DE1795781C3 - 5- (p-Chlorobenzoyl) -l-methyl-pyrrole-2-propionic acid, its salts with bases and process for the preparation of these compounds - Google Patents
5- (p-Chlorobenzoyl) -l-methyl-pyrrole-2-propionic acid, its salts with bases and process for the preparation of these compoundsInfo
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Description
CH3 CH 3
und dessen therapeutisch verwendbare Salze mit Basen.and its therapeutically useful salts with bases.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a carboxylic acid halide of the general formula is used in a manner known per se
2525th
3030th
Cl-f V-C-Halogen mit einem Pyrrolderivat der allgemeinen FormelCl-f V-C halogen with a pyrrole derivative of the general formula
I^ /|-CH,--CH2—COO- (nieder Alkyl)I ^ / | -CH, - CH 2 —COO- (lower alkyl)
N
CH3 N
CH 3
in Gegenwart einer Lewis-Säure und eines Lösungsmittels umsetzt und den erhaltenen Ester zur freien Carbonsäure hydrolysiert und die freie Carbonsäure gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch verwendbares Salz überführt.reacted in the presence of a Lewis acid and a solvent and the ester obtained to the free Carboxylic acid hydrolyzed and the free carboxylic acid, optionally by treatment with a base in a therapeutically usable salt transferred.
-Cl +-Cl +
3. Entzündungshemmendes Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie ein übliches, pharmazeutisches Trägermaterial.3. Anti-inflammatory agent containing a compound according to claim 1 and a customary, pharmaceutical carrier material.
Gegenstand der Erfindung sind 5-(p-Chlorbenzoyl)-lmethy]-pyrrol-2-propionsäure der FormelThe invention relates to 5- (p-chlorobenzoyl) -lmethyl] -pyrrole-2-propionic acid the formula
I— CH2- CH2- COOHI- CH 2 - CH 2 - COOH
und dessen therapeutisch verwendbare Salze mit Basen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. and its therapeutically useful salts with bases and a process for the preparation of these compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise durch Friedel-Crafts-Reaktion in an sich bekannter Weise hergestellt, wobei man von einem geeigneten Benzoylhalogenid, vorzugsweise p-Chlorbenzoylchlorid, und einem 1-Methylniedrigalkyl-pyrrol-2-propionat ausgeht. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Lewis-Säure und eines Lösungsmittels. Der erhaltene Ester wird zur freien Carbonsäure hydrolysiert, und die freie Carbonsäure wird gegebenenfalls durch Behandlung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base in ein therapeutisch verwendbares Salz überführt.The compounds according to the invention are preferably produced per se by Friedel-Crafts reaction prepared in a known manner, using a suitable benzoyl halide, preferably p-chlorobenzoyl chloride, and a 1-methyl-lower-alkyl-pyrrole-2-propionate goes out. The reaction takes place in the presence of a Lewis acid and a solvent. Of the resulting ester is hydrolyzed to the free carboxylic acid, and the free carboxylic acid is optionally by treatment with a suitable organic or inorganic base into a therapeutically useful one Salt transferred.
Die hier erwähnten »niederen Alkylreste« können geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Die Umsetzung läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung darstellen:The “lower alkyl radicals” mentioned here can be straight-chain or branched saturated hydrocarbon radicals with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, pentyl and hexyl radicals. The conversion can be represented by the following reaction equation:
CH2-CH2-COOAlkylCH 2 -CH 2 -COOalkyl
AlCl3 AlCl 3
ClCl
A V " Il Il A V "Il Il
-fV C—<1 JJ-CH2-CH2-COOAlkyl-fV C- <1 JJ-CH 2 -CH 2 -COO-alkyl
Die Alkylpropionate können dadurch hergestellt werden, daß man zunächst N-Methylpyrrol-2-aldehyd mit einem geeigneten Alkoxycarbonyl-melhylen-triphe-The alkyl propionates can be prepared by first adding N-methylpyrrole-2-aldehyde with a suitable alkoxycarbonyl-methylene-triphe-
Hydrolyse CH2-CH2-CH,-COOHHydrolysis CH 2 -CH 2 -CH, -COOH
nyl-phosphoran behandelt (R. Jones et al., Canad. Jour. Chem., 18, 883 [1965]) und dann das so erhaltene Alkyl-2-(l-methyl-2-pyrroly!)-acrylat zu dem gewünsch-nyl-phosphorane (R. Jones et al., Canad. Jour. Chem., 18, 883 [1965]) and then the resulting alkyl 2- (l-methyl-2-pyrrolyte!) Acrylate to the desired
ten Alkylpropionat hydriertth alkyl propionate hydrogenated
Die entsprechenden Salze der erhaltenen Pyrrol-2-propionsäure werden leicht durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Calciumhydroxid, oder mit einem organischen Amin, z. B. einem niederen Alkylamin, wie Äthylamin oder Propylamin oder anderen Aminen, wie Benzylamin, Piperidin oder Pyrrolidin hergestellt.The corresponding salts of the pyrrole-2-propionic acid obtained are easily made by treatment with an equivalent amount of a suitable base, for example an alkali or alkaline earth hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and calcium hydroxide, or with an organic amine, e.g. B. a lower alkylamine such as ethylamine or propylamine or other amines such as benzylamine, piperidine or pyrrolidine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, so daß sie vorteilhaft in üblichen pharmazeutischen Arzneiniittelformulierungen eingesetzt werden können. Es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen eine entzündungshemmende Aktivität besitzen, wie in dem Standardtest des kaolininduzierten Pfotenödems bei der Raue gezeigt wird.The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties, so that they advantageous in common pharmaceutical drug formulations can be used. It has been found that these compounds have an anti-inflammatory effect Have activity, as in the standard test of kaolin-induced paw edema in the rough will be shown.
In dem Versuch mit kaolininduzierten Rattenpfotenödem mißt man die Fähigkeit einer Verbindung, die in einer einzigen oralen Dosis appliziert wird, das Anschwellen der Rattenpfote zu verhindern, in die eine Standardmenge (0,1 ml) einer 10%igen Kaolinsuspension in Salzlösung injiziert wurde. Man mißt die Aktivität der zu prüfenden Verbindung im Vergleich mit der Aktivität des bekannten entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon. Für den Versuch wurden männliche Holzmann-Ratten verwendet. Es wurde festgestellt, daß 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methyl-pyrrol-2-propionsäure eine entzündungshemmende Wirkung von etwa 63% bei einer Dosis von 25 mg/kg zeigt, während Phenylbutazon eine inhibierende Wirkung von etwa 30 bis 40% bei 100 mg/kg aufweist.The kaolin-induced rat paw edema experiment measures the ability of a compound that is present in a single oral dose is administered to prevent swelling of the rat paw in the one Standard amount (0.1 ml) of a 10% kaolin suspension in saline was injected. You measure them Activity of the test compound compared to the activity of the known anti-inflammatory Using phenylbutazone. Male Holzmann rats were used for the experiment. It was found that 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methyl-pyrrole-2-propionic acid had anti-inflammatory effects of about 63% at a dose of 25 mg / kg, while phenylbutazone shows an inhibiting effect of about 30 to 40% at 100 mg / kg.
Die akute Letalität wurde durch intraperitoneale Applikation einer einzelnen Dosis einer Lösung oder Suspension bei männlichen Sweas-Webster-Mäusen untersucht. Es wurden jeweils drei Mäusen Dosen von 10, 30, 100, 300 und 100 mg/kg gegeben. Die Tiere wurden 5 Tage lang beobachtet. Die Anzahl der eingegangenen Tiere ist unten vermerkt. Bei geringeren als den angegebenen Dosen wurden in keiner Gruppe tote Mäuse festgestellt. Der LDso-Wert liegt zwischen den beiden unten angegebenen Dosen.The acute lethality was determined by intraperitoneal application of a single dose of a solution or Suspension investigated in male Sweas-Webster mice. In each case three mice were dosed Given 10, 30, 100, 300 and 100 mg / kg. The animals were observed for 5 days. The number of animals received is noted below. Doses lower than those indicated were not used in any group dead mice found. The LD 50 value lies between the two doses given below.
Verbindung Akute LetalitätCompound acute lethality
Dosis Let. Dosis Let.Dose let. Dose let.
1. 5-(p-Chlorbenzoyl-l-methylpyrrol-2-propionsäure 1. 5- (p-Chlorobenzoyl-1-methylpyrrole-2-propionic acid
2. Phenylbutazon2. Phenylbutazone
300 0/3 1000 3/3 100 0/3 300 3/3300 0/3 1000 3/3 100 0/3 300 3/3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle entzündungshemmende Mittel, beispielsweise zur Behandlung der Symptome von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Zuständen. Die Verbindungen können in therapeutischen Dosen in üblichen Arzneimittelformulierungen zur oralen und parenteralen Applizierung eingesetzt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und injizierbaren Formulierungen.The compounds according to the invention are valuable anti-inflammatory agents, for example for treatment the symptoms of rheumatic, arthritic and other inflammatory conditions. the Compounds can be used in conventional drug formulations for oral and therapeutic doses parenteral administration can be used, for example in the form of tablets, capsules, solutions, Suspensions and injectable formulations.
Beispiel 1
5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-propionsäureexample 1
5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-propionic acid
Eine Suspension von 8,0 g (0,025 MoI) ÄthyI-5-(pchlorbenzoyl)-l-methylpyrro!-2-propionat in 15 ml Äthanol und 30 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung wird eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird dann verdampft und die zurückbleibende Lösung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Man erhält 5-(p-Chlorbenzoyl)- l-methylpyrrol-2-propionsäure mit dem Schmelzpunkt 188 bis 191°C.A suspension of 8.0 g (0.025 mol) of ethyl 5- (pchlorobenzoyl) -l-methylpyrro! -2-propionate in 15 ml of ethanol and 30 ml of 1N sodium hydroxide solution is refluxed for one hour. The ethanol will then evaporated and the remaining solution poured into dilute hydrochloric acid. The received white precipitate is filtered off and purified by recrystallization from isopropanol. You get 5- (p-chlorobenzoyl) - l-methylpyrrole-2-propionic acid with the melting point 188 to 191 ° C.
Herstellung der Ausgangsverbindung
Äthyl-5-(p-chlcrbenzoy!)-1 -methylpyrrol-2-propionatPreparation of the starting compound
Ethyl 5- (p-chlorobenzoy!) -1-methylpyrrole-2-propionate
Zu einer Suspension von 26,6 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml Methylenchlorid gibt man 34,8 g (0,2 MoI) p-Chlorbenzoylchlorid. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 36,8 g (0,2 Mol) Äthyl-2-(l-methyl-2-pyrrolylpropionat in 100 ml Methylenchlorid gegeben, wobei das Reaktionsgemisch von außen mit einem Eisbad gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang gerührt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die beiden Fraktionen werden voneinander getrennt. Die organische Fraktion wird nacheinander mit N,N-DimethyI-l,3-propandiamin, 3 n-Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Aus dem erhaltenen öligen Rückstand kristallisiert ein Feststoff, der isoliert und durch Umkristallisierung aus Methanol gereinigt wird. Fp. 71,5 bis 73°C.34.8 g are added to a suspension of 26.6 g (0.2 mol) of aluminum chloride in 100 ml of methylene chloride (0.2 mol) p-chlorobenzoyl chloride. The solution obtained is added dropwise to a solution of 36.8 g (0.2 mol) of ethyl 2- (1-methyl-2-pyrrolylpropionate in 100 ml of methylene chloride given, the reaction mixture being cooled externally with an ice bath. After finished In addition, the reaction mixture is stirred for 10 minutes and then diluted with dilute hydrochloric acid Poured acidified ice. The two factions are separated from each other. The organic fraction is successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, 3N-hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic fraction is then over dried anhydrous magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. From the The oily residue obtained crystallizes from a solid, which is isolated and recrystallized from methanol is cleaned. M.p. 71.5 to 73 ° C.
Claims (1)
N ίοC -H. Y- CH, - CH, - COOH \ /
N ίο
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|---|---|---|---|
| DE19681795781 DE1795781C3 (en) | 1967-07-26 | 1968-07-25 | 5- (p-Chlorobenzoyl) -l-methyl-pyrrole-2-propionic acid, its salts with bases and process for the preparation of these compounds |
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Publications (3)
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|---|---|
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