DE1816097A1 - Amine salts of orotic dihydroorotic acids - Google Patents

Amine salts of orotic dihydroorotic acids

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DE1816097A1 DE19681816097 DE1816097A DE1816097A1 DE 1816097 A1 DE1816097 A1 DE 1816097A1 DE 19681816097 DE19681816097 DE 19681816097 DE 1816097 A DE1816097 A DE 1816097A DE 1816097 A1 DE1816097 A1 DE 1816097A1
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Abstract

(A) Salts of orotic and/or dihydroorotic acid with prim., sec. or tert. aliphatic amines contng. at least 1 other hydrophilic gp., such as OH, esterified OH, COOH, amino or carbamoyl. (B) Pharmaceutical compns. contng. these salts. In geriatrics. Dimethylaminoethanol orotate. Stable and easily form 10-20% solns. in water. The acid and base, in a molar ratio or with an excess of amine, are heated together opt. in the presence of a suitable solvent.

Description

Salze der Orotsäure Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und deren Verwendung in der Geriatrie. Salts of orotic acid The invention relates to new chemical compounds and their use in geriatrics.

Orotsäure - Uracil-4-carbonsäure - wurde zum ersten Mal 1904 aus Milch isoliert und man fand, daß sie beim Purinstoffwechsel (Metabolismus) von Bedeutung ist. In der Tat, spielt die Orotsäure sowohl im jungen als auch im alternden Organismus eine zentrale Rolle im Protein und Purinstoffwehcsel und wird deshalb in der Geriatrie sowohl in Form der freien Säure als auch in Form ihrer Salze, wie Magnesiumorotat, angewendet.Orotic acid - uracil-4-carboxylic acid - was first made from milk in 1904 isolated and found to be important in purine metabolism (metabolism) is. Indeed, orotic acid plays a role in both the young and the aging organism plays a central role in protein and purine metabolism and is therefore used in geriatrics both in the form of the free acid and in the form of its salts, such as magnesium orotate, applied.

Sie übt durch Bildung von Nucleinsäurem in den Leberzellen eine Schutzwirkung auf die Leber aus, was durch normale Proteinsynthese gefunden werden kann. Orotsäure besitzt ebenfalls eine nützliche Cholesterln-erniedrigende Wirkung, indem es die Ablagerung von Lipolden in der Coronararterie, der Aorta und anderen Blutgefäßen verringert. Man fand auch, daß Dihydroorotsäure ähnliche Eigenschaften besitzt.It has a protective effect through the formation of nucleic acids in the liver cells on the liver, which can be found through normal protein synthesis. Orotic acid also has a beneficial cholesterol lowering effect in that it has the Deposition of lipolids in the coronary artery, aorta, and other blood vessels decreased. Dihydroorotic acid was also found to have similar properties.

Es wurde nun gefunden, daß aliphatische Amine, die eine hydrophile Gruppe, wie eine Hydroxyl- oder Amidgruppe aufweisen, Salze mit Orotsäure oder Dihydroorotsäure bilden, die gegenüber den freien Säuren oder ihren Metallsalzen meh rere Vorteile aufweisen.It has now been found that aliphatic amines, which have a hydrophilic Group, such as a hydroxyl or amide group, salts with orotic acid or dihydroorotic acid form that have several advantages over the free acids or their metal salts exhibit.

Diese Salze sind überraschenderweise stabil und bilden ohne Schwierigkeiten 10- bis 20%-ige wässrige Lösungen, wogegen freie Orotsäure im wesentlichen in kaltem Wasser unlöslich ist und die Metallsalze lediglich geringfügig löslich sind Wässrige Lösungen der erfindungsgemäßen Salze nis hinauf zu 50% wurden tatsächlich hergestellt.These salts are surprisingly stable and form without difficulty 10 to 20% aqueous solutions, whereas free orotic acid is essentially in cold Water is insoluble and the metal salts are only slightly soluble in water Solutions of the inventive salts up to 50% were actually made.

Darüber hinaus zeigen die neuen Salze eine sehr geringe Toxi zität und eine gute physiologische Verträglichkeit, insbesondere gegentiber dem Magen. Bei den Untersuchungen der Anmelderin zeigten sie einen relativ konstanten Blutspiegel, eine verbesserte Diffusionsgeschwindigkeit, verbesserte Durchblutung der Kapillargefäße und förderten im allgemeinen eine leichtere Durchblutung des Gefäßsystems (vascular system) Bs wurde ebenfalls gefunden, das die neuen Salze Verbesserungen bei der Tiefe des Schlafs, bei dem Ausmaß der Depression und der ErmUdung und des Allgemeinbefindens und der Munterkeit (Alertheit) hervorrufen.In addition, the new salts show a very low toxicity and good physiological tolerance, especially to the stomach. In the applicant's investigations, they showed a relatively constant blood level, an improved diffusion rate, improved blood flow to the capillaries and generally promoted easier blood flow to the vascular system (vascular system) Bs was also found to provide improvements in the Depth of sleep, with the extent of depression and fatigue, and general well-being and alertness.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden deshalb Salze der Orotsäure und/oder Dihydroorotsäure mit primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Aminen hergestellt, wobei die Amine mindestens eine andere hydrophile Gruppe im Molekül aufweisen.According to the present invention, therefore, salts of orotic acid and / or dihydroorotic acid with primary, secondary or tertiary aliphatic Amines prepared, the amines having at least one other hydrophilic group in the Exhibit molecule.

Der Ausdruck "aliphatisches Amin", wie er in der Beschreibung verwendet wird, beieht sich auf Amine, in denen eine aliphatische Gruppe direkt an eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe gebunden ist; die aliphatische Gruppe kann neben den angegebenen hydrophilen Gruppen andere Gruppen, wie Arylgruppen9 tragen.The term "aliphatic amine" as used in the specification refers to amines in which an aliphatic group is directly attached to a substituted one or not substituted amino group is bonded; the aliphatic In addition to the specified hydrophilic groups, the group can contain other groups, such as aryl groups9 wear.

Zu geeigneten hydrophilen Gruppen gemäß der vorliegenden Erfindung gehören beispielsweise Hydroxy-, veresterte Hydroxy-, z.B. p-Aminobenzoxy-, Carboxy-, Amino- und Carbamoylgruppen. Falls zwei oder mehr hydrophile Gruppen tn dem Molekül vorliegen, können sie gleich oder verschiedens sein. Suitable hydrophilic groups according to the present invention include, for example, hydroxy, esterified hydroxy, e.g. p-aminobenzoxy, carboxy, Amino and carbamoyl groups. If there are two or more hydrophilic groups in the molecule exist, they can be the same or different.

Zur erfindungsgemäßen Salzbildung bevorzugte Amine sind Aminoäthanol und Mono- und Dialkylaminoäthanole, insbesondere Methylaminoäthanol, Äthylaminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol und Methyläthylaminoäthanol. Amines preferred for salt formation according to the invention are aminoethanol and mono- and dialkylaminoethanols, especially methylaminoethanol, ethylaminoethanol, Dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol and methylethylaminoethanol.

Zu anderen verwendben Aminen gehbren ß-Diäthylaminobutyranilid und Procain. Other amines used include ß-diethylaminobutyranilide and Procaine.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Salze sind die Aminoäthanolsalze vor Orotsäure, insbesondere Dimethylaminoäthanolorotat. Dieses zeigt insbesondere eine sehr geringe Toxizität, wobei die LD50 von Dimethylaminoäthanolorotat bei Ratten und Mäusen über 5000 mg/kg beträgt.Particularly preferred salts according to the invention are the aminoethanol salts before orotic acid, especially dimethylaminoethanol orotate. This shows in particular very low toxicity, with the LD50 of dimethylaminoethanol orotate in rats and mice is over 5000 mg / kg.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Orotsäure und/oder Dihydroorotsäure oder ein Salz davon mit einem primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Amin, das mindestens eine weitere hydrophile Gruppe tgt, oder einem Salz davon umsetzt, wodurch das Aminsalz der Orotsäure und/oder Dihydroorotsäure gebildet wird. The present invention also relates to a method for production of the new salts according to the invention, characterized in that orotic acid and / or Dihydroorotic acid or a salt thereof with a primary, secondary or tertiary aliphatic amine, which tgt at least one further hydrophilic group, or one Salt of it converts, whereby the amine salt of orotic acid and / or dihydroorotic acid is formed.

Vorzugsweise wird die Säure und das Amin zusammen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt. Das molare Verhältnis kann geeigneterweise 1:1 betragen oder ein Überschuß an dem Amin kann verwendet werden. Das zugegebene Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, wie ein Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, ein Ester, z.B. Äthylacetat oder Amylacetat; ein cyclischer Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; oder ein substituiertes Amid, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid sein. Das kristalline Salz kann anschließend beispielsweise durch Konezentration der Reaktionsmischung, z.B. im Vakuum, isoliert werden. Preferably, the acid and the amine together in the presence or Heated in the absence of a solvent. That molar ratio may suitably be 1: 1 or an excess of the amine may be used will. The added solvent can be, for example, water or an organic one Solvent, such as an alkanol, e.g. methanol, ethanol or isopropanol, an ester, e.g., ethyl acetate or amyl acetate; a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran; or a substituted amide, e.g., dimethylformamide or dimethylacetamide. The crystalline salt can then, for example, by concentrating the reaction mixture, e.g. in a vacuum.

Weiterhin dient die vorliegende Erfindung dazu, pharmazeutische Zusammensetzungen zu liefern, die als aktiven Bestandteil mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können in einer zur oralen rektalen, topischen oder pareneralen Verabreichung geeigneten Form vorliegen. So können beispielsweise Massen zur oralen Verabreichung fest oder flüssig sein und sie können in Form von Granulä, Tabletten, überzogenen Tabletten, Brausetabletten, Kapseln, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder Tropfen vorliegen, wobei derartige Zusammensetzungen normalerweise in der Pharmazie verwendete Träger oder Hilfsmittel umfassen.The present invention also serves to produce pharmaceutical compositions to provide the active ingredient at least one of the compounds according to the invention together with a pharmaceutical carrier or adjuvant. The compositions may in one suitable for oral rectal, topical or pareneral administration Form. For example, masses for oral administration can be solid or be liquid and they can be in the form of granules, tablets, coated tablets, Effervescent tablets, capsules, syrups, emulsions, suspensions or drops are present, such compositions are carriers normally used in pharmacy or include tools.

So gehören beispielsweise zu geeigneten Tabletten Hilfsmitteln Lactose, Kartoffel- und lösliche Stärken und Magnesiumstearat.For example, suitable tablets include lactose, Potato and soluble starches and magnesium stearate.

Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger eine sterile parenteral verträgliche Flüssigkeit, wie steriles Wasser, oder ein parenteral veträgliches Öl, z.B. Erdnußöl, in Ampullen enthalten sein. Zusammensetzungen zur rektalen Anwendung können in Form von Suppsitorien vorliegen, wobei der Träger einen Suppositorien-Grundstoff umfaßt.For parenteral administration, the carrier can be sterile parenterally compatible liquid, such as sterile water, or a parenterally compatible one Oil, e.g. peanut oil, can be contained in ampoules. Compositions for rectal use may be in the form of suppositories, with the carrier being a suppository base includes.

Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können beispielsweise in Form von Cremes, Salben oder Lotionen vorliegen.Compositions for topical application can be found in, for example In the form of creams, ointments or lotions.

Vorzugsweise können die Zusammensetzungen in Dosierungseinheiten formuliert sein, wobei 3ede Einheit geeignet ist, eine fixierte Dosis an aktivem Bestandteil zur Verfügung zu stellen. Tabletten, Überzogene Tabletten, Brausetabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen sind Beispiele für geeignete Formen der Dosierungseinheit. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 10,0 nis 200,0 mg und insbesondere 20,0 bis 50,0 mg an aktivem Bestandteil, wobei 25 mg besonders bevorzugt sind.The compositions can preferably be formulated in dosage units each unit being suitable, a fixed dose of active ingredient to provide. Tablets, coated tablets, effervescent tablets, capsules, Suppositories and ampoules are examples of suitable unit dosage forms. Each dosage unit preferably contains 10.0 to 200.0 mg and in particular 20.0 mg to 50.0 mg of active ingredient, with 25 mg being particularly preferred.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiterhin andere nlltzliche physiologisch aktive Bestandteile, z.B.The compositions of the invention may also have other useful uses physiologically active ingredients, e.g.

Vitamine, Minerale, Aminosäuren oder Ensyme enthalten.Contain vitamins, minerals, amino acids or enzymes.

Vitamine können leicht zu Cremes, insbesondere zu Cremes, die aus Wasser/Öl-Emulsionen bestehen, hinzugegeben werden. Die Vitamine A, D, E und K sind in der Ölphase löslich, wlihrend die Vitamine B1, B2, B6, B12 und C in der wässrigen Phase löslich sind. Die Dialkylaminoäthanol-orotate können gut zu der wässrigen Phase der Creme hinzugegeben werden.Vitamins can easily be added to creams, especially creams that are made from Water / oil emulsions exist, can be added. Vitamins A, D, E and K are available Soluble in the oil phase, while vitamins B1, B2, B6, B12 and C are soluble in the aqueous phase Phase are soluble. The dialkylaminoethanol orotate can work well with the aqueous Phase of the cream to be added.

Die Salze der Orotsäure werden von der Haut absorbiert und führen zu erhöhter Durchblutung. Diese Wirkung wird durch Zugabe von Vitaminen und Ensymen oder Enzymsystemen, wie Phosphatasen, erhöht, die die Zellatmung günstig beeinflussen.The salts of orotic acid are absorbed by the skin and lead to increased blood flow. This effect is achieved by adding vitamins and enzymes or enzyme systems, such as phosphatases, which have a beneficial effect on cell respiration.

Zu besonders nützlichen Materialien, die Enzyme enthalten, gehören Placenta-Extrakte von Küheln, Schafen und Schweinen und ebenfalls menschliche Placenta-Extrakte. Diese sollten bei der niedrigst möglichen Temperatur (nicht über etwa 40°C) extrahiert werden. Bei dieser Temperatur wird das natürliche Enzymsystem nicht zerstört.Particularly useful materials that contain enzymes include Placenta extracts from cows, sheep and pigs and also human placenta extracts. These should be extracted at the lowest possible temperature (not above about 40 ° C) will. At this temperature the natural enzyme system is not destroyed.

Derartige Cremes beeinflußen wirkungsvoll Alterssymptome, die an der Oberfläche des Körpers auftreten. Die Eaut wird weicher, die Faltenbildung der Haut auf Grund von Wasser-Verlusten wird verhindert und die Stoffwechselprodukte in Form von Pigmenten auf der Haut werden mindestens teilweise eliminiert. Auch tiefsitzende Spasmen und Muskelschermzen des rheumatischen Typs weden durch Cremes dieser Art günstig beeinflußt.Such creams are effective in influencing the symptoms of old age Surface of the body occur. The skin becomes softer, the wrinkling of the skin due to water loss is prevented and the metabolic products in shape of pigments on the skin are at least partially eliminated. Even deep ones Spasms and muscle pain of the rheumatic type are relieved by creams of this type favorably influenced.

Die bevorzugste Konzentration des aktiven Orotats in derartigen topischen Formulierungen beträgt 0,01 bis Gew.%, vorzugsweise etwa 0,1%.The most preferred concentration of the active orotate in such topicals Formulations is 0.01 to wt.%, Preferably about 0.1%.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ebenso der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten: Beispiel 1 2-Dimetyhlaminoäthanol-orotat 3,1 g Orotsäure, 1,8 g Dimethylaminoäthanol und 20,0 Äthanol (Alkohol) werden 5 Minuten zusammen am Rückfluß gekocht.The following examples explain the preparation of the inventive Compounds and also pharmaceutical compositions containing such compounds contain as active ingredient: Example 1 2-dimethylaminoethanol orotate 3.1 g orotic acid, 1.8 g dimethylaminoethanol and 20.0 ethanol (alcohol) are 5 minutes refluxed together.

Die trübe Lösung wird filtriert und das Orotat kristallisiert aus dem gekühlten Filtrat aus. Ausbeute 4,1 g; F. 144 - 146°C; leicht löslich in Wasser.The cloudy solution is filtered and the orotate crystallizes out the cooled filtrate. Yield 4.1 g; Mp 144-146 ° C; easily soluble in water.

Analyse C9H15N3O5 8245.23) berechnet: C 44,08 H 6,17 N 17,14% gefunden: 44,17 6,10 17,14% Beispiel 2 2-Diäthylaminoäthanol-orotat 15,6 g Orotsäure, 11,7 g 2-Diäthylaminoäthanol und 180 ml Alkohol werden zusammen 10 Minuten auf Rückfluß gekocht, doe Lösung wird anschließend filtriert und der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird dann in 90 ml Alkohol gelöst und bis zur beginnenden Trübung Äthylacetat zu der heißen Lösung hinzugegeben. Beim Abkühlen der Lösung in Eis/Wasser kristallisiert das Orotat aus.Analysis C9H15N3O5 8245.23) calculated: C 44.08 H 6.17 N 17.14% found: 44.17 6.10 17.14% Example 2 2-diethylaminoethanol orotate 15.6 g orotic acid, 11.7 g of 2-diethylaminoethanol and 180 ml Alcohol will be together 10 minutes boiled to reflux, the solution is then filtered and the alcohol is distilled off. The residue is then dissolved in 90 ml of alcohol and until the onset of turbidity Added ethyl acetate to the hot solution. On cooling the solution in ice / water the orotate crystallizes out.

Ausbeute 22 g: F. 125 - 128°C, rain 130 - 131°C; löslich in Wasser. Dreimalige Umkristallisation aus Alkohol/Äthylacetat ergab eine Probe: Analyse: C11H19N3O5 (273.29) berechnet: C 48,34 H 7,01 H 15,38% gefunden: 48,41 7,08 15,36% Beispiel 3 2-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat-orotat 2,0 g Orotsäure, 2,9 g 2-Diäthylaminoäthyl-p-aminobenzoat und 30,0 ml Alkohol werden zusammen 15 Minuten am Rückfluß gekocht und die resultierende etwas trübe Lösung wird heiß filtriert.Yield 22 g: mp 125-128 ° C, rain 130-131 ° C; soluble in water. Recrystallization three times from alcohol / ethyl acetate gave a sample: Analysis: C11H19N3O5 (273.29) calculated: C 48.34 H 7.01 H 15.38% found: 48.41 7.08 15.36% Example 3 2-Diethylaminoethyl p-aminobenzoate orotate 2.0 g of orotic acid, 2.9 g of 2-diethylaminoethyl p-aminobenzoate and 30.0 ml of alcohol are refluxed together for 15 minutes and the resulting the slightly cloudy solution is filtered hot.

Das Orotat kristallisiert aus dem klaren Filtrat beim Abkühlen aus. Ausbeute 4,0 g; F. (rein) 155 - 156°C (aus Alkohol); löslich in Wasser.The orotate crystallizes out of the clear filtrate on cooling. Yield 4.0 g; M.p. (pure) 155 - 156 ° C (from alcohol); soluble in water.

Analyse C18H24N4O6 (392,40) berechnet: C 55,09 H 6,17 N 14,28% gefunden: 55,05 6,22 14,28% Beispiel 4 ß-Diäthylaminobutyranilid-orotat 7,8 g Orotsäure, 11,7 g ß-Diäthylaminobutyranilid und 100 ml Alkohol werden zusammen 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die noch trübe Lösung wird anschließend heiß filtriert und Äther bis zur beginnenden Trübung zu dem Filtrat hinzugegeben.Analysis C18H24N4O6 (392.40) calculated: C 55.09 H 6.17 N 14.28% found: 55.05 6.22 14.28% Example 4 β-Diethylaminobutyranilide orotate 7.8 g orotic acid, 11.7 g ß-diethylaminobutyranilide and 100 ml of alcohol are refluxed together for 30 minutes cooked. The still cloudy solution is then filtered hot and ether until added to the filtrate for the onset of turbidity.

Das Orotat kristallisiert beim Abkühlen aus und wird abge nutscht und getrocknet. Ausbeute 14,5 g; F. (rein) 186-188°C (aus Alkohol/Äther); löslich in Wasser.The orotate crystallizes out on cooling and is filtered off with suction and dried. Yield 14.5 g; F. (pure) 186-188 ° C (from alcohol / ether); soluble in water.

Analyse C19H26N4O5 (390,43) berechnet: C 58,45 H 6,71 N 14,35% gefunden: 58,27 6,79 14,27% Beispiel 5 1,56 g Orotsäure, 0,9 g 2-Dimethylaminoäthanol und 5 ml Isopropanol werden zusammen 5 Minuten auf 80°C erhitzt. Nach dem Abdühlen wird die Reaktionsmischung abgenutscht und der feste Rückstand mit Wasser extrahiert. 18 g Orotat werden durch Rinengen der wässrigen Lösung zur Trockne im Vakuum erhalten.Analysis C19H26N4O5 (390.43) calcd: C 58.45 H 6.71 N 14.35% found: 58.27 6.79 14.27% Example 5 1.56 g of orotic acid, 0.9 g of 2-dimethylaminoethanol and 5 ml of isopropanol are heated together to 80 ° C. for 5 minutes. After it has cooled down the reaction mixture is suction filtered and the solid residue is extracted with water. 18 g of orotate are obtained by reducing the aqueous solution to dryness in vacuo.

Beispiel 6 Verfahren nach Beispiel 5, jedoch werden na Stelle von 5 ml Isopropanol 5 ml Methanol verwendet. Ausbeute 1,1 g Orotat.Example 6 The procedure according to Example 5, but na place of 5 ml of isopropanol 5 ml of methanol used. Yield 1.1g of orotate.

Beispiel 7 Verfahren nach Beispiel 5, Jedoch werden an Stelle von 5 ml Isopropanol 5 ml Äthylacetat verwendet. Ausbeute a,4 g Orotat.Example 7 The procedure of Example 5, but instead of 5 ml of isopropanol and 5 ml of ethyl acetate are used. Yield a, 4 g of orotate.

Beispiel 8 Verfahren nach Beispiel 5, Jedoch werden an Stelle von 5 ml Isopropanol 5 ml Tetrahydrofuran verwendet. Ausbeute 1,5 g Orotat.Example 8 The procedure of Example 5, but instead of 5 ml of isopropanol, 5 ml of tetrahydrofuran used. Yield 1.5 g of orotate.

Beispiel 9 1,56 g Orotsäure, 0,9 g 2-Dimethylaminoäthanol und 5ml Dimethylformamid werden zusammen 5 Minuten auf 70 - 80°C erhitzt. Die heiße Lösung wird anschlinßend filtriert und auf 0°C abgekühlt. Das Orotat kristallisiert aus. Ausbeute 2,3 g Orotat.Example 9 1.56 g of orotic acid, 0.9 g of 2-dimethylaminoethanol and 5 ml Dimethylformamide are heated together to 70-80 ° C. for 5 minutes. The hot solution is then filtered and cooled to 0 ° C. The orotate crystallizes out. Yield 2.3 g of orotate.

Beispiel 10 3,12 g Orotsäure, 1,8 g Dimethylaminoäthanol und 5 ml Wasser werden zusammen 5 Minuten auf 800C erhitzt. Die klare Lösung wird anschließend im Vakuum zur Trookne eingeengt. Ausbeute 4,9 g Orotat.Example 10 3.12 g of orotic acid, 1.8 g of dimethylaminoethanol and 5 ml Water are heated together to 800C for 5 minutes. The clear solution is then concentrated in vacuo to Trookne. Yield 4.9 g of orotate.

Beispiel 11 3,12 g Orotsäure und 1,8 g 2-Dimethylaminoäthanol wereden zu sammen 5 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt. Die Reaktions mischung wird anschließend mit Wasser extrahiert und das Orotat wird durch Einengen der wässrigen Lösung zur Trockne erhalten. Ausbeute 4,0 g Orotat.Example 11 3.12 g of orotic acid and 1.8 g of 2-dimethylaminoethanol are used heated together for 5 minutes on a water bath. The reaction mixture is then extracted with water and the orotate is by concentrating the aqueous solution to Get dry. Yield 4.0 g of orotate.

Beispiel 12 2-Diaethylamonoäthanol-dihydroorotat 0,79 g Dihydroorotsäure werden in 30 ml Ethanol suspendiert und 0,67 ml Diäthylamonoäthanol werden hinzugegeben. Die Mischung wird auf 700C erhitzt, bis die Dihydroorotsäure eine klare LUsung bildet. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert und im Vakuum bei 30 - 40°C zur Trockne abgedampft. Ausbeute 1,4 g Dihydroorotat; leicht löslich in Wasser.Example 12 2-Diaethylamonoethanol dihydroorotate 0.79 g of dihydroorotic acid are suspended in 30 ml of ethanol and 0.67 ml of diethylamonoethanol are added. The mixture is heated to 700C until the dihydroorotic acid forms a clear solution. The reaction mixture is filtered hot and in vacuo at 30-40 ° C to dryness evaporated. Yield 1.4 g of dihydroorotate; easily soluble in water.

Analyse: C11H21N3O5 (275,30) berechnet: C 47,99 H 7,69 N 15,27 ß gefunden: 48,01 8,00 15,52% Beispiel 13 S-Diäthylaminobutyranilid-dihydroorotat 0,79 g Dihydroorotsäure werden in 30 ml äthanol und 1,17 g S-Diäthylaminobutyranilid suspendiert. Die Reaktionsmischung wird anschließend bis zur Bildung einer klaren Lösung aut 70°C erhitzt. Mese warme Lösung wird filtriert und im Vakuum bei 40°C zur Trockne eingeengt. Ausbeute 1,9 g Dihydroorotat; leicht löslich in Wasser.Analysis: C11H21N3O5 (275.30) calculated: C 47.99 H 7.69 N 15.27 ß found: 48.01 8.00 15.52% Example 13 S-Diethylaminobutyranilide dihydroorotate 0.79 g of dihydroorotic acid are suspended in 30 ml of ethanol and 1.17 g of S-diethylaminobutyranilide. The reaction mixture is then heated to 70 ° C until a clear solution is formed. Mese warm The solution is filtered and concentrated to dryness at 40 ° C. in vacuo. Yield 1.9 g dihydroorotate; easily soluble in water.

Analyse: C19H28N4O5 (392,45) berechnet: C 58,14 H 7,19 N 14,28% gefunden: 58,90 7,58 13,82% Beispiel 14 Procaindihydroorotat 0,79 g Dihydroorotsäure werden in 30 ml Äthanol suspendiert und 1,18 g Procainbase wird hinzugegeben. Die Gesamtmenge wird 20 Minuten bis zur Bilduung einer klaren Lösung am Rückfluß gekocht. Diese heiße Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne abgedampft. Ausbeute 1,8 g Dihydroorotat; leicht lösiloh in Wasser.Analysis: C19H28N4O5 (392.45) calculated: C 58.14 H 7.19 N 14.28% found: 58.90 7.58 13.82% Example 14 Procain Dihydroorotate 0.79 g of dihydroorotic acid suspended in 30 ml of ethanol and 1.18 g of procaine base is added. The total amount is refluxed for 20 minutes until a clear solution is formed. These hot solution is filtered and evaporated to dryness in vacuo. Yield 1.8g Dihydroorotate; Easily soluble in water.

Analyse: C18H26N4O6 (394,42) berechnet: C 54,81 H 6,64 N 14,21 9 gefunden: 54,84 6,69 14,36% Beispiel 15 Dimethylamonoäthanol-dihydroorotat 1,58 g Dihydroorotsäure werden in 50 ml Äthanol suspendiert und 1 ml Dimethylaminoäthanol wird hinzugegeben. Die Reaktions mischung wird anschließend zur Erzielung einer klaren Lösung 5 - 10 Minuten bei 700C erhitzt. Nach Piltration wird die alkoholische Lösung unter vermidertem Druck bei nicht mehr als 40°C zur Erzielung des gewünschten Dihydroorotats zur Trockne abgedampft. Ausbeute 2,3 g . Das Produkt ist in Wasser leicht löslich und hygroskopisch: Wasseraufnahme 1 Mol Kristallwasser. F. (120°C) 150 - 160°C (Zers.) Analyse: C9H17N3o5 (247,23) berechnet: C 43,72 H 6,93 N 17,00% gefunden: 43,70 6,96 17,06% Analyse: C9H17N3O5.H2O berechnet: C 40,89 H 7,18 N 15,82% gefunden: 41,13 6,88 15,84% Beispiel 16 Kapseln Jede Kapsel enthält: Dimethylaminoäthanol-orotat 25 mg Vitamin A 10 000 i.u.Analysis: C18H26N4O6 (394.42) calculated: C 54.81 H 6.64 N 14.21 9 found: 54.84 6.69 14.36% Example 15 Dimethylamonoethanol dihydroorotate 1.58 g of dihydroorotic acid are suspended in 50 ml of ethanol and 1 ml of dimethylaminoethanol is added. The reaction mixture is then to achieve a clear solution 5-10 Heated for minutes at 700C. After piltration, the alcoholic solution is diminished Pressure at no more than 40 ° C to achieve the desired dihydroorotate to dryness evaporated. Yield 2.3g. The product is easily soluble in water and is hygroscopic: Water absorption 1 mole of crystal water. F. (120 ° C) 150-160 ° C (dec.) Analysis: C9H17N3o5 (247.23) calculated: C 43.72 H 6.93 N 17.00% found: 43.70 6.96 17.06% Analysis: C9H17N3O5.H2O Calculated: C 40.89 H 7.18 N 15.82% Found: 41.13 6.88 15.84% Example 16 capsules Each capsule contains: Dimethylaminoethanol orotate 25 mg of vitamin A 10,000 i.u.

Vitamin B1 10 mg Vitamin B2 3 mg Vitamin B6 5 mg Vitamin B12 5 µg Nicotinamid 10 mg Penthenol 10 mg Vitamin C 70 mg Vitamin D3 400 i.u. Vitamin B1 10 mg Vitamin B2 3 mg Vitamin B6 5 mg Vitamin B12 5 µg Nicotinamide 10 mg Penthenol 10 mg Vitamin C 70 mg Vitamin D3 400 i.u.

Vitamin E 15 mg Calcium (als Monohydrogenphosphat) 25 mg Magnesium (als Orotat) 7 mg Eisen (als Fumarat) 6,5 mg Mangan (als Sulfat) 0,5 mg Phosphor (als Calciummonohydrogenphosphat) 19 mg Kupfer (als Sulfat) 1 mg Zink (als Sulfat) 1 mg Calcium-Magnesium-Inosit-hexaphosphat 50 mg Rutin 10 mg Adenosin 1 mg Cholinbitartrat 50 mg Die Bestandteile werden zusammengemischt und in Kapselschalen gefÜllt. Vitamin E 15 mg calcium (as monohydrogen phosphate) 25 mg magnesium (as orotate) 7 mg iron (as fumarate) 6.5 mg manganese (as sulfate) 0.5 mg phosphorus (as calcium monohydrogen phosphate) 19 mg copper (as sulfate) 1 mg zinc (as sulfate) 1 mg calcium magnesium inositol hexaphosphate 50 mg rutin 10 mg adenosine 1 mg choline bitartrate 50 mg The ingredients are mixed together and filled into capsule shells.

Beispiel 17 Brausetabletten.Example 17 Effervescent tablets.

Jede Tablette enthält: Dimethylaminoäthanol-orotat 25 mg Vitamin A 10000i. u.Each tablet contains: Dimethylaminoethanol orotate 25 mg of vitamin A. 10000i. u.

Vitamin B1 10 mg Vitamin B2 3 mg Vitamin Bs 5 mg Vitamin B12 5 µg Nicotinamid 10 mg Calcium pantotenat 10 mg Vitamin C 70 mg Vitamin D, 400 i.u. Vitamin B1 10 mg Vitamin B2 3 mg Vitamin Bs 5 mg Vitamin B12 5 µg Nicotinamide 10 mg Calcium pantotenate 10 mg Vitamin C 70 mg Vitamin D, 400 i.u.

Vitamin E 15 mg Calcium (als Glycerophosphat) 19 mg Magnesium (als Orotat) 7 mg Eisen (als Carbonat-saccharat) 2 mg Mangan (als Sulfat) 0,5 mg Phosphor (als Calciumglycerophosphat) 15 mg Kupfer (als Sulfat) 1 mg Zink (als Sulfat) 1 mg Calcium-Magnesium-Inosit-hexaphosphat 50 mg Rutin 10 mg Adenosin 50 mg Cholinbitartrat 50 mg Die Bestandteile werden mit einem Grundstoff für Brausetabletten vermischt und zu Tabletten gepreßt. Vitamin E 15 mg calcium (as glycerophosphate) 19 mg magnesium (as Orotate) 7 mg iron (as carbonate saccharate) 2 mg manganese (as sulfate) 0.5 mg phosphorus (as calcium glycerophosphate) 15 mg copper (as sulfate) 1 mg zinc (as sulfate) 1 mg calcium magnesium inositol hexaphosphate 50 mg rutin 10 mg adenosine 50 mg choline bitartrate 50 mg The ingredients are mixed with a base for effervescent tablets and pressed into tablets.

Beispiel 18 Creme, die 0,1% Dimethylaminoäthanol-orotat enthält.Example 18 Cream containing 0.1% dimethylaminoethanol orotate.

Komponente A) 100,0 6 Hauttett 120,0 g Gezeten E + 40,0 g Lanolin B.P.Component A) 100.0 6 skin fat 120.0 g Zezeten E + 40.0 g lanolin B.P.

1,5 g Propyl-p-hydroxybenzoat B.P. 1.5 g propyl p-hydroxybenzoate B.P.

Komponente B) 489,0 g Wasser 50,0 g Glycerin 2,0 g Sorhinsäure 1,0 g Dimethylaminoäthanol-orotat Komponente C) 200,0 g öllöslicher Placenta-Extrakt Komponente A wird auf dem Wasserbad zur Schmelze erhitzt, auf 40°C gekühlt und noch auf 40°C unter Rtihren.mit Komponente B erwärmt. Die Temperatur sollte nicht über 40°C steigen.Component B) 489.0 g water 50.0 g glycerol 2.0 g sorbic acid 1.0 g dimethylaminoethanol orotate component C) 200.0 g oil-soluble placenta extract Component A is heated to melt on the water bath, cooled to 40 ° C and still heated to 40 ° C with stirring with component B. The temperature shouldn't be over 40 ° C.

Komponente C wird anschließend hinzugegeben, gerührt, bis abgekühlt ist und schließlich dreimal in einer Walzenmühle behandelt. Component C is then added, stirred until cooled is and finally treated three times in a roller mill.

+) Nichtionisches wachsartiges Emulgiermittel des Öl-in Wasser-Type mit zugegebenem gesättigtem Fettalkohol.+) Nonionic, waxy emulsifier of the oil-in-water type with added saturated fatty alcohol.

Claims (12)

P a t e n t a n s p r ü c h eP a t e n t a n s p r ü c h e 1. Salze von Orotsäure und/oder Dihydrocrotsäure mit primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Aminen, wobei diese Amine mindestens eine andere hydrophile Gruppe im Molekül aufweisen.1. Salts of orotic acid and / or dihydrocrotic acid with primary, secondary or tertiary aliphatic amines, these amines at least one other hydrophilic Have group in the molecule. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Gruppe eine Hydroxy-, veresterte Hydroxy-, Carb oxy-, Amino- und Carbamoylgruppe umfaßt.2. Compounds according to claim 1, characterized in that the hydrophilic Group is a hydroxyl, esterified hydroxyl, carboxy, amino and carbamoyl group includes. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Amine Aminoäthanol und Mono- und Dialkylaminoäthanole sind.3. Compounds according to claim 2, characterized in that the amines Aminoethanol and mono- and dialkylaminoethanols are. 4. Verbindungen nach Anspruch ), dadurch gekennzeichnet, daß die Amine Methylaminoäthanol, Äthyaminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol und Methyläthylaminoäthanol sind.4. Compounds according to claim), characterized in that the amines Methylaminoethanol, ethylaminoethanol, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol and are methylethylaminoethanol. 5. Dimethylaminoorotat.5. Dimethylaminoorotate. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Orot- und/oder Dihydroorotsäure oder ein Salz davon mit einem primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Amin, das mindestens eine weitere hydrophile Gruppe trägt, oder einem Salz davon umsetzt, wodurch das Aminorotat und/oder -dihydroorotat gebildet wird.6. Process for the preparation of compounds of claim 1, characterized characterized in that one orotic and / or dihydroorotic acid or a salt thereof with a primary, secondary or tertiary aliphatic amine, the at least one carries further hydrophilic group, or a salt thereof converts, whereby the amino rotate and / or dihydroorotate is formed. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure und das Amin zusammen erhitzt werden.7. The method according to claim 6, characterized in that the acid and the amine are heated together. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem zugegebenen Lösungsmittel durchgefuhrt wird.8. The method according to claim 7, characterized in that the implementation is carried out in an added solvent. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser oder ein Alkenol, ein Ester, ein cyclischer äther oder ein substituiertes Amid ist.9. The method according to claim 8, characterized in that the solvent Water or an alkenol, an ester, a cyclic ether or a substituted one Amide is. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, Amylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ist.10. The method according to claim 9, characterized in that the solvent Methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, amyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, Is dimethylformamide or dimethylacetamide. 11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 6 - 10, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verehältnis des Amins zu der Säure 1:1 beträgt, oder ein Überschuß an dem Amin verwendet wird.11. The method according to any one of the preceding claims 6-10, characterized characterized in that the molar ratio of the amine to the acid is 1: 1, or an excess of the amine is used. 12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel.12. Use of the compounds according to claim 1 as active ingredients in pharmaceutical compositions together with a pharmaceutical carrier or Aids.
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