DE1815464A1

DE1815464A1 - New 3-Oxogonatrienes and Process for Their Manufacture

Info

Publication number: DE1815464A1
Application number: DE19681815464
Authority: DE
Inventors: Muller Dr-Ing Georges; Andre Pierdet
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1967-12-20
Filing date: 1968-12-18
Publication date: 1969-07-24
Also published as: IL31259A0; DK125590B; GB1255486A; NL6818212A; AT291447B; BE725412A; ES361641A1; SE342446B; CH500957A; OA03361A; BR6804946D0

Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ΑΘ8ΜΑΝΝ DR. R. KOENIQ8BEReER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUERDR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ΑΘ8ΜΑΝΝ DR. R. KOENIQ8BEReER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

MMTt und MI· 11MMTt and MI 11

ZUMPAT KOKKONTOi MONOHKN WIIZUMPAT KOKKONTOi MONOHKN WII

BANKKONTO I ANKHAiMH-AUPHKUMmBANK ACCOUNT I ANKHAiMH-AUPHKUMm

■ MONOHKN ·,■ MONOHKN ·,

45/30/si Oase 122545/30 / si oasis 1225

ROUSSEL-UCLAP, Paris, FrankreichROUSSEL-UCLAP, Paris , France

Neue 3-Oxo-gonatriene und Verfahren zu ihrer Herstellungο ncasitssBisHEssBaacsaEszsasaaisaBsasstsaassssssissszsiii [Zusatz zu Patent . _e», ... (Patentanmeldung P 1693238.0)]New 3-oxogonatrienes and process for their productionο ncasitssBisHEssBaacsaEszsasaaisaBsasstsaassssssissszsiii [addendum to patent. _e », ... (patent application P 1693238.0)]

In dem Hauptpatent . co ..» (Patentanmeldung P T6 93238„O) sind 3-Oxo-gonatriene der allgemeinen Formel IIIn the main patent. co .. »(patent application P T6 93238" O) are 3-oxogonatrienes of the general formula II

,OH,OH

(II)(II)

in der Π" einen niederen Alkylrest und H¹ einen niederen Kohlen wasserstoffrest bedeuten, .in the Π "is a lower alkyl radical and H ^{1 is} a lower hydrocarbon radical,.

beschrieben) die endokrine Eigenschaften besitzen.described) that have endocrine properties.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun neue 3-Oxo-gonatriene, die zur gleichen Familie der Steroide gehören, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft insbesondere 3-0x:o-gona-4-_l9i11~triene der allgemeinen Formel IThe present invention now relates to new 3-oxogonatrienes, which belong to the same family of steroids, and a process for the preparation of these compounds. The invention relates in particular to 3-0x: o-gona-4- _l 9i11 ~ trienes of the general formula I.

909830/1508909830/1508

(ι)(ι)

in der R den Rost einer organischen Carbonsäure.mit Ί bi3 Kohlenstoffatomen bedeuteb,in the R the rust of an organic carboxylic acid. with Ί bi3 Carbon atoms mean

Die der allgemeinen Forme1 X entsprechenden neuen Verbindungen besitzen interessante pharraakologioohe Eigenschaften« Sie besitzen insbosondero eine stark !»r^tüfciende Wirkung auf äxe Sekre tion»^ d-rrHjTophjNsengonadotropineJUißorileoi sind £sie viel länger wirksam»The general Forme1 X corresponding new compounds have interesting properties pharraakologioohe "They have insbosondero a strong!» R ^ tüfciende effect on äxe Secre tion "^ d-rrHjTophjNsengonadotropineJUißorileoi are £ them much longer effective"

Die erfindungsgemaßen Produkte sind bx*auchbar als .Antikonseptionsüiittel mit länge}? andauernder Wirkung_P In dar l'at w*.»iß man, daß die meisten dor gegenwärtig im Handel sa hältliehen Antikonzeptionsprodukto um vollständig wirksam und sicher z\i sein eine tägliche Einnahme erfordern, Bioae wiederholte Verabreichung von Produkten mit endokriner Wirkung erfolgt nicht ohne Nachteile, die von sekundären Effekten herrühren, die mit der permanenten ImrcrägnatioE des weiblichen Organismus verbunden sind* Außerdem ist z\\ bofürchben, daß jedea Vergaasen der Einnahme dieser Produkte zum Ausbleiben der Wii'ksamkeit in der Antikon™ zeptionsbehandlung führen kam?, οThe products according to the invention can also be used as. lasting effects _P in represents l'at w *. "you eat that most dor presently commercially sa holds borrowed Antikonzeptionsprodukto to completely effective and safe for \ i be a daily intake require Bioae repeated administration of products containing endocrine disrupters does not take place without disadvantages resulting from secondary effects associated with the permanent ImrcrägnatioE of the female organism * z \\ addition bofürchben that jedea Vergaasen taking came cause these products to the absence of Wii'ksamkeit in the Antikon ™ zeptionsbehandlung ?, ο

Es war nun erwünscht, nach -Produkten mit einer Antikonzeptionswirkung zu suchen, deren Verabreichung nicht mehr täglich erfolgen muß und deren Wirksamkeit über einen bedeutend längoren Zeitraum, beispielsweise einen Monab, andauert,It was now desirable to look for products with an anti-conception effect to look for, the administration of which no longer has to be carried out daily and whose effectiveness is significantly longer Period, for example a monab, lasts,

Andererseits ist es aus psychologischen und therapeutischen Gründen wenig wünschenawert, .Frauen erhöhte Dosiarungsaiiihaitavi an Antikonzeptionamitteln zu verabreichen, deren antiovulato-On the other hand, it's psychological and therapeutic Reasons not desirable, women increased dosage aiiihaitavi to administer contraception agents whose antiovulatory

9098 30/150 89098 30/150 8

ΒΑΪ5ΒΑΪ5

rl echo Wirkung ei dt auf tnelire^e Honate erctroclcf,. Bas führt au einer längexen tfiiteriK^clivttig dae Cycluo· Außerdem Immi dl© AntilEonseptionewirlnmg w£Is5?ö:a* elues Zoitsaiims 8XUutro'^n._P. dor bei vsrocliiefleneK üteauon floraTt variiert, iVaB es eolxwierig ist„ öle SicliQsheitßopamie dee Beoduk-öo au "boiwöeilea.rl echo effect ei dt on tnelire ^ e Honate erctroclcf ,. Bas leads au a längexen tfiiteriK ^ clivttig dae Cycluo · Furthermore Immi dl © AntilEonseptionewirlnmg w £ Is5? Ö: a * elues Zoitsaiims 8XUutro '^ n. _P. because at vsrocliiefleneK üteauon floraTt varies, iVaB it is awesome "oils SicliQsheitßopamie dee Beoduk-öo au" boiwöeilea.

erfinäiMißegemäßeix TorijiuAnsigen &«? allßsvaeixian iorciol eatsproehsa clioo&a "boiölen Beö:lngimgon_r sio eslauocn ein© g in gE'üöerQn Afegt&i&m. und bositssen gleioliaeiö.igerfinäiMißeg accordingeix TorijiuAnsigen & «? allßsvaeixian iorciol eatsproehsa clioo & a "boiölen Beö: lngimgon _r sio eslauocn a © g in gE'üöerQn Afegt & i & m. and bositssen gleioliaeiö.ig

etarlce xmä.l&^o^ cndawoiada Aktivität« so daß es nicht aöiiJ.g iot_c örhöh'äe Uosox\ rsu vetarlce xmä.l & ^ o ^ cndawoiada activity «so that it is not aöiiJ.g iot _c örhöh'äe Uosox \ rsu v

Die e3?.fin'luagoßösciße2i Veffliinaungea otelloii Oqb dar, V7as (r blatt alf3 ^ιΙ1«-Ηοηαΐβ-.ΙΜ'Λ1ο^Ι: boüeichnet liat. Es heimelt oicli da bei um rrodulitc, c&e lioi ·Γ;θ?/.π"^.ΊοΧι cisyasligsr Tewa^Eeioliung in einer TozMXtrQiEBEQßig gelingen Toßis ,jede Mö^Liöhiseit dThe e3? .Fin'luagoßösciße2i Veffliinaungea otelloii Oqb dar, V7as (r sheet alf3 ^ιΙ 1 «-Ηοηαΐβ-.ΙΜ'Λ1ο ^Ι: boüeichnet liat. There oicli da at um rrodulitc, c & e lioi? / .Γ; θ "^ .ΊοΧι cisyasligsr Tewa ^ Eeioliung in a TozMXtrQiEBEQässig Toßis succeed in every possibility d

Von den GS.-flndu^s(!^ii:UOon VsrbiBdangen das? allgenD.lnnn Foxnel I, die ein bcraomlwJOfj lEn"Sie3?-öfj£sO liocitKsiit sind .laabösondfi:?« zu nennen;From the GS.-flndu ^ s (! ^ Ii: UOon VsrbiBdangen das? AllgenD.lnnn Foxnel I, which a bcraomlwJOfj lEn "Sie3? -öfj £ sO liocitKsiit are .laabösondfi :?« to to name;

das ?™ΟΧΌ™13β~ϊ?Λ$ψ1~ϊ7&~κΐ\νΙν?/1Μ7Γ^^ da8 3-dscc~15ß-U^#tfUyl« 17«-l^!.tlaingrl« 17ß'"lmii^'y2_io^/-;^fi0??a«4·_f9»"i 1 trlcmt das ? ™ ΟΧΌ ™ 13β ~ ϊ? Λ $ ψ1 ~ ϊ7 & ~ κΐ \ νΙν? / 1Μ7Γ ^^ da8 3-dscc ~ 15ß-U ^# tfUyl «17« -l ^! .tlaingrl «17ß '" lmii ^' y2 _i o ^ / -; ^f i0 ?? a «4 · _f 9» "i 1 trlcmt

das 3«0AO»13ß--äi^;f:i-47c'-iv^:li?-j-l«17ß-pfc.o^Mae6 1-das 3 «0AO» 13ß - äi ^; f: i-47c'-iv ^: li? -j-l «17ß-pfc.o ^ Mae6 1-

trion.trion.

Daß erfindungßgemüJBo Tor^olison eiis? H©rstö3=3.Tms döa? Verbindungen dor allgomelnen JTossßel I ist im wocentXionen dadurch gelnenn«· zoiohnei;, daß kos das 5-OxO"13ß^raKthyl«17a"Ü.tßiayl'-17ß-'Iiydrosy«=· -gona->4-«9i-11~tviQn mit oinom ftmlcülonelXen Boj.'.lvai3 einer organischen GarbonGänre mit 1 bin 18 KoJJlenstoffatomen, wie e.B. dom Anhydrid oder dem Chlorifl, verootert. Das folgende Bo.inplol αοΧΙ (",ie BrX'indwag erläutern, ohue cieThat inventive Bo Tor ^ olison egg is? H © rstö3 = 3.Tms döa? Compounds dor allgomelnen JTossßel I is characterized wocentXionen gelnenn "· zoiohnei ;, that kos the 5-oxo" 13ß ^ra Kthyl "17a"Ü.tßiayl'-17-'Iiydrosy"= · -gona->4-" 9i 11 ~ tviQn with oinom ftmlcülonelXen Boj. '. lvai3 of an organic garbon goose with 1 bin 18 carbon atoms, such as eB dom anhydride or the chlorifl. The following Bo.inplol αοΧΙ (", ie BrX'indwag explain, ohue cie

809830/1508809830/1508

BAt ORIGINALBAt ORIGINAL

-4- 1816464-4- 1816464

Beispielexample

Herstellung dee ^-Qa:o~13ß»äthyl»17bt-«äthipyl"17ß-aoetoxy>gona«»Manufacture dee ^ -Qa: o ~ 13ß »ethyl» 17bt- «äthipyl" 17ß-aoetoxy> gona «» 4.9.11-trlen,4.9.11-trlen,

Io JO ocm Essigsäure löat man 1,46 g 3-Oxo-13ß~äthyl-17aäthinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-tpien, fügt 6 cc» einer Mischung aus Bssigsäureanhydrid und Schwefelsäure zu. Man rührt 2 3/4 Stunden lang unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur. Man gießt die ReaktionsKischung unter Rühren und unter Stickstoff in eine Mischung aus einer wässrigen gesättigten Hatriumbicarbonatlösung und Eis, rührt anschließend 60 Minuten lang* Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwasser und trocknet ihn unter Vakuum« Man erhält 1,55 β &*r rohen Verbindung, die man durch Chroma« trographie an Silikagel, Elution mit einer Benzol/£thylacetat (7/3)-Miachung_t Abdampfen des Löaungemittele und Umkristallisa·* tion de« trockenen Rückstands in einer Xther/Isopropyläther-(2/1)-IIi»chune reinigt; nan erhält 1,09 g 3-Oxo~13ß-äthyl-17fcäthinyl-17fi-aoet oxy-gona-4,9*11 -trien.1.46 g of 3-oxo-13β-ethyl-17aethinyl-17β-hydroxy-gona-4,9,11-tpien are dissolved, 6 cc of a mixture of acetic anhydride and sulfuric acid are added. The mixture is stirred for 2 3/4 hours under nitrogen at ambient temperature. The reaction mixture is poured, with stirring and under nitrogen, into a mixture of an aqueous saturated sodium bicarbonate solution and ice, then stirred for 60 minutes * The precipitate is filtered off, washed with water until the wash water is neutral and dried under vacuum «One obtains 1 , 55 & β * r crude compound, which is obtained by Chroma "elution trographie on silica gel with benzene / £ thylacetat (7/3) _t -Miachung evaporation of Löaungemittele and Umkristallisa · * tion de" dry residue in a Xther / isopropyl ether - (2/1) -IIi »chune cleans; nan receives 1.09 g of 3-Oxo ~ 13ß-ethyl-17fcäthinyl-17fi-aoet oxy-gona-4,9 * 11 -triene.

Das Produkt liegt in form eines blaßgelben Feststoffs vor; es ist in Alkohol und Chloroform löslich, in Ither wenig löslich und in Wasser unlöslich. Sein Schmelzpunkt, beetteat auf dem Eofler-Block, beträgtThe product is in the form of a pale yellow solid; it is soluble in alcohol and chloroform, sparingly soluble in ither and insoluble in water. Its melting point, beetteat on the Eofler block, is

r. . 165 - 165,5⁰O.r. . 165 - 165.5 ⁰ O.

Sein Xfccfawert bvtrlgt CoIq⁰ « + 81,5° (c - 1 %, lthanol). /baum für O₂₃H₂₆O₃ (350,44) ber.i σ 78,82 H 7»48 gef.i 78,5 7,7 % Its Xfccfa value is CoIq ⁰ «+ 81.5 ° (c - 1%, ethanol). / tree for O ₂₃ H ₂₆ O ₃ (350.44) calc.i σ 78.82 H 7 »48 found i 78.5 7.7 %

I.Rο-Spektrum (Chloroform) Vorhandensein τοη Acetat bei 1 742 cm"*¹ 0-0, komplex bei 1 658 cm""¹ und 1 643 cm"¹ -O-0- bei 1 572 cm"¹ bei 3 300 cm"¹ I.Rο spectrum (chloroform) presence τοη acetate at 1,742 cm "* ¹ 0-0, complex at 1,658 cm"" ¹ and 1,643 cm" ¹ -O-0- at 1,572 cm " ¹ at 3,300 cm " ¹

U.V.-Spektrum (Ithanol) ^ * UV spectrum (ethanol) ^ *

D»i 236 mu E. - 172D »i 236 must E. - 172

Inflexion bei etwa 270 mu E_1(Jm - 96Inflexion at about 270 mu E _{1 (Jm} - 96

laax· b«i MO au E^ " 846, dae entsprichtlaax · b «i MO au E ^" 846, dae corresponds to

I * ^ ^ ._'..- J⁰® i" 29 600I * ^ ^ ._'..- J ⁰ ® i "29 600

S09i30/150£S09i30 / £ 150

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschriebene As far as is known, this compound is not described in the literature

Das Ausgangsprodukt, das 3-^o-13ß-athyl-'i7x-äthinyl-17ßhydroxy-gona-^^i^-trien "wird nach dem in der belgischen Patentschrift 679 368 beschriebenen Verfahren erhalten.The starting product, the 3- ^ o-13ß-ethyl-'i7x-äthinyl-17ßhydroxy-gona - ^^ i ^ -trien "is obtained according to the process described in Belgian patent 679,368.

Ausgehend von ButtersaureauhycLrid erhält man nach der oben beschriebenen Methode das 3-Oxo-13B-äthyl-i7a-äthinyl-17B-butyryloxy-gana-4-,9,11-trien und ausgehend von Phenylesaigsäureanhydrid erhält man dae 3~Qxo-i3ß~äi;hyl-17a-äthinyl-17ß-phenylacetoxy-gona-4,9j13-trien„ Starting from butyric acid chloride, one obtains according to the method described above Method the 3-oxo-13B-ethyl-i7a-ethinyl-17B-butyryloxy-gana-4-, 9,11-triene and starting from phenyl acetic anhydride one obtains the 3 ~ Qxo-i3ß ~ ai; hyl-17a-ethinyl-17ß-phenylacetoxy-gona-4,9j13-triene "

Soweit bekannt, sind diese beiden Verbindungen in der Literatur nicht beschriebenοAs far as is known, these two compounds are in the literature not described ο

Wie bereits weiter oben angegeben wurdet besitzen die der allgemeinen Formel X entsprechenden neuen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine stark bremsende Wirkung auf die Hypophysensonadotropinsekr et ionen auf ο Außerdem zeigen sie eine vial langer andauernde Wirkung»As stated above, those of the general Formula X corresponding new compounds with interesting pharmacological properties. In particular, they have a strong retarding effect on the pituitary sonadotropin secretions on ο they also show a vial long lasting effect »

Sie können zur Behandlung des Prostataadenoms, der Hyperandrogenie, der Akne, dea Hirsutismus und der Anzeichen von Hyperöetrogenie verwendet werden. Sie können außerdem Verwendung finden bei der Behandlung von Sterilitäten, Diaaenorrhoen, Ovarialdjstrophier durch Huhigstellung der Eierstöcke als Folge einer therapeutischen Ovulationshemmung.They can be used to treat prostate adenoma, hyperandrogenia, acne, dea hirsutism and the signs of hyperoetrogenia. They can also be used in the treatment of sterility, diaaenorrhoea, ovarian dystrophy by lowering the ovaries as a result of therapeutic ovulation inhibition.

Die der allgemeinen Formel I entsprechenden Ester des 3-Qxo-13ß-äthyl~17a-äthinyl-17ß-hydroxy-gona-*_t9t11-triens werden auf oralem, perlingualem, transcutaneii, rectalem oder lokalem Weg in topischen Anwendungen angewendet. Sie können in Form von injLsierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgepackt in Ampullen, Fläschchen zur mehrfachen Einnahme, Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Pomaden und Lotionen vorliegen.The esters of 3-Qxo-13ß-ethyl ~ 17a-ethinyl-17ß-hydroxy-gona- * _t 9t11-triens corresponding to the general formula I are used in the oral, perlingual, transcutaneous, rectal or local way in topical applications. They can be in the form of injectable solutions or suspensions, packaged in ampoules, multiple dose vials, tablets, coated tablets, sublingual tablets, capsules, suppositories, creams, pomades and lotions.

909830/150«909830/150 «

Di· nut »liehe Dosierung staffelt sich zwischen O_f5The nutritive dosage is staggered between O _f 5

100 ag pro Einnahme bei dea Erwachsenen Je nach Verabraichunga·100 ag per intake for adults depending on the administration art und therapeutischer Indikation.type and therapeutic indication.

Die pharmazeutischen Präparate, wie injisierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, unhüllte Tabletten» Sublingualtabletten, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Pomaden und Lotionen werden nach üblichen Verfahren hergestellt.The pharmaceutical preparations, such as injectable solutions or Suspensions, tablets, uncoated tablets »Sublingual tablets, capsules, suppositories, creams, pomades and lotions are produced according to the usual processes.

£03870/ ι£ 03870 / ι

Claims

Patent aneprücheClaim a patent

1. 5-aro-eona-4,9i*t1-triMi·, e*fcemieeickiiet durch die aein« Fomel1. 5-aro-eona-4,9i * t1-triMi ·, e * fcemieeickiiet by the aein «Formula

in dar R den Beat einer organisch en OarbonaJhir* Mit 1 bia 18 Iolilenfltof^ttKJ»en bedeutet.in dar R the beat of an organic OarbonaJhir * With 1 bia 18 Iolilenfltof ^ ttKJ »en means.

3.
trien

trian.

Yerf honor nr leratellunc der 3 «<Xko- ^ OB« -4 _t 9 _t 11rtriM · Aer

in der S den Beet einer organischen Oarboaeture mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch geltennseleaaet, 6*1 «anν dae 3-Oxo~i3ß^thjl^7o-athiJijl-17ß-hjdr03ty-fea»^_l9_#11*tri«nin the S denotes the bed of an organic obaeture with 1 to 16 carbon atoms, which means that 6 * 1 «anν dae 3-Oxo ~ i3ß ^ thjl ^ 7o-athiJijl-17ß-hjdr03ty-fea» ^ _l 9 _# 11 * tri « n mit einem fvjiktioiiellen Derirat einer organiechen Carbonaiurewith a fictional derivative of an organic carbonaiure

-899130/1508-899130/1508

ait 1 bi« 18 Kohlenstoffatomen verestert.esterified with 1 to 18 carbon atoms.

6. Therapeutische Zusammensetzungen, dadurch gekenn»eichnet, daß ei« mindestens eine Verbindung genau Anspruch 1 und einen pharmaseutiechen Hilfsetoif enthalten«6. Therapeutic compositions, characterized thereby, that ei «at least one compound exactly claim 1 and one pharmaceutical auxiliary kit included "

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