DE1643281C

DE1643281C - Process for the manufacture of zearalan

Info

Publication number: DE1643281C
Application number: DE19671643281
Authority: DE
Inventors: Wilbert H. Chicago 111. Urry (V.StA.)
Original assignee: Commercial Solvents Corp., Terre Haute, Ind. (V.StA.)
Priority date: 1966-12-13
Filing date: 1967-12-08
Publication date: 1973-01-11

Description

dadurch gekennzeichnet, daß mancharacterized in that one

a) 10-Undecenal in an sicli bekannter Weise mit Methylmagnesiumjodid umsetzt und das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure ansäuert, dann : b) das nach a) erhaltene 11 -Hydroxy- 1-dodecen in an sich bekannter Weise mit 2-Methylpropen in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt, hieraufa) 10-Undecenal in a known manner with Reacts methyl magnesium iodide and acidifies the reaction mixture with a mineral acid, then: b) the 11-hydroxy-1-dodecene obtained according to a) in a manner known per se with 2-methylpropene in the presence of a mineral acid implements, on this

c) das nach b) erhaltene ll-tert.-Butoxy-1-dodecen zunächst mit Diisoamylboran und dann mit Wasserstoffperoxid bei einer Temperatur unterhalb 5O^CC umsetzt, worauf manc) the ll-tert-butoxy-1-dodecene obtained according to b) is reacted first with diisoamylborane and then with hydrogen peroxide at a temperature below 50 ° ^C. , whereupon one reacts

d) das nach c) erhaltene Il-tert.-Butoxy-1-dodecanol in an sich bekannter Weise mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in das entsprechende Tosylat überführt, dannd) the II-tert-butoxy-1-dodecanol obtained according to c) in a manner known per se with p-toluenesulfonic acid chloride converted into the corresponding tosylate, then

t;) das nach d) erhaltene Tosylat des 11-tert.-Butoxy-1-dodecanols durch Erhitzen mit Dimethylsulfoxid und Natriumbicarbonat bei einer Temperatur von 150⁰C zum 11-tert Butoxydodecanal umsetzt, diesest) the tosylate obtained according to d) of 11-tert-butoxy-1-dodecanol is reacted by heating with dimethylsulfoxide and sodium bicarbonate at a temperature of 150 ⁰ C for 11-tert Butoxydodecanal, this

f) in an sich bekannter Weise mit Malonsäur bei erhöhter Temperatur umsetzt und da Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure an säuert, dannf) reacts in a manner known per se with malonic acid at an elevated temperature and there The reaction mixture is acidified with a mineral acid, then

g) die nach O erhaltene 13-terL-Butoxy-trans 2-tetradecensäure in an sich bekannter Weis mit Diazomethan verestert,g) the 13-terL-butoxy-trans obtained after O 2-tetradecenoic acid esterified with diazomethane in a manner known per se,

h) den nach g) erhaltenen 13-terL-Butoxy-trans 2-tetradecensäuremethylester mit Acetessig säureäthylester in Gegenwart von alkoho lischem Natriun}äthy!at unter Erhitzen untei Rückfluß kondensiert,h) the 13-terL-butoxy-trans obtained according to g) 2-tetradecenoic acid methyl ester with acetoacetic acid acid ethyl ester in the presence of alcoholic sodium ethy! at with heating Reflux condensed,

i) das nach h) erhaltene Mononatriumsalz de: 6-(10-tert.-ButoxyundecyI)-dihyJro-/S-resor· cinsäureäthylesters mit Brom im Molverhält· nis 1 :1 umsetzt,i) the monosodium salt obtained after h): 6- (10-tert.-ButoxyundecyI) -dihyJro- / S-resor Reacts ethyl cicate with bromine in a molar ratio of 1: 1,

j) den nach i) erhaltenen 3-Brom-6-(10-tert.-butoxyundecyl)-dihydro-/<-resorcinsäureäthyl· ester mit alkoholischem Natriumäthylat untei Rückfluß erhitzt und dann das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure ansäuert, j) the 3-bromo-6- (10-tert.-butoxyundecyl) dihydro- / <- resorcinic acid ethyl obtained according to i) ester heated under reflux with alcoholic sodium ethylate and then acidified the reaction mixture with a mineral acid,

k) den nach j) erhaltenen 6-(10-tert.-Butoxyundecyl )-/>'-resorcinsäureäthylester bei 0° C mit Trifluoressigsäure behandelt und hierauf das Reaktionsprodukt mit einer alkoholischen Lösung von Natriumäthylat neutraiisiert undk) the 6- (10-tert-butoxyundecyl obtained according to j) ) - /> '- ethyl resorcinate at 0 ° C with Treated trifluoroacetic acid and then the reaction product with an alcoholic Solution of sodium ethylate neutralized and

I) den nach k)erhaltenen 6-(10-Hydroxyundecyl)-/Mesorcinsäureäthylester entweder in Gegenwa rt von p-Toluolsulfonsäure in benzolischer Lesung durch längeres Erhitzen unter Rückfluß oder durch mehrstündiges Erhitzen auf 13D⁰C in Gegenwart von Natriumäthylat und Sulpholan zum Zearalan zyklisiert.I) the 6- (10-hydroxyundecyl) - / mesorcic acid ethyl ester obtained according to k) either in the presence of p-toluenesulfonic acid in benzene reading by heating for a long time under reflux or by heating for several hours at 13D ⁰ C in the presence of sodium ethylate and sulpholane cyclized to form zearalane .

Aus der USA.-Patentschrift 3 239 341 ist es bekannt, Zearalan aus dem auf mikrobiellem Weg erhaltenen Zearalenon herzustellei.. Die Notwendigkeit der Verwendung eines Mikroorganismus ist aber in vielerlei Hinsicht unbequem und aufwendig. Es bestand daher großes Interesse an einem vollsynthetischen Verfahren zur Herstellung von Zearalan, das die Nachteile von mikrowellen Methoden ausschließt.From the United States patent specification 3 239 341 it is known Zearalan from the microbial obtained Zearalenon manufactured .. The necessity of using a microorganism is however in many ways Uncomfortable and time-consuming. There was therefore great interest in a fully synthetic process for the production of Zearalan, which eliminates the disadvantages of microwave methods.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Zearalan der FormelThe process according to the invention for the preparation of zearalan of the formula

C—Ο—CH-(CH₂J_3x C-Ο-CH- (CH ₂ J _3x

HOHO

(CH₂)/(CH ₂ ) /

CH,CH,

₂)/ ₂ ) /

ist dadurch gekennzeichnet, daß manis characterized in that one

a) 10-Undecenal in an sich bekannter Weise mit Methylmagnesiumjodid umsetzt und das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure ansäuert, danna) 10-undecenal is reacted in a manner known per se with methyl magnesium iodide and the reaction mixture acidified with a mineral acid, then

b) das nach a) erhaltene ll-Hydroxy-1-dodecen in an sich bekannter Weise mit 2-Methylpropen in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt, hieraufb) the ll-hydroxy-1-dodecene obtained according to a) in reacts in a manner known per se with 2-methylpropene in the presence of a mineral acid, then

5555

6060

6565

c) das nach b) erhaltene 11-tert.-Butoxy- 1-dodecen - zunächst mit Diisoamylboran und dann mit Wasserstoffperoxid bei einer Temperatur unterhalb 50'C umsetzt, worauf manc) the 11-tert-butoxy-1-dodecene obtained according to b) - first with diisoamylborane and then with hydrogen peroxide at a temperature below 50'C converts what you

d) das nach c) erhaltene 11-tert.-Butoxy-1-dodecanol in an sich bekannter Weise mit p-ToluoIsulfonsäurechlorid in das entsprechende Tosylat überführt, dannd) the 11-tert-butoxy-1-dodecanol obtained according to c) in a manner known per se with p-ToluoIsulfonsäurechlorid converted into the corresponding tosylate, then

e) das nach dl erhaltene Tos· .dt des 1 l-tert.-Butoxy-1-dodecanols durch Erhitzen mit Dimethylsulfoxid und Natriumbicarbonat bei einer Temperatur von 150⁰C zum ll-tert.-Butoxydodecanal umsetzt, diesese) obtained by dl · Tos .dt of 1 l-tert-butoxy-1-dodecanol by heating with dimethylsulfoxide and sodium bicarbonate at a temperature of 150 ⁰ C to ll-tert-Butoxydodecanal reacting this

O in an sich bekannter Weise mit Malonsäure bei erhöhter Temperatur umsetzt und das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure ansäuert, dann O is reacted in a manner known per se with malonic acid at an elevated temperature and the reaction mixture is acidified with a mineral acid, then

g) die nach f) erhaltene 1 S-terL-Butoxy-trans^-tetradecensäiue in an sich bekannter Weise mit Diazomethan verestert,g) the 1 S-terL-butoxy-trans ^ -tetradecenoic acid obtained according to f) esterified with diazomethane in a manner known per se,

h) den nach g) erhaltenen 13-tert-Butoxy-trans-2-tetradecensäuremethylester mit Acetessigsäureäthylester in Gegenwart von alkoholischem Natriumäthylat unter Erhitzen unter Rückfluß kondensiert, h) the 13-tert-butoxy-trans-2-tetradecenoic acid methyl ester obtained according to g) condensed with ethyl acetoacetate in the presence of alcoholic sodium ethylate with heating under reflux,

i) das nach h) erhaltene Mononairiumsalz des 6-(10-tert.-Butoxyundecyl)-dihydro-/f-resorcinsäureäthylesters mit Brom im Molverhältnis 1 : 1 umsetzt.i) the mononairium salt of 6- (10-tert-butoxyundecyl) -dihydro- / f-resorcinic acid ethyl ester obtained according to h) with bromine in a molar ratio of 1: 1.

j) nach den i) erhaltenen 3-Brom-6-(10-terL-butoxyundecyl)-dihydro-/i-resorcinsäureäthylester mit alkoholischem Natriumäthylat unter Rückfluß erhitzt und dann das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure ansäuert,j) after i) obtained 3-bromo-6- (10-terL-butoxyundecyl) -dihydro- / i-resorcinsäureäthylester heated under reflux with alcoholic sodium ethylate and then the reaction mixture with a Acidifies mineral acid,

k) den nach j) erhaltenen 6-( 1O-terL-Butoxyundecyl)-0-resorcinsäureäthylester bei 0⁰C mit Trifluoressigsäure behandelt und hierauf das Reaktionsprodukt mit einer alkoholischen Lösung von Natriumäthylat neutralisiert undk) the treated according to j) obtained 6- (1-O-tert. Butoxyundecyl) -0-resorcinsäureäthylester at 0 ⁰ C with trifluoroacetic acid and then neutralized the reaction product with an alcoholic solution of sodium ethylate and

1) den nach k) erhaltenen 6-(lü-Hydroxyundecyl)-0-resorcinsäureäthylester entweder in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in benzolischer Lösung durch längeres Erhitzen unter Rückfluß oder durch mehrstündiges Erhitzen auf 130⁰C in Gegenwart von Natriumäthylat und Sulpholan zum Zearalan zyklisiert.1) the 6- (lü-Hydroxyundecyl) -0-resorcinsäureäthylester obtained after k) either in the presence of p-toluenesulfonic acid in benzene solution by heating for a long time under reflux or by heating for several hours at 130 ⁰ C in the presence of sodium ethylate and sulpholane cyclized to the zearalane .

Beispiel
a) 11-Hydroxy-1-dodecenexample
a) 11-Hydroxy-1-dodecene

/
H₂C=CH(CH₂J₈C 4- CH₃MgI/
H ₂ C = CH (CH ₂ J ₈ C 4- CH ₃ MgI

H
HH
H

* CH₃-C-CHACH=CH₂ * CH ₃ -C-CHACH = CH ₂

i
OHi
OH

10 das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Nun wird 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, die Ätherlösung abgetrennt und der wäßrige Anteil zweimal mit Äther extrahierL Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und hierauf wiederum mit Wasser gewaschen. Dk Ätherlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann destilliert. Man erhält das 11-Hydroxy-1 -dodecen (I) vom Kp₁₀J 77 bis 78° C in einer Ausbeute von 96% der Theorie. 10, the reaction mixture was kept for 16 hours under reflux conditions. 2.5 N hydrochloric acid is now added, the ether solution is separated off and the aqueous portion is extracted twice with ether. The combined ether extracts are washed with water, then with 5% sodium bicarbonate solution and then again with water. The ether solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and then distilled. The 11-hydroxy-1-dodecene (I) with a boiling point of ₁₀ J 77 ° to 78 ° C. is obtained in a yield of 96% of theory.

b) H-terL-Butoxy-l-dodecenb) H-terL-butoxy-1-dodecene

CH₃
I + H₂C=CCH ₃
I + H ₂ C = C

20 CH, 20 CH,

H₂SO₄ H ₂ SO ₄

CH₃ HCH ₃ H

CH₃- C—O—C—(CH₂)₈-CH=CH₂ CH₃ CH₃ CH ₃ - C-O-C- (CH ₂₎ ₈ -CH = CH ₂ CH ₃ CH ₃

Zu einer Lösung von ätherischem Methylmagnesiumjodid, die durch Umsetzung von 7,76 g Magnesium mit 45 g Methyljodid in 45 ml wasserfreiem Äther erhalten worden ist, werden 42 g 10-Uridecenal in 50 ml Äther tropfenweise zugesetzt. Danach wirdTo a solution of essential methyl magnesium iodide, by reacting 7.76 g of magnesium with 45 g of methyl iodide in 45 ml of anhydrous Ether has been obtained 42 g of 10-uridecenal added dropwise in 50 ml of ether. After that, will

40 25 g des obigen 11-Hydroxy-1-dodecens (I), gelöst in 700 ml Methylenchlorid, werden mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure auf Raumtemperatur gehalten, während 48 Stunden lang 2-Methylpropen durchgeperlt wird. Dann läßt man das Reaktionsgemisch zusätzliche 12 Stunden stehen. Das Gemisch wird dann zweimal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser extrahiert und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillation erhält man das 11-tert.-Butoxy-1-dodecen (II) vom Kp.0,3 71 bis 73° C in einer Ausbeute von 67% der Theorie. 40 25 g of the above 11-hydroxy-1-dodecene (I), dissolved in 700 ml of methylene chloride, are kept at room temperature with 2 ml of concentrated sulfuric acid while 2-methylpropene is bubbled through for 48 hours. The reaction mixture is then allowed to stand for an additional 12 hours. The mixture is then extracted twice with 5% sodium bicarbonate solution and then with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. Distillation gives 11-tert-butoxy-1-dodecene (II) with a boiling point of 0.3 71 to 73 ° C. in a yield of 67% of theory.

c) 11-tert.-Butoxy-1-dodecanolc) 11-tert-butoxy-1-dodecanol

CH₃ CH ₃

II +II +

Cl₂KJ₂ Cl ₂ KJ ₂

* H₃C-C 0-C-(CH₂Im-CH₂OH
CH₃ CH₃ * H ₃ CC 0-C- (CH ₂ Im-CH ₂ OH
CH ₃ CH ₃

Diisoamylboran ist durch Umsetzung von 3,2 g Natriumbornitrit, 15,5 g Bortrifluorid und 15,4 g 2-Methyl-2-buten (0,22 Mol) in 80 ml Diäthylenglycoldimethyläther hergestellt und das Reaktionsgemisch Stunden auf 0' C gehalten worden. Zu diesem Reaktionsgemisch werden dann unter heftigem Rühren g des nach b) erhaltenen 11-tert.-Butoxy-1-dodecens (II) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei 25° C weitere 2,5 Stunden gerührt.Diisoamylborane is obtained by reacting 3.2 g of sodium boron nitrite, 15.5 g of boron trifluoride and 15.4 g 2-methyl-2-butene (0.22 mol) prepared in 80 ml of diethylene glycol dimethyl ether and the reaction mixture Has been kept at 0 ° C for hours. This reaction mixture is then added with vigorous stirring g of the 11-tert-butoxy-1-dodecene (II) obtained according to b) are added, and the reaction mixture is stirred at 25 ° C for a further 2.5 hours.

Dann werden zu diesem Gemisch 30 ml 3 n-Natronlauge zugegeben und hierauf unter Rühren 30 ml einer kalten 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt. Then 30 ml of 3N sodium hydroxide solution are added to this mixture, followed by 30 ml with stirring added to a cold 30% strength hydrogen peroxide solution.

Die Reaktionstemperatur wird unterhalb 50° C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch mitThe reaction temperature is kept below 50 ° C. Then the reaction mixture is with

A1 her extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Durch Destillation des Extraktes werden 18,0 g (73% der Theorie) ll-teirt.'Butoxy-l-dodecanol(III) vom Kp._O2 120 bis 121⁰C erhalten.A1 extracted, the ether extract washed with water and dried _{with MgSO 4.} By distillation of the extract 18.0 g (73% of theory) of II-teirt.'Butoxy-l-dodecanol (III) of boiling point. _O2 are obtained from 120 to 121 ⁰ C.

III +III +

SO₂ClSO ₂ Cl

TyriduTTyriduT

d) 11-tert.-Butoxy-1-dodecanol-tosylatd) 11-tert-butoxy-1-dodecanol tosylate

CH₃ H
H₃C-C-O-C-(CH₂J₉-CH₂-O-SO₂ CH ₃ H
H ₃ CCOC- (CH ₂ J ₉ -CH ₂ -O-SO ₂

CH₃ CH₃ CH ₃ CH ₃

17,2 g des oben erhaltenen I l-tert.-Butoxy-1-dodecanols (III) in 30 g Pyridin werden mit 16,7 g p-Toluolsulfonylchlorid bei 20° C 5 Stunden gerührt. Dann wird das Pyridin unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit Wasser behandelt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Äthei wird unter Vakuum entfernt, wobei das rohe Tosylat IV zurückbleibt. Die Ausbeute beträgt 25 g (92% der Theorie). Das Tosylat kristallisierte nicht. NMR-Spektrum in Tetrachlorkohlenstoff mit Tetramethylsilan: 3H-Duplett bei 0,978, J 7cP; 9 H-Singlett bei 1,08 8; 18H-Multiplett schmal, bei 1,208; 3 H-Singlett bei 2,32 8; 1 H-Multiplett bei 3,35 8; 2H-Triplett bei 3,90 8; J 7cP; 2 H-Duplett bei 7,27 8; J 9cP; 2 H-Duplett bei 7,72 8, J 9cP.17.2 g of the II-tert-butoxy-1-dodecanol (III) obtained above in 30 g of pyridine are stirred with 16.7 g of p-toluenesulfonyl chloride at 20 ° C. for 5 hours. The pyridine is then removed under reduced pressure, the residue is treated with water and the mixture is extracted with ether. The ether solution is washed with water and dried _{over MgSO 4.} The ether is removed under vacuum, leaving the crude tosylate IV. The yield is 25 g (92% of theory). The tosylate did not crystallize. NMR spectrum in carbon tetrachloride with tetramethylsilane: 3H doublet at 0.978, J 7cP; 9 H singlet at 1.08 8; 18H multiplet narrow, at 1.208; 3 H singlet at 2.32 8; 1 H multiplet at 3.35 8; 2H triplet at 3.90 8; J 7cP; 2 H doublet at 7.27 8; J 9cP; 2 H doublet at 7.72 8, J 9cP.

e) Π -tert.-Butoxydodecanale) Π -tert-butoxydodecanal

O
t
IV + CH,SCH,O
t
IV + CH, SCH,

CH₃ H OCH ₃ HO

I I /I I /

♦ CH₃-C—O—C—(CH₂),-C♦ CH ₃ -C-O-C- (CH ₂ ), -C

CH₃ CH₃ HCH ₃ CH ₃ H

NaHCO₃ NaHCO ₃

COOHCOOH

CH,CH,

COOHCOOH

PyridinPyridine

CH,CH,

VI
OVI
O

H₃C-C-O—C—(CH₂)₉—C=C-CH ₃ CCO-C- (CH ₂ ) ₉ -C = CC

zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf 70° C erhitzt (höhere Ausbeuten erhält man, wenn man dieses Reaktionsgemisch 25 Stunden bei 25 C stehen läßt). Dann werden zusätzlich 4,0 g Malonsäure zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird weitere 36 Stunden erhitzt. Dann werden zu dem Gemisch 30 ml 50%ige Schwefelsäure hinzugegeben, und das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird der Äther verdampft, und es wurden 8,0 (70% der Theorie) rohe 13-tert.-Butoxy-trans-2-tetradecensäure erhalten. NMR-Spektrum in CCl₄ mit Tetramethylsilan; 3 H-Duplett bei 1,05 8, J 6cP; 9H-Singlett bei 1,13 δ; 16 H-Multiplett mit enger Spitze bei 1,30 8; 2 H-Multiplett bei 2,22 8; 1 H-Multiplett bei 3,52 8; 1 H-Duplett bei 5,818, J 16,5 cP; 1H-System von 2Tripletts bei 7.08S mit J 16,5 cP zwischen diesen und 7,OcP in diesen; 1 H-Singlett bei 9,6! ",.added, and the reaction mixture is heated to 70 ° C. for 24 hours (higher yields are obtained if this reaction mixture is left to stand at 25 ° C. for 25 hours). Then an additional 4.0 g of malonic acid are added and the reaction mixture is heated for a further 36 hours. Then 30 ml of 50% strength sulfuric acid are added to the mixture, and the oil which separates out is extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. The ether is then evaporated, and 8.0 (70% of theory) of crude 13-tert-butoxy-trans-2-tetradecenoic acid were obtained. NMR spectrum in CCl ₄ with tetramethylsilane; 3 H doublet at 1.05 8, J 6cP; 9H singlet at 1.13 δ; 16 H multiplet with narrow apex at 1.30 8; 2 H multiplet at 2.22 8; 1 H multiplet at 3.52 8; 1 H doublet at 5.818, J 16.5 cP; 1H system of 2 triplets at 7.08S with J 16.5 cP between these and 7, OcP in these; 1 H singlet at 9.6! ",.

2020th

g) 13-tert.-Butoxy-trans- 2-tetradecensäuremethylester g) 13-tert-butoxy-trans-2-tetradecenoic acid methyl ester

25 g des oben erhaltenen Tosylats werden zu einer Lösung von 60 g Natnumbicarbonat in 250 ml Dimethylsulfoxid bei 150^c C zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird unter heftigem Rühren 4 Minuten auf 15O⁰C gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das weißp Dimethylsulfoxid bei ver- minderten! Druck entfernt. Der Rückstand wird mit überschüssigem Wasser behandelt, und die sich abscheidende ölige Schicht wird zweimal mit 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 11,0 g (72% der Theorie) rohes 1 .-tert.-Butoxydodecanal zurückbleiben. NMR-Spektrum in Tetrachlorkohlenstoff mit Tetramethylsilan: 3 H-Duplett bei 1,05 *,J 6.5 cP; 9 H-Singlett bei 1,13 8; 16 H-Multiplett mit enger Spitze bei l,?0S; 2 H-Triplett bei 2,35 8. J 7.5 cP; 1 H Multiple« bei 1.50 a und 1 H-Triplett bei 9,77 H. Dieses Material ist mit Äther und wahrscheinlich mit 3-Methyl-2-butanon, das bei der Hydrobieruiig und Oxydation aus 3-Methyl-2-butanol gebildet wurde, verunreinigt.25 g of the tosylate obtained above are ^c to a solution of 60 g Natnumbicarbonat in 250 ml of dimethylsulfoxide at 150 C was added. This reaction mixture is kept under vigorous stirring for 4 minutes 15O ⁰ C. After the reaction mixture has cooled down, the white dimethyl sulfoxide is reduced! Pressure removed. The residue is treated with excess water and the oily layer which separates out is extracted twice with 75 ml of ether. The combined ether extracts are washed with water and dried. The ether is then evaporated off under reduced pressure, 11.0 g (72% of theory) of crude 1-tert-butoxydodecanal remaining. NMR spectrum in carbon tetrachloride with tetramethylsilane: 3 H doublet at 1.05 *, J 6.5 cP; 9 H singlet at 1.13 8; 16 H multiplet with narrow apex at 1.? 0S; 2 H triplet at 2.35 8. J 7.5 cP; 1 H multiple "at 1.50 a and 1 H triplet at 9.77 H. This material is with ether and probably with 3-methyl-2-butanone, which was formed from 3-methyl-2-butanol during hydration and oxidation , contaminated.

0 13-tert.-Butoxy-trans-2-tetradecensäure0 13-tert-butoxy-trans-2-tetradecenoic acid

CH,CH,

VI + CH₂N,VI + CH ₂ N,

H₃C-C-O-C-(CH₂),-CH₃ CH₃ H ₃ CCOC- (CH ₂ ), - CH ₃ CH ₃

-C=C-C
H-C = CC
H

VII
OVII
O

Eine Lösung von Diazomethan in Äther wird zu einer kalten (0"C) Lösung von 26,0 g der obigen 13-tert.-Butoxy-trans-2-tetradecensäure in 50 ml Äther zugesetzt, bis dessen gelbe Farbe beste! .'enbleibt. Der Äther wird dann "erdampft, wobei 26,0 g des rohen Esters zurückbleiben. Durch Destillation werden 14,0 g des reinen LVtert.-Butoxy-trans^-tetradecensäuremethylesters vom Kp._O4 112 C erhalten. Die Au.sbeute beträgt 95% der Theorie.A solution of diazomethane in ether is added to a cold (0 "C) solution of 26.0 g of the above 13-tert.-butoxy-trans-2-tetradecenoic acid in 50 ml of ether until its yellow color remains the best The ether is then "evaporated, leaving 26.0 g of the crude ester. By distillation, 14.0 g of pure LVtert.-butoxy-trans ^ -tetradecensäuremethylesters, bp. 112 C obtained _O4. The yield is 95% of theory.

h) Mononatriumsalzh) monosodium salt

des 6-( 10-tert.-Butoxyundecyl)-dihydro-des 6- (10-tert-butoxyundecyl) -dihydro-

/?-resorcinsäureäthylesters/? - ethyl resorcinate

VII+ CH₃-C-CH₂-C +NaOCH₂CH₃ VII + CH ₃ -C-CH ₂ -C + NaOCH ₂ CH ₃

OCH₂CH₃ OCH ₂ CH ₃

C₂H₅OHC ₂ H ₅ OH

VIIIVIII

5555

6060

OCH₂CH₃ OCH ₂ CH ₃

H CH₃ H CH ₃

H' H '(CHj)₉-C-O-C-CHH 'H' (CHj) ₉ -COC-CH

CH₃ CH ₃

CH,CH,

OH 65 Ein Reaktionsgemisch, das 14,0 g des obigen 13-tert.-Butoxy-trans-2-tetrn-decensäuremethylesters, 5,85 gOH 65 A reaction mixture containing 14.0 g of the above 13-tert-butoxy-trans-2-tetrn-decenoic acid methyl ester, 5.85 g

8 g Malonsäure werden zu einer Lösung von 11 g Acetessigsäureäthylester und Natriumäthylat in abdes obigen 1 l-tert.-Butoxydodecanals in 25 g Pyridin solutem Äthanol, das aus 1,1 g Natrium 25 ml Äthanol8 g of malonic acid are added to a solution of 11 g of ethyl acetoacetate and sodium ethylate in abdes above 1 l-tert.-Butoxydodecanals in 25 g pyridine solute ethanol, which from 1.1 g sodium 25 ml ethanol

hergestellt worden ist, enthält, wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und hiermit abgekühlt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches PdIIt nur ein Teil des gebildeten Natriumsalzes aus. Dann wird etwa die Hälfte des Äthanols durch Verdampfen entfernt, und zu dem Rest werden 25 ml Äthyläther hinzugesetzt. Durch Filtration werden dann 13,0 g des Mononatriumsalzes des 6-(IO-tert.-Bu! j..yundecyl)-dihydro-/J-resorcinsäureäthylestcr erhalten. Die Ausbeute beträgt 71% der Theorie.has been made, will be under 24 hours Heated to reflux and thereby cooled. After cooling the reaction mixture PdIIt only a part of the sodium salt formed. Then about half of the ethanol is removed by evaporation, and 25 ml of ethyl ether are added to the remainder. Filtration then gives 13.0 g of the monosodium salt des 6- (IO-tert-Bu! j..yundecyl) -dihydro- / I-resorcinsäureäthylestcr receive. The yield is 71% of theory.

i) S-Brom-o-ilO-tert.-ButoxyundecylJ-dihydro-/J-resorcinsäurcäthylester i) S-bromo-o-ilO-tert-butoxyundecyl-dihydro- / I-resorcinic acid ethyl ester

VIII + Br₂ VIII + Br ₂

IXIX

H₃OH ₃ O

CH₃ CH ₃

H H (CH₂),-C—O—C—CH₃ CH₃ CH₃ HH _(CH2), - C-O-C-CH ₃ CH ₃ CH ₃

! 3,0 g (0,030 Mo!) des obigen Natriumsakes werden in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung wird heftig gerührt und tropfenweise mit 4,8 g (0,030 Mol) Brom versetzt. Während dieser Zugabe fallt ein halbfestes Produkt aus, das sich nicht vollständig verfestigt, nachdem es 12 Stunden aur0°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann dreimal mit 70 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird der Äther verdampft, wobei 12,0 g eines öligen Produktes zurückbleiben. Die Ausbeute beträgt 81% der Theorie. Diese Substanz kristallisiert nicht und wird in rohem Zustand weiterverwendet.! 3.0 g (0.030 Mo!) Of the above sodium acid are dissolved in 100 ml of water, the solution becomes violent stirred and added dropwise with 4.8 g (0.030 mol) of bromine. During this addition a semi-solid falls Product that does not fully solidify after being held at 0 ° C for 12 hours. The The reaction mixture is then extracted three times with 70 ml of ether, and the combined ether extracts are washed with water and then dried over magnesium sulfate. Then the ether is evaporated, leaving 12.0 g of an oily product. The yield is 81% of theory. This substance does not crystallize and is used in its raw state.

6-(10-tert.-Butoxyundecyl)-/J-resorcinsäureäthylester 6- (10-tert-Butoxyundecyl) - / I-resorcinic acid ethyl ester

IX + NaOCH₂CH₃ IX + NaOCH ₂ CH ₃

4545

CH₃ CH ₃

'(CH₂J₉-C-O-C-CH₃ CH₃ CH₃ '(CH ₂ J ₉ -COC-CH ₃ CH ₃ CH ₃

5555

6060

Der oben erhaltene rohe 3-Brom-6-(10-tert.-butoxynndccyl)-dihydro-/f-resorcinsäureäthylester wird m'f eineir Natriumätnylatlösung, die aus 6,0 g Natrium und 150 ml wasserfreiem Äthanol hergestellt worden ist, versetzt, und das Ganze wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt Dann wird ein Teil des ÄthanolsThe crude 3-bromo-6- (10-tert-butoxynndccyl) -dihydro- / f-resorcinic acid ethyl ester obtained above is used for a sodium ethoxide solution consisting of 6.0 g of sodium and 150 ml of anhydrous ethanol has been prepared, and the whole is refluxed Heated for 3 hours Then part of the ethanol

(100 ml) verdampft und das restliche Reaktionsgemiscl· mit konzentrierter Schwefelsäure durch langsam« Zugabe unter Kühlung angesäuert. Hierauf wird da; Gemisch unmittelbar mit einem Überschuß an Wassei verdünnt. Das sich dabei abscheidende öl wird mil Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wassei gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Durch Eindampfen der Ätherlösung erhält man 9,0 g (86% dei Theorie) rohen o-ilO-tert.-RuioxyuiiJecylJ-resorcinsäureäthylester X. NMR-Spektrum in Tetrachlorkohlenstoff mit Tetramethylsilan: Duplett bei 1,06 8 J 6,5cP;Singlctt bei 1,15 8; großes Singlett bei 1,288 Multiplen von 1,95 bis 3,00 8; Multiple» bei 3,008 Quartett bei 4,35 8, J 7cP; Singlett bei 6,18 8 und breites OH-Singlett bei 8,45 S.(100 ml) evaporated and the remaining reaction mixture acidified with concentrated sulfuric acid by slowly adding it with cooling. Then there is; Mixture immediately diluted with an excess of water. The oil that separates out is extracted with ether. The ether solution is washed with water and dried _{with MgSO 4.} Evaporation of the ether solution gives 9.0 g (86% of theory) of crude o-ilO-tert-RuioxyuiiJecylJ-resorcinsäureäthylester X. NMR spectrum in carbon tetrachloride with tetramethylsilane: doublet at 1.06 8 I 6.5 cP; Singlctt at 1.15 8; large singlet at 1.288 multiples from 1.95 to 3.00 8; Multiple »at 3.008 quartet at 4.35 8, J 7cP; Singlet at 6.18 8 and broad OH singlet at 8.45 S.

k) 6-(10-Hydroxyundecyl)-/?-resorcinsäure
äthylesterk) 6- (10-Hydroxyundecyl) - /? - resorcic acid
ethyl ester

20 X + CF₃COOH 20 X + CF ₃ COOH

9,0 g des obigen rohen 6-(10-tert.-Butoxyundecyl)-resorcinsäureestersin '00mlTrifluoressigsaurewerden 1 Stunde auf 0⁰C gehalten. Dann wird die meiste Säure verdampft. Ein Teil des restlichen Produktes wird mit einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol neutralisiert. Hierauf wird das Gemisch mit Schwefelsäure angesäuert und dann mit Wasser verdünnt. Das sich abscheidende ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und dann mit MgSO₄ getrocknet. Anschließend wird der Äther entfernt, wobei 6,0 g rohe 6-(10-Hydroxyundecyl)-/J-resorcinsäureester IX zurückbleiben. Der andere Teil des 6-(10-Bydruxyundecyl)-resorcinsäureäthylester enthaltenden Frodukles wird mit Kaliumcarbonatlösung behandelt. Das in der alkalischen Lösung suspendierte öl wird mit Äther extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 2,1 % (97% der Theorie) eines reineren 6-(10-Hydroxyundecyl)-/i-resorcinsäureesters erhalten werden.9.0 g of the above crude 6- (10-tert-Butoxyundecyl) -resorcinsäureestersin '00mlTrifluoressigsaurewerden one hour maintained at 0 ⁰ C. Then most of the acid is evaporated. Part of the remaining product is neutralized with a solution of sodium ethylate in ethanol. The mixture is then acidified with sulfuric acid and then diluted with water. The oily product which separates out is extracted with ether, the ether solution is washed with water and then dried _{with MgSO 4.} The ether is then removed, 6.0 g of crude 6- (10-hydroxyundecyl) - / I-resorcinic acid ester IX remaining. The other part of the 6- (10-Bydruxyundecyl) resorcinsäureäthylester containing Froducle is treated with potassium carbonate solution. The oil suspended in the alkaline solution is extracted with ether and worked up in the usual way, 2.1 % (97% of theory) of a purer 6- (10-hydroxyundecyl) - / i-resorcinic acid ester being obtained.

1,4 g roher raccmischer 6-00-Hydroxyundecylj-/i-resorcinsaureäthylester wird auf eine C hromatographiersäure mit Kieselsäuregel, das 12 Stunden bei 155" C vorerhitzt worden war, gegeben. Die Probe wird mit einem gemischten Lösungsmittel (90% n-Butyläther, 10% mit Wasser gesättigte Essigsäure) eluiert, und neun Fraktionen (je 10 ml) werden aufgefangen. Von den Fraktionen 5 bis 9 wird dar gemischte Lösungsmittel verdampft und das restliche Material mit Ligroin (60 bis 68⁰C) angerieben, wodurch ein kristallines Produkt erhalten wird. Durch zweimalige Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther-Ligroin (30 bis 6O⁰C) (Mischungsverhäitnis 1:1) wird reine race mische 6-{10-Hydro*y-1.4 g of raw Raccmischer 6-00-Hydroxyundecyl / i-resorcinsaureäthylester is placed on a chromatographic acid with silica gel, which has been preheated for 12 hours at 155 ° C. The sample is mixed with a mixed solvent (90% n-butyl ether , 10% acetic acid saturated with water) eluted, and nine fractions (10 ml each) are collected.The mixed solvent is evaporated from fractions 5 to 9 and the remaining material is ^{rubbed with ligroin (60 to 68 °} C.), producing a crystalline product is obtained by recrystallization twice from a mixture of ether-ligroin (30 to 6O ⁰ C). (Mischungsverhäitnis 1: 1) is pure racemic 6- {10-Hydro * y

309682/221309682/221

28512851

undecyO-zy-resorcinsaureiilhylcster von F. =75 bis 76°C erhalten.undecyO-zy-resorcinol ethyl ester from F. = 75 to 76 ° C obtained.

I,) ZearalanI,) Zearalan

SO₃HSO ₃ H

O H CH₃ OH CH ₃

oh Ii \ /_XII oh ii / _xii

Benzolbenzene

I ° I ° CH,CH, CH₂ CH ₂ CH,CH, CH,CH, CH,CH, CH₂-CCH ₂ -C H₂ CH,H ₂ CH, ^NCH, ^N CH,

Eine Lösung von 2,0 g p-Toluolsulfonsäure in 700 ml Benzol wird destilliert, bis man 30 ml Destillat erhält. Zu diesem Destillat werden 2,5 g des oben nach k) hergestellten rohen 6-(10-Hydroxyundccyl)-/.'-rcsorcinsäureäthylesters aus dem ersten Ansatz zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 44 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird etwa die Hälfte des Benzols verdampft, die restliche Lösung zweimal mit Wasser gewaschen und hierauf mit Natriumsulfat über iSacht getrocknet. Durch weiteres Eindampfen der Ben.zoüösung erhält man ein dunkles, öliges Produkt, das in Äther gelöst und mit Tierkohle zur Entfärbung behandelt wird. Der Äther wird dann abgedampft, wobei ein helleres öl erhalten wird. Dieses Produkt wurde der Dünnschicht-Chromatographic (mit Kicselgel 12 Stunden auf II5C mit 90% Butyläther und 10% mit Wasser gesättigter Essigsäure erhitzt und mit Joddampf entwickelt) unterworfen, wobei festgestellt wurde, daß dies eine kleine Menge 5-(10-Hydroxyundccyl)-rcsorcin (R_r = 0,28), nicht umgesetzten 6-(10-Hydroxyundccyl)-/i-resorcinsäurcüthylestcr (R_f = 0,43) und racemisches Zearalan enthält (R, = 0,64). (Enantiomorphe dieser liei Substanzen, die aus Zearalenon, hergestellt worden waren, besaßen die gleichen R_f-Werte.) Das racemische Zearalan wird zusammen mit dem Kieselgcl von der Platte entfernt, mit 15 ml Äther V₂ Stunde behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol (1:2,5) umkristallisiert. Man erhält Zearalan, wenn F. 154 bis 156°C, in einer Ausbeute.von 79% der Theorie. Die Gesamtausbeute, bezogen auf das 10-Undcccnal, beträgt 8% der Theorie.A solution of 2.0 g of p-toluenesulfonic acid in 700 ml of benzene is distilled until 30 ml of distillate is obtained. 2.5 g of the crude ethyl 6- (10-hydroxyundccyl) - / .'-rcsorcic acid ethyl ester prepared according to k) above are added to this distillate, and the reaction mixture is refluxed for 44 hours. About half of the benzene is then evaporated off, the remaining solution is washed twice with water and then dried over iSight with sodium sulfate. Further evaporation of the benzo solution gives a dark, oily product which is dissolved in ether and treated with animal charcoal to decolorize. The ether is then evaporated to give a lighter oil. This product was subjected to thin layer chromatography (heated with Kicselgel for 12 hours at II5C with 90% butyl ether and 10% acetic acid saturated with water and developed with iodine vapor) which was found to be a small amount of 5- (10-hydroxyundccyl) - contains rcsorcin (R _r = 0.28), unreacted 6- (10-hydroxyundccyl) - / i-resorcinsäurcüthylestcr (R _f = 0.43) and racemic zearalane (R, = 0.64). (Enantiomorphs of these substances, which had been prepared from zearalenone, had the same R _f values.) The racemic zearalane is removed from the plate together with the silica gel, _{treated with 15 ml of ether V for 2} hours and then filtered. The filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of water and ethanol (1: 2.5). Zearalan is obtained when the temperature is 154 to 156 ° C., in a yield of 79% of theory. The total yield, based on the 10-undcccnal, is 8% of theory.

I₂) ZcaralanI ₂ ) Zcaralan

Natriumäthylatlösung, die aus 0,38 g Natrium undSodium ethylate solution, which consists of 0.38 g of sodium and

ίο 15 ml absolutem Äthanol hergestellt worden war, ist zu 300 ml gereinigtem Sulpholan zugesetzt und die erhaltene Lösung destilliert worden, bis 30 ml Destillat übergegangen waren. Dann wurden zu der restlichen Lösung 0,704 g des oben nach k) hergestellten rohenίο 15 ml of absolute ethanol had been produced is added to 300 ml of purified sulpholane and the resulting solution distilled until 30 ml of distillate passed over. Then 0.704 g of the crude prepared above according to k) were added to the remaining solution

'5 6-(10-Hydroxyundecyl)-//-resorcinsäurcäthylesters des ersten Ansatzes und 25 g synthetischer Zcolith 5A zugesetzt, und dieses Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden auf 130" Cgehalten PeriodischeAnalyscn während dieser Reaktionszeit mittels Dünnschicht-C'hromatographie zeigten die graduelle Bildung von racemisehem Zeaialaii (Rf = 0,64) an, während der 6-(10-Hydroxyundecyl)-/<-resorcinsäureäthylcster verbraucht wurde. Nach 72 Stunden war das Gleichgewicht mit 30% 6-(10-Hydroxyundecyl)-//-resorcinsäureathylestcr und 70% racemisehem Zcaralan erreicht.'5 6- (10-Hydroxyundecyl) - // - resorcinsäurcäthylester des first batch and 25 g of synthetic zcolith 5A were added, and this reaction mixture was left for 12 hours Periodic analyzes kept at 130 "C during This reaction time by means of thin-layer chromatography showed the gradual formation of racemic Zeaialaii (Rf = 0.64), while the 6- (10-hydroxyundecyl) - / <- resorcic acid ethyl ester was consumed. After 72 hours the equilibrium was 30% 6- (10-hydroxyundecyl) - // - resorcic acid ethyl ester and 70% racemic zcaralan achieved.

Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Bromwasserstoff behandelt, bis es sauer war. Ks wurde siebenmal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser με-waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat geiiucknei. Dann wurde der Äther abgedampft und das zurückbleibende Reaktionsprodukt durch eine Chromatographiersäule 12 Stunden mit einem gemischten Lösungsmittel, das 90% Butyläther und 10% mit Wasser gesättigte F.ssigsäure enthielt, unter Erhitzen getrennt. Von den acht chromatographischen Fraktionen von je 1 ml enthielten die ersten drei racemisches Zearalan. Das Lösungsmittel dieser c'.ei vereinigten Fraktionen wurde durch Verdampfen entfernt, das zurückbleibende Produkt wurde in der kleinstmöglichen Menge Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Hexan verdünnt. Dabei fiel das in Hexan unlösliche Zcaralankristallin aus. Dif Substanz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol (1:1) umkristallisiert. Man erhält das Zearalan, wenn F. 154 bis 156 C in einer Ausbeute von 62% der Theorie. Die Gesamtausbeute. bezogen auf 10-Undecenal, beträgt 6,5% der Theorie.The reaction mixture was then treated with hydrogen bromide until it was acidic. Ks became extracted seven times with 100 ml of ether each time, and the combined ether extracts were με-washed with water and watch over anhydrous magnesium sulfate. Then the ether was evaporated and the remaining reaction product through a chromatography column for 12 hours with a mixed Solvent containing 90% butyl ether and 10% F.acetic acid saturated with water, with heating separated. Of the eight chromatographic fractions of 1 ml each, the first contained three racemic zearalan. The solvent of these combined fractions was removed by evaporation removed, the remaining product was dissolved in the smallest possible amount of chloroform and the Chloroform solution diluted with hexane. The zcaralan crystalline, which is insoluble in hexane, precipitated out. Dif Substance was filtered off and recrystallized from a mixture of water and ethanol (1: 1). Man receives the zearalan when F. 154 to 156 C in one Yield of 62% of theory. The total yield. based on 10-undecenal, is 6.5% of theory.

28512851

Claims

Claim:

Process for the production of Zearalan der Formula.

O CH ₃

Ii IIi i

CO-Oi- (CH ₂ J _3x

CH,

IOIO