DE1807636B2

DE1807636B2 - LAXATIVE

Info

Publication number: DE1807636B2
Application number: DE19681807636
Authority: DE
Inventors: Jean-Marie Saint Germain en Laye; Tille Marcel Poissy Yvelines; Lawson Jacques Mont Saint-Aignan Seine Maritime; Frey (Frankreich)
Original assignee: Societe Anonyme Des Laboratoires Robert Et Carriere, Paris
Priority date: 1967-11-09
Filing date: 1968-11-07
Publication date: 1976-04-15
Also published as: GB1189073A; FR6826M; DE1807636A1

Description

Blutes an der Injektionsstelle und offensichtlich auch keine Wirkung auf das Zellgewebe ausübt. Unter den gleichen Bedingungen ergibt dieser Test bei einer großen Anzahl von oberflächenaktiven Substanzen, zu denen die erfindungsgemäße Verbindung gezählt werden kann, einen starken Einfluß.Blood at the injection site and obviously too has no effect on the cell tissue. Under the same conditions, this test gives a large number of surface-active substances, which include the compound of the invention can be a powerful influence.

AbführwirkungLaxative effect

Das erfindungsgemäß eingesetzte Produkt übt keinen wesentlichen Einfluß auf die Peristaltik des Darmes aus, und zwar weder bei einem Versuch am isolierten Rattendarm noch bei einem Versuch in vivo am Hund.The product used according to the invention has no significant influence on the peristalsis of the Intestine, neither in an attempt on the isolated rat intestine nor in an attempt in vivo on the dog.

Die Durchgangsgeschwindigkeit durch der« Darm wird bei oraler Verabreichung an die Maus dadurch überprüft, daß gleichzeitig mit dem Produkt ein Farbstoff (Fuchsin) verabreicht wird. Die Durchgangsgeschwindigkeit wird im Vergleich zu Vergleichstieren, denen der Farbstoff zusammen mit Wasser verabreicht wird, nicht merklich verändert.In the case of oral administration to the mouse, the speed of passage through the intestine is checked by administering a dye (fuchsin) at the same time as the product . The passage speed is not noticeably changed in comparison with comparison animals to which the dye is administered together with water.

Das Abführvermögen wird an der Ratte nach der Methode von S. G e i g e r et al. (Chimie Therapeutique [1966], S. 425 bis 437) bestimmt:The laxative capacity is measured in the rat according to the method of S. Ge i g e r et al. (Chimie Therapeutique [1966], pp. 425 to 437) determines:

Die männlichen, etwa 100 g schweren Ratten wer- as den ohne vorherige Änderung der Lebensweise in abgeteilten Käfigen, deren Boden mit Filterpapier ausgelegt ist, isoliert, um die Exkremente zu untersuchen. Während der ersten Stunde werden die Ratten,The male rats, weighing about 100 g, are as those without prior change in lifestyle in divided cages, the bottom of which is covered with filter paper is designed, isolated to examine the excrement. During the first hour the rats,

Tabelle 1 (Dosis: 0,5 g/kg)Table 1 (dose: 0.5 g / kg)

die spontan weiche Exkremente ausscheiden, welche ungleichmäßige Flecken auf dem Papier hinterlassen, entfernt.which spontaneously excrete soft excrement, which leaves uneven stains on the paper, removed.

Die für den Versuch zurückbehaltenen Tiere wurden in Gruppen von jeweils 10 Tieren aufgeteilt und erhalten das jeweils zu untersuchende Produkt in wäßriger Lösung durch eine Schlundsonde verabreicht. Eine andere Gruppe von Versuchstieren erhält zum Vergleich das gleiche Volumen Wasser.The animals retained for the experiment were divided into groups of 10 animals each and received the product to be examined in each case in aqueous Solution administered through a stomach tube. Another group of laboratory animals receives the Compare the same volume of water.

Nachdem die erfindungsgemäße Verbindung in die Gruppe der nichtionischen oberflächenaktiven Substanzen fällt, werden seine abführenden Eigenschaften zunächst mit denjenigen von Natriumdioctysulfosuccinat verglichen. Diese Verbindung wird in zahlreichen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet.After the compound according to the invention is included in the group of nonionic surface-active substances falls, its laxative properties are initially similar to those of sodium dioctysulfosuccinate compared. This compound is used in numerous pharmaceutical preparations.

Die beiden zu vergleichenden Substanzen werden jeweils in Dosen von 0,5 g/kg bis zu 1 g/kg verabreicht. Die Exkremente werden 4,7 und 24 Stunden nach der Behandlung untersucht. Die weichen und harten Exkremente werden jeweils ermittelt.The two substances to be compared are each administered in doses of 0.5 g / kg to 1 g / kg. The feces are examined 4.7 and 24 hours after the treatment. The soft and hard excrement are determined in each case.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Vergieichsversuche zusammengefaßt. Es handelt sich dabei um Mittelwerte, erhalten durch 4 Bestimmungen an jeweils 10 Ratten.The results of these comparative tests are summarized in the following table. It is about about mean values obtained by 4 determinations on 10 rats each time.

In der folgenden Tabelle sowie in den nachfolgenden Tabellen geben die Zahlen die Menge der Exkremente an, während »h« für hart und »w« für weich steht und »DOSS« die Abkürzung für Natriumdioctylsufosuccinat ist.In the following table as well as in the following tables, the numbers indicate the amount of excrement while “h” stands for hard and “w” for soft and “DOSS” is the abbreviation for sodium dioctylsufosuccinate is.

Dauer (Std.)Duration (hours) Erfindungsgemäßes ProduktProduct according to the invention 33 WW. ,5, 5 WW. DOSSDOSS 66th 4141 44th WW. 55 VergleichstiereComparison animals 00 WW. WW. hH 11 99 1111th hH 00 33 33 88th hH 00 00 44th 88th 55 Erfindungsgemäßes ProduktProduct according to the invention 99 44th DOSSDOSS 55 11 11 1818th 00 00 77th 1212th 11 hH 33 1010 hH 33 1212th 00 00 2424 in % (W) 55,in% (W) 55, 1515th 44th 77th 1818th 00 InsgesamtAll in all Tabelle II (Dosis: lg/kg)Table II (dose: lg / kg) 11 4848 Exkremente iExcrement i Dauer (Std.)Duration (hours) 00 VergleichstiereComparison animals 44th WW. hH 77th 1818th 2424 1515th 22

Insgesamt 5A total of 5

Exkremente in % (w)Excrement in% (w)

2323

1414th

5454

Aus diesen Versuchen geht hervor, daß das erfindungsgemäße Produkt eine ausgeprägtere nässende und abführende Wirkung als Natriumdioctylsulfosuccinat zeigt. Das erfindungsgemäße Produkt wirkt daher offensichtlich auf andere Weise als andere starke Abführmittel.These experiments show that the product according to the invention has a more pronounced weeping and shows laxative effects as sodium dioctyl sulfosuccinate. The product according to the invention works hence obviously in a different way than other strong laxatives.

Wie bereits erwähnt, übt das erfindungsgemäße Produkt keinen Einfluß auf die Peristaltik des Darmtraktes und die Durchgangsgeschwindigkeit des Darms aus und zeigt auch keine anderen schädlichen Nebenwirkungen. Es erhöht im Gegensatz zu anderen oberflächenaktiven Substanzen nicht die Kapillarbrüchigkeit, wodurch bestimmte hämorragische Zustände hervorgerufen werden können. Das erfindungsgemäße Produkt eignet sich daher für eine unschädliche wiederholte Verabreichung.As already mentioned, the product according to the invention has no influence on the peristalsis of the intestinal tract and the speed of passage of the intestines, and shows no other harmful side effects either. In contrast to other surface-active substances, it does not increase capillary fragility, whereby certain hemorrhagic conditions can be caused. The inventive The product is therefore suitable for harmless repeated administration.

Die nachfolgenden Vergleichsversuche zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäß als Abführmittel eingesetzten Verbindung gegenüber der aus Beispiel 1 der US-PS 32 02 578 sowie der GB-PS 8 40 155 (S. 1, Zeilen 44 bis 63) bekannten Verbindung, einem PoIyoxyäthylenpolyoxypropylen-Produkt, (Molekulargewicht 6800 bis 8975), das nachfolgend als Vergleichssubstanz (VS) bezeichnet wird. The following comparative tests show the superiority of the invention as a laxative used compound compared to Example 1 of US-PS 32 02 578 and GB-PS 8 40 155 (p. 1, Lines 44 to 63) known compound, a polyoxyethylene polyoxypropylene product, (Molecular weight 6800 to 8975), which is hereinafter referred to as comparison substance (VS).

Es wird die Methode von Geiger (Chimie Therapiutique, 166, 7, 425) und von Schmidt (Arzneimittel-Forschung, 1953, 3, 19) angewendet. Männliche Albinoratten vom Stamm Wistar aus dem gleichen Wurf mit einem Gewicht von 80 bis 100 g werden ohne vorherige Änderung der Fütterung in unterteilten Käfigen isoliert, deren gittcrrostförmiger Boden oberhalb einer Schicht von Zellulosewatte angebracht ist, die den ausgeschiedenen Stuhl sammelt und zu beobachten gestattet. Im Laufe eines Vor-Versuchs während einer Zeitspanne von 1 Stunde geben die Tiere spontan weichen Stuhl ab, d. h. ungeformten Stuhl, welcher die Zellulose beschmutzt. Dieser Stuhl wird entfernt.The method of Geiger (Chimie Therapiutique, 166, 7, 425) and von Schmidt (drug research, 1953, 3, 19) applied. Male albino rats from the Wistar strain from the same litter weighing 80 to 100 g are isolated in subdivided cages, which are more grilled in shape, without changing the feeding system beforehand Floor above a layer of cellulose wadding, which collects the excreted stool and allowed to observe. In the course of a preliminary test for a period of 1 hour if the animals spontaneously shed loose stools, d. H. unformed stool staining the cellulose. This chair will be removed.

Die für den endgültigen Versuch ausgewählten Tiere werden in Gruppen von 10 Tieren eingeteilt.The animals selected for the final experiment are divided into groups of 10 animals.

Die erfindungsgemäße Verbindung bzw. die Vergleichssubstanz werden oral in wäßriger Lösung in einer solchen Konzentration verabreicht, daß die Tiere 1 g/kg des Wirkstoffs (volumenmäßig 1 ml/100 g) verabreicht bekommen. An Vergleichstiere wird das gleiche Volumen an destilliertem Wasser verabreicht.The compound according to the invention or the comparison substance are orally in aqueous solution in administered at such a concentration that the animals 1 g / kg of the active ingredient (by volume 1 ml / 100 g) get administered. The same volume of distilled water is administered to comparison animals.

Die Beobachtung des ausgeschiedenen Stuhls geschieht 4 und 7 Stunden nach der Behandlung. Es wird die Anzahl der harten und weichen Stühle (S. D. und S. M.) gezählt.The excreted stool is observed 4 and 7 hours after the treatment. It the number of hard and soft stools (S. D. and S. M.) is counted.

Nach einer Ruhepause von 8 Tagen werden die Untersuchungen wiederholt. Die Ratten, die bei dem ersten Versuch die erfindungsgemäß eingesetzte Verbindung verabreicht bekommen haben, erhalten bei diesem Kontrollversuch die Vergleichssubstanz undAfter a rest period of 8 days, the examinations are repeated. The rats that were with that first attempt the compound used according to the invention have been administered, received at this control experiment the comparison substance and

umgekehrt. ...vice versa. ...

Die Ergebnisse der Versuche sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.The results of the experiments are in the following Tables summarized.

1. Versuch1st attempt

Behandlung Zeittreatment Time

Vergleichsiiergruppe destilliertes Wasser S. D. S. M.Peer group distilled water S. D. S. M.

Gruppe 1 erfindungsgemäß eingesetzte Substanz 1 g/kg S. D. S. M.Group 1 according to the invention substance used 1 g / kg S. D. S. M.

Gruppe 2 VSGroup 2 VS

lg/kglg / kg

S. D. S. M.S. D. S. M.

4 Stunden4 hours 44th 2323 00 7 Stunden7 hours 1818th 44th 11 TotalTotal 2222nd 11 % weicher Stuhl % loose stool

5
115
11th

4747

1616

12
712th
7th

25 2425th 24

6
06th
0

2. VersuchSecond attempt

Behandlung Zeittreatment Time

Vergleichstiergruppe destilliertes Wasser S. D. S. M.Group of animals for comparison distilled water S. D. S. M.

Gruppe 1 erfindungsgemäB eingesetzte Substanz 1 g/kg S. D. S. M.Group 1 according to the invention substance used 1 g / kg S. D. S. M.

Gruppe 2 VSGroup 2 VS

lg/kglg / kg

S. D. S. M.S. D. S. M.

4 Stunden4 hours 66th 1717th 33 7 Stunden7 hours 88th 1818th 00 TotalTotal 1414th 33 % weicher Stuhl% loose stool

2525th 5858 2222nd 2020th 3535 77th 99 4141 22 77th 2222nd 11 3434 2424 2727 88th

Aus den gekreuzten Versuchen geht hervor, daß die erfindungsgemäß eingesetzte Substanz signifikant die Gesamtzahl der weichen Stühle der behandelten Tiere gegenüber derjenigen der unbehandelten Tiere erhöht und daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindung wesentlich stärker ausgeprägt ist als diejenige der Vergleichssubstanz.The crossed experiments show that the substance used according to the invention significantly the The total number of soft stools in the treated animals was increased compared to that in the untreated animals and that the effectiveness of the compound used according to the invention is much more pronounced than that of the reference substance.

Das erfindungsgemäße Produkt stellt eine schleimige Masse dar, die in Wasser leicht löslich ist. Sie wird in Form von Sirupen, als Dragees, Tabletten, Granulat, Suppositorien oder anderen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet.The product according to the invention is a slimy mass which is easily soluble in water. She will be in In the form of syrups, coated tablets, tablets, granules, suppositories or other pharmaceutical preparations used.

Nachfolgend werden Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen angegeben:Examples of pharmaceutical preparations are given below:

a) Emulsion:a) Emulsion:

Paraffinöl 150 gParaffin oil 150 g

Zucker 35 gSugar 35 g

Natriumcarboxymethylzellulose 2 gSodium carboxymethyl cellulose 2 g

Erfindungsgemäßes Produkt 2 gProduct according to the invention 2 g

Äthyl- und Methylester von p-Hydroxybenzoesäure (Konservierungsmittel) 0,15 gEthyl and methyl esters of p-hydroxybenzoic acid (preservative) 0.15 g

Vanillearoma 9,3 mlVanilla flavor 9.3 ml

O.ln-Salzsäure q. s.O.ln hydrochloric acid q. s.

Destilliertes Wasser auf 300 gDistilled water to 300 g

aufgefülltfilled up

Diese Emulsionen können gelartig sein.
Dosis 1 bis 5 Suppenlöffel (15 g) pro Tag.These emulsions can be gel-like.
Dose 1 to 5 tablespoons (15 g) per day.

b) Gelatinekapseln:b) gelatin capsules:

Erfindungsgemäß eingesetztesAccording to the invention used

Produkt 5 gProduct 5 g

Kalziumcarbonat 8 gCalcium carbonate 8 g

Reisstärke 2 gRice starch 2 g

Talk 4 gTalc 4 g

Azeton 5 mlAcetone 5 ml

pro 100 Kapselnper 100 capsules

Dosis 2 bis 6 Kapseln pro Tag.Dose 2 to 6 capsules per day.

7 87 8

:) Konfitüre: e) Einlaufmittel::) jam: e) enema:

Carraghenat 4,5 g Erfindungsgemäß eingesetztesCarraghenate 4.5 g used according to the invention

Erfindungsgemäß eingesetztes Produkt 0,1 gProduct used according to the invention 0.1 g

Produkt 0,7 g Glyzerin IgProduct 0.7 g glycerine Ig

Zucker 35 g ⁵ Bis zu 5 % Natriumsulfatlösung auf 7,5 mlSugar 35 g ⁵ Up to 5% sodium sulfate solution to 7.5 ml

Zitronensäure (wasserfrei) 0,45 g aufgefüllt.Citric acid (anhydrous) 0.45 g topped up.

Natriumbenzoat 0,2 gSodium benzoate 0.2 g

Orangen- oder Zitronenbrei 5 g ^{Die Dosis des} eriindungsgemäß eingesetzten Pro-Orange or lemon ^{porridge 5 g The dose of the} product used according to the invention

V/asser _auf 100 g duktes kann innerhalb bestimmter Grenzen schwan-V / ater _au f 100 g domestic product can fluctuate within certain limits

aufgefüllt ¹⁰ ker.. Die konservierenden Zusätze und Geruchsstoffe filled up ¹⁰ ker .. The preserving additives and odorous substances

Dosis 2 bis 6 Kaffeelöffel pro Tag (10 bis 30 g). können auch durch andere entsprechende ProdukteDose 2 to 6 teaspoons per day (10 to 30 g). can also through other corresponding products

ersetzt werden. Im Falle der Konfitüre kann die Artbe replaced. In the case of jam, Art

i) Tabletten (unter Druck hergestellt): und Menge der Fruchtextrakte verändert werden.i) Tablets (produced under pressure): and amount of fruit extracts can be changed.

Erfindungsgemäß eingesetztes Ferner kann das Carraghenat durch einen anderenFurthermore, used according to the invention, the carraghenate can be replaced by another

Produkt 0,1 g 15 Pflanzenschleim ersetzt werden, durch Gelatine oderProduct 0.1 g 15 mucilage can be replaced with gelatin or

Reisstärke 0,1 g eine entsprechende Substanz. Man kann dem GemischRice starch 0.1 g a corresponding substance. You can mix it up

Kieselgel 0,05 g auch noch andere Abführmittel hinzusetzen, wieSilica gel 0.05 g also add other laxatives, such as

Dosis 1 bis 4 Tabletten pro Tag. Anthrachinonderivate, Phenolphthalein usw.Dose 1 to 4 tablets per day. Anthraquinone derivatives, phenolphthalein, etc.

Claims

1807836 Π)

powder, after which the mixture is carefully heated at 100 ° C

Claim: is dried under a pressure of 15 Torr. then

lead up to a weight gain of 528 g

Laxative, characterized, ethylene oxide. The temperature is now at 155 to

that there is a mixture of 5 160 ⁰ C increased as an active ingredient. After neutralization with

Compounds of the general formula lOn-sulfuric acid to a pH of 7 and one

ROfCH CH O) H decolorization with 10 ml of a hydrogen peroxide

solution per 110 volumes of solution is dried under

contains, where R in the compounds is the general reduced pressure at 100 ° C, whereupon the my formula consists of the remains of an alcohol mixture with mineral salts on a layer of absorbent soil corresponds to the following composition: filtered off.

a) 64 percent by weight oleyl alcohol, obtained quantitatively with 30 moles of ethylene oxide

b) 33 percent by weight of cetyl alcohol and condensate is a pale yellow and slimy product

c) 3 percent by weight straight-chain, saturated product and shows the following properties:
or unsaturated aliphatic primary C _12-15

and C ₁₄ alcohols melting point (according to

and η is a number between 20 and 40. Maquenne) about 40 ⁰ C

Cloud point 94 ° C (a 0.5

weight percent solvent

20 solution containing 0.5% salt

contains)
Wetting ability at

The invention relates to a laxative for men- 37 ⁰ C near 0,

see and animals. even at 15 g / l

Calculated from GB-PS 8 40155 and from US-PS 25 hydroxyl number: 35.3

32 02 578 it is known to find polyoxyethylene polyoxy: 41

propylene products, the polyethylene oxide iodine number calculated from 20 to 40: 8.8

Contains residues to use as a laxative. Found: 8.0

Lead agents, which these compounds as active ingredients ethylene oxide content

are not yet satisfied to this extent (according to the method of

when on the one hand their effectiveness too little Siggia) calculated:

is pronounced and, on the other hand, insufficient 82.2 percent by weight

Softness of the chair is achieved. found:

The invention has therefore set itself the task of 81.5 percent by weight

create a laxative that is very effective 35

and as large a number of soft stools as possible. The pharmacodynamic properties of these

guaranteed. Connection are the following:

According to the invention, this object is achieved by a

Dissolved laxative, which is characterized by toxicity

is that the active ingredient is a mixture of 40

Compounds of the general formula The acute toxicity is determined according to the classic

Method determined by Behrens and Karber.

RO (CH ₂ CH ₂ O) _n H Due to the very good compatibility of the Pro

the lethal dose cannot be determined.

Contains, where R in the compounds of the general 45 The DL ₆₀ value is higher formula for oral administration of the residues of an alcohol mixture following than 3 g / kg in the mouse.

Composition corresponds to: The chronic toxicity is tested on the rat

. ,. ". , «, 1 11, 1 true. The daily orally administered dose is included

a) 64 percent by weight oleyl alcohol, _{Q 25 / k The duration of the} administration is

b) 33 percent by weight of cetyl alcohol and _{50 65} _{parts of it, no toxic effect was found} .

c) 3 percent by weight of straight-chain, more saturated or more saturated _{. The} test animals behave normally. Their unsaturated aliphatic primary C ₁₂ - and weight curve agrees in all points with the C ₁₄ alcohols of those of comparison animals. Histological

and «means a number between 20 and 40. Sections through the organs show no abnormality.

The effective compound used according to the invention. The side effects are observed in rabbits.

The formula given above can be used by searches that can be put to sleep with ethylene urethane.

Reaction of 30 moles of ethylene oxide with 1 mole of the product is intravenous with a dose of

Alcohol mixture can be obtained, which is administered from 0.3 g / kg. There can be no influence on

Determine 64 percent by weight oleyl alcohol, 33 percent by weight blood pressure and respiration. Likewise represents

Cetyl alcohol and 3 percent by weight of C ₁₂ - and C ₁₄ -Al- 60 one does not affect the reflexes of the autonomic

made up of alcohol. The iodine number is fixed at 53 nervous system.

and the hydroxyl number 210, while the molecular

weight is determined to be 266. laren using Hoppe's test

In detail, the in the invention using Trypan blue (sodium salt of bismesse Laxative active ingredient used as follows 65 (Tolidinediazo-l-amino-S-naphthol-S.G-disulfonic acid) manufacture: by intradermal injection of the product into

To 106.5 g (0.4 mol) of the above form of a solution in the ear of a rabbit shows

Alcohol mixture is given 0.5 g calcium hydroxide that the product does not affect the diffusion of the