet sich, wenn man statt nach dem genannten Verfahren von den Dialkylessigsäuren von den Dialkylcyanessigsäuren ausgeht. Diese Säuren lassen sich durch geeignetes Erhitzen glatt in die bisher nur aus den entsprechenden Amiden gewinnbaren Dialkylacetonitrile (vergl. Ber. d. D. Chem. Ges., Bd. XXIII, S. 191) überführen, welche durch Bromierung in die bisher nicht bekannten Dialkylbromacetonitrile verwandelt werden, die weiterhin unter besonderen Bedingungen glatt zu den Dialkylbromacetamiden yerseifbar sind.(where R is ethyl or propyl) and their high therapeutic value as sleep-inducing agents have become known. A new, advantageous process for obtaining these substances is offered if the dialkylcyanoacetic acids are used as a starting point instead of the dialkyl acetic acids mentioned. By suitable heating, these acids can be converted smoothly into the dialkyl acetonitriles (cf. Ber. D. D. Chem. Ges., Vol. XXIII, p. 191), which hitherto could only be obtained from the corresponding amides Dialkylbromoacetonitriles are converted, which can still be hydrolyzed smoothly under special conditions to give the dialkylbromoacetamides.

Da die Dialkylessigsäuren zur Zeit technisch nur aus den entsprechenden Dialkylmalonsäuren gewonnen werden und die Darstellung der letzteren praktisch ihren Ausgangspunkt von der Umsetzung chloressigsaurer Salze mit Cyankalium nimmt, geht bei der Darstellung der Dialkylessigsäuren das ursprünglich mittels Cyankalium eingeführte Stickstoffatom verloren und muß als Amidstickstoff aufs neue durch das Verfahren der Patentschrift 158220 in das Molekül wieder eingeführt werden, während bei Verwendung der Dialkylcyanessigsäuren, deren Darstellung von der gleichen Umsetzung zwischen chloressigsauren Salzen und Cyankalium ausgeht, wie leicht ersichtlich, dieses Stickstoffatom durch alle Wandlungen des Moleküls erhalten bleibt.Since the dialkyl acetic acids are currently technically only made from the corresponding dialkyl malonic acids obtained and the representation of the latter practically their starting point of the implementation of chloroacetic acid Salts with potassium cyan takes, in the representation of dialkyl acetic acids goes that originally introduced by means of potassium cyan The nitrogen atom is lost and has to go through the process again as amide nitrogen of patent 158220 can be reintroduced into the molecule while when using dialkylcyanoacetic acids, their representation from the same implementation between chloroacetic acid salts and potassium cyan origin, as can be easily seen, this nitrogen atom is retained by all changes in the molecule.

Über die dem neuen Verfahren zugrunde liegenden Reaktionen sei ' folgendes angeführt: The following can be said of the reactions on which the new process is based:

Bekanntlich zerfällt die Cyanessigsäure beim Erhitzen in Kohlensäure und Acetonitril. Über das analoge \^erhalten von Mono- und Dialkylcyanessigsäuren liegen nur Angaben von John C. Hessler (Amer. Chem. Journ., Bd. 22, S. 169 und B. C. Hesse, ebenda, Bd. 18, S. 723) vor. Danach zerfällt die Äthylcyanessigsäure beim Erhitzen auf 170⁰ bei gewöhnlichem Druck in Kohlensäure und Butyroacetonitril (1. c, Bd. 22, S. 173). Dagegen siedet die Diäthylcyanessigsäure nach den Angaben ihres Entdeckers auch bei gewöhnlichem Druck unzersetzt (1. c, Bd. 18, S. 748). Sie ist ferner gegen die Einwirkung von konzentrierten Säuren und Alkalien sehr beständig. Es war daher nicht vorauszusehen, daß es gelingen werde, die Dialkylcyanessigsäure in analoger Weise wie die Cyanessigsäure glatt in Kohlensäure und die Dialkylacetonitrile durch Erhitzen zu spalten.It is well known that cyanoacetic acid breaks down into carbonic acid and acetonitrile when heated. There is only information from John C. Hessler (Amer. Chem. Journ., Vol. 22, p. 169 and BC Hesse, ibid., Vol. 18, p. 723) about the analogous obtained from mono- and dialkylcyanoacetic acids. Thereafter, the Äthylcyanessigsäure decomposes on heating at 170 ⁰ at ordinary pressure in carbon dioxide and Butyroacetonitril (1 c, Vol. 22, p 173). In contrast, diethylcyanoacetic acid, according to its discoverer, boils undecomposed even under normal pressure (1. c, vol. 18, p. 748). It is also very resistant to the action of concentrated acids and alkalis. It was therefore not foreseeable that it would be possible to split the dialkylcyanoacetic acid smoothly into carbonic acid and the dialkylcyanocetonitriles by heating in a manner analogous to that of cyanoacetic acid.

Während die Diäthylcyanessigsäure unter 18 mm Druck bei etwa 157⁰ unzersetzt siedet, erreicht das Thermometer beim Destillieren unter gewöhnlichem Druck nach einem all-While the diethylcyanoacetic acid ^{boils undecomposed at about 157 0} under 18 mm pressure, the thermometer reaches the distillation under normal pressure after an all-

mählichen Ansteigen, ziemlich rasch 230 bis 235⁰, und die Diäthylcyanessigsäure geht unzersetzt über. Es ist nun Hesse, der über den Siedepunkt der Diäthylcyanessigsäure bei gewöhnlichem Druck keinerlei Angaben macht, der verhältnismäßig sehr geringe Unterschied zwischen diesen Siedepunkten ganz entgangen. Dieser rührt aber davon her, daß die Diäthylcyanessigsäure auch beim Destillieren unter gewöhnlichem Druck zum geringen Teil eine Spaltung in Kohlensäure und Diäthylacetonitril erleidet. Letzteres, das viel niedriger siedet, wirkt auf die Flüchtigkeit der Diäthylcyanessigsäure derartmählichen rise fairly rapidly from 230 to 235 ⁰ and the Diäthylcyanessigsäure goes without decomposition. It is now Hesse, who gives no information whatsoever about the boiling point of diethylcyanoacetic acid under normal pressure, completely escaped the comparatively very small difference between these boiling points. However, this is due to the fact that the diethylcyanoacetic acid undergoes a slight cleavage into carbonic acid and diethyl acetonitrile even when distilled under normal pressure. The latter, which has a much lower boiling point, has the same effect on the volatility of diethylcyanoacetic acid

ein, daß ihr Siedepunkt unter den Zersetzungspunkt herabgesetzt wird. Erhitzt man aber die Diäthylcyanessigsäure in geeigneter Weise derart, daß das bei der Spaltung gebildete Diäthylacetonitril überdestilliert, die Säure aber möglichst zurückgehalten wird, so gelingt es, durch zwei- bis dreimal wiederholtes Destillieren ganz reines Diäthylacetonitril zu erhalten. Auch das bis jetzt noch nicht beschriebene Dipropylacetonitril konnte auf gleiche Weise aus der Dipropylcyanessigsäure als angenehm pfeffermünzartig riechende Flüssigkeit vom Siedepunkt 183 bis 184° erhalten werden. Auf gleiche Weise können andere homologe Dialkylacetonitrile dargestellt werden. Die so gewonnenen Dialkylacetonitrile werden durch Behandeln mit ι Molekül Brom in die entsprechenden Dialkylbromacetonitrile verwandelt. Diese stellen farblose, auch bei gewöhnlichem Druck zu-one that their boiling point is lowered below the decomposition point. Heated but diethylcyanoacetic acid is suitably used in such a way that the cleavage occurs Diethylacetonitrile formed is distilled over, but the acid is retained as far as possible is, it succeeds, by two or three times repeated distillation to obtain completely pure diethyl acetonitrile. That too until now Dipropylacetonitrile not yet described could be obtained in the same way from dipropylcyanoacetic acid as a pleasant, peppermint-like smelling liquid with a boiling point of 183 to 184 ° can be obtained. In the same way, other homologous dialkyl acetonitriles being represented. The dialkyl acetonitriles obtained in this way are treated with ι Molecule of bromine transformed into the corresponding dialkyl bromoacetonitrile. These places colorless, even with normal pressure

meist unzersetzt destillierende Öle dar. Das Diäthylbromacetonitril besitzt den Kp._76O 183 bis 185 ° und Kp._u 68°, Dipropylbromacetonitril den Kp._76O 209⁰ und Kp.₁₈ 103 bis 104⁰. Die Dialkylbromacetonitrile gehören zu den sehr schwer verseifbaren Nitrilen und bleiben bei Anwendung der meisten bekannten Verfahren zur Verseifung von Nitrilen unangegriffen.mostly undecomposed distilling oils. Diethylbromoacetonitrile has a _{b.p. 76O} 183 to 185 ° and _{b.p. u} 68 °, dipropylbromoacetonitrile has a _{b.p. 76O} 209 ⁰ and _{b.p. 18} 103 to 104 ⁰ . The dialkylbromoacetonitriles belong to the nitriles which are very difficult to saponify and remain unaffected when most of the known processes for the saponification of nitriles are used.

Es liegt hier eine bisher in der aliphatisehen Reihe noch in keinem Fall beobachtete sterische Behinderung einer chemischen Reaktion vor, mit Ausnahme etwa der Einwirkung von Ammoniak auf die Alkylmalonsäureester (vergl. E. Fischer und Dilthey, Ber. d. D.This is a case that has not yet been observed in the aliphatic series steric hindrance of a chemical reaction, with the exception of some action from ammonia to the alkyl malonic acid esters (see E. Fischer and Dilthey, Ber. d. D.

Chem. Ges., Bd. 35 [1902] S. 845 und 846 und S. 851). Andere, anläßlich der Ausarbeitung vorliegender Erfindung ausgeführte Untersuchungen haben nämlich ergeben, daß nicht nur die Verseifung der Nitrilgruppe, sondern auch die für letztere sehr typische, durch Anlagerung von 1 Molekül Alkohol und ι Molekül Salzsäure erfolgende Umwandlung in die Iminoäthergruppe nicht Platz greift. Während bekanntlich das Acetonitril und der Cyanessigsäureäthylester (vergl. Ber. d. D. Chem. Ges., Bd. 28 [1895] S. 478) sich leicht in die entsprechenden Iminoäther überführen lassen, ist dies nicht der Fall beim Diäthylacetonitril und dem Diäthylcyanessigsäureester, ferner auch nicht beim Bromdiäthylacetonitril und Oxydiäthylacetonitril (Diäthylketoncyanhydrin).Chem. Ges., Vol. 35 [1902] pp. 845 and 846 and p. 851). Others, on the occasion of the elaboration Investigations carried out according to the present invention have shown that not only the saponification of the nitrile group, but also that which is very typical for the latter, due to the addition of 1 molecule of alcohol and ι molecule of hydrochloric acid does not take place conversion into the iminoether group engages. While it is known that acetonitrile and ethyl cyanoacetate (cf. Ber. d. D. Chem. Ges., Vol. 28 [1895] p. 478) can easily be converted into the corresponding imino ethers leave, this is not the case with diethyl acetonitrile and diethyl cyanoacetate, also not in the case of bromodiethylacetonitrile and oxydiethylacetonitrile (Diethyl ketone cyanohydrin).

Es wurde nun gefunden, daß die Verseifung der Dialkylbromacetonitrile zu den zugehörigen Amiden glatt durch Einwirkung von hochkonzentrierter Schwefelsäure gelingt. Bei 7 stündigem Kochen mit 6oprozentiger Schwefelsäure, wobei die Temperatur der siedenden Säure etwa 145° beträgt, bleibt noch ein großer Teil des Nitrile unverändert, der angegriffene Teil aber ist vollständig verseift. Bei mehrstündigem Kochen mit konzentrierter Salzsäure bleibt das Nitril beinahe vollständig unverändert; löst man aber das Nitril in reiner konzentrierter Schwefelsäure, worin es sich sehr leicht auflöst, fügt event, noch eine geringe Menge Wasser hinzu und überläßt die Mischung längere Zeit sich selbst oder erwärmt auch auf dem Wasserbade, so entsteht das Amid in vorzüglicher Ausbeute.It has now been found that the saponification of the dialkylbromoacetonitrile to the associated amides succeeded smoothly by the action of highly concentrated sulfuric acid. When boiling for 7 hours with 6% sulfuric acid, the temperature the boiling acid is about 145 °, a large part of the nitrile remains unchanged, the attacked part, however, is completely saponified. When cooking for several hours with concentrated Hydrochloric acid, the nitrile remains almost completely unchanged; but if the nitrile is dissolved in pure concentrated sulfuric acid, in which it dissolves very easily, add a small amount of water and leaves the mixture on its own for a long time or warms up on the water bath, in this way the amide is produced in excellent yield.

Analoge Fälle, in welchen durch konzentrierte Schwefelsäure sonst infolge sterischer Behinderung sehr schwer oder nicht verseifbare Nitrile sich zum zugehörigen Säureamid go verseifen lassen, sind aus Beispielen in der aromatischen Reihe mehrfach bekannt. (Vergl. z. B. Liebigs Annalen, Bd.265 [1891] S.371 und Lassar-Cohn, Arbeitsmethoden für organisch-chemische Laboratorien, 3. Auflage [1903] S. 1173 bis 1178.) Da aber bekanntlich zwischen dem Verhalten aromatischer und aliphatischer Verbindungen gegenüber derselben Reaktion oft ein tiefgreifender Unterschied zutage tritt, so war auch in vorliegendem Falle nicht mit Bestimmtheit vorauszusehen, daß die Einwirkung konzentrierter Schwefelsäure, nachdem alle anderen Mittel zur Verseifung der Dialkylacetonitrile versagt hatten, doch glatt zum Ziele führen werde. Die in der Patentschrift 137846, Kl. 12, beschriebene Verseifung der Cyanmethylanthranilsäurealkylester zu den Esteramiden der Phenylglycin-o-carbonsäure durch konzentrierte Schwefelsäure kommt hier gleichfalls nicht in Betracht, da es sich in diesem Fall um eine am Ende einer offenen Kette stehende Nitrilgruppe handelt.Analogous cases in which concentrated sulfuric acid is otherwise due to steric effects Disability very difficult or unsaponifiable nitriles go to the associated acid amide let saponify are known several times from examples in the aromatic series. (Cf. z. B. Liebigs Annalen, Vol. 265 [1891] p. 371 and Lassar-Cohn, working methods for organic-chemical laboratories, 3rd edition [1903] pp. 1173 to 1178.) As is well known there is often a profound difference between the behavior of aromatic and aliphatic compounds towards the same reaction If the difference becomes apparent, it was not with certainty in the present case either anticipate exposure to concentrated sulfuric acid after all others Means for saponification of the dialkyl acetonitrile had failed, but lead smoothly to the goal will. The saponification of the alkyl cyanomethylanthranilic acid described in patent specification 137846, class 12 to the ester amides of phenylglycine-o-carboxylic acid Concentrated sulfuric acid is also out of the question here, since it is in this Case is a nitrile group standing at the end of an open chain.

Examples:

I. IOO Teile Diäthylcyanessigsäure werden unter Verwendung eines geeigneten Fraktionieraufsatzes in einem Destillierkolben auf 170 bis 2OO° erhitzt. Unter Kohlensäureentwicklung destilliert bei langsamem Erhitzen der Kolbeninhalt größtenteils zwischen 150 bis 175° über; das Destillat wird aus dem-I. 100 parts of diethylcyanoacetic acid are added using a suitable fractionator heated to 170 to 2OO ° in a still. With development of carbonic acid When heated slowly, the contents of the flask largely distilled between 150 up to 175 ° above; the distillate is made from

selben Apparat nochmals destilliert und geht jetzt größtenteils bei 145 bis 155⁰ über. Wird das zweite Destillat über geglühter Pottasche oder über Natrium nochmals destilliert, so erhält man ein reines, gut riechendes Produkt von konstantem Siedepunkt 144⁰. Auch durch längeres Erhitzen unter Rückflußkühlung kann eine Umwandlung der Dialkylcyanessigsäure in das entsprechende Acetonitril bewirkt werden. Eine vollständige Umwandlung wird aber nach dem Gesagten nur dann leicht erreicht werden, wenn man das Erhitzen unter Druck vornimmt.The same apparatus is distilled again and now largely passes over at 145 to 155 ^° . If the second distillate is distilled again over calcined potash or over sodium, a pure, good-smelling product with a constant boiling point of 144 ^{° is obtained} . A conversion of the dialkylcyanoacetic acid into the corresponding acetonitrile can also be effected by prolonged reflux cooling. According to what has been said, a complete transformation can only be easily achieved if the heating is carried out under pressure.

In analoger Weise gewinnt man aus der Dipropylcyanessigsäure das Dipropylacetonitril als farblose Flüssigkeit von angenehmen Geruch, die bei 183 bis 184⁰ konstant siedet.Analogously, one gains from the Dipropylcyanessigsäure the Dipropylacetonitril as a colorless liquid of pleasant odor, which boils constant at 183-184 ^0th

2. 10 G.-T. reines Diäthylacetonitril werden mit 17,50 G.-T. Brom 2^]/₂ Stunden im Einschmelzrohr auf ioo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rohrinhalt neutralgewaschen und mit Wasserdampf destilliert. Es geht ein wasserhelles, farbloses öl über, das mit Äther aufgenommen und in der ätherischen Lösung mit geglühtem Natriumsulfat getrocknet wird. Im Kolben hinterbleiben ganz geringe Mengen eines schwarzen Harzes. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Nach einem geringen Vorlauf von etwas nicht angegriffenem Ausgangsmaterial geht die Hauptmenge bei 13 mm von 65 bis 75⁰ über, während im Kolben sehr wenig einer hoch siedenden Substanz zurückbleibt.2. 10 G.-T. pure diethylacetonitrile with 17.50 G.-T. Bromine 2 ^] / ₂ hours in a melting tube heated to 100 °. After cooling, the contents of the tube are washed neutral and distilled with steam. A water-white, colorless oil passes over, which is taken up with ether and dried in the ethereal solution with calcined sodium sulfate. Very small amounts of black resin remain in the flask. After the ether has been distilled off, the residue is distilled in vacuo. After a low flow of something not angegriffenem starting material, the main amount is at 13 mm from 65 to 75 ^0, while, in the flask very little remains a high boiling substance.

Die Hauptfraktion geht bei nochmaligem Destillieren sehr konstant unter 14 mm Druck bei 68° über. Die völlige Konstanz des Siedepunktes und eine Brombestimmung (gefunden Brom 45,25 Prozent, berechnet 45,45 Prozent) beweisen, daß ganz reines Diäthylbromacetonitril vorliegt. Es läßt sich auch bei gewöhnlichem Druck fast ohne jede Zersetzung destillieren und geht hierbei als ganz farbloses, wasserhelles Öl bei 183 bis 185⁰ über.When distilling again, the main fraction passes over very constantly under 14 mm pressure at 68 °. The complete constancy of the boiling point and a bromine determination (found bromine 45.25 percent, calculated 45.45 percent) prove that completely pure diethyl bromoacetonitrile is present. It can be distilled almost without any decomposition even under normal pressure and changes to a completely colorless, water-white oil at 183 to 185 ^° .

3. 12 Teile Dipropylacetonitril werden mit 16 Teilen Brom unter Zusatz von etwas Eisenfeilspänen so lange unter Rückflußkühlung auf dem Wasserbad erwärmt, bis die Bromwasserstoffentwicklung beendet ist. Die weitere Aufarbeitung geschieht genau wie im vorhergehenden Beispiel. Das Dipropylbromacetonitril stellt eine farblose, wasserhelle, im Geruch schwach an das nicht bromierte Ausgangsmaterial erinnernde Flüssigkeit dar, die bei 18 mm Druck bei 103 bis 104⁰ konstant siedet. Bei gewöhnlichem Druck siedet es unter etwas stärkerer Zersetzung als das Diäthylbromacetonitril, jedoch größtenteils unzersetzt bei 209 bis 211° als farblose Flüssigkeit. 3. 12 parts of dipropylacetonitrile are refluxed on a water bath with 16 parts of bromine with the addition of some iron filings until the evolution of hydrogen bromide has ceased. The further work-up takes place exactly as in the previous example. The Dipropylbromacetonitril is a colorless, water-white, slightly reminiscent of the non-brominated starting material in the odor liquid at 18 mm pressure boiling constant at 103 to 104 ^0th Under normal pressure, it boils with somewhat stronger decomposition than diethyl bromoacetonitrile, but largely undecomposed at 209 to 211 ° as a colorless liquid.

Eine Brombestimmung der reinen Substanz ergab 39,oj Prozent statt 39,2 Prozent.A bromine determination of the pure substance showed 39.0 percent instead of 39.2 percent.

4. 176 g Bromdiäthylacetonitril werden in 100Q g konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 20 bis 30 ecm Wasser hinzugefügt und die Lösung 2 bis 3 Stunden auf dem Wasserbade erwärmt, sodann gießt man in das fünffache Volumen Wasser. Es scheidet sich ein öl ab, das binnen kurzem fest wird; nach dem Umkrystallisieren aus Petroläther schmilzt das reine Diäthylbromacetamid bei 64 bis 65⁰.4. 176 g of bromodiethylacetonitrile are dissolved in 100% of concentrated sulfuric acid, 20 to 30 ecm of water are added and the solution is heated on the water bath for 2 to 3 hours, then poured into five times the volume of water. An oil separates out, which solidifies within a short time; after recrystallization from petroleum ether, the pure Diäthylbromacetamid melts at 64 to 65 ^0th

Claims

Patent claim:

Process for the preparation of dialkyl bromoacetamides from dialkylcyanoacetic acids, characterized in that the dialkylcyanoacetic acids by heating, for. B. by repeated slow distillation, converted into the corresponding dialkyl acetonitrile, these subjected to the action of bromine and the thus obtained Dialkyl bromoacetonitriles with concentrated sulfuric acid to give the dialkyl bromoacetamides saponified.