DE1668427C3 - 6-isobornyl-3,4-dlmethylphenol - Google Patents
6-isobornyl-3,4-dlmethylphenolInfo
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Description
In einem mit Rückflußkühler und Thermometer versehenen Zweihalskolben schmilzt man 10011 34-Xylenol und 150 g Camphen, dann gibt man 10 g Zinn(lV)-chlorid in kleinen Anteilen zu. Die Tenv peratur wird 4 Stunden lang zwischen 70 und 8O0C behalten. Nach dieser Zeit läßt man das Reaktionsaemisch abkühlen und gibt 300 cm3 Benzol und 300 cm3 Wasser zu. Man dekantiert die wäßrige Schicht ab und wäscht die obenstehende organische Schicht zuerst mit 1200 cm3 10%iger Kalilauge und dann mit Wasser bis zur Neutralität.10011 34-xylenol and 150 g of camphene are melted in a two-necked flask equipped with a reflux condenser and thermometer, then 10 g of tin (IV) chloride are added in small portions. The Tenv temperature is kept for 4 hours between 70 and 8O 0 C. After this time, the reaction mixture is allowed to cool and 300 cm 3 of benzene and 300 cm 3 of water are added. The aqueous layer is decanted and the above organic layer is washed first with 1200 cm 3 of 10% strength potassium hydroxide solution and then with water until neutral.
Dann verdampft man das Benzol und destilliert das verbleibende Gemisch. Man fängt die zwischen 203 und 223" C unter 200 mm Quecksilber übergehende Fraktion auf und kristallisiert diese Fraktion aus: Petroläther um.The benzene is then evaporated and the remaining mixture is distilled. You catch them between 203 and 223 "C below 200 mm of mercury and this fraction crystallizes from: petroleum ether to.
100 mc des aus dieser Umkristallisation erhaltenen Produktes werden in 10 ml Hexan gelöst Diese Lösung wird langsam auf eine Aluminiumoxyd-Kolonne von 20 cm Länge und 16 mm 0 aufgegeben, die 20 g Aluminiumoxyd Tür die Chromatographie enthält. Anschließend eluiert man mit Benzol und fängt eine Fraktion des Eluats nach Ablauf von 2 ml nach dem Erscheinen des Produkts im bluat auf. Die Anwesenheit des Produkts zeigt sich durch die Farbreaktion, die man mit einem Gemisch aus einem Tropfen einer 2%igen Eisenperchloratlösung und zwei Tropfen einer 5%igen Kaliumferricyanidlösung erhält.100 mc of that obtained from this recrystallization Product are dissolved in 10 ml of hexane. This solution is slowly transferred to an aluminum oxide column of 20 cm in length and 16 mm in diameter, which contains 20 g of aluminum oxide door the chromatography. It is then eluted with benzene and a fraction of the eluate is collected after 2 ml have elapsed the appearance of the product in bluat. The presence of the product is evidenced by the color reaction that you get with a mixture of a Drops of a 2% iron perchlorate solution and two drops of a 5% potassium ferricyanide solution receives.
Man fängt 18 ml einer ersten Fraktion auf, verwirft dann eine Fraktion von 2 ml und fängt anschließend wieder 20 ml einer letzten Fraktion auf.18 ml of a first fraction is collected, then a 2 ml fraction is discarded and then collected again 20 ml of a last fraction.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels ergibt die erste Fraktion ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96 C und die letzte Fraktion ein Produkt, dessen Schmelzpunkt bei 86 bis 88 C liegt.After the solvent has been distilled off, the first fraction gives a product with a melting point from 94 to 96 ° C and the last fraction a product with a melting point of 86 to 88 ° C.
Das Produkt der ersten Fraktion entspricht 6-Isobornyl-3,4-dimethylphenol. Das Produkt der zweiten Fraktion ist das Isomere, 6 - Exo - isocamphanyl-3,4-xylenol. The product of the first fraction corresponds to 6-isobornyl-3,4-dimethylphenol. The product of the second fraction is the isomer, 6 - exo - isocamphanyl-3,4-xylenol.
Die neue Verbindung wird durch folgende charakteristische Daten definiert:The new connection is defined by the following characteristic data:
1. Schmelzpunkt: 94 96 C.1. Melting point: 94 96 C.
2. Gaschromatographie:
Apparatur: Perkin -Elmer F 20.
Kolonne: Apiezon M.
Kolonnentemperatur: 240 C.
Trägergas: Stickstoff 40 ml min.
Lösung in Chloroform.
Retentionszcit: 10 min, 42 see. 2. Gas chromatography:
Apparatus: Perkin-Elmer F 20.
Column: Apiezon M.
Column temperature: 240 C.
Carrier gas: nitrogen 40 ml min.
Solution in chloroform.
Retention time: 10 min, 42 seconds.
3. Dünnschichtchromatographie:3. Thin layer chromatography:
An Kieselgel von 250 Mikron, das 30 Minuten bei 120 C aktiviert wurde.
Laufmittel: Benzol.
Temperatur: 22 C.
RrWert: 0,68.On 250 micron silica gel activated at 120 C for 30 minutes.
Mobile phase: benzene.
Temperature: 22 C.
R r value: 0.68.
4. Kernmagnetisches Resonanzspektrum:4. Nuclear magnetic resonance spectrum:
Die NMR-Spektren der in Deuterochloroform gelösten Verbindungen wurden in der Apparatur Varian A-60 gemessen, und die in Λ-Einheiten angegebenen Werte der chemischen Verschiebung sind in ppm ausgedrückt, ausgehend von der Bande des Tetramethylsilans. das als Bezugswert Null herangezogen wurde. The NMR spectra of the compounds dissolved in deuterochloroform were recorded in the apparatus Varian A-60 and the chemical shift values given in Λ units are expressed in ppm starting from the tetramethylsilane band. which was used as a reference value of zero.
6-lsobornyl-3,4-dimethylphenol (Fig. I)6-isobornyl-3,4-dimethylphenol (Fig. I)
Bei 7,03 und 6,51 ppm, 2 Singuletts, die 2 aromatischen, in para-Stellung zueinander stehenden Wasserstoffatomen entsprechen.At 7.03 and 6.51 ppm, 2 singlets, the 2 aromatic, correspond to hydrogen atoms in the para position to one another.
Bei 4,60 ppm, die Bande eines HydroxylwasserstofTs, der gegen Deuterium austauschbar ist.At 4.60 ppm, the band of a hydroxyl hydrogen, which is exchangeable for deuterium.
Bei 3,08 ppm, ein Triplett, das dem Benzylwasserstoft" entspricht, der in 2-Stellung des Isobornanrings steht und das auf Wechselwirkung mit zwei anderen Protonen zurückzuführen ist, mit einer identischen Konstante (J = 8,5 Hertz).At 3.08 ppm, a triplet that corresponds to the benzyl hydrogen " corresponds to that in the 2-position of the isobornane ring and that is due to interaction with two other protons, with an identical one Constant (J = 8.5 Hertz).
Bei 2,15 ppm einheitliche Bande der aromatischen Methylgruppen.Uniform band of aromatic methyl groups at 2.15 ppm.
Zwischen 1 und 1,90 ppm: Wasserstoffaiom des alicycJischen Rings.Between 1 and 1.90 ppm: hydrogen atom des alicycJic rings.
Zwischen 0,78 und 1,05 ppm: 3 tertiäre Methylgruppen. Between 0.78 and 1.05 ppm: 3 tertiary methyl groups.
Dieses kernmagnetische Resonanzspektrum stimmt gut mit der folgenden räumlichen Struktur des 6-1 sobornyl-3,4-xytenols überein:This nuclear magnetic resonance spectrum agrees well with the following spatial structure of 6-1 sobornyl-3,4-xytenol match:
CH3 CH 3
H1C-CH-CHH 1 C-CH-CH
Die bakteriostatische Aktivität der neuen erfindungsgemäßen Verbindung wurde durch die folgenden Verbuche verdeutlicht.The bacteriostatic activity of the new invention Connection was made clear by the following updates.
1. Bakteriostatische Aktivität des 6-Isobornyl-3,4-dimethylphenols im Vergleich zu dem Produktaemisch nach DT-AS 11 84 7571. Bacteriostatic activity of 6-isobornyl-3,4-dimethylphenol compared to the product mix according to DT-AS 11 84 757
a) Prüfungsmethode »Mikrobenfüllhalter«a) Test method »microbe fountain pen«
Nach dieser Methode werden wachsende Verdünnungen der zu prüfenden Verbindung in einem Spezialnährboden in Petrischalen hergestellt. Diese Nährböden werden in parallelen Linien mit verschiedenen Keimen angeimpft.According to this method, increasing dilutions of the compound to be tested are placed in a special nutrient medium produced in petri dishes. These culture media are in parallel lines with different Inoculated to germs.
Zu diesem Zweck waren die Keime vorher auf Nährböden der folgenden Zusammensetzung geimpft worden:For this purpose, the germs were previously inoculated on nutrient media with the following composition been:
Muskelfleisch 500 gMuscle meat 500 g
Pepton 10 gPeptone 10 g
NaCl 5 gNaCl 5 g
Agar-Agar 15gAgar-agar 15g
Wasser 1000 cm3 Water 1000 cm 3
Die Nährböden wurden 24 Stunden lang im Wärmeschrank bei 37°C gehalten und dann im Kühlschrank aufgehoben.The culture media were left in the oven for 24 hours kept at 37 ° C and then stored in the refrigerator.
Mit Hilfe einer Platinöse wurden Bakterienkolonien den Nährböden entnommen und auf Nährbouillon der folgenden Zusammensetzung übertragen:With the help of a platinum loop, bacterial colonies were removed from the nutrient media and placed on nutrient broth of the following composition:
Muskelfleisch 500 gMuscle meat 500 g
Pcpton 10 gPcpton 10 g
NaCl 5 jiNaCl 5 ji
Wasser 1000 cm3 Water 1000 cm 3
Nach 24stündigem Stehenlassen im Wärmeschrank bei 37 C wurde die Bouillon als Stammlösung verwendet. After standing in a heating cabinet at 37 ° C. for 24 hours, the broth was used as the stock solution.
Es wurden außerdem Ausgangslösungen hergestellt, die 20 mg/cm3 der zu prüfenden Verbindung iu Äthylenglykol als Lösungsmittel enthielten.Starting solutions were also prepared which contained 20 mg / cm 3 of the compound to be tested iu ethylene glycol as solvent.
Durch aufeinanderfolgende Verdünnungen wurden Konzentrationen von 10 mg/cm3, 5 mg/cm3 usw. erhalten.Concentrations of 10 mg / cm 3 , 5 mg / cm 3 , etc. were obtained by successive dilutions.
Daraufhin wurden sogenannte Nährböden »für Antibiotika« auf Basis von Agar-Agar in Petrischalen hergestellt.As a result, so-called culture media "for antibiotics" based on agar-agar were placed in Petri dishes manufactured.
Fleischextrakt nach Liebig U5gMeat extract according to Liebig U5g
Hefe-Autolysat 3 gYeast autolysate 3 g
Pepton 6 gPeptone 6 g
Natriumchlorid 5 gSodium chloride 5 g
Wasser 11Water 11
Agar-Agar 15gAgar-agar 15g
Dinatriumphosphat 9,3 gDisodium phosphate 9.3 g
Monokaliumphosphat 0,7 gMonopotassium phosphate 0.7 g
Glucose, rein 2üGlucose, pure 2u
End-pH-Wert 7,4Final pH 7.4
Diese Nährböden werden im Wasserbad auf eine Temperatur von etwa 50 C gebracht, um sie zu verflüssigen, und im Verhältnis von 28,5 cm3 je 1,5 cm3 mit den vorbereiteten verdünnten Lösungen vermischt. These nutrient media are brought to a temperature of about 50 ° C. in a water bath in order to liquefy them and mixed with the prepared diluted solutions in a ratio of 28.5 cm 3 per 1.5 cm 3.
Der Nährboden wird nach der Homogenisierung in eine sterile Petrischale gegossen. Man erhält so eine Serie in Petrischalen gegossener Nährböden, die verdünnte Lösungen mit wachsendem Gehalt der zu prüfenden Verbindung enthalten.After homogenization, the nutrient medium is poured into a sterile Petri dish. You get so a series of culture media poured into Petri dishes, the diluted solutions with increasing content of to testing compound included.
Nach der Verfestigung der Nährböden werden diese 1 Stunde lang bei 37 C im Wärmeschrank getrocknet. After the nutrient media have solidified, they are dried in a heating cabinet at 37 ° C. for 1 hour.
Kapillar ausgezogene Fasteurpipetten wurden mit dem Stammedium gefüllt, das aus der Nährbouillon bestand, in welcher sich die Kultur des betreffenden Keims befand. Das Animpfen der Nährböden erfolgte in parallelen Linien. Auf diese Weise wurde in jeder Petrischale e«n Gitter aus parallelen Linien, entsprechend jeder Bakterienart, erhalten. Die Petrischalen mit den unterschiedlichen Verdünnungen wurden 24 Stunden lang im Wärmeschrank bei 37r C gehalten.Fasteur pipettes, drawn out with capillary action, were filled with the parent medium, which consisted of the nutrient broth in which the culture of the germ in question was located. The culture media were inoculated in parallel lines. In this way, a grid of parallel lines corresponding to each type of bacteria was obtained in each Petri dish. The Petri dishes with the different dilutions were kept in the heating cabinet at 37 ° C. for 24 hours.
Nach dieser Zeit konnte die Auswertung erfolgen. Wenn das Produkt bei einer bestimmten Verdünnung gegenüber einem bestimmten Keim wirksam ist. findet keine Verdickung der entsprechenden Linie statt. Wenn es inaktiv ist, tritt ein Wachstum der Kolonien über die gesamte Länge der Linie auf.After this time, the evaluation could take place. When the product is at a certain dilution is effective against a certain germ. there is no thickening of the corresponding line. When inactive, colonies will grow the length of the line.
b) Vergleichsversucheb) Comparative tests
Zur vergleichenden Bestimmung der bakteriostalischen Aktivität wurde aie unter a) beschriebene Methode des »Mikrobeniullhalters« angewandt. Die erfindungsgemäße Verbindung 6-Isobornyl-3,4-dimethylphenol wurde verglichen mit der aus der DT-AS 11 84 757 bekannten Mischung (80% + 20% ihrer isomeren Verbindung). Die Ergebnisse, ausgedrückt in mg/1, sind in der untenstehenden Tabelle enthalten. Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Substanz gegenüber Staphylokokken. Streptokokken. Pneumokokken und Enterokokken gleichbleibend etwa die doppelle Wirksamkeit besitz) wie das bekannte Gemisch.For the comparative determination of the bacteriostalic Activity was used as described under a) of the "microbial holder" method. the compound of the invention 6-isobornyl-3,4-dimethylphenol was compared with the mixture known from DT-AS 11 84 757 (80% + 20% their isomeric compound). The results, expressed in mg / l, are in the table below contain. It can be seen that the substance according to the invention against staphylococci. Streptococci. Pneumococci and Enterococci consistently have about the double effectiveness) as the well-known mixture.
geniäßes
reines
6-Isobornyl-
3,4-<Jimethyl-
phenolInventive
enjoyable
pure
6-isobornyl
3,4- <jimethyl-
phenol
nach DT-AS
11 X4 757mixture
according to DT-AS
11 X4 757
Streptokokken
PneumokokkenStaphylococci
Streptococci
Pneumococci
20
205
20th
20th
40
4010
40
40
2. Bakteriostatische Aktivität
Methode2. Bacteriostatic Activity
method
Die bakicriostatischc Aktivität wurde nach der Streifenmethode in Agar-Agar getestet. Dieses Verfahren besteht darin, daß man wachsende Verdünnungen der zu prüfenden Substanz in Agar-Agar-Nährböden in Petri-Schalen herstellt. Diese Nährböden werden dann mit parallelen Streifen der verschiedenen zu untersuchenden Bakterien mit Hilfe einer Platinschlinge geimpft, die jeweils 24 Ii in einer Kulturbrühe Tür die entsprechenden Keime gehängt war. Die bakteriostatische Dosis entspricht der schwächsten Konzentration, bei der sich keine Bakterien entlang den Impfstreifen entwickeln.The bakicriostatic activity was determined according to the Strip method tested in agar-agar. This procedure consists in making increasing dilutions the substance to be tested in agar-agar culture media in Petri dishes. These breeding grounds are then using parallel strips of the different bacteria to be examined a platinum loop, each 24 Ii in the corresponding germs were hung on a culture broth door. The bacteriostatic dose is equivalent the weakest concentration at which bacteria will not develop along the vaccination strips.
Ergebnisseresults
Die folgende Tabelle zeigt die geringsten baktericnhemmer.dcn Konzentrationen, ausgedrückt in mg 1. an.The following table shows the lowest bactericininhibitor.dcn Concentrations, expressed in mg 1. an.
Wirkung auf grampositive BakterienEffect on gram-positive bacteria
Staphylococcus aurcus 3.9Staphylococcus aurcus 3.9
Streptococcus hämolyticus 15.6Streptococcus haemolyticus 15.6
Pncumococcus 15.6Pncumococcus 15.6
Entcrococcus 3.9Entcrococcus 3.9
3 Weitcrc baktcrioslatische Aktivität3 Further bacterial activity
Minimalkonzentration in mg 1. die das Wachstum von grampositiven Bakterien verhindernMinimum concentration in mg 1. the growth prevent gram-positive bacteria
Streptococcus foccalis 2.5Streptococcus foccalis 2.5
Staphylococcus London-Stämme ... . 1.75Staphylococcus London strains .... 1.75
Anmerkung:Annotation:
Die bakterioslalische Wirksamkeit der erfindungsgcmäßcn Substanz gegenüber Streptococcus liegt in derselben Größenordnung wie die des bekannten Antibiotikums Chloramphenicol. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber Sluphylo-1.(HiUS litM'i in derselben Größenordnung wie die iIia hekannien Antibiotikums Streptomycin.The bacterial effectiveness of the invention Substance versus Streptococcus is of the same order of magnitude as that of the known Antibiotic chloramphenicol. The activity of the compound according to the invention against Sluphylo-1. (HiUS litM'i of the same order of magnitude as the iIia hekannien antibiotic streptomycin.
4. Antibakteriell Wirksamkeit bei Mäusen in vivo4. Antibacterial activity in mice in vivo
Mäuse wurden mit Diplokokkus pneumoniae (Ti 1) infiziert. 0.5 ml einer 24 h alten Kulturörühe von Diplococcus pneumoniae wurde auf eine Baktcrienkonzcntration von 10"5 entsprechend 5000 letalen Dosen verdünnt und intrapcritoneal Albinomäusen des Stammes RAP mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g injiziert Unmittelbar danach wurdeMice were infected with Diplococcus pneumoniae (Ti 1). 0.5 ml of a 24 h old Kulturörühe from Diplococcus pneumoniae was applied to a Baktcrienkonzcntration of 10 "5 diluted to 5000 lethal doses and intrapcritoneal albino mice of the strain RAP with an average weight of 20 g was injected immediately afterwards
ίο eine Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung intraperitoneal injiziert. Die Minimaldosis der erfindungsgemäßen Verbindung, die 50% der Tiere schützte (ED50) wurde mit 140 mg/kg bestimmt. Diese Wirksamkeit liegt in derselben Größenordnung wie die von Aureomycin.ίο injected a suspension of the compound according to the invention intraperitoneally. The minimum dose of the compound according to the invention which protected 50% of the animals (ED 50 ) was determined to be 140 mg / kg. This potency is on the same order of magnitude as that of aureomycin.
5. Klinische Daten5. Clinical data
Patienten wurden auf gewöhnliche Pneumopaihie behandelt, indem ihnen alle 6 h eine Kapsel mil 250 mg der erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wurde. Innerhalb von 48 h wurde Heilung erzieh. Die Vcnräglichkcit war gut.Patients were treated for common pneumopathy by giving them one capsule of mil 250 mg of the compound of the invention was administered. Healing occurred within 48 hours educate The tolerance was good.
6. Toxizilät6. Toxicity
6-lsobomyl-3.4-xylenol: DL5,, - 12(X) mg kg. iniraperiloneal bei der Wistar-Ratte.6-Isobomyl-3.4-xylenol: DL 5 ,, - 12 (X) mg kg. iniraperiloneal in the Wistar rat.
Lm Vergleich zeigt, daß die Toxizitäl DL,,, des bekannten Produktes 6 - Isobornyl - 2.4 - xylenol 650 mn kg. inlrapcritoncal bei der Wislar-RaUc he-In comparison shows that the toxicity DL ,,, des known product 6 - isobornyl - 2.4 - xylenol 650 mn kg. inlrapcritoncal at the Wislar-RaUc he-
yo trägt: die hohe verzögerte Toxizität dieser bekannten Verbindung verbietet aber ihre Verwendung als Arzneimittel Tatsächlich stabilisiert sich bei den crfindungsgemäßen neuen Verbindungen die Sterblichkeit der Vcisuchsticre nach 24 Stunden, während bei der bekannten Verbindung 6-lsobornyl-2,4-x\lcnol die Sterblichkeit kontinuierlich anwächst, so daß alle Tiere einer 5cr-Gruppc. bei einer Dosis von 900 mg kg innerhalb \on 72 Stunden, bei einer Dosis von 1500 mg kg in 24 Stunden und bei einer Do-is von 2000 mg kg in 12 Stunden eingehen. yo : the high delayed toxicity of this known compound prohibits its use as a medicament grows continuously, so that all animals of a 5cr group. with a dose of 900 mg kg within 72 hours, with a dose of 1500 mg kg in 24 hours and with a dose of 2000 mg kg in 12 hours.
Die Verbindung der Erfindung ist wirksam Pur die Behandlung von Infektionen mit pyogcncn Keimen, unabhängig von ihrer Lokalisation (auf der Haul, im Zwischengew ehe. Lunge, Ohren. Nase, Hals).The compound of the invention is effective for the treatment of infections with pyogenic germs, Regardless of their location (on the haul, in the interweave, lungs, ears, nose, throat).
4S Die Arzneimittclzubcrcilungen, welche die crlindungsgcmäße Verbindung enthalten, können folgende /uberciuingsformcn besitzen:4S The drug preparations that make the discomfort Compound can have the following forms:
I- bis l()"nigc Hautsalbcn. percutan wirksame Salben (I bis 10%) in Verbindung mit einem die Durchdnngung fördernden Wirkstoff wie Cineol. Suppositoricn zur Behandlung von Lungenerkrankungen !ebenfalls in Verbindung mit Cincol), alkoholische Lösungen (1 bis 5'\>) /ur 1 lauldcsinfcktion in der Chirurgie. Sprühsuspensionen für Nase oder RachenI- to l () "nigc skin ointments. Percutaneously effective ointments (I to 10%) in connection with one the penetration promoting agent such as cineole. Suppositories for the treatment of lung diseases ! also in connection with Cincol), alcoholic Solutions (1 to 5 '\>) / ur 1 lauldcsinfcktion in the Surgery. Spray suspensions for the nose or throat
ss (I bis 5"o). Ohrentropfen Il bis 5%) gegen akute oder katarrhalische Ohrenentzündungen, intramuskulär oder subkutan injizierbare Suspensionen (clic Verbindung wird in ungcestcrtem Olivenöl gelöst, das in fünf Teilen einer isolonischcn Kochsalzlösung suspense dierl ist (1 bis 2%).ss (I to 5 "o). Ear drops II to 5%) against acute or catarrhal ear infections, intramuscular or subcutaneous injectable suspensions (clic compound is dissolved in unconventional olive oil, which is suspended in five parts of an isolonic saline solution dierl is (1 to 2%).
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