DE1811581C

DE1811581C - 6-Methy 1-8-bismuth-hydroxy-quinoline

Info

Publication number: DE1811581C
Authority: DE
Inventors: Eugene Issy les Moulineaux; Vilarel Danyele Yvette Chantilly; Debrie Roger Lucien Dipl.-Ing. Brenouille; Riviere (Frankreich)
Original assignee: Fa. Ugine Kuhlmann, Paris
Publication date: 1971-12-02

Description

I 81 II 81 I.

Die Erfindung betrifft das neue 6-Methyl-K-wismuthydroxy-chinolin der FormelThe invention relates to the new 6-methyl-K-bismuth hydroxy-quinoline the formula

H₁C -H ₁ C -

O OHO OH

BiBi

OHOH

das gegen Bakterien wirksam ist und zur Behandlung von Diarrhöe dient.effective against bacteria and used to treat diarrhea.

Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit des erfindungsgemäßen o-Methyl-S-wismuthydroxy-Chinolins (I) gegenüber dem aus der französischen Patentschrift 5077 M bekannten 5-Chlor-8-wismuthydroxy-chinolin (II) der FormelTo demonstrate the therapeutic superiority of the o-methyl-S-bismuth-hydroxy-quinoline according to the invention (I) compared to the 5-chloro-8-bismuth hydroxyquinoline known from French patent 5077 M (II) of the formula

ClCl

den Keimen hergestellt, und mit Hilfe eines Meunier-Elektrophotometers wurde ihre Dichte bestimmt. Anschließend wurde ein Volumen X dieser Suspension der Kulturbouillon zugegeben, so daß eine Bakterienkontentration von 2 Millionen Keimen pro Milliliter erhalten wurde.the germs produced, and with the help of a Meunier electrophotometer their density was determined. A volume X of this suspension of the culture broth was then added so that a Bacterial concentration of 2 million germs per Milliliters was obtained.

5 ml des auf diese Weise beimpften Milieus wurden in jedes der Versuchsröhrchen gegeben, die schon 1 ml der Suspensionen des zu untersuchenden Pm-5 ml of the medium inoculated in this way were added to each of the test tubes which had already 1 ml of the suspensions of the Pm to be examined

dukls mit verschiedenen Konzentral nen enthielten, und dann wurde das Volumen jedes i ihrchens durch Zugabe von 5 ml sterilem destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt, so daß ein beimpftes Milieu mit 1 Million Keimen pro Milliliter erhalten wurde.contained dukls with different corporations, and then the volume of each of them was made up by adding 5 ml of sterile distilled water 10 ml made up so that an inoculated medium with 1 million germs per milliliter was obtained.

VersuchsergebnisseTest results

In der nachfolgenden Tabelle sind die minimalen bakteriostatischen Konzentrationen der Produkte I und Il in μβ/ιη! angegeben.The table below shows the minimum bacteriostatic concentrations of products I. and Il in μβ / ιη! specified.

O OHO OH

I/I /

BiBi

OHOH

wurden Vergleichsversuche durchgeführt, in denen als Bakterien der grampositive Kokkus Staphylococcus aureus Oxford und das gramnegative Stäbchen Klebsieila pneumoniae (Pneumobacillus) verwendet wurden.Comparative experiments were carried out in which the gram-positive coccus Staphylococcus aureus Oxford and the gram-negative stick Klebsieila pneumoniae (Pneumobacillus) were used became.

Durchführung des VersuchsCarrying out the experiment

Unter starkem Rühren wurde eine Suspension von 20 mg des zu untersuchenden Produkts in 10 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Propylenglykol und Wasser hergestellt. Durch Verdünnen dieser Suspension mit einer Mischung aus gleichen Teilen Propylenglykol und Wasser wurde anschließend eine Reihe von Suspensionsproben mit abnehmenden Konzentrationen an zu untersuchendem Produkt hergestellt, und 1 ml dieser verdünnten Suspensionsproben wurde in Versucrisröhrchen gegeben. Ein Vergleichsröhrchen enthielt 1 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Propylenglykol und Wasser ohne Antiseptikum und diente als Nachweis, daß Propylenglykol allein keinerlei Aktivität gegenüber den Kulturen aufwies.With vigorous stirring, a suspension of 20 mg of the product to be examined in 10 ml of a Mixture made from equal parts propylene glycol and water. By diluting this suspension with a mixture of equal parts propylene glycol and water was then a series of suspension samples with decreasing concentrations of the product to be tested, and 1 ml of these diluted suspension samples was placed in Versucris tubes. A comparison tube contained 1 ml of a mixture of equal parts propylene glycol and water without an antiseptic and served as evidence that propylene glycol alone had no activity against the cultures.

KulturmilieuCultural milieu

Es wurde eine gesalzene, peptonisierte Bouillon der folgenden Zusammensetzung verwendet:A salted, peptonized broth with the following composition was used:

Bakteriologisches Pepton 10 g _fc Bacteriological peptone 10 g _fc Liebig-Fleischextrakt 5 gLiebig meat extract 5 g Natriumchlorid 5 gSodium chloride 5 g Destilliertes Wasser ad 1000 mlDistilled water to 1000 ml Herstellung der BakteriensuspensionPreparation of the bacterial suspension

In sterilem destilliertem Wasser wurde eine homogene Suspension von aus einer 24 Stunden alten Kultur auf einem Agar-Agar-Nährmedium stammen*A homogeneous suspension of a 24 hour old was made in sterile distilled water Culture originate on an agar-agar nutrient medium *

Produktproduct

Anzahl der Versuche StaphylococcusNumber of attempts Staphylococcus

10
>50 <IO010
> 50 <IO0

I'neumobacillu·,I'neumobacillu,

10
10010
100

Aus den vorstehend wiedergegebenen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Wismutverbindung (I) hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Wirksamkeit fünf- bis zehnmal aktiver ist als die aus der französischen Patentschrift 5077 M bekannten Wismutverbindung (II).From the above results, it can be seen that the bismuth compound of the present invention (I) is five to ten times more active in terms of its bacteriostatic effectiveness than that from the French patent 5077 M known bismuth compound (II).

Diese therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung war für den Fachmann im Hinblick auf die große strukturelle Ähnlichkeit der beiden untersuchten Verbindungen außerordentlich überraschend. This therapeutic superiority of the compound of the invention was apparent to those skilled in the art extremely surprising to the great structural similarity of the two compounds examined.

Es wurde die Toxizität von 6-Methyl-8-wismuthydroxy-chinolin (I) und von S-Chlor-B-wismuthydroxy-chinolin (II) durch orale Verabreichung an Mäusen bestimmt. Die Produkte waren in einer IO%igen Gummiarabikumlösung suspendiert.The toxicity of 6-methyl-8-bismuth-hydroxy-quinoline (I) and of S-chloro-B-bismuth-hydroxy-quinoline was determined (II) determined by oral administration to mice. The products were suspended in a 10% gum arabic solution.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: The results are compiled in the following table:

Produktproduct

IlIl

Dosis
(in rug kg)dose
(in rug kg)

2 5002,500

50005000

1000010,000

2 5002,500

50005000

1000010,000

Zahl der MäuseNumber of mice

10
10
1010
10
10

Sterblichkeitmortality

3 lage nach
Verabreichung3 position after
administration

0
0
I0
0
I.

0
0
00
0
0

Die Ergebnisse zeigen, daß beide Verbindungen a'.oxisch sind, wenn sie in sehr hohen Dosen von 5000 mg/kg verabreicht werden. Beide Verbindungen sind hinsichtlich ihrer Toxizität praktisch gleich' wertig.The results show that both compounds are a'.oxic when used in very high doses of 5000 mg / kg can be administered. Both compounds are practically the same in terms of toxicity ' significant.

I 81 I 581I 81 I 581

H e ί s ρ ί e IH e ί s ρ ί e I

25 Teile kristallisiertes Wismutnitrat werden in l-ösung gebracht in 21) Volumteilcn destilliertem Wasser, dem 4 Volumteile Salpetersäure mit 40 Be zugegeben wurden. 8 Teile frisch destilliertes 6-Methyl-8-hydroxychinolin werden in Lösung gebracht in einem Gemisch von 100 Volumteilen destilliertem Wasser, dem 1,5 Volumteile Schwefelsäure mit 66 Be zugegeben wurden. Man verdünnt mit 100 Volumleilen destilliertem Wasser. Man gibt die zweite Lösung der ersten zu und neutralisiert das Gemisch durch die Zugabe von ungefähr 130 Volumteilen einer !0%igen Natriumcarbonatlösung. Man bringt das Gemisch zum Kochen und überprüft den pH-Wert. Dieser sollte um 7 sein. Man filtriert die Ausfällung, Wäscht bis zur Ausscheidung des Nitrats und trocknet. Man erhält 20 Teile goldgelbes Pulver, das in Wasser, Alkohol, Fetten und schwach alkalischen Lösungen Unlöslich ist. Es löst sich unter Gelbfärbung in stark tauren Lösungen.25 parts of crystallized bismuth nitrate are dissolved in 21) parts by volume of distilled Water to which 4 parts by volume of nitric acid with 40 Be have been added. 8 parts of freshly distilled 6-methyl-8-hydroxyquinoline are brought into solution in a mixture of 100 parts by volume of distilled water, 1.5 parts by volume of sulfuric acid with 66 Be were admitted. Dilute with 100 volumes of distilled water. One gives the second Solution to the first and neutralize the mixture by adding about 130 parts by volume a! 0% sodium carbonate solution. Bring the mixture to a boil and check the pH. This should be at 7. The precipitate is filtered off, washed until the nitrate has separated out and dried. 20 parts of golden yellow powder are obtained, which in water, Alcohol, fats and weakly alkaline solutions are insoluble. It dissolves in strong yellowing tauren solutions.

Molekulargewicht = 401.Molecular weight = 401.

Analyse:Analysis:

Errechnet:Calculated:

C 29,92, H 2,49, N 3,50, Ui 52,11, ö-Methyl-S-hydroxychinolin 39,65%; ^s gefunden:C 29.92, H 2.49, N 3.50, Ui 52.11, δ-methyl-S-hydroxyquinoline 39.65%; ^s found:

C 29,23, H 2,50, N 3,8, Bi 52,8, 6-Methyl-8-hydroxychiiu)|in 39,6%. C 29.23, H 2.50, N 3.8, Bi 52.8, 6-methyl-8-hydroxychiiu) | in 39.6%.

Die Feststellung von o-Methyl-S-hydroxychinolin ίο erfolgt über den Schmelzpunkt, der bei 95 bis 96°C liegt (Maquenne-Block).The finding of o-methyl-S-hydroxyquinoline ίο takes place above the melting point, which is 95 to 96 ° C lies (maquenne block).

Claims

Claim:

6-methyl-8-bismuth-hydroxy-quinoline of formula 15