CH518929A - Anti-inflammatory 5-aroyl pyrroles - Google Patents

Anti-inflammatory 5-aroyl pyrroles

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CH518929A
CH518929A CH1116368A CH1116368A CH518929A CH 518929 A CH518929 A CH 518929A CH 1116368 A CH1116368 A CH 1116368A CH 1116368 A CH1116368 A CH 1116368A CH 518929 A CH518929 A CH 518929A
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acetonitrile
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Robert Carson John
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Abstract

Ar=Ph opt. subst. by one or more Hal, (1-6C) alkyl, (1-6C) Oalkyl, NO2, NH2, CN and/or SMe Ar'=Ph opt. subst. by one or more Hal, (1-6C) alkyl, or (1-6C) Oalkyl R=H or (1-6C) alkyl R1=H, (1-6C) alkyl, or PhCH2 R2=CN, CO2H, CO2, alkyl, CONH2, CONHalkyl, or CON(alkyl)2 R3=CO2H, CO2 alkyl, CONH2, CONHalkyl, or CON(alkyl)2 R4=(1-6c) alkyl with the proviso that a) if Ar=Ph substd. by NO2 or NH2, then R=H, R1=alkyl, and R2=CN, CO2H, or CO2 alkyl b) If Ar=Ph substd. by CN or SMe, R1=alkyl and R2=CN, CO2H, or CO2 alkyl e) If R1=H, R=H (V) Salts of (I)-(IV). Anti-inflammatories.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivate   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivate. Die neuen Verbindungen weisen eine entzündungshemmende Wirkung auf.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen die folgende Formel
EMI1.1     
 worin Ar den Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, Methylthio- und/oder Cyanoresten substituierten Phenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist, R1 Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder den Benzylrest bedeutet und R2 der Cyanorest oder ein Niederalkoxycarbonylrest ist, mit der Massgabe, dass R1 einen Niederalkylrest und R2 den -CN-, oder einen COO-Niederalkylrest bedeuten, wenn Ar der Nitrophenyl- oder Aminophenylrest ist, dass R1 ein Niederalkylrest und R2 ein   COO-Niederalkyl-    rest sind, wenn Ar den Cyanophenyl- oder den Methylthiophenylrest bedeutet, und dass, wenn R1 Wasserstoff ist, R auch Wasserstoff bedeutet.



   Die hier erwähnten Niederalkyl- und Niederalkoxyreste weisen 1 bis 6 C-Atome auf und können geradkettig oder verzweigt sein, wie z.B. Methyl-,   Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylreste und ähnliche, bzw. die entsprechenden Alkoxyreste wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxyreste usw.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäurehalogenid der Formel
EMI1.2     
 worin Ar die weiter oben angegebene Bedeutung hat und Halogen vorzugsweise Chlor ist, mit einem Pyrrolylderivat der Formel
EMI1.3     
 worin R, R1 und R2 weiter oben definiert sind, in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umsetzt. Als Lewis-Säure wird vorzugsweise ein Metallhalogenid, insbesondere Aluminiumhalogenid, verwendet. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die üblicherweise bei Friedel-Crafts-Reaktionen angewendet werden, wie beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol und ähnliche.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel Ia können durch Hydrolyse, beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung der Verbindung Ia in wässrigem Methanol mit einem Alkalihydroxyd und anschliessendem Ansäuern, in die entsprechende freie Säure überführt werden.



   Die Benzoylchloride II sind allgemein bekannt und können durch   Überführung    der entsprechenden Benzoesäure in das Säurechlorid nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise nach dem in Beispiel 53 gezeigten Verfahren.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel Ia, in welchen R und R1 Wasserstoff und R2 -CN bedeuten, können dazu verwendet werden, um durch N-Alkylierung des nicht substituierten Stickstoffatoms N-alkylierte Verbindungen herzustellen.



   Die Methylester von Verbindungen der Formel Ia werden vorzugsweise durch die erfindungsgemässe Umsetzung eines geeigneten Benzoylhalogenids II mit einem Pyrrolyl-2-alkansäuremethylester III hergestellt.  



   Die entsprechenden Salze von Säuren der Formel können leicht durch Behandlung der Säuren mit einer äquivalenten Menge einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd u. ä., oder mit einem organischen Amin, z.B. einem niederen Alkylamin, wie Äthylamin, Propylamin u. ä., oder anderen Aminen, wie Benzylamin, Piperidin, Pyrrolidin u. ä., hergestellt werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel und ihre therapeutisch aktiven Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zum Einsatz in üblichen pharmazeutischen Arzneimittelformulierungen geeignet machen. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen eine entzündungshemmende Aktivität besitzen, wie in dem Standardtest des Kaolininduzierten Pfotenödems bei der Ratte und dem Wattekugelgranulomtest mit Dosen zwischen 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht gezeigt wird.



   In dem Versuch mit Kaolin-induzierten Rattenpfotenödem misst man die Fähigkeit einer Verbindung, die in einer einzigen oralen Dosis appliziert wird, das Anschwellen der   Rattenpfote    zu verhindern, in die eine Standardmenge (0,1 ml) einer   10% eigen    Kaolinsuspension in Salzlösung injiziert wurde. Für Vergleichszwecke misst man die Aktivität der zu prüfenden Verbindung im Vergleich mit der Aktivität des bekannten entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon. Für den Versuch wurden männliche Holtzmann-Ratten verwendet.

  In diesem Versuch wurde beispielsweise festgestellt, dass die Verbindung 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure eine   entzündungshemmende Wir-    kung von etwa   35%    bei einer Dosis von   12,5    mg/kg, etwa   47%    bei 25 mg/kg und 45 bis   53%    Hemmwirkung bei Dosen von 50 bis 100 mg/kg zeigt, während Phenylbutazon eine inhibierende Wirkung von etwa 30 bis 40 % bei 100 mg/kg aufweist.



   In dem Wattekugelgranulomtest prüft man die Fähigkeit einer Verbindung, die 7 Tage lang täglich männlichen Holtzmann-Ratten oral appliziert wird, die Bildung von Granulomgewebe in oder rund um eine Wattekugel zu hemmen, die in der Brustregion des Tieres unter der Haut eingepflanzt wurde. Diese Hemmwirkung wird mit Kontrollversuchen verglichen, die unter Verwendung von Wasser durchgeführt wurden.



  Diese Methode wird von Charles A. Winter und Mitarbeitern in J. Pharmacol., 141, 369 (1963), beschrieben. Die Untersuchung der Veränderungen wird dazu benutzt, um die Bedeutung der erhaltenen Resultate zu bestimmen. So wurde beispielsweise in diesem Test bei Anwendung der Verbindung 5-(p-Anisoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure ein Granulomgewicht von etwa 71 mg bei einer Dosis von 25 mg/kg erhalten, im Vergleich mit einem Granulomgewicht von 110 mg bei den Kontrollversuchen mit Wasser, und die Verbindung 5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril ergab ein Granulomgewicht von etwa 98 mg in einer Dosis von 100 mg/kg, verglichen mit 115 mg bei den Kontrollversuchen mit Wasser.



   In der folgenden Tabelle ist die entzündungshemmende Aktivität verschiedener Verbindungen der Formel aufgeführt.



   Tabelle I
Test durch kaolininduziertes   Rattenpfotenödem   
Hemmwirkung    Dosis (p.o.) Heminwirkung mg/kg Durchschnitt 10
10 Ratten      5 -(p-Chlorbenzoyl)-l -methylpyrrol-2-essigs äure    25 47   5-(m-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure    25 41   5-(o-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure    25 44   5-(2',4t-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure    25 51   5-(p-Brombenzoyl)-l -methylpyrrol-2-essigs äure    25 42   5-(p-Fluorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure    25 42 5-(p-Methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure 25 42   5-(p-Methylbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure    25 44   5-(p-Nitrobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure    100 35  <RTI   

    ID=2.18> 5-(p-Aminobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure    25 23   5-(p-Cyanbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure    100 20   5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure    25 38 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure 50   56      5-(p-Chlorbenzoyl)-a-äthyl- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure    25 22 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure 25 32 5-(p-Chlorbenzoyl)- 1-äthylpyrrol-2-essigsäure 100 43   l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure    50 23   Äthyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat    25 37   Methyl-[5 -(p-chlorbenzoyl)- 1 -methyipyrrol-2J-acetat    25 38  
Als entzündungshemmende Mittel sind die Verbindungen der Formel Ia und deren Salze wertvoll zur Entzündungslinderung und zum Mildern der 

   Symptome von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Zuständen. Die Verbindungen können in therapeutischen Dosen in üblichen   Arzneimittelformulierun-    gen zur oralen und parenteralen Applizierung gegeben werden, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Präparate, injizierbaren Formulierungen u. a.



   Aus dem vorher beschriebenen erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist ersichtlich, dass zahlreiche der Verbindungen der Formel Ia auch als Zwischenprodukte für die Synthese anderer dieser Verbindungen nützlich sind. Beispielsweise stellen Nitrile und Ester wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der entsprechenden Säuren dar. Darüber hinaus sind die durch die Formel Ia dargestellten Säuren vor allem wichtige Zwischenprodukte für die Umwandlung in die entsprechenden Ester, Amide und Basensalze.



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.



   Beispiel 1   Athyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2]-acetat   
Zu einer Lösung von 22,0 g (0,131 Mol) Äthyl [N-methylpyrrol-2]-acetat und 24,5 g (0,14 Mol) p Chlorbenzoylchlorid in 120 ml Schwefelkohlenstoff werden 35,0 g (0,262 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid während 20 Minuten zugesetzt. Dabei wird in Abständen gekühlt, um die Temperatur bei 250 C zu halten. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten lang gerührt. Dann wird der als Lösungsmittel dienende Schwefelkohlenstoff abdekantiert und verworfen. Der rote gummiartige Rückstand wird mit Hexan und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, und Eis wird dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert.



   Die ätherische Lösung wird mit einer wässrigen Lösung von Dimethylaminopropylamin ausgeschüttelt und zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit Salzlauge gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Tierkohle behandelt.



  Nach der Entfernung der Tierkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei ein teilweise kristallines, rotes Öl als Rückstand verbleibt. Dieses Produkt wird 3mal mit je 100 ml siedendem Pentan extrahiert. Die miteinander vereinigten Pentanextrakte werden im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 60 ml kaltem Methanol kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird isoliert und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält   Äthyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- I-nrethylpyrrol-2] 1 -methylpyrrol-2]-acetat    in Form eines weissen kristallinen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 74 bis   760 C.    Durch Umkristallisieren aus Methylcyclohexan wird der Schmelzpunkt auf 78 bis 800 C erhöht.



   Beispiel 2   5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure    und deren Natriumsalz
Eine Suspension aus 3,06 g (0,01 Mol)   Äthyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1-methylpyrrol-2]-acetat    in 25 ml 0,5n Natriumhydroxyd wird 30 Minuten lang gerückflusst. Etwa   2/3    dieser Lösung werden abgekühlt, mit Äther gewaschen und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene feste Niederschlag wird durch Filtration isoliert, getrocknet und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei wird das gewünschte Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure, mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1910 C erhalten.



  Nach Umkristallisieren aus   Äthanol-Wasser    beträgt der Schmelzpunkt 188 bis 1900 C. Das verbleibende Drittel der Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, wobei das gelbe Natriumsalz der Säure ausfällt und durch Filtration gewonnen wird.



   Analyse für   C13H12C1N03:   
Ber.:   C60,54    H4,36   N5,O5%   
Gef.: C60,54 H4,37   N5,14%   
Beispiel 3
Nach den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren, mit der Abänderung, dass anstelle des im Beispiel 1 verwendeten p-Chlorbenzoylchlorids eine äquivalente Menge Benzoylchlorid verwendet wird, erhält man als entsprechende Produkte   Äthyl-[5-benzoyl-1-methylpyrrol-2] -acetat    und   5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure.   



   Beispiel 4   5-B    enzoyl- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension von 9,7 g (0,07 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Methylenchlorid werden 9 ml (0,07 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von   l-Methylpyrrol-2-acetonitril    in 30 ml Methylenchlorid gegeben, während das Reaktionsgemisch von aussen mit einem Ammoniumchlorid-Eisbad (Temperatur unterhalb von 50 C) gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei   0     C gerührt und anschliessend in ein mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eisbad gegossen. Die Säurefraktion wird 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden zusammengegeben und nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin und 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen.

  Die organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der an neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Hexan, Benzol und   Athylacetat    als nacheinander angewendete Elutionsmittel an der Säule chromatographiert wird. Die ersten Fraktionen mit einer Ultraviolett Absorption im Bereich von 240 bis 260   mju    enthalten das gewünschte Produkt. Diese Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand ergibt nach Verreiben mit Methanol das kristalline Produkt,   5-13 enzoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril    mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 1080 C.

 

   Beispiel 5   5-13 enzoyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure   
Eine Suspension aus 2,42 g (0,11 Mol)   5-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril,    0,9 g (0,22 Mol) Natriumhydroxyd, 6 ml Wasser und 0,5 ml Äthanol wird 1 Stunde lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit Wasser und Chloroform extrahiert. Die wässrige Fraktion wird mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Hierbei fällt ein weisser Feststoff, 5-Benzoyl-1   m;ethylpyrrol-2-essigsäure,    aus, der abfiltriert und mit  einer   Hexan-Ätherlösung    gewaschen wird. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 144 bis 1450 C.



   Analyse für   C14H13N03:   
Ber.: C69,12 H5,39   N5,76%   
Gef.: C 69,23 H 5,47 N 5,78 %
Beispiel 6   5-(m-Chlorbenzoyl)- 1-methylpyrrol-2-acetonitril   
Zu einer gekühlten Suspension von 16,6 g (0,12 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden tropfenweise 23 g (0,12 Mol) m-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 15 g (0,12 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 60 ml 1,2-Dichlor äthan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann erhitzt und 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktion wird dadurch beendet, dass man das Gemisch auf mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis giesst. Die erhaltenen 2 Fraktionen werden voneinander getrennt.



  Die wässrige Fraktion wird mit Chloroform gewaschen.



  Die organischen Fraktionen werden vereinigt und nacheinander mit   N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin,    3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird die organische Fraktion über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der erhaltene Rückstand mit kaltem Methanol verrieben. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines Niederschlags, der abfiltriert und beiseite gestellt wird. Das methanolische Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der verbleibende ölige Rückstand an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Hexan, Benzol und Äther als aufeinanderfolgende Elutionsmittel chromatographiert. Etwa 2,5 g des gewünschten Produkts werden durch Verdampfen der ersten ätherischen Fraktionen, welche die Verbindung erhalten, gewonnen.

  Die Feststoffe werden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,6g 5-(m-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 1270 C.



   Analyse für   C14H11ClN2O:   
Ber.:   N10,83%   
Gef.:   N 10,52%   
Beispiel 7 5-(m-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Ein Gemisch aus 2,8 g (0,01 Mol)   5-(m-Chlorbenzoyl)-1    -methylpyrrol-2-acetonitril, 22 ml   1n    Natriumhydroxydlösung und 5 ml   Äthanol    wird 15 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Ein gewisser Anteil des   Äthanols    wird verdampft. Die verbleibende Lösung wird auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Dabei fällt ein weisser Feststoff,   5-(m-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure,    aus, der 2mal aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 1650 C besitzt.



   Analyse für   C14H12CN05:       Ber.:    C 60,54 H 4,36   N 5,05 %   
Gef.: C 60,61 H 4,40   N 4,87 %   
Beispiel 8
A. Das Verfahren nach Beispiel 6 wird wiederholt mit Ausnahme, dass anstelle von m-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge p-Brombenzoylchlorid und p-Fluorbenzoylchlorid verwendet wird. Auf diese Weise erhält man als entsprechende Produkte: 5-(p-Brombenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril,
Fp   139-1410      Cund    5-(p-Fluorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril,
Fp   1341360    C.



   B. Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 7 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge der eben genannten Acetonitrile anstelle von   5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril    die folgenden entsprechenden Säuren:   5-(p-Brombenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigs äure,   
Fp   1880rund    5-(p-Fluorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure,
Fp   164-1650    C.



   Beispiel 9 5-(o-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 14 g (0,105 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Dichloräthan werden tropfenweise 18,5 g (0,105 Mol) o-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten (00 C) Lösung von 1-Methylpyrrol-2-acetonitril in 45 ml Dichloräthan gegeben, wobei die Temperatur bei 100 C gehalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 20 Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Dann wird es auf mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen und die erhaltenen 2 Schichten voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird 2mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und 2mal mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, 1mal mit 3n Chlorwasserstoffsäure und 1mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.



   Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene Öl an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Benzol und Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Die ersten Substanzen enthaltenden Fraktionen enthalten das gewünschte Produkt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene Öl durch Behandlung mit Methanol kristallisiert. Der Feststoff, 5-(o-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril, wird durch Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan Lösung gereinigt und besitzt einen Schmelzpunkt von   80 bis 850 C.   



   Beispiel 10 5-(o-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 2,4 g   (0,009    Mol) 5-(o-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril, 18   ml      1n      Natriurnhydroxyd    und 18 ml 95 % igem   Atha-    nol wird 7 Stunden lang unter Rühren gerückflusst.



  Das   Äthanol    wird verdampft und der erhaltene feste Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei fällt ein Öl aus, das nach Reiben kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Der Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Methanol Wasser und dann aus Äther-Hexan gereinigt. Fp 140 bis 1410 C.  



   Analyse für   C14H2C1N03:   
Ber.: C 60,54 H 4,36   N 5,05 %   
Gef.:   C 60,55    H 4,43   N 4,91 %   
Beispiel 11   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril   
Zu einer wässrigen Lösung von 16,6 g (0,125 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden 26,2 g (0,125 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid gegeben.



  Die erhaltene Lösung gibt man langsam zu einer Lösung von 15 g (0,125 Mol)   l-Methylpyrrol-2-acetoni-    tril in 60 ml 1,2-Dichloräthan, wobei das Reaktionsgemisch von aussen mit einem Eisbad gekühlt wird.



  Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, dann giesst man es auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit   N,N-Dimethyl-l ,3-propandiamin,    3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft.



  Der erhaltene rote ölige Rückstand wird an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule chromatographiert und mit Benzol und   Äther    eluiert. Die ersten, eine Substanz enthaltenden Fraktionen ergeben nach Verdampfen des Lösungsmittels einen weissen Feststoff, 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1   -methylpyrrol-2-acetonitril.   



  Das Produkt wird durch q Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 129 bis 1300 C.



   Analyse für   C14H10C12N20:   
Ber.:   N9,56%   
Gef.:   N9,51%   
Beispiel 12   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure   
Eine Lösung aus 4,3 g (0,015 Mol)   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril    in 30 ml   1n    Natriumhydroxyd und 30 ml 95%igem   Athanol    wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird konzentriert und in verdünnte   Chiorwas-    serstoffsäure gegossen. Dabei fällt ein weisser Feststoff,    5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure,    aus, der aus Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Fp   165-1660    C.



   Analyse für   C14H11Cl2NO8:   
Ber.: C 53,86 H 3,55   N 4,68 %   
Gef.: C 53,97 H 3,66   N 4,69 %   
Beispiel 13   5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril   
Zu einer gekühlten Suspension aus 26,6 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 80   ml    Dichloräthan gibt man tropfenweise 30,8 g (0,2 Mol) p-Toluoylchlorid. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von   l-Methylpyrrol-2-acetonitril    in 80 ml Dichloräthan gegeben, die von aussen mit einem Eisbad gekühlt wird.



  Nach beendigter Zugabe wird die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ange   säuertes    Eis gegossen. Die organische und die wässrige Fraktion werden voneinander getrennt. Die wässrige Fraktion wird einmal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden kombiniert und nacheinander mit   N,N-Dimethyl-l ,3-propandiamin,    verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann verdampft.

  Nach Verreiben des Rückstands mit Methanol kristallisiert ein Feststoff aus,   5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril,    der durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt wird. Zusätzliches Produkt wird ans den Mutterlaugen isoliert, welche man vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd an der Säule chromatographiert, wobei man Hexan, Benzol und Äther als aufeinanderfolgende Elutionsmittel verwendet. Das Produkt wird durch Konzentrieren der ersten, Substanz enthaltenen Hauptfraktionen   (10 %    Äther in Benzol) isoliert. Die Feststoffe werden vereinigt, aus Methanol und dann aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Fp   1021050    C.



   Beispiel 14 5-(p-Toluoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,67 g (0,015 Mol)   5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril,    24 ml   1n    Natriumhydroxyd und 50 ml 95 % igem Äthanol wird 24 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Ein weisser Feststoff fällt aus, der mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen wei ssen Feststoff,   5-(p-Toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure,    der 2mal aus Isopropanol umkristallisiert wird. Fp 155 bis 1570 C.



   Beispiel 15
A. Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 11 mit der Ausnahme, dass anstelle von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge o-Toluoyl-chlorid, m-Toluoyl-chlorid, p-Äthylbenzoylchlorid und 3,4 Dimethylbenzoylchlorid verwendet wird. Hierbei werden als entsprechende Produkte die entsprechenden 5 (o-Toluoyl)-, 5-(m-Toluoyl)-, 5-(p-Äthylbenzoyl)- und 5-(3',4'-Dimethylbenzoyl)-derivate von   1-Methylpyrrol-    2-acetonitril erhalten.

 

   B. Das Verfahren gemäss Beispiel 12 wird wiederholt, wobei man anstelle von   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril    eine äquivalente Menge jedes der eben beschriebenen Acetonitrile einsetzt. Als Produkte erhält man die entsprechenden 5-(o-Toluoyl)-,   5-(m-Toluoyl) -,      5-(p-Athyl-    benzoyl)- und 5-(3',4'-Dimethylbenzoyl)-derivate von 1 Methylpyrrol-2-essigsäure.



   Beispiel 16   Methyl-5-(p-anisoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat   
Eine Lösung aus 17,0 g (0,1 Mol) p-Anisoylchlorid und 13,3 g (0,1 Mol) Aluminiumchlorid in 200 ml Methylenchlorid wird während einer Zugabedauer von 5 Minuten zu einer bei Eisbadtemperatur gehal  tenen Lösung von Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat in
100 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird
25 Minuten lang gerührt und auf mit verdünnter Chlor wasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organi sche Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organi schen Lösungen werden nacheinander mit einer Lö sung von Dimethylaminopropylamin, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.



  Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Es bleibt ein dunkler öliger Rückstand zurück, der aus 40 ml kaltem Methanol kristallisiert wird. Der Fest stoff wird durch Filtration isoliert, mit kaltem Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei weisses kristallines Methyl-5-(p-anisoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat mit einem Schmelzpunkt von   104-105     C resultiert.



   Beispiel 17   5-(p-Anisoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure   
Eine Lösung aus 3,0 g (0,0105 Mol) Methyl-[5-(anisoyl)-   1 -methylpyrrol-2J    -acetat in 12 ml (0,012 Mol)   1n    Natriumhydroxydlösung und 5 ml 95 % igem Äthanol wird 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das   Äthanol    dann im Vakuum verdampft. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration isoliert, getrocknet und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei etwa 2,4 g (Ausbeute 87    S)      5-(p-Anisoyl) < 1    -methylpyrrol-2-essigsäure in Form eines weissen Feststoffes erhalten werden. Fp   170-1710    C.



   Analyse für   C15H15N04:   
Ber.: C65,92 H5,53   N 5,13 %   
Gef.: C66,01   H5,62      N5,12%   
Beispiel 18
Durch Wiederholung der in Beispielen 16 und 17 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass zu Beginn anstelle von p-Anisoylchlorid eine äquivalente Menge m-Anisoylchlorid bzw. p-Äthoxybenzoylchlorid verwendet wird, werden als Ester die entsprechenden 5-(m-Anisoyl)- und 5-(p-Äthoxybenzoyl)-derivate von   Methyl-[1-methylpyrrol-2]-acetat    und als Säuren die entsprechenden 5-(m-Anisoyl)- und   5-(p-Sithoxybenzoyl)-derivate    von   1-Methylpyrrol-2-essigsäure    erhalten.



   Beispiel 19   5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril   
21,4 g (0,114 Mol)   3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid    werden zu einer Suspension von 15,2 g (0,114 Mol) Aluminiumchlorid in 50 ml 1,2-Dichloräthan gegeben.



  Die   erhaltene    Lösung gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 13,7 g (0,114 Mol) 1-Methylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, das mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist. Die or   ganische    Phase wird abgetrennt und nacheinander mit   N,N-Dimethyl- 1,3 -propandiamin,   
3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Ein weisser Feststoff,    5-(3 '-Chlor-p-toluoyl)-l -methylpyrrol-2-acetonitril,    fällt nach Verreiben mit Methanol aus dem verbliebenen öligen Rückstand aus.

  Dieser Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von   116-1180    C.



   Analyse für   C15E3C1N2O:   
Ber.:   N 1%26 %   
Gef.:   N 10,38 %   
Beispiel 20    5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-1    -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,5 g (0,0013 Mol) 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure, in 18 ml 95%igem   Äthanol    und 26 ml   1n    Natriumhydroxyd wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der erhaltene weisse Niederschlag, 5-(3'-Chlor-p-toluoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure wird abfiltriert und durch einmaliges Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Fp   176-178     C.



   Beispiel 21
Durch Wiederholung der in Beispiel 16 beschriebenen Friedel-Crafts-Reaktionen mit einer äquivalenten Menge des entsprechend   substituier,ten    Benzoylchlorids werden die folgenden 5-Aroyl-derivate von Methyl-1methylpyrrol-2-acetat erhalten:   Methyl-5-(3',4'-dimethoxybenzoyl)-1 -methylpyrrol-   
2-acetat,   Methyl-5-(3',5'-dinitrobenzoyl)- 1-methylpyrrol-2    acetat; Methyl-5-(3'-bromo-4'-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol
2-acetat,   Methyl-5-(2',3 ',5'-tribrombenzoyl)- l-methylpyrrol-   
2-acetat und Methyl-5-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-1-methylpyrrol
2-acetat.



   Beispiel 22
Die   Überführung    einer Essigsäureestergruppe in eine Essigsäuregruppe gemäss dem in Beispiel 17 beschriebenen Hydrolysenverfahren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen jedes der in Beispiel 21 erhaltenen Pyrrolacetate wiederholt. Als jeweilige Produkte werden die entsprechenden 5-Aroyl-1-methylpyrrol-2-essigsäuren erhalten.

 

   Beispiel 23 5-(p-Nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 46,4 g (0,25 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 100   ml    1,2-Dichloräthan wird portionsweise zu einer Suspension von 32,2 g (0,25 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Dieses Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 30,3 g (0,25 Mol) 1-Methylpyrrol-2-acetonitril in 100 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Es wird in ein mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eisbad gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit     N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin,    3n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.

  Dann wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird mit kaltem Methanol verrieben, aus dem das gewünschte Produkt,   5-(p-Nitrobenzoyl) 1 methylpyrrol-2-acetonitril,    auskristallisiert. Es wird durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Fp 167 bis 1690 C.



   Beispiel 24 5-(p-Aminobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension aus 6,0 g (0,025 Mol) 5-(p-Aminobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetonitril, 25 ml 95%igem Äthanol und 25 ml   1n    Natriumhydroxyd wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das   Äthanol    wird dann im Vakuum verdampft und die verbleibende Suspension auf Eis gegossen, das mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 gebracht wurde. Der erhaltene Feststoff wird zwischen Natriumbicarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die unlöslichen Stoffe werden aus dem 2-Phasengemisch abfiltriert. Die Natriumbicarbonatschicht wird abgetrennt und langsam mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die bei verschiedenen pH Werten ausfallenden Feststoffe werden durch Filtration entfernt.

  Das gewünschte Produkt, 5-(p-Aminobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure, fällt bei einem pH-Wert von 3 aus. Es besitzt einen Schmelzpunkt von   173-175     C.



   Beispiel 25   Äthyl-L5-(p-nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2]-acetat   
Eine Lösung von 5,5 g (0,03 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Suspension aus 3,9 g (0,03 Mol) Aluminiumchlorid in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung   (- 150 C) von    Äthyl-[1 -methylpyrrol-2] -acetat in 50 ml Methylenchlorid. Die Lösung wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von   -10 C    und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen.

  Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit   N,N-Dimethyl-1,3 -propandiamin,    3n Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Aus dem verbleibenden öligen Rückstand kristallisiert ein Feststoff, Äthyl-[5-(p-nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol-2]-acetat, der durch Umkristallisieren aus Methanol isoliert wird.



  Fp   103-106     C.



   Beispiel 26 5-(p-Nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,2 g (0,01 Mol)   Äthyl-[5-(p-nitrobenzoyl)-1-methylpyrrol-2]-acetat    und 25 ml Äthanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dieser Lösung gibt man tropfenweise 10 ml in Natriumhydroxydlösung zu. Nach beendigter Zugabe wird das Äthanol verdampft und der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff,   5-(p-Nitrobenzoyl)- 1    -methylpyrrol-2-essigsäure, wird durch Filtration abgetrennt und durch Umkristallisieren aus   Äthanol    gereinigt. Fp   192-195     C.



   Beispiel 27 Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) p-Cyanobenzoylchlorid in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Suspension aus 40 g Aluminiumchlorid in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 5,0 g (0,03 Mol)   Äthyl-[1 -methylpyrrol-2]-acetat    in 15 ml Methylenchlorid. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylamin, 3n Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft.



  Der erhaltene Feststoff, der sich beim Stehenlassen aus dem öligen Rückstand abscheidet, wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man reines   Äthyl-[5-(p-cyanobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2]-acetat    mit einem Schmelzpunkt von   117-120     C.



   Beispiel 28 5-(p-Cyanobenzoyl)- 1-methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 0,5 g (0,0017 Mol)   Äthyl-[5-(p-cyanobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2J-acetat    in 3   ml    Äthanol wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, und 1,7 ml in Natriumhydroxydlösung werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 Minuten lang am Rückfluss gehalten und dann das Äthanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei fällt   5-(p-Cyanobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure    in Form eines weissen Feststoffes aus, der durch Filtration isoliert und getrocknet wird. Fp   196-198     C.



   Beispiel 29   Methyl-5-(p-methylthiobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-    acetat
Die Verbindung wird durch Wiederholen des in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens erhalten, wenn anstelle von p-Anisoylchlorid eine äquivalente Menge p-Methvlthiobenzoylchlorid verwendet wird.



   Beispiel 30 5-(p-Methylthiobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure wird durch Wiederholung des in Beispiel 26 beschriebenen Hydrolyseverfahrens hergestellt, mit der Abänderung, dass die Hydrolyse einer äquivalenten Menge des in Beispiel 29 erhaltenen Esters durchgeführt wird.



   Beispiel 31   5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1    -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 4,05 g (0,0126 Mol)   Athyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-a-methyl-    1 -methyl pyrrol-2]-acetat, 15 ml in Natriumhydroxydlösung und 2 ml Äthanol wird 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und ab  filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird isoliert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man einen weissen kristallinen Feststoff,   5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl- 1-methylpyrrol-2-    essigsäure mit dem Schmelzpunkt   135-1360    C.



   Analyse für   C15H14ClNO8:   
Ber.: C 61,76 H 4,83 N   4,82 %   
Gef.: C 61,68 H 4,86   N 4,89 %   
Beispiel 32 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1-methylpyrrol-2essigsäure
Eine Probe von 27,1 g (0,1 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl- 1 -methylpyrrol-2 acetonitnl wird durch 16stündiges Rückflussen mit 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 350 ml wässrigem Äthanol hydrolysiert. Nach dem Konzentrieren im Vakuum scheidet sich das Natriumsalz ab, das abfiltriert und in Wasser gelöst wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure fällt die entsprechende Säure aus, 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2 essigsäure.



  Die ursprünglich basischen Filtrate werden ebenfalls angesäuert, mit Chloroform extrahiert und konzentriert.



  Der verbleibende Feststoff wird mit dem vorher erhaltenen Feststoff vereinigt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man das reine Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1 -methylpyrrol-2 essigsäure mit dem Schmelzpunkt   139-141     C.



   Beispiel 33
Eine Probe von 6,9 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-äthyl-1-methylpyrrol-2 essigsäureäthylester wird in 30 ml Äthanol gelöst, und 11,4 ml in Natriumhydroxyd werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das abgeschiedene   Öl,    welches abgetrennt wird, kristallisiert nach Reiben unter Bildung eines Feststoffes,   5-(p-Chlorbenzoyl)-a-äthyl-- 1 -methylpyrrol-2-    essigsäure, der isoliert und getrocknet wird.

  Der Schmelzpunkt beträgt   108-112 C.    Nach aufeinanderfolgenden Um   kristallis ationsstufen    aus   Ather-Methylcyclobexan,    Benzol-Hexan, Methylcyclohexan und   Ather-Hexan,    beträgt der Schmelzpunkt   110-114     C.



   Analyse für   C10H10ClNO0:   
Ber.: C 62,84 H 5,27   N 4,58 %   
Gef.: C 63,01 H 5,36   N 4,61 %   
Beispiel 34 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 26,80 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 110 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise 35 g (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid. Das Gemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 21,22 g (0,2 Mol) von   Pyrrol-2-acetonitril    in 125 ml Methylenchlorid gegeben, die man von aussen mit Hilfe eines Ammoniumchlorid-Eisbads kühlt. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei   0  C    gekühlt und dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen.



  5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril fällt in Form eines Feststoffes aus, der abfiltriert, mit heissem Methanol gewaschen und getrocknet wird. Fp   203-205     C.



   Beispiel 35   5-(p-Chlorbenzoyl) -pyrrol-2-essigsäure   
Eine Lösung von 3,6 g (0,015 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 30 ml In Natriumhydroxydlösung und 30 ml   95%ges    Äthanol werden 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wird in Wasser gelöst und die Lösung von unlöslichen Bestandteilen ab   abfiltriert.    Das Filtrat wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.



  5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure scheidet sich in Form eines weissen Feststoffes ab, der durch Umkristallisieren aus Aceton-Wasser (1:1) gereinigt wird. Fp 2100 C.



   Beispiel 36
Man wendet das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren zur Herstellung von   5-Aroyl-1 -Ri-pyrrol-2-acetonitrilen    an, in welchen   R,    Wasserstoff ist. Durch Wiederholen dieses Verfahrens mit der Abwandlung, dass anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge eines entsprechenden   Benzoylchlorids    verwendet wird, erhält man als Produkte die folgenden Pyrrolacetonitrile: 5-Benzoyl-pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Fluorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methylbenzoyl) -pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 5-(3'-Chlor-4'-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril und   5-(2',4'..Dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.   



   Beispiel 37
Das Verfahren gemäss Beispiel 35 wird wiederholt, wobei anstelle von 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril eine äquivalente Menge jedes der gemäss Beispiel 36 erhaltenen Pyrrol-acetonitrile eingesetzt wird. Dabei erhält man als entsprechende Produkte: 5-Benzoyl-pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Fluorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methylbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methoxybenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure, 5-(3'-Chlor-4'-methylbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure und   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure.   

 

   Beispiel 38 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril
Ein Gemisch aus 24,4 g (0,1 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 41,7 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und 16,1 g (0,105 Mol)   Äthyljodid    in 300   ml    Methyläthylketon wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand  wird aus Propanol-2 umkristallisiert, wobei 13 g des rohen Feststoffes erhalten werden. Der Feststoff wird über Nacht bei 1400 C und 0,025   mm Hg    sublimiert.



  Das Sublimat wird nacheinander aus Propanol-2, Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhält hierbei 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril als weissen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 145 bis    1470 C.   



   Analyse für   Cr5E3C1N20:   
Ber.: N 10,27 %
Gef.:   N10,54%   
Beispiel 39   5-(p-Chlorbenzoyl)- 1-äthylpyrrol-2-essigsäure   
Eine Suspension von 3,52 g (0,013 Mol)   5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -äthylpyrrol-2-acetonitril    in 26 ml   1n    Natriumhydroxyd und 50 ml Äthanol wird 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und abgekühlt. Hierbei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und beiseite gestellt wird. Das Äthanol wird aus dem Filtrat im Vakuum entfernt. Der isolierte Niederschlag wird zu dem konzentrierten Filtrat gegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag (A) durch Filtration isoliert und getrocknet.

  Die Chloroformphase wird verdampft und der Rückstand mit 12 ml   1n    Natriumhydroxyd und 24 ml Äthanol 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum verdampft und die verbliebene Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der ausgefällte Feststoff (B) isoliert und getrocknet.



  Die beiden Anteile des sauren Stoffes (A und B) werden miteinander vereinigt und aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-essigsäure in Form eines weissen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt   149-153     C.



   Analyse für   C15Ht4ClNO3:   
Ber.: C61,75 H4,83   N4,80%   
Gef.: C61,78 H4,94   N4,96%   
Beispiel 40
Das im Beispiel 38 beschriebene Verfahren zur N-Alkylierung wird zur Herstellung von 5-Aroyl- 1   -Rz-pyrrol-2-acetonitrilen    angewendet, in welchen R1 ein niederer Alkylrest ist.



  Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einem entsprechenden N-unsubstituierten 5-Aroyl-pyrrol-2-acetonitril und einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Alkylhalogenids als N-Alkylierungsmittel erhält man die folgenden Produkte:   5-13 enzoyl-äthylpyrrol-2-acetonitril,    5-(p-Methylbenzoyl)- 1 -(n-propyl)-pyrrol-2-acetonitril, 5-(p-Methoxybenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-acetonitril und   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-(n-butyl)-pyrrol-2-acetonitril.   



   Beispiel 41
Man wiederholt das in Beispiel 39 beschriebene Verfahren zur Umwandlung von Nitrilen in Carbonsäuren mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge jedes der in Beispiel 40 erhaltenen Acetonitrile als Ausgangsprodukt verwendet wird. Es werden die folgenden entsprechenden Verbindungen erhalten: 5-Benzoyl-1-äthylpyrrol-2-essigsäure,   5-(p-Methylbenzoyl)-l    -(n-propyl)-pyrrol-2-essigsäure, 5-(p-Methoxybenzoyl)-1-äthylpyrrol-2-essigsäure und   5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-(n-butyl)-pyrrol-2-essigsäure.   



   Beispiel 42 1 -Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 8,43 ml (0,0663 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 8,8 g (0,0663) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan werden zu einer Lösung von 13,0 g (0,0663 Mol) 1-Benzylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml 1,2-Dichloräthan bei   5     C während 5 Min.



  gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell 3 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann abfiltriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der ölige Rückstand in Benzol-Methylcyclohexan gelöst und mit Kristallen von 1 -Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril angeimpft. Nachdem die Kristallisation der letztgenannten Verbindung beendet ist, wird die Mutterlauge filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert.

  Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1 -Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril in Form eines gelben Feststoffes mit dem Schmelzpunkt   104-106     C erhält.



   Beispiel 43 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension aus 3,0 g (0,009 Mol)   1-13 enzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril    in 20 ml Äthanol und 18 ml (0,018 Mol) ln Natriumhydroxyd wird 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und das äthanol im Vakuum verdampft. Die Lösung wird mit Chloroform und Äther gewaschen und mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird isoliert und im Vakuum getrocknet. Man erhält etwa 2,8 g (91 % Ausbeute) 1   -Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure    als weisse Kristalle mit dem Schmelzpunkt 162 bis   1630 C.   



   Analyse für   C20Hz5ClNO3:   
Ber.: C 67,70 H 4,56   N 3,96 %   
Gef.: C 67,79 H 4,65 N   3,97 %   
Beispiel 44
Nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren werden   5-Aroyl- 1-Ri-pyrrol-2-acetonitrile    hergestellt, in welchen R1 einen Benzylrest bedeutet.



  So erhält man beispielsweise durch Wiederholung dieses Verfahrens mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids anstelle von p-Chlorbenz  oylchlorid die folgenden entsprechenden Verbindungen:   1-13 enzyl-5-benzoyl-pyrrol-2-acetonitril,    l-Benzyi-5-(p-brombenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril, 1-Benzyl-5-(p-äthoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril,   1 -B    enzyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril und    1 -Benzyl-5-(3',4'-dimethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril.   



   Beispiel 45
Das im Beispiel 43 beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Nitrile in freie Carbonsäuren wird unter   Verwendung    äquivalenter Mengen jedes der in Beispiel 44 erhaltenen Acetonitrile als Ausgangsprodukte wiederholt. Als jeweilige Endprodukte erhält man die entsprechenden   1-Benzyl-5-aroylpyrrol-2-essigsäu-    ren.



   Beispiel 46   5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril   
Durch langsame Zugabe von 278 g (1,58 Mol) p Chlorbenzoylchlorid zu 210 g (1,58 Mol) Aluminiumchlorid in 750 ml   Äthylenchlorid    wird eine Acylierungslösung hergestellt.



   Die resultierende Lösung wird zu einer Lösung aus 190 g (1,58 Mol) N-Methylpyrrol-2-acetonitril in 750 ml   Äthylenchlorid    gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe auf   20-220    C gehalten, und die Lösung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann erhitzt man die Lösung schnell auf 74 bis   760    C. Bei dieser Temperatur findet eine starke Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff statt.



  Die Temperatur wird etwa 5 Minuten lang aufrechterhalten und die Lösung dann schnell abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen.



  Die organische Lösung wird dann mit einem   Über-    schuss einer wässrigen Lösung von N,N-Dimethylaminopropylamin und anschliessend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt, um überschüssiges p-Chlorbenzoylchlorid zu entfernen. Nach einer abschliessenden Wäsche mit Kochsalzlösung wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand, der kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gewünschte Produkt,   5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril    mit dem Schmelzpunkt   120-1240 C.    Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt   127-1310    C.



   Beispiel 47 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Ein Gemisch aus 129 g (0,52 Mol)   5-(p-Chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-acetonitril    und 88 g (1,1 Mol) 50%iger Natriumhydroxydlösung in 800 ml Äthanol und 500 ml Wasser wird etwa 18 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt, wobei langsame Ammoniakentwicklung stattfindet.



  Dann wird die Lösung auf etwa 500 C abgekühlt und durch Zugabe von 110 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgefällte Produkt, 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt   i93-1950 C    (unter Zersetzung).



  Ein zweiter Anteil des Produktes wird durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten, so dass eine Gesamtausbeute von   67S,    bezogen auf die theoretische Ausbeute, resultiert.



   Analyse für   C14H11ClNO0:   
Ber.:   N5,05%   
Gef.:   N 5,06 %   
Beispiel 48   Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-acetat   
Eine Suspension von 55,4 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure, 44 ml absolutem Äthanol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 650 ml Benzol wird während 7 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird 2mal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei   Athyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1    -methylpyrrol-2-acetat als gelber Feststoff mit dem Schmelzpunkt 74 bis 760 C erhalten wird.



   Beispiel 49
Das in Beispiel   48    beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge lsopropanol und n-Butanol anstelle des Äthanols verwendet wird. Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Isopropyl- und n-Butylester von   5-(p-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure.   



   Beispiel 50 A.   Methyl-[1-methylpyrrol-2]-acetat   
450   ml    einer ätherischen Lösung von Diazomethan, die aus 43 g (0,2 Mol) N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid nach dem in Organic Synthesis, Band 4, John Wiley und Sons, Seiten 250-252 (1963) be schriebenen Verfahren erhalten wurde, wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 18,1 g (0,13 Mol) 1 -Methylpyrrol-2-essigsäure in 100   ml    wässrigem Methanol gegeben, wobei man die Temperatur auf etwa   0     C hält.

  Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Gemisch 3mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 1mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat   getrocknet.    Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man etwa 14,5 g eines öligen Rückstandes von Methyl-[1-methylpyrrol-2]-acetat, das ohne weitere Reinigung in das in Beispiel 47 beschriebene Verfahren eingesetzt wird.

 

  B.   Methyl-[pyrrol-2j-acetat    erhält man nach dem in Beispiel 50A beschriebenen Verfahren mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge von Pyrrol-2-essigsäure anstelle der 1-Methylpyrrol-2-essigsäure verwendet wird.



   Beispiel 51 A.   Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2]-acetat   
10,5 g p-Chlorbenzoylchlorid gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Suspension von 8 g (0,06 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml Methylenchlorid. Die erhaltene Lösung wird schnell, aber tropfenweise zu einer Lösung von 7,6 g (0,05 Mol)   Methyl-[1-methylpyrrol-      2J-acetat    in 30 ml Methylenchlorid zugefügt, wobei man die Temperatur unterhalb 100 C hält. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang gerührt und dann in 3n-Chlorwasserstoffsäure gegossen und das erhaltene   Gemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Fraktion wird nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, mit 3n-Chlorwasserstoffsäure und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der erhaltene Feststoff, Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Fp 122 bis 125 C.



   B.   Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2]-acetat    erhält man durch Wiederholung des in Beispiel 51A beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, dass anstelle von   Methyl-[ 1-methylpyrrol-2]-acetat    eine äquivalente Menge von   Methyl-[pyrrol-2j-acetat    verwendet wird.



   Beispiel 52
Durch Wiederholung der in Beispiel 51A und B beschriebenen Verfahren, mit der Abwandlung, dass man anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge eines entsprechenden   Benzoylchlorids    verwendet, erhält man die folgenden entsprechenden Verbindungen:   Methyl-5-benzoyi-pyrrol-2]-acetat,    Methyl-[5-benzoyl- 1 -methylpyrrol-2]-acetat,   Methyl-[5-(p-brombenzoyl)- 1-methylpyrrol-2]-acetat,    Methyl-[5-(p-methoxybenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat und   Methyl-[5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2] acetat.   



   Beispiel 53
A.   3 -Chlor-4-methylbenzoylchlorid    erhält man durch Rückflusserhitzen eines Gemisches aus 30 g (0,175 Mol) 3-Chlor-4-methylbenzoesäure und 85 ml Thionylchlorid während etwa 2,5 Stunden, wonach das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert wird. Das erhaltene Aroylchlorid, 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid, destilliert bei   70-740C    unter 10,25 mm Hg über.



   B. Das in Beispiel 53 A beschriebene Verfahren stellt eine Methode zur Überführung von Benzoesäurederivaten in die entsprechenden Säurechloride dar.



  Nach diesem Verfahren, mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge einer entsprechend substituierten Benzoesäure als Ausgangsstoff verwendet wurde, wurden folgende Aroylchloride erhalten:   3,4-Dimethoxybenzoylchlorid,    3 -Brom-4-chlorbenzoylchlorid, 2,3,5-Tribrombenzoylchlorid,   3 ,4-Dimethylbenzoylchlorid,    p-Äthylbenzoylchlorid, p-Äthoxybenzoylchlorid und p-Methylthiobenzoylchlorid.



   Beispiel 54 A. 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 8,43   ml    (0,067 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 88,8 g (0,067 Mol)   Aluminium-    chlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man bei einer Temperatur von 50 C während einer Dauer von 5 Minuten zu einer Lösung von 13,0 g (0,067 Mol)   1-Benzylpyrrol-2-acetonitril    in 50 ml   I,l-Dichloräthan.   



  Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell während 3 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in ein Eis-Chlorwasserstoffsäure-Gemisch gegossen und dann filtriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem die gewünschte Verbindung durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Äther-Gemisch im Verhältnis   50 : 50    als Elutionsmittel isoliert wird.

  Durch Eindampfen der Eluate erhält man   1-13 enzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril    als gelben Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von   106 < 108     C aufweist.



  B.   1-Benzyl-4- (p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril   
Durch fortgesetztes Eluieren der Chromatographiesäure aus Beispiel 54 A mit Äthylacetat und Eindampfen des erhaltenen Eluats resultiert ein gelbes Öl. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Methylcyclohexan erhält man daraus 1-Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als weissen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 102 bis   1040C.   



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivaten der Formel
EMI11.1     
 worin Ar den Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, Methylthio- und/oder Cyanoresten substituierten Phenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist, R1 Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder den Benzylrest bedeutet und R2 der Cyanorest oder ein Niederalkoxycarbonylrest ist, mit der Massgabe, dass R1 einen Niederalkylrest bedeutet, wenn Ar der Nitrophenyl- oder Aminophenylrest ist, dass R1 ein Niederalkylrest und R2 ein COO-Niederalkylrest sind, wenn Ar den Cyanophenyl- oder den Methylthiophenylrest bedeutet, und dass, wenn R1 Wasserstoff ist, R auch Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, 

   dass man ein Carbonsäurehalogenid der Formel
EMI11.2     
 mit einem Pyrrolylderivat der Formel
EMI11.3     
 in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umsetzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



  Process for the preparation of new 5-aroylpyrrolyl- (2) -alkanoic acid derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 5-aroylpyrrolyl- (2) -alkanoic acid derivatives. The new compounds have an anti-inflammatory effect.



   The compounds which can be prepared according to the invention have the following formula
EMI1.1
 where Ar denotes the phenyl radical or a phenyl radical substituted with one or more halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, methylthio and / or cyano radicals, R is hydrogen or a lower alkyl radical, R1 is hydrogen, a lower alkyl radical or the benzyl radical and R2 is the cyano radical or a lower alkoxycarbonyl radical, with the proviso that R1 is a lower alkyl radical and R2 is the -CN- or a COO lower alkyl radical, if Ar is the nitrophenyl or aminophenyl radical, that R1 is a lower alkyl radical and R2 is a COO- Lower alkyl radicals are when Ar denotes the cyanophenyl or methylthiophenyl radical and that, when R1 is hydrogen, R also denotes hydrogen.



   The lower alkyl and lower alkoxy radicals mentioned here have 1 to 6 carbon atoms and can be straight-chain or branched, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl radicals and the like, or the corresponding alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy etc.



   The process according to the invention is characterized in that a carboxylic acid halide of the formula
EMI1.2
 wherein Ar has the meaning given above and halogen is preferably chlorine, with a pyrrolyl derivative of the formula
EMI1.3
 wherein R, R1 and R2 are defined above, in the presence of a Lewis acid in a solvent. A metal halide, in particular aluminum halide, is preferably used as the Lewis acid. Suitable solvents are those which are usually used in Friedel-Crafts reactions, such as, for example, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, carbon disulfide, nitrobenzene and the like.



   The compounds of the formula Ia obtainable according to the invention can be converted into the corresponding free acid by hydrolysis, for example by heating a solution of the compound Ia in aqueous methanol with an alkali metal hydroxide and then acidifying.



   The benzoyl chlorides II are generally known and can be prepared by converting the corresponding benzoic acid into the acid chloride by customary processes, such as, for example, the process shown in Example 53.



   The compounds of the formula Ia obtainable according to the invention, in which R and R1 are hydrogen and R2 are -CN, can be used to prepare N-alkylated compounds by N-alkylating the unsubstituted nitrogen atom.



   The methyl esters of compounds of the formula Ia are preferably prepared by the inventive reaction of a suitable benzoyl halide II with a pyrrolyl-2-alkanoic acid methyl ester III.



   The corresponding salts of acids of the formula can easily be prepared by treating the acids with an equivalent amount of a suitable base, for example an alkali or alkaline earth hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, calcium hydroxide and the like. Ä., or with an organic amine, e.g. a lower alkylamine such as ethylamine, propylamine and the like. Ä., Or other amines such as benzylamine, piperidine, pyrrolidine and the like. Ä., Are produced.



   The compounds of the formula obtainable according to the invention and their therapeutically active salts have valuable pharmacological properties which make them suitable for use in conventional pharmaceutical drug formulations. These compounds were found to have anti-inflammatory activity as demonstrated in the standard rat kaolin-induced paw edema test and the cotton ball granuloma test at doses between 5 to 100 mg / kg body weight.



   The experiment with kaolin-induced rat paw edema measures the ability of a compound administered in a single oral dose to prevent swelling of the rat paw into which a standard amount (0.1 ml) of a 10% kaolin suspension in saline was injected . For comparison purposes, the activity of the test compound is measured in comparison with the activity of the known anti-inflammatory agent phenylbutazone. Male Holtzmann rats were used for the experiment.

  In this experiment, for example, it was found that the compound 5- (p-chlorobenzoyl) -l-methylpyrrole-2-acetic acid had an anti-inflammatory effect of about 35% at a dose of 12.5 mg / kg, about 47% at 25% mg / kg and 45 to 53% inhibitory effect at doses of 50 to 100 mg / kg, while phenylbutazone shows an inhibiting effect of about 30 to 40% at 100 mg / kg.



   The cotton ball granuloma test tests the ability of a compound that is administered orally to male Holtzmann rats daily for 7 days to inhibit the formation of granuloma tissue in or around a cotton ball which has been implanted under the skin in the animal's chest region. This inhibitory effect is compared with control tests which were carried out using water.



  This method is described by Charles A. Winter and co-workers in J. Pharmacol., 141, 369 (1963). The study of the changes is used to determine the significance of the results obtained. For example, in this test using the compound 5- (p-anisoyl) -l-methylpyrrole-2-acetic acid, a granuloma weight of about 71 mg was obtained at a dose of 25 mg / kg, compared with a granuloma weight of 110 mg at the control experiments with water and the compound 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile gave a granuloma weight of about 98 mg at a dose of 100 mg / kg, compared with 115 mg in the control experiments with water.



   The following table lists the anti-inflammatory activity of various compounds of the formula.



   Table I.
Kaolin-induced rat paw edema test
Inhibitory effect Dose (p.o.) Hemin effect mg / kg Average 10
10 rats 5 - (p-chlorobenzoyl) -l -methylpyrrole-2-acetic acid 25 47 5- (m-chlorobenzoyl) - 1 -methylpyrrole-2-acetic acid 25 41 5- (o-chlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole- 2-acetic acid 25 44 5- (2 ', 4t-dichlorobenzoyl) -l-methylpyrrole-2-acetic acid 25 51 5- (p-bromobenzoyl) -l -methylpyrrole-2-acetic acid 25 42 5- (p-fluorobenzoyl ) -l-methylpyrrole-2-acetic acid 25 42 5- (p-methoxybenzoyl) -l-methylpyrrole-2-acetic acid 25 42 5- (p-methylbenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid 25 44 5- (p -Nitrobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid 100 35 <RTI

    ID = 2.18> 5- (p-aminobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid 25 23 5- (p-cyanobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid 100 20 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid 25 38 5- (p-chlorobenzoyl) -a-methyl- 1-methylpyrrole-2-acetic acid 50 56 5- (p-chlorobenzoyl) -a-ethyl- 1 -methylpyrrole-2-acetic acid 25 22 5- (p- Chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetic acid 25 32 5- (p-chlorobenzoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetic acid 100 43 l-benzyl-5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetic acid 50 23 Ethyl [5 - (p-Chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate 25 37 Methyl- [5 - (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2J-acetate 25 38
As anti-inflammatory agents, the compounds of formula Ia and their salts are valuable for reducing inflammation and for alleviating the

   Symptoms of rheumatic, arthritic and other inflammatory conditions. The compounds can be given in therapeutic doses in customary drug formulations for oral and parenteral administration, for example tablets, capsules, solutions, suspensions, preparations, injectable formulations and the like. a.



   From the previously described process according to the invention for the preparation of the new compounds it can be seen that many of the compounds of formula Ia are also useful as intermediates for the synthesis of other of these compounds. For example, nitriles and esters are valuable intermediates for the synthesis of the corresponding acids. In addition, the acids represented by the formula Ia are above all important intermediates for the conversion into the corresponding esters, amides and base salts.



   The invention is illustrated by the following examples.



   Example 1 Ethyl [5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate
35.0 g (0.262 mol) of anhydrous aluminum chloride are added to a solution of 22.0 g (0.131 mol) of ethyl [N-methylpyrrole-2] acetate and 24.5 g (0.14 mol) of chlorobenzoyl chloride in 120 ml of carbon disulfide added over 20 minutes. It is cooled at intervals to keep the temperature at 250 C. The mixture is stirred for an additional 20 minutes. The carbon disulfide used as solvent is then decanted off and discarded. The red gummy residue is washed with hexane and dilute hydrochloric acid and ice is added to the mixture. The mixture is extracted with ether.



   The ethereal solution is extracted by shaking with an aqueous solution of dimethylaminopropylamine and washed first with dilute hydrochloric acid and then with brine. The solution is dried over magnesium sulfate and treated with animal charcoal.



  After the animal charcoal has been removed, the solvent is evaporated in vacuo, leaving a partially crystalline, red oil as a residue. This product is extracted 3 times with 100 ml of boiling pentane each time. The combined pentane extracts are evaporated in vacuo and the residue is crystallized from 60 ml of cold methanol. The solid obtained is isolated and washed with cold methanol. Ethyl [5- (p-chlorobenzoyl) -1-nrethylpyrrole-2] 1-methylpyrrole-2] acetate is obtained in the form of a white crystalline solid with a melting point of 74 to 760 ° C. The melting point is 78 by recrystallization from methylcyclohexane increased to 800 C.



   Example 2 5- (p-Chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid and its sodium salt
A suspension of 3.06 g (0.01 mol) of ethyl [5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate in 25 ml of 0.5N sodium hydroxide is refluxed for 30 minutes. About 2/3 of this solution is cooled, washed with ether and then acidified with dilute hydrochloric acid. The solid precipitate obtained is isolated by filtration, dried and recrystallized from aqueous ethanol. The desired product, 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, with a melting point of 189 to 1910 ° C. is obtained.



  After recrystallization from ethanol-water, the melting point is 188 to 1900 C. The remaining third of the solution is cooled in an ice bath, the yellow sodium salt of the acid precipitating out and being recovered by filtration.



   Analysis for C13H12C1N03:
Calc .: C60.54 H4.36 N5, O5%
Found: C60.54 H4.37 N5.14%
Example 3
According to the method described in the preceding examples, with the modification that instead of the p-chlorobenzoyl chloride used in Example 1, an equivalent amount of benzoyl chloride is used, the corresponding products are ethyl [5-benzoyl-1-methylpyrrole-2] acetate and 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid.



   Example 4 5-Benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetonitrile
9 ml (0.07 mol) of benzoyl chloride are added to a cooled suspension of 9.7 g (0.07 mol) of aluminum chloride in 45 ml of methylene chloride. The solution obtained is added dropwise to a solution of 1-methylpyrrole-2-acetonitrile in 30 ml of methylene chloride, while the reaction mixture is cooled from the outside with an ammonium chloride ice bath (temperature below 50 ° C.). When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 15 minutes at 0 ° C. and then poured into an ice bath acidified with 3N hydrochloric acid. The acid fraction is extracted 3 times with methylene chloride. The organic fractions are pooled and washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine and 3N hydrochloric acid.

  The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is then evaporated to give an oily residue which is chromatographed on the column on neutral alumina using hexane, benzene and ethyl acetate as successive eluents. The first fractions with an ultraviolet absorption in the range from 240 to 260 mju contain the desired product. These fractions are combined and the solvent is evaporated. After trituration with methanol, the oily residue gives the crystalline product, 5-13 enzoyl-1-methylpyrrole-2-acetonitrile with a melting point of 106 to 1080 C.

 

   Example 5 5-13 enzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid
A suspension of 2.42 g (0.11 mol) of 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetonitrile, 0.9 g (0.22 mol) of sodium hydroxide, 6 ml of water and 0.5 ml of ethanol is added for 1 hour stirred and heated to reflux. The resulting solution is cooled and extracted with water and chloroform. The aqueous fraction is acidified with 3N hydrochloric acid. A white solid, 5-benzoyl-1 m; ethylpyrrole-2-acetic acid, precipitates out, which is filtered off and washed with a hexane / ether solution. The product has a melting point of 144 to 1450 C.



   Analysis for C14H13N03:
Calc .: C69.12 H5.39 N5.76%
Found: C 69.23 H 5.47 N 5.78%
Example 6 5- (m-Chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile
23 g (0.12 mol) of m-chlorobenzoyl chloride are added dropwise to a cooled suspension of 16.6 g (0.12 mol) of aluminum chloride in 60 ml of 1,2-dichloroethane. The suspension obtained is added dropwise to a cooled solution of 15 g (0.12 mol) of 1-methylpyrrole-2-acetonitrile in 60 ml of 1,2-dichloroethane. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 20 minutes and then heated and refluxed for 3 minutes. The reaction is terminated by pouring the mixture onto ice acidified with 3N hydrochloric acid. The 2 fractions obtained are separated from one another.



  The aqueous fraction is washed with chloroform.



  The organic fractions are combined and washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, 3N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution. Then the organic fraction is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated and the residue obtained is triturated with cold methanol. The desired product is obtained in the form of a precipitate, which is filtered off and set aside. The methanolic filtrate is concentrated in vacuo and the remaining oily residue is chromatographed on a column charged with neutral aluminum oxide using hexane, benzene and ether as successive eluents. Approximately 2.5 g of the desired product is obtained by evaporating the first essential fractions containing the compound.

  The solids are combined and recrystallized from methanol. This gives 3.6 g of 5- (m-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile with a melting point of 122 to 1270 C.



   Analysis for C14H11ClN2O:
Calc .: N10.83%
Found: N 10.52%
Example 7 5- (m-Chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid
A mixture of 2.8 g (0.01 mol) of 5- (m-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile, 22 ml of 1N sodium hydroxide solution and 5 ml of ethanol is refluxed for 15 hours while stirring. Some of the ethanol is evaporated. The remaining solution is poured onto ice acidified with dilute hydrochloric acid. A white solid, 5- (m-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, precipitates out, which is recrystallized twice from methanol / water and then has a melting point of 1650.degree.



   Analysis for C14H12CN05: Calc .: C 60.54 H 4.36 N 5.05%
Found: C 60.61 H 4.40 N 4.87%
Example 8
A. The procedure of Example 6 is repeated with the exception that an equivalent amount of p-bromobenzoyl chloride and p-fluorobenzoyl chloride is used instead of m-chlorobenzoyl chloride. In this way the following products are obtained: 5- (p-bromobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetonitrile,
Mp 139-1410 C and 5- (p-fluorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile,
Mp 1341360 C.



   B. According to the process according to Example 7, using an equivalent amount of the acetonitriles just mentioned instead of 5- (m-chlorobenzoyl) -l-methylpyrrole-2-acetonitrile, the following corresponding acids are obtained: 5- (p-bromobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetic acid,
Mp 1880 round 5- (p-fluorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid,
Mp 164-1650 C.



   Example 9 5- (o-Chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile
To a cooled suspension of 14 g (0.105 mol) of aluminum chloride in 45 ml of dichloroethane, 18.5 g (0.105 mol) of o-chlorobenzoyl chloride are added dropwise. The resulting solution is added dropwise to a cooled (00 ° C.) solution of 1-methylpyrrole-2-acetonitrile in 45 ml of dichloroethane, the temperature being kept at 100 ° C. The mixture is stirred at room temperature for about 20 minutes and then refluxed for 3 minutes. It is then poured onto ice acidified with 3N hydrochloric acid and the two layers obtained are separated from one another. The aqueous fraction is extracted twice with chloroform. The organic fractions are combined and washed twice with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, once with 3N hydrochloric acid and once with saturated sodium chloride solution.



   The organic fraction is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated and the oil obtained is chromatographed on a column charged with neutral aluminum oxide using benzene and ether as the eluent. The first fractions containing substances contain the desired product. The solvent is evaporated and the oil obtained is crystallized by treatment with methanol. The solid, 5- (o-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile, is purified by recrystallization from benzene-cyclohexane solution and has a melting point of 80 to 850 C.



   Example 10 5- (o-Chlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetic acid
A solution of 2.4 g (0.009 mol) of 5- (o-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile, 18 ml of 1N sodium hydroxide and 18 ml of 95% ethanol is refluxed for 7 hours while stirring.



  The ethanol is evaporated and the solid residue obtained is dissolved in water and washed with chloroform. The aqueous layer is acidified with 3N hydrochloric acid. An oil precipitates out and crystallizes after rubbing. The solid obtained is filtered off and washed with water and hexane. The solid is purified by recrystallization from methanol, water and then from ether-hexane. Mp 140 to 1410 C.



   Analysis for C14H2C1N03:
Calc .: C 60.54 H 4.36 N 5.05%
Found: C 60.55 H 4.43 N 4.91%
Example 11 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile
26.2 g (0.125 mol) of 2,4-dichlorobenzoyl chloride are added to an aqueous solution of 16.6 g (0.125 mol) of aluminum chloride in 60 ml of 1,2-dichloroethane.



  The resulting solution is slowly added to a solution of 15 g (0.125 mol) of 1-methylpyrrole-2-acetonitrile in 60 ml of 1,2-dichloroethane, the reaction mixture being cooled from the outside with an ice bath.



  When the addition is complete, the mixture is stirred for 40 minutes at room temperature and then refluxed for 3 minutes, then it is poured onto ice acidified with dilute hydrochloric acid. The organic phase is separated off and washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, 3N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution. It is then dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated.



  The red oily residue obtained is chromatographed on a column charged with neutral aluminum oxide and eluted with benzene and ether. The first fractions containing a substance give, after evaporation of the solvent, a white solid, 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetonitrile.



  The product is purified by q recrystallization from methanol and then has a melting point of 129 to 1300 C.



   Analysis for C14H10C12N20:
Calc .: N9.56%
Found: N9.51%
Example 12 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid
A solution of 4.3 g (0.015 mol) of 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetonitrile in 30 ml of 1N sodium hydroxide and 30 ml of 95% ethanol is refluxed overnight. The solution is concentrated and poured into dilute hydrochloric acid. A white solid, 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetic acid, precipitates out and recrystallizes from isopropanol and methanol. Mp 165-1660 C.



   Analysis for C14H11Cl2NO8:
Calc .: C 53.86 H 3.55 N 4.68%
Found: C 53.97 H 3.66 N 4.69%
Example 13 5- (p-Toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile
30.8 g (0.2 mol) of p-toluoyl chloride are added dropwise to a cooled suspension of 26.6 g (0.2 mol) of aluminum chloride in 80 ml of dichloroethane. The resulting solution is added dropwise to a solution of 1-methylpyrrole-2-acetonitrile in 80 ml of dichloroethane, which is cooled from the outside with an ice bath.



  When the addition is complete, the resulting solution is stirred at room temperature for 20 minutes and then refluxed for 3 minutes. The solution is then poured onto ice acidified with dilute hydrochloric acid. The organic and the aqueous fraction are separated from one another. The aqueous fraction is extracted once with chloroform. The organic fractions are combined and washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, dilute hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The organic fraction is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is then evaporated.

  After the residue has been triturated with methanol, a solid crystallizes out, 5- (p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile, which is removed by filtration and purified by recrystallization from benzene. Additional product is isolated from the mother liquors, which are combined and concentrated in vacuo. The oily residue obtained is chromatographed on neutral aluminum oxide on the column, hexane, benzene and ether being used as successive eluents. The product is isolated by concentrating the first main fractions containing the substance (10% ether in benzene). The solids are combined, recrystallized from methanol and then from benzene-hexane. Mp 1021050 C.



   Example 14 5- (p-Toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid
A solution of 3.67 g (0.015 mol) 5- (p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile, 24 ml 1N sodium hydroxide and 50 ml 95% ethanol is refluxed with stirring for 24 hours. The resulting solution is poured onto ice acidified with dilute hydrochloric acid. A white solid precipitates out and is extracted with ether. The ethereal phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, a white solid, 5- (p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, which is recrystallized twice from isopropanol, is obtained. Mp 155 to 1570 C.



   Example 15
A. The procedure according to Example 11 is repeated with the exception that an equivalent amount of o-toluoyl chloride, m-toluoyl chloride, p-ethylbenzoyl chloride and 3,4-dimethylbenzoyl chloride is used instead of 2,4-dichlorobenzoyl chloride. The corresponding products here are the corresponding 5 (o-toluoyl), 5- (m-toluoyl), 5- (p-ethylbenzoyl) and 5- (3 ', 4'-dimethylbenzoyl) derivatives of 1-methylpyrrole - 2-acetonitrile obtained.

 

   B. The procedure according to Example 12 is repeated, using an equivalent amount of each of the acetonitriles just described instead of 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile. The products obtained are the corresponding 5- (o-toluoyl), 5- (m-toluoyl), 5- (p-ethylbenzoyl) and 5- (3 ', 4'-dimethylbenzoyl) derivatives of 1 Methylpyrrole-2-acetic acid.



   Example 16 Methyl 5- (p-anisoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetate
A solution of 17.0 g (0.1 mol) of p-anisoyl chloride and 13.3 g (0.1 mol) of aluminum chloride in 200 ml of methylene chloride is added over a period of 5 minutes to a solution of methyl-1 kept at ice bath temperature -methylpyrrole-2-acetate in
100 ml of methylene chloride added. The mixture will
Stirred for 25 minutes and poured onto ice acidified with dilute hydrochloric acid. The organic layer is separated and the aqueous layer is washed with methylene chloride. The combined organic solutions are washed successively with a solution of dimethylaminopropylamine, dilute hydrochloric acid and brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate.



  The solvent is evaporated in vacuo. A dark, oily residue remains, which is crystallized from 40 ml of cold methanol. The solid is isolated by filtration, washed with cold methanol and recrystallized from methanol, white crystalline methyl 5- (p-anisoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate with a melting point of 104-105 ° C. resulting.



   Example 17 5- (p-Anisoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid
A solution of 3.0 g (0.0105 mol) of methyl [5- (anisoyl) -1 -methylpyrrole-2J -acetate in 12 ml (0.012 mol) of 1N sodium hydroxide solution and 5 ml of 95% ethanol is for 30 minutes on Heated to reflux. The solution is diluted with water and the ethanol is then evaporated in vacuo. The solution is filtered and the filtrate acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated solid is isolated by filtration, dried and recrystallized from methanol-water, about 2.4 g (yield 87 S) 5- (p-anisoyl) <1 -methylpyrrole-2-acetic acid being obtained in the form of a white solid. Mp 170-1710 C.



   Analysis for C15H15N04:
Calc .: C65.92 H5.53 N 5.13%
Found: C66.01 H5.62 N5.12%
Example 18
By repeating the process described in Examples 16 and 17, with the exception that at the beginning instead of p-anisoyl chloride an equivalent amount of m-anisoyl chloride or p-ethoxybenzoyl chloride is used, the corresponding 5- (m-anisoyl) - and 5- (p-ethoxybenzoyl) derivatives of methyl [1-methylpyrrole-2] acetate and, as acids, the corresponding 5- (m-anisoyl) and 5- (p-sithoxybenzoyl) derivatives of 1-methylpyrrole Obtain 2-acetic acid.



   Example 19 5- (3'-chloro-p -toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile
21.4 g (0.114 mol) of 3-chloro-4-methylbenzoyl chloride are added to a suspension of 15.2 g (0.114 mol) of aluminum chloride in 50 ml of 1,2-dichloroethane.



  The solution obtained is added dropwise to a cooled solution of 13.7 g (0.114 mol) of 1-methylpyrrole-2-acetonitrile in 50 ml of 1,2-dichloroethane. When the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes and then refluxed for 3 minutes. It is poured onto ice acidified with dilute hydrochloric acid. The organic phase is separated and successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine,
Washed 3N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution. Then it is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is evaporated. A white solid, 5- (3'-chloro-p-toluoyl) -l-methylpyrrole-2-acetonitrile, precipitates from the oily residue which has remained after trituration with methanol.

  This solid is purified by recrystallization from methanol and then has a melting point of 116-1180 C.



   Analysis for C15E3C1N2O:
Calc .: N 1% 26%
Found: N 10.38%
Example 20 5- (3'-chloro-p-toluoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetic acid
A solution of 3.5 g (0.0013 mol) of 5- (3'-chloro-p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, in 18 ml of 95% ethanol and 26 ml of 1N sodium hydroxide is overnight on Heated to reflux. The reaction mixture is then cooled and poured into dilute hydrochloric acid. The white precipitate obtained, 5- (3'-chloro-p-toluoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, is filtered off and purified by recrystallization once from isopropanol. Mp 176-178 C.



   Example 21
By repeating the Friedel-Crafts reactions described in Example 16 with an equivalent amount of the correspondingly substituted, th benzoyl chloride, the following 5-aroyl derivatives of methyl 1-methylpyrrole-2-acetate are obtained: Methyl-5- (3 ', 4' -dimethoxybenzoyl) -1 -methylpyrrole-
2-acetate, methyl 5- (3 ', 5'-dinitrobenzoyl) -1-methylpyrrole-2 acetate; Methyl 5- (3'-bromo-4'-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole
2-acetate, methyl-5- (2 ', 3', 5'-tribromobenzoyl) - l-methylpyrrole-
2-acetate and methyl 5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -1-methylpyrrole
2-acetate.



   Example 22
The conversion of an acetic acid ester group to an acetic acid group according to the hydrolysis method described in Example 17 is repeated using equivalent amounts of each of the pyrrole acetates obtained in Example 21. The corresponding 5-aroyl-1-methylpyrrole-2-acetic acids are obtained as the respective products.

 

   Example 23 5- (p-nitrobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetonitrile
A solution of 46.4 g (0.25 mol) of p-nitrobenzoyl chloride in 100 ml of 1,2-dichloroethane is added in portions to a suspension of 32.2 g (0.25 mol) of aluminum chloride in 100 ml of 1,2-dichloroethane . This mixture is added dropwise to a cooled solution of 30.3 g (0.25 mol) of 1-methylpyrrole-2-acetonitrile in 100 ml of 1,2-dichloroethane. When the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then refluxed for 5 minutes. It is poured into an ice bath acidified with 3N hydrochloric acid. The organic phase is separated off and washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, 3N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution.

  Then it is dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. The semi-solid residue obtained is triturated with cold methanol, from which the desired product, 5- (p-nitrobenzoyl) 1-methylpyrrole-2-acetonitrile, crystallizes out. It is removed by filtration and purified by recrystallization from ethanol. Fp 167 to 1690 C.



   Example 24 5- (p-Aminobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid
A suspension of 6.0 g (0.025 mol) of 5- (p-aminobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile, 25 ml of 95% ethanol and 25 ml of 1N sodium hydroxide is refluxed overnight. The ethanol is then evaporated in vacuo and the remaining suspension poured onto ice which has been brought to pH 5 with dilute hydrochloric acid. The solid obtained is partitioned between sodium bicarbonate solution and chloroform. The insoluble substances are filtered off from the 2-phase mixture. The sodium bicarbonate layer is separated and slowly acidified with dilute hydrochloric acid. The solids which precipitate at different pH values are removed by filtration.

  The desired product, 5- (p-aminobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, precipitates at a pH of 3. It has a melting point of 173-175 C.



   Example 25 Ethyl L5- (p-nitrobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2] acetate
A solution of 5.5 g (0.03 mol) of p-nitrobenzoyl chloride in 60 ml of methylene chloride is added to a suspension of 3.9 g (0.03 mol) of aluminum chloride in 20 ml of methylene chloride. The suspension obtained is added dropwise to a cooled solution (- 150 ° C.) of ethyl [1-methylpyrrole-2] acetate in 50 ml of methylene chloride. The solution is stirred for 15 minutes at a temperature of -10 C and for 15 minutes at room temperature. The reaction mixture is poured into a mixture of ice and dilute hydrochloric acid.

  The organic phase is separated off and washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, 3N hydrochloric acid and a saturated solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo. A solid, ethyl [5- (p-nitrobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate, which is isolated by recrystallization from methanol, crystallizes from the remaining oily residue.



  Mp 103-106 C.



   Example 26 5- (p-nitrobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid
A solution of 3.2 g (0.01 mol) of ethyl [5- (p-nitrobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate and 25 ml of ethanol is heated to reflux temperature. 10 ml of sodium hydroxide solution are added dropwise to this solution. When the addition is complete, the ethanol is evaporated and the residue is acidified with dilute hydrochloric acid. The solid obtained, 5- (p-nitrobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, is separated off by filtration and purified by recrystallization from ethanol. Mp 192-195 C.



   Example 27 Ethyl 5- (p -cyanobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate
A solution of 5.0 g (0.03 mol) of p-cyanobenzoyl chloride in 60 ml of methylene chloride is added to a suspension of 40 g of aluminum chloride in 30 ml of methylene chloride. The mixture obtained is added dropwise to a cooled solution of 5.0 g (0.03 mol) of ethyl [1-methylpyrrole-2] acetate in 15 ml of methylene chloride. The resulting mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then poured onto ice acidified with dilute hydrochloric acid. The organic phase is separated off, washed successively with N, N-dimethylaminopropylamine, 3N hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated in vacuo.



  The solid obtained, which separates out of the oily residue on standing, is recrystallized from methanol. This gives pure ethyl [5- (p-cyanobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2] acetate with a melting point of 117-120 C.



   Example 28 5- (p-Cyanobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid
A solution of 0.5 g (0.0017 mol) of ethyl [5- (p-cyanobenzoyl) -1-methylpyrrole-2I-acetate in 3 ml of ethanol is heated to reflux temperature and 1.7 ml of sodium hydroxide solution are added dropwise . The mixture is refluxed for 3 minutes and then the ethanol is evaporated in vacuo. The residue is diluted with water and acidified with dilute hydrochloric acid. 5- (p-Cyanobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid precipitates out in the form of a white solid, which is isolated by filtration and dried. Mp 196-198 C.



   Example 29 Methyl 5- (p-methylthiobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate
The compound is obtained by repeating the procedure described in Example 25 using an equivalent amount of p-methylthiobenzoyl chloride in place of p-anisoyl chloride.



   Example 30 5- (p-methylthiobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid is prepared by repeating the hydrolysis procedure described in Example 26, with the modification that the hydrolysis of an equivalent amount of the ester obtained in Example 29 is carried out.



   Example 31 5- (p-Chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid
A solution of 4.05 g (0.0126 mol) of ethyl [5- (p-chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2] acetate, 15 ml in sodium hydroxide solution and 2 ml of ethanol is made for 30 minutes heated to reflux. The solution is cooled, diluted with water and filtered off. The filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated solid is isolated and recrystallized from methanol-water. This gives a white crystalline solid, 5- (p-chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid with a melting point of 135-1360 C.



   Analysis for C15H14ClNO8:
Calc .: C 61.76 H 4.83 N 4.82%
Found: C 61.68 H 4.86 N 4.89%
Example 32 5- (p-Chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid
A sample of 27.1 g (0.1 mol) of 5- (p-chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2 acetonitnl is refluxed for 16 hours with 8 g (0.2 mol) of sodium hydroxide in 350 ml of aqueous ethanol hydrolyzed. After concentrating in vacuo, the sodium salt separates out, which is filtered off and dissolved in water. After acidification with dilute hydrochloric acid, the corresponding acid precipitates, 5- (p-chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid.



  The originally basic filtrates are also acidified, extracted with chloroform and concentrated.



  The remaining solid is combined with the previously obtained solid and recrystallized from methanol-water. This gives the pure product, 5- (p-chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid with a melting point of 139-141 C.



   Example 33
A sample of 6.9 g of 5- (p-chlorobenzoyl) -a-ethyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid ethyl ester is dissolved in 30 ml of ethanol, and 11.4 ml in sodium hydroxide are added. The mixture is refluxed for 1 hour. The solvent is then removed in vacuo and the residue is partitioned between ether and water. The aqueous layer is separated and acidified with dilute hydrochloric acid. The deposited oil, which is separated off, crystallizes after rubbing to form a solid, 5- (p-chlorobenzoyl) -a-ethyl- 1-methylpyrrole-2-acetic acid, which is isolated and dried.

  The melting point is 108-112 C. After successive crystallization stages from ether-methylcyclobexane, benzene-hexane, methylcyclohexane and ether-hexane, the melting point is 110-114 C.



   Analysis for C10H10ClNO0:
Calc .: C 62.84 H 5.27 N 4.58%
Found: C 63.01 H 5.36 N 4.61%
Example 34 5- (p-Chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile
35 g (0.2 mol) of p-chlorobenzoyl chloride are added dropwise to a cooled suspension of 26.80 g (0.2 mol) of aluminum chloride in 110 ml of methylene chloride. The mixture is added dropwise to a solution of 21.22 g (0.2 mol) of pyrrole-2-acetonitrile in 125 ml of methylene chloride, which is cooled from the outside with the aid of an ammonium chloride ice bath. When the addition is complete, the reaction mixture is cooled at 0 ° C. for 10 minutes and then poured onto ice acidified with dilute hydrochloric acid.



  5- (p-Chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile precipitates in the form of a solid, which is filtered off, washed with hot methanol and dried. Mp 203-205 C.



   Example 35 5- (p-Chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetic acid
A solution of 3.6 g (0.015 mol) of 5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile, 30 ml of sodium hydroxide solution and 30 ml of 95% total ethanol are refluxed for 6 hours with stirring. The ethanol is evaporated in vacuo. The solid obtained is dissolved in water and the solution is filtered off from insoluble constituents. The filtrate is then acidified with dilute hydrochloric acid.



  5- (p-Chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetic acid separates out in the form of a white solid, which is purified by recrystallization from acetone-water (1: 1). Fp 2100 C.



   Example 36
The procedure described in Example 34 is used for the preparation of 5-aroyl-1-ri-pyrrole-2-acetonitriles in which R 1 is hydrogen. By repeating this process with the modification that an equivalent amount of a corresponding benzoyl chloride is used instead of p-chlorobenzoyl chloride, the following pyrrole acetonitriles are obtained as products: 5-benzoyl-pyrrole-2-acetonitrile, 5- (p-fluorobenzoyl) -pyrrole -2-acetonitrile, 5- (p-methylbenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile, 5- (p-methoxybenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile, 5- (3'-chloro-4'-methylbenzoyl) -pyrrole-2 acetonitrile and 5- (2 ', 4' .. dichlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile.



   Example 37
The process of Example 35 is repeated, but instead of 5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile, an equivalent amount of each of the pyrrole-acetonitriles obtained in Example 36 is used. The following products are obtained: 5-benzoyl-pyrrole-2-acetic acid, 5- (p-fluorobenzoyl) -pyrrole-2-acetic acid, 5- (p-methylbenzoyl) -pyrrole-2-acetic acid, 5- (p- Methoxybenzoyl) pyrrole-2-acetic acid, 5- (3'-chloro-4'-methylbenzoyl) -pyrrole-2-acetic acid and 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetic acid.

 

   Example 38 5- (p-Chlorobenzoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetonitrile
A mixture of 24.4 g (0.1 mole) 5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile, 41.7 g (0.3 mole) potassium carbonate and 16.1 g (0.105 mole) ethyl iodide in 300 ml of methyl ethyl ketone is refluxed overnight. The reaction mixture is then poured into water and extracted with chloroform. The organic solutions are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from 2-propanol, 13 g of the crude solid being obtained. The solid is sublimed overnight at 1400 ° C. and 0.025 mm Hg.



  The sublimate is recrystallized successively from 2-propanol, benzene and hexane. This gives 5- (p-chlorobenzoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetonitrile as a white solid with a melting point of 145 to 1470 C.



   Analysis for Cr5E3C1N20:
Calc .: N 10.27%
Found: N10.54%
Example 39 5- (p-Chlorobenzoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetic acid
A suspension of 3.52 g (0.013 mol) of 5- (p-chlorobenzoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetonitrile in 26 ml of 1N sodium hydroxide and 50 ml of ethanol is refluxed for 6 hours. The mixture is then diluted with water and cooled. A solid precipitates out, which is filtered off and set aside. The ethanol is removed from the filtrate in vacuo. The isolated precipitate is added to the concentrated filtrate and the mixture is extracted with chloroform. The aqueous phase is separated off and acidified with dilute hydrochloric acid, and the precipitate (A) obtained is isolated by filtration and dried.

  The chloroform phase is evaporated and the residue is refluxed for 6 hours with 12 ml of 1N sodium hydroxide and 24 ml of ethanol. The ethanol is evaporated in vacuo and the remaining solution is diluted with water and washed with chloroform. The aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitated solid (B) is isolated and dried.



  The two parts of the acidic substance (A and B) are combined with one another and recrystallized from aqueous isopropanol. 5- (p-Chlorobenzoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetic acid is obtained in the form of a white solid with a melting point of 149-153 C.



   Analysis for C15Ht4ClNO3:
Calc .: C61.75 H4.83 N4.80%
Found: C61.78 H4.94 N4.96%
Example 40
The N-alkylation process described in Example 38 is used to prepare 5-aroyl-1 -Rz-pyrrole-2-acetonitriles, in which R1 is a lower alkyl radical.



  By repeating this process with a corresponding N-unsubstituted 5-aroyl-pyrrole-2-acetonitrile and an equivalent amount of a corresponding alkyl halide as the N-alkylating agent, the following products are obtained: 5-13 enzoyl-ethylpyrrole-2-acetonitrile, 5- ( p-methylbenzoyl) -1 - (n-propyl) -pyrrole-2-acetonitrile, 5- (p-methoxybenzoyl) -1-ethylpyrrole-2-acetonitrile and 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1- ( n-butyl) pyrrole-2-acetonitrile.



   Example 41
The procedure described in Example 39 for converting nitriles into carboxylic acids is repeated, with the modification that an equivalent amount of each of the acetonitriles obtained in Example 40 is used as the starting material. The following corresponding compounds are obtained: 5-Benzoyl-1-ethylpyrrole-2-acetic acid, 5- (p-methylbenzoyl) -1 - (n-propyl) -pyrrole-2-acetic acid, 5- (p-methoxybenzoyl) - 1-ethylpyrrole-2-acetic acid and 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -1- (n-butyl) -pyrrole-2-acetic acid.



   Example 42 1-Benzyl-5- (p -chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile
A solution of 8.43 ml (0.0663 mol) of p-chlorobenzoyl chloride and 8.8 g (0.0663) aluminum chloride in 100 ml of 1,2-dichloroethane become a solution of 13.0 g (0.0663 mol) 1-Benzylpyrrole-2-acetonitrile in 50 ml of 1,2-dichloroethane at 5 ° C. for 5 minutes.



  given. The mixture is stirred for 15 minutes and then quickly heated to reflux for 3 minutes. The reaction mixture is poured into a mixture of ice and hydrochloric acid and then filtered off. The aqueous layer is separated and washed with chloroform. The combined organic solutions are washed successively with N, N-dimethylaminopropylamine solution, dilute hydrochloric acid and brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated and the oily residue dissolved in benzene-methylcyclohexane and seeded with crystals of 1-benzyl-4- (p-chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile. After the crystallization of the last-mentioned compound has ended, the mother liquor is filtered and evaporated and the residue is crystallized from methanol.

  The crystals thus obtained are recrystallized from methanol, 1 -benzyl-5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile being obtained in the form of a yellow solid with a melting point of 104-106 ° C.



   Example 43 1-Benzyl-5- (p -chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetic acid
A suspension of 3.0 g (0.009 mol) of 1-13 enzyl-5- (p-chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile in 20 ml of ethanol and 18 ml (0.018 mol) of sodium hydroxide is refluxed for 6 hours. The mixture is diluted with water and the ethanol is evaporated in vacuo. The solution is washed with chloroform and ether and acidified with 3N hydrochloric acid. The precipitated solid is isolated and dried in vacuo. About 2.8 g (91% yield) of 1-benzyl-5- (p-chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetic acid are obtained as white crystals with a melting point of 162 to 1630 C.



   Analysis for C20Hz5ClNO3:
Calc .: C 67.70 H 4.56 N 3.96%
Found: C 67.79 H 4.65 N 3.97%
Example 44
5-Aroyl-1-Ri-pyrrole-2-acetonitriles, in which R1 is a benzyl radical, are prepared by the process described in Example 42.



  For example, by repeating this process with an equivalent amount of an appropriate benzoyl chloride instead of p-chlorobenzyl chloride, the following corresponding compounds are obtained: 1-13 enzyl-5-benzoyl-pyrrole-2-acetonitrile, l-benzyi-5- (p- bromobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile, 1-benzyl-5- (p-ethoxybenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile, 1-benzyl-5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile and 1 -Benzyl-5- (3 ', 4'-dimethylbenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile.



   Example 45
The procedure described in Example 43 for converting the nitriles into free carboxylic acids is repeated using equivalent amounts of each of the acetonitriles obtained in Example 44 as starting materials. The corresponding 1-benzyl-5-aroylpyrrole-2-acetic acids are obtained as the respective end products.



   Example 46 5- (p-Chlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetonitrile
An acylation solution is prepared by slowly adding 278 g (1.58 mol) of chlorobenzoyl chloride to 210 g (1.58 mol) of aluminum chloride in 750 ml of ethylene chloride.



   The resulting solution is added to a solution of 190 g (1.58 mol) of N-methylpyrrole-2-acetonitrile in 750 ml of ethylene chloride. The temperature is kept at 20-220 ° C. during the addition, and the solution is stirred for a further hour at room temperature. The solution is then quickly heated to 74 to 760 C. At this temperature, a strong evolution of gaseous hydrogen chloride takes place.



  The temperature is maintained for about 5 minutes and then the solution is quickly cooled and poured into ice water. The product obtained is extracted with methylene chloride and washed with water.



  The organic solution is then extracted by shaking with an excess of an aqueous solution of N, N-dimethylaminopropylamine and then with dilute hydrochloric acid in order to remove excess p-chlorobenzoyl chloride. After a final wash with saline solution, the solution is dried over anhydrous magnesium sulfate. By distilling off the solvent, a residue remains which crystallizes. After recrystallization from methanol, the desired product, 5- (p-chlorobenzoyl) -l-methylpyrrole-2-acetonitrile with a melting point of 120-1240 C. is obtained after two further recrystallizations from methanol, the melting point is 127-1310 C.



   Example 47 5- (p-Chlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetic acid
A mixture of 129 g (0.52 mol) of 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile and 88 g (1.1 mol) of 50% sodium hydroxide solution in 800 ml of ethanol and 500 ml of water is about 18 Heated to reflux for hours with stirring, slow evolution of ammonia taking place.



  The solution is then cooled to about 500 ° C. and acidified by adding 110 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is cooled and the precipitated product, 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, is filtered off and recrystallized from methanol. The melting point is 193-1950 C (with decomposition).



  A second portion of the product is obtained by concentrating the mother liquor so that an overall yield of 67S, based on the theoretical yield, results.



   Analysis for C14H11ClNO0:
Calc .: N5.05%
Found: N 5.06%
Example 48 Ethyl 5- (p -chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetate
A suspension of 55.4 g of 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid, 44 ml of absolute ethanol, 1 g of p-toluenesulfonic acid and 650 ml of benzene is refluxed for 7 hours with azeotropic removal of water. The reaction mixture is filtered, washed with sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. The crystalline residue is recrystallized twice from cyclohexane, ethyl 5- (p-chlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetate being obtained as a yellow solid with a melting point of 74 to 760.degree.



   Example 49
The procedure described in Example 48 is repeated with the modification that an equivalent amount of isopropanol and n-butanol is used in place of the ethanol. In this way, the corresponding isopropyl and n-butyl esters of 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid are obtained.



   Example 50 A. Methyl [1-methylpyrrole-2] acetate
450 ml of an ethereal solution of diazomethane, which consists of 43 g (0.2 mol) of N-methyl-N-nitroso-p-toluenesulfonamide according to the in Organic Synthesis, Volume 4, John Wiley and Sons, pages 250-252 (1963) The process described is added dropwise to a cooled solution of 18.1 g (0.13 mol) of 1-methylpyrrole-2-acetic acid in 100 ml of aqueous methanol, the temperature being maintained at about 0 C.

  After the evolution of gas has ceased, the mixture is washed 3 times with saturated sodium bicarbonate solution, once with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, about 14.5 g of an oily residue of methyl [1-methylpyrrole-2] acetate, which is used in the process described in Example 47 without further purification, is obtained.

 

  B. Methyl [pyrrole-2j-acetate is obtained by the method described in Example 50A with the modification that an equivalent amount of pyrrole-2-acetic acid is used instead of 1-methylpyrrole-2-acetic acid.



   Example 51 A. Methyl [5- (p -chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate
10.5 g of p-chlorobenzoyl chloride are added dropwise to a cooled suspension of 8 g (0.06 mol) of aluminum chloride in 60 ml of methylene chloride. The resulting solution is added quickly, but dropwise, to a solution of 7.6 g (0.05 mol) of methyl [1-methylpyrrole-2J-acetate in 30 ml of methylene chloride, the temperature being kept below 100.degree. The reaction mixture is stirred for 20 minutes and then poured into 3N hydrochloric acid and the resulting mixture is extracted with ether. The ethereal fraction is washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, with 3N hydrochloric acid and with saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The solvent is evaporated in vacuo and the solid obtained, methyl [5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate, purified by recrystallization from methanol. Mp 122 to 125 C.



   B. Methyl [5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2] acetate is obtained by repeating the procedure described in Example 51A with the exception that instead of methyl [1-methylpyrrole-2] acetate, an equivalent amount of methyl [pyrrole-2j-acetate is used.



   Example 52
By repeating the process described in Example 51A and B, with the modification that an equivalent amount of a corresponding benzoyl chloride is used instead of p-chlorobenzoyl chloride, the following corresponding compounds are obtained: methyl 5-benzoyi-pyrrole-2] acetate, Methyl [5-benzoyl-1-methylpyrrole-2] acetate, methyl [5- (p-bromobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate, methyl [5- (p-methoxybenzoyl) -1 -methylpyrrole -2] acetate and methyl [5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) pyrrole-2] acetate.



   Example 53
A. 3 -Chlor-4-methylbenzoyl chloride is obtained by refluxing a mixture of 30 g (0.175 mol) 3-chloro-4-methylbenzoic acid and 85 ml thionyl chloride for about 2.5 hours, after which the excess thionyl chloride is distilled off in vacuo. The aroyl chloride obtained, 3-chloro-4-methylbenzoyl chloride, distilled over at 70-740C below 10.25 mm Hg.



   B. The method described in Example 53 A represents a method for converting benzoic acid derivatives into the corresponding acid chlorides.



  According to this process, with the modification that an equivalent amount of an appropriately substituted benzoic acid was used as the starting material, the following aroyl chlorides were obtained: 3,4-dimethoxybenzoyl chloride, 3-bromo-4-chlorobenzoyl chloride, 2,3,5-tribromobenzoyl chloride, 3, 4-dimethylbenzoyl chloride, p-ethylbenzoyl chloride, p-ethoxybenzoyl chloride and p-methylthiobenzoyl chloride.



   Example 54 A. 1-Benzyl-5- (p -chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile
A solution of 8.43 ml (0.067 mol) of p-chlorobenzoyl chloride and 88.8 g (0.067 mol) of aluminum chloride in 100 ml of 1,2-dichloroethane is added at a temperature of 50 ° C. over a period of 5 minutes Solution of 13.0 g (0.067 mol) of 1-benzylpyrrole-2-acetonitrile in 50 ml of I, l-dichloroethane.



  The reaction mixture is stirred for 15 minutes and then rapidly refluxed for 3 minutes. The mixture is poured into an ice-hydrochloric acid mixture and then filtered. The aqueous layer is separated and washed with chloroform. The combined organic fractions are washed successively with N, N-dimethylaminopropylamine solution, dilute hydrochloric acid and brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent an oily residue remains, from which the desired compound is isolated by column chromatography on neutral aluminum oxide with a benzene-ether mixture in the ratio 50:50 as the eluent.

  By evaporating the eluates, 1-13 enzyl-5- (p-chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile is obtained as a yellow solid which is recrystallized from methanol and then has a melting point of 106 <108.degree.



  B. 1-Benzyl-4- (p -chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile
Continued elution of the chromatographic acid from Example 54 A with ethyl acetate and evaporation of the eluate obtained results in a yellow oil. Recrystallization from benzene-methylcyclohexane gives 1-benzyl-4- (p-chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile as a white solid with a melting point of 102 to 1040C.



   PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new 5-aroylpyrrolyl- (2) -alkanoic acid derivatives of the formula
EMI11.1
 where Ar denotes the phenyl radical or a phenyl radical substituted with one or more halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, methylthio and / or cyano radicals, R is hydrogen or a lower alkyl radical, R1 is hydrogen, a lower alkyl radical or the benzyl radical and R2 is the cyano radical or a lower alkoxycarbonyl radical, with the proviso that R1 is a lower alkyl radical when Ar is the nitrophenyl or aminophenyl radical, that R1 is a lower alkyl radical and R2 is a COO lower alkyl radical when Ar is the cyanophenyl or methylthiophenyl radical , and that when R1 is hydrogen, R also denotes hydrogen, characterized in that

   that one is a carboxylic acid halide of the formula
EMI11.2
 with a pyrrolyl derivative of the formula
EMI11.3
 in the presence of a Lewis acid in a solvent.



   SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that in the compounds obtained

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims (1)

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Gemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Fraktion wird nacheinander mit N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin, mit 3n-Chlorwasserstoffsäure und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der erhaltene Feststoff, Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Fp 122 bis 125 C. ** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. Mixture extracted with ether. The ethereal fraction is washed successively with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine, with 3N hydrochloric acid and with saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated in vacuo and the solid obtained, methyl [5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate, purified by recrystallization from methanol. Mp 122 to 125 C. B. Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2]-acetat erhält man durch Wiederholung des in Beispiel 51A beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme, dass anstelle von Methyl-[ 1-methylpyrrol-2]-acetat eine äquivalente Menge von Methyl-[pyrrol-2j-acetat verwendet wird. B. Methyl [5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2] acetate is obtained by repeating the procedure described in Example 51A with the exception that instead of methyl [1-methylpyrrole-2] acetate, an equivalent amount of methyl [pyrrole-2j-acetate is used. Beispiel 52 Durch Wiederholung der in Beispiel 51A und B beschriebenen Verfahren, mit der Abwandlung, dass man anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid eine äquivalente Menge eines entsprechenden Benzoylchlorids verwendet, erhält man die folgenden entsprechenden Verbindungen: Methyl-5-benzoyi-pyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-benzoyl- 1 -methylpyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-(p-brombenzoyl)- 1-methylpyrrol-2]-acetat, Methyl-[5-(p-methoxybenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat und Methyl-[5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-pyrrol-2] acetat. Example 52 By repeating the process described in Example 51A and B, with the modification that an equivalent amount of a corresponding benzoyl chloride is used instead of p-chlorobenzoyl chloride, the following corresponding compounds are obtained: methyl 5-benzoyi-pyrrole-2] acetate, Methyl [5-benzoyl-1-methylpyrrole-2] acetate, methyl [5- (p-bromobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate, methyl [5- (p-methoxybenzoyl) -1 -methylpyrrole -2] acetate and methyl [5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) pyrrole-2] acetate. Beispiel 53 A. 3 -Chlor-4-methylbenzoylchlorid erhält man durch Rückflusserhitzen eines Gemisches aus 30 g (0,175 Mol) 3-Chlor-4-methylbenzoesäure und 85 ml Thionylchlorid während etwa 2,5 Stunden, wonach das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert wird. Das erhaltene Aroylchlorid, 3-Chlor-4-methylbenzoylchlorid, destilliert bei 70-740C unter 10,25 mm Hg über. Example 53 A. 3 -Chlor-4-methylbenzoyl chloride is obtained by refluxing a mixture of 30 g (0.175 mol) 3-chloro-4-methylbenzoic acid and 85 ml thionyl chloride for about 2.5 hours, after which the excess thionyl chloride is distilled off in vacuo. The aroyl chloride obtained, 3-chloro-4-methylbenzoyl chloride, distilled over at 70-740C below 10.25 mm Hg. B. Das in Beispiel 53 A beschriebene Verfahren stellt eine Methode zur Überführung von Benzoesäurederivaten in die entsprechenden Säurechloride dar. B. The method described in Example 53 A represents a method for converting benzoic acid derivatives into the corresponding acid chlorides. Nach diesem Verfahren, mit der Abwandlung, dass eine äquivalente Menge einer entsprechend substituierten Benzoesäure als Ausgangsstoff verwendet wurde, wurden folgende Aroylchloride erhalten: 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 3 -Brom-4-chlorbenzoylchlorid, 2,3,5-Tribrombenzoylchlorid, 3 ,4-Dimethylbenzoylchlorid, p-Äthylbenzoylchlorid, p-Äthoxybenzoylchlorid und p-Methylthiobenzoylchlorid. According to this process, with the modification that an equivalent amount of an appropriately substituted benzoic acid was used as the starting material, the following aroyl chlorides were obtained: 3,4-dimethoxybenzoyl chloride, 3-bromo-4-chlorobenzoyl chloride, 2,3,5-tribromobenzoyl chloride, 3, 4-dimethylbenzoyl chloride, p-ethylbenzoyl chloride, p-ethoxybenzoyl chloride and p-methylthiobenzoyl chloride. Beispiel 54 A. 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril Eine Lösung von 8,43 ml (0,067 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und 88,8 g (0,067 Mol) Aluminium- chlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man bei einer Temperatur von 50 C während einer Dauer von 5 Minuten zu einer Lösung von 13,0 g (0,067 Mol) 1-Benzylpyrrol-2-acetonitril in 50 ml I,l-Dichloräthan. Example 54 A. 1-Benzyl-5- (p -chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile A solution of 8.43 ml (0.067 mol) of p-chlorobenzoyl chloride and 88.8 g (0.067 mol) of aluminum chloride in 100 ml of 1,2-dichloroethane is added at a temperature of 50 ° C. over a period of 5 minutes Solution of 13.0 g (0.067 mol) of 1-benzylpyrrole-2-acetonitrile in 50 ml of I, l-dichloroethane. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann schnell während 3 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in ein Eis-Chlorwasserstoffsäure-Gemisch gegossen und dann filtriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen werden nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem die gewünschte Verbindung durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Äther-Gemisch im Verhältnis 50 : 50 als Elutionsmittel isoliert wird. The reaction mixture is stirred for 15 minutes and then rapidly refluxed for 3 minutes. The mixture is poured into an ice-hydrochloric acid mixture and then filtered. The aqueous layer is separated and washed with chloroform. The combined organic fractions are washed successively with N, N-dimethylaminopropylamine solution, dilute hydrochloric acid and brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent an oily residue remains, from which the desired compound is isolated by column chromatography on neutral aluminum oxide with a benzene-ether mixture in the ratio 50:50 as the eluent. Durch Eindampfen der Eluate erhält man 1-13 enzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als gelben Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 106 < 108 C aufweist. By evaporating the eluates, 1-13 enzyl-5- (p-chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile is obtained as a yellow solid which is recrystallized from methanol and then has a melting point of 106 <108.degree. B. 1-Benzyl-4- (p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril Durch fortgesetztes Eluieren der Chromatographiesäure aus Beispiel 54 A mit Äthylacetat und Eindampfen des erhaltenen Eluats resultiert ein gelbes Öl. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Methylcyclohexan erhält man daraus 1-Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als weissen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 102 bis 1040C. B. 1-Benzyl-4- (p -chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile Continued elution of the chromatographic acid from Example 54 A with ethyl acetate and evaporation of the eluate obtained results in a yellow oil. Recrystallization from benzene-methylcyclohexane gives 1-benzyl-4- (p-chlorobenzoyl) -pyrrole-2-acetonitrile as a white solid with a melting point of 102 to 1040C. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Aroylpyrrolyl-(2)-alkansäurederivaten der Formel EMI11.1 worin Ar den Phenylrest oder einen mit einem oder mehreren Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, Methylthio- und/oder Cyanoresten substituierten Phenylrest bedeutet, R Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist, R1 Wasserstoff, einen Niederalkylrest oder den Benzylrest bedeutet und R2 der Cyanorest oder ein Niederalkoxycarbonylrest ist, mit der Massgabe, dass R1 einen Niederalkylrest bedeutet, wenn Ar der Nitrophenyl- oder Aminophenylrest ist, dass R1 ein Niederalkylrest und R2 ein COO-Niederalkylrest sind, wenn Ar den Cyanophenyl- oder den Methylthiophenylrest bedeutet, und dass, wenn R1 Wasserstoff ist, R auch Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of new 5-aroylpyrrolyl- (2) -alkanoic acid derivatives of the formula EMI11.1 where Ar denotes the phenyl radical or a phenyl radical substituted with one or more halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, methylthio and / or cyano radicals, R is hydrogen or a lower alkyl radical, R1 is hydrogen, a lower alkyl radical or the benzyl radical and R2 is the cyano radical or a lower alkoxycarbonyl radical, with the proviso that R1 is a lower alkyl radical when Ar is the nitrophenyl or aminophenyl radical, that R1 is a lower alkyl radical and R2 is a COO lower alkyl radical when Ar is the cyanophenyl or methylthiophenyl radical , and that when R1 is hydrogen, R also denotes hydrogen, characterized in that dass man ein Carbonsäurehalogenid der Formel EMI11.2 mit einem Pyrrolylderivat der Formel EMI11.3 in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umsetzt. that one is a carboxylic acid halide of the formula EMI11.2 with a pyrrolyl derivative of the formula EMI11.3 in the presence of a Lewis acid in a solvent. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that in the compounds obtained Formel Ia den Cyano- oder Niederalkoxycarbonylrest zum Carboxylrest verseift. Formula Ia saponifies the cyano or lower alkoxycarbonyl radical to the carboxyl radical. 2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Säuren durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 2. The method according to dependent claim 1, characterized in that the free acids obtained are converted into the corresponding salts by reaction with organic or inorganic bases. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von Athyl-N-methylpyrrol-2-acetat mit p Chlorbenzoylchlorid und anschliessender Hydrolyse 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure herstellt. 3. The method according to claim I and dependent claim 1, characterized in that 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid is prepared by reacting ethyl-N-methylpyrrole-2-acetate with p-chlorobenzoyl chloride and subsequent hydrolysis. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit m-Chlor- benzoylchlorid und anschliessender Hydrolyse 5-(m-Chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure herstellt. 4. The method according to claim I and dependent claim 1, characterized in that one produces 5- (m-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid by reacting 1-methylpyrrole-2-acetonitrile with m-chlorobenzoyl chloride and subsequent hydrolysis . 5. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit o- Chlorbenzoylchlorid und anschliessender Hydrolyse 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigs äure herstellt. 5. The method according to claim I and dependent claim 1, characterized in that 5- (p-chlorobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetic acid is prepared by reacting 1-methylpyrrole-2-acetonitrile with o-chlorobenzoyl chloride and subsequent hydrolysis. 6. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-l -methylpyrrol-2-acetonitril zu 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert. 6. The method according to dependent claim 1, characterized in that 5- (2 ', 4'-dichlorobenzoyl) -l -methylpyrrole-2-acetonitrile to 5- (2', 4'-dichlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2- acetic acid hydrolyzed. 7. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitril zu 5-(p-Brombenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert. 7. The method according to dependent claim 1, characterized in that the corresponding nitrile is hydrolyzed to 5- (p-bromobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid. 8. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitril zu 5-(p-Fluorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert. 8. The method according to dependent claim 1, characterized in that the corresponding nitrile is hydrolyzed to 5- (p-fluorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid. 9. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-[5-(p-methoxybenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]- acetat zu 5-(p-Methoxybenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure verseift. 9. The method according to dependent claim 1, characterized in that methyl [5- (p-methoxybenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate is saponified to give 5- (p-methoxybenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid. 10. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(p-Methylbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril zu 5-(p-Methylbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert. 10. The method according to dependent claim 1, characterized in that 5- (p-methylbenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetonitrile is hydrolyzed to 5- (p-methylbenzoyl) -1 -methylpyrrole-2-acetic acid. 11. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Athyl-[5-(p-nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2j-acetat zu 5-(p-Nitrobenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2-essigsäure verseift. 11. The method according to dependent claim 1, characterized in that ethyl [5- (p-nitrobenzoyl) -1 -methylpyrrole-2j-acetate to 5- (p-nitrobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid is saponified. 12. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden ithyl- ester zu 5-(p-Aminobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure verseift. 12. The method according to dependent claim 1, characterized in that the corresponding ethyl ester is saponified to 5- (p-aminobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid. 13. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Äthylester zu 5-(p-Cyanobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-essigsäure verseift. 13. The method according to dependent claim 1, characterized in that the corresponding ethyl ester is saponified to 5- (p-cyanobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetic acid. 14. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit Benzoylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt zu 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert. 14. The method according to claim I and dependent claim 1, characterized in that 1-methylpyrrole-2-acetonitrile is reacted with benzoyl chloride and the product obtained is hydrolyzed to 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid. 15. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Äthylester zu 5p-Chlorb enzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrol-2- essigsäure verseift. 15. The method according to dependent claim 1, characterized in that the corresponding ethyl ester is saponified to 5p-chlorobenzoyl) -a-methyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid. 16. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden Äthyl- ester zu 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-äthyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure verseift. 16. The method according to dependent claim 1, characterized in that the corresponding ethyl ester is saponified to 5- (p-chlorobenzoyl) -a-ethyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid. 17. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitril zu 5-(p-Chlorbenzoyl) ;1 -äthylpyrrol-2-essigsäure hydrolysiert. 17. The method according to dependent claim 1, characterized in that the corresponding nitrile is hydrolyzed to 5- (p-chlorobenzoyl); 1-ethylpyrrole-2-acetic acid. 18. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitril zu 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure verseift. 18. The method according to dependent claim 1, characterized in that the corresponding nitrile is saponified to 1-benzyl-5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetic acid. 19. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Sithyl-N-methylpyrrol-2-acetat mit p-Chlorbenzoylchlorid zu Äthyl-[5-(p-chlorbenzoyl)-1-methylpyrrol-2j-acetal umsetzt. 19. The method according to claim I, characterized in that sithyl-N-methylpyrrole-2-acetate is reacted with p-chlorobenzoyl chloride to give ethyl [5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2j-acetal. 20. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl- 1 -methylpyrrol-2-ace- tat mit p-Chlorbenzoylchlorid zu Methyl-[5-(p-chlorbenzoyl)- 1 -methylpyrrol-2]-acetat umsetzt. 20. The method according to claim I, characterized in that methyl 1-methylpyrrole-2-acetate is reacted with p-chlorobenzoyl chloride to give methyl [5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2] acetate. 21. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril zu 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure hydrolysiert. 21. The method according to dependent claim 1, characterized in that 5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile is hydrolyzed to 5- (p-chlorobenzoyl) pyrrole-2-acetic acid. 22. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methylpyrrol-2-acetonitril mit p-Chlorbenzoylchlorid zu 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril umsetzt. 22. The method according to claim I, characterized in that 1-methylpyrrole-2-acetonitrile is reacted with p-chlorobenzoyl chloride to give 5- (p-chlorobenzoyl) -1-methylpyrrole-2-acetonitrile. PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, in welcher R und Rr Wasserstoff sind und R2 die Cyanogruppe bedeutet, zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel Ia, in welcher R1 ein Niederalkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen N-alkyliert. PATENT CLAIM II Use of the compounds of the formula Ia obtained by the process according to claim I, in which R and Rr are hydrogen and R2 is the cyano group, for the preparation of corresponding compounds of the formula Ia in which R1 is a lower alkyl radical, characterized in that said Compounds N-alkylated.
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