DE1793784A1 - PROCESS FOR MANUFACTURING OPTICALLY ACTIVE OESTRAN DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR MANUFACTURING OPTICALLY ACTIVE OESTRAN DERIVATIVESInfo
- Publication number
- DE1793784A1 DE1793784A1 DE19651793784 DE1793784A DE1793784A1 DE 1793784 A1 DE1793784 A1 DE 1793784A1 DE 19651793784 DE19651793784 DE 19651793784 DE 1793784 A DE1793784 A DE 1793784A DE 1793784 A1 DE1793784 A1 DE 1793784A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- optically active
- general formula
- solution
- methoxy
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Östran-berivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Östran-Derivaten der allgemeinen Formel I mit a- oder ß-ständigen Substituenten R2 und OR3, worin n die Ziffern 1 oder 2, R1 einen niederen Alkylrest oder einen Acylrest, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellen und worin die Bindungen ---- Einfach- oder Doppelbindungen darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 8,14-seco-Steroid der allgemeinen Formel II worin n, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einer Pilzkultur, Bakterienkultur oder Hefekultur fermentiert und die erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel III worin n, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen und die Substituenten R2 und OH a- oder ß-ständig sein können, gegebenenfalls nach Veresterung der Hydroxylgruppe mit Säuren cyclisiert und gewünschtenfalls die #14-und #9-Doppelbindungen hydriert.Process for the production of optically active estran derivatives The invention relates to a process for the production of optically active estran derivatives of the general formula I. with a- or ß-substituents R2 and OR3, in which n is the numbers 1 or 2, R1 is a lower alkyl radical or an acyl radical, R2 is a methyl or ethyl group and R3 is a hydrogen atom or an acyl radical and in which the bonds ---- Represent single or double bonds, which is characterized in that an 8,14-seco-steroid of the general formula II in which n, R1 and R2 have the abovementioned meaning, fermented with a fungal culture, bacterial culture or yeast culture and the optically active compounds of the general formula III obtained in which n, R1 and R2 have the abovementioned meaning and the substituents R2 and OH can be α or β, optionally cyclized with acids after esterification of the hydroxyl group and, if desired, the # 14 and # 9 double bonds hydrogenated.
Verfahren zur Totalsynthese racemischer Östran-Derivate der allgemeinen Formel 1 sind bekannt (J.Chem.Soc.(London),1963, 5072). Ferner ist bekannt, daß man racemische Steroide mittels chemischer Methoden oder mittels mikrobiologischer Verfahren in ihre optischen Antipoden aufspalten kann (Deutsche Auslegeschrift 1 030 8285.Process for the total synthesis of racemic estran derivatives of the general Formula 1 are known (J. Chem. Soc. (London), 1963, 5072). It is also known that one racemic steroids using chemical methods or using microbiological methods Can split processes into their optical antipodes (Deutsche Auslegeschrift 1 030 8285.
Diese bekannten Verfahren sind aber zur technischen Herstellung von optisch aktiven Östran-Derivaten wenig geeignet, da die erforderlichen Racemattrennuigen sehr aufwendig sind und zu geringe Ausbeuten an dem letztlich gewünschten optisch aktiven Östran-Derivat erhalten werden.However, these known processes are used for the technical production of optically active estran derivatives are not very suitable, since the necessary racemate separators are very expensive and too low yields of the ultimately desired optics active estran derivative can be obtained.
Es wurde nun gefunden, daß man die optisch inaktiven Secosteroide der allgemeinen Formel II überaschenderweise mikrobiologisch zu optisch aktiven Secoverbindungen der allgemeinen formel III reduzieren kann, welche dann in optisch aktive Östran-Derivate der Formel I überführt werden kennen, ohne daß eine Racemattrennung erforderlich ist.It has now been found that the optically inactive secosteroids of the general formula II surprisingly microbiologically to optically active Seco compounds of the general formula III can reduce which then in optical active estran derivatives of the formula I can be converted without a racemate separation necessary is.
Zur Durchführung der mikrobiologischen Reaktionsstufe sind insbesondere Pilze, wie beispielsweise Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Rhizopus nigricans, Penicillum notatum, oder Hefen, wie zum Beispiel Saccharomyces uvarum, Saccharomyces cerivisiae, Saccharomyces carlsbergensis, Saccharomyces pastorianus oder Bakterien, wie zum Beispiel Bacillus esterificans, Bacillus laterosporus, Brevibacterium vitarumen, Propionibacterium arabinosum, PMotaminobacter alboflavus, Mesentericus spec., Mycoplana dimorpha und Bacillus thuringiensis geeignet.To carry out the microbiological reaction stage are in particular Fungi, such as Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Rhizopus nigricans, Penicillum notatum, or yeasts such as Saccharomyces uvarum, Saccharomyces cerivisiae, Saccharomyces carlsbergensis, Saccharomyces pastorianus or bacteria, such as Bacillus esterificans, Bacillus laterosporus, Brevibacterium vitarumen, Propionibacterium arabinosum, PMotaminobacter alboflavus, Mesentericus spec., Mycoplana dimorpha and Bacillus thuringiensis are suitable.
Die Wahl des geeigneten Mikroorganismus und geeigneter Fermentationsbedinungen für die erfindungsgemäße, enzymatische Reaktionsstufe ist davon abhängig, ob das letztlich gewünschte Verfahrensprodukt in der d- oder l-Form vorliegen soll. Mikroorganismus und Fermentationsbedinungen werden mittels eines Vorversuches, wie er dem mit enzymatischen Reaktionen vertrauten Fachmann geläufig ist, ermittelt.The choice of the suitable microorganism and suitable fermentation conditions for the inventive, enzymatic reaction stage depends on whether the Ultimately, the desired process product should be in the d- or l-form. Microorganism and fermentation conditions are determined by means of a preliminary test, such as that with enzymatic Reactions familiar to those skilled in the art are determined.
Besonders gute Ausbeuten an optisch aktiven Secosteroiden der allgemeinen Formel III erhält man, wenn man als Mikroorganismen Bakterien der Species Bacillus thuringiensis oder Bacillus esterificans oder tiefen der Species Saccharomyces uvarum verwendet.Particularly good yields of optically active secosteroids general Formula III is obtained if bacteria of the species Bacillus thuringiensis or Bacillus esterificans or deep of the species Saccharomyces uvarum used.
Die optisch aktiven Secoverbindungen der allgemeinen Formel III können in der gleichen Weise wie die optisch inaktiven Secosteroide der allgemeinen Formel II cyclisiert werden, und man erhält optisch aktive 1,3,5(10),8,14-Östrapentaen-Derivate der allgemeinen Formel 1. Um aber einen glatten Verlauf aer.The optically active Seco compounds of the general formula III can in the same way as the optically inactive secosteroids of the general formula II are cyclized, and optically active 1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaene derivatives are obtained of the general formula 1. In order to achieve a smooth course aer.
Cyclisierungsreaktion zu erreichen und Nebenreaktionen zu vermeiden, ist es zweckmäßig, die Hydroxygruppen der optisch aktiven Secoverbindungen vor der Cyclisierung zu verestern.To achieve cyclization reaction and avoid side reactions, it is advisable to remove the hydroxyl groups of the optically active Seco compounds before To esterify cyclization.
Die sich als Gegebenenfallsmaßnaghmen, anschließenden Hydrierungen der optisch aktiven 1,3,5(10) ,8,14-Östrapentaen-Derivate der allgemeinen Formel I zu optisch aktiven 1,3,5(10),8-Östratetraen-Derivaten und 1,3,5(10)-Östratrien-Derivaten der allgemeinen Formel I erfolgt unter den gleichen Bedingungen, die bei der Hydrierung von racemischen 1,3,5(10)8,14-Östrapentaen-Derivaten zu den entsprechenden racemischen Östratetraenen und Östratrienen angewendet werden.The subsequent hydrogenations, if necessary of the optically active 1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaene derivatives of the general formula I to optically active 1,3,5 (10), 8-estratetraene derivatives and 1,3,5 (10) -estratriene derivatives of the general formula I takes place under the same conditions as for the hydrogenation from racemic 1,3,5 (10) 8,14-estrapentaene derivatives to the corresponding racemic Estratetraenen and oestrienna are applied.
Die chemische Umwandlung einer optisch aktiven 8(14)-Seco-Verbindung
kann beispielsweise durch folgendes Schema
Nach eintägiger Vermehrung bei 29°C unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute)und Belüftung (1,65 m3/h) werden 1,8 1 der Kultur unter sterilen Bedingungen in einen ebensogroßen Fermenter mit 28 1 der gleichen Nährlösung überführt. Nach 6stündiger Anzucht unter Rühren und Eejütlen wie oben, setzt man Siliconöl SH + 5% Lardöl als Antischaummittel und eine Lösung von 45,0 g 3-Methoxy-8,14-seco-1,3,5(10),9(11)-östratetraen-14,17-dion in 800 ml Äthanol zu und fermentiert weitere 19 Stunden. Danach extrahiert einer die Fermentersuspension zweimal mit je 15 1 Methylisobutylketon, engt den Extrakt bei 45°C Badtemperatur im Vakuum zum Sirup ein, versetzt diesen mit 400 ccm Diisepropyläther und läßt die erhaltene Lösung 16 Stungen bei 0°C stehen. After propagation for one day at 29 ° C. with stirring (220 revolutions per minute) and aeration (1.65 m3 / h) are 1.8 l of the culture under sterile conditions transferred into a fermenter of the same size with 28 l of the same nutrient solution. To Growing for 6 hours with stirring and eejütlen as above, silicone oil SH + is used 5% lard oil as an antifoam agent and a solution of 45.0 g of 3-methoxy-8,14-seco-1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraen-14,17-dione in 800 ml of ethanol and ferment for another 19 hours. Then one extracts the fermenter suspension twice with 15 liters of methyl isobutyl ketone each time, the extract is concentrated at a bath temperature of 45 ° C in a vacuum to form the syrup, add 400 ccm of diisopropyl ether to this and the solution obtained is left to stand at 0 ° C. for 16 hours.
Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit 25 ccm eiskaltem Diisopropyläthergeaschen, im Vakuum bei 6000 getrocknet, und man erhält 31,8 g 3-Methoxy-8,14-secol1,3,5(10),9(11)-östratetraen-17ß-ol-14-on vom Schmelzpunkt 108-109°C. The crystals obtained are filtered off with suction with 25 cc of ice-cold Diisopropyl ether ash, dried in vacuo at 6000, and 31.8 g of 3-methoxy-8,14-secol1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraen-17β-ol-14-one are obtained with a melting point of 108-109 ° C.
[α]D20 = -34,5°C (Dioxan; c = 1%). b) 30,04 g 3-Methoxy-8,14-seco-1,3,5(10),9(11)-östratetraen-17-ol--14-on werden zweieinhalb Stunden in 42 ml Methanol und 84 ml Methylenchlorid mit 0,81 ml konzentrierter Salzsäure am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann in 85 ml Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.Die vereinigten organischen Phasen werden mit Bicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 21,00 g 3-Methoy-1,3,5(10),8,14-östrapentaen-17ßol vom Schmelzpunkt 107-109°C. [α] D20 = -34.5 ° C (dioxane; c = 1%). b) 30.04 g of 3-methoxy-8,14-seco-1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraen-17-ol-14-one are two and a half hours in 42 ml of methanol and 84 ml of methylene chloride at 0.81 ml of concentrated hydrochloric acid refluxed. The solution is then in 85 ml of water poured, the organic phase separated and the aqueous phase twice with Extracted methylene chloride. The combined organic phases are washed with bicarbonate solution and water washed neutral, dried. After removing the solvent in vacuo and recrystallization from ethanol gives 21.00 g of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaen-17βol from melting point 107-109 ° C.
[α]D20 = -141° (Chloroform; c = 1%) c) 58,00 g 3-Methoxy-1,3,5(10),8,14-östrapentaen-17ß-ol werden mit 8,2 g vorhydriertem 5%igem palladium/Calciumcarbonat in 200 ml Benzol und 200 ml Tetrahydrofuran hydriert. 4820 ml Wasserstoff werden innerhalb von 50 Minuten aufgenommen. [α] 20 D = -141 ° (chloroform; c = 1%) c) 58.00 g of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaen-17β-ol are mixed with 8.2 g of pre-hydrogenated 5% palladium / calcium carbonate in 200 ml of benzene and hydrogenated 200 ml of tetrahydrofuran. 4820 ml of hydrogen are generated within 50 Minutes recorded.
Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 39,80 g 3-Methoxy-1,3,5(10),8-östratetraen-17ß-ol vom schmelzpunkt 123-126°C. The solution is filtered off from the catalyst. After evaporation of Solvent in vacuo and recrystallization from ethanol gives 39.80 g of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8-oestratetraen-17β-ol melting point 123-126 ° C.
[α]D20 = -7,1° (Chloroform; c = 1%) d) 11,35 g 3-Methoxy-1,3,5(10),8-östratetraen-17ß-ol werden in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und be8 -50°C zu einer lösung von 100 mg Lithium in 120 ml flüssigem Ammoniak und 9,9 ml Anilin gegeben. Bei derselben Temperatur werden portionsweise 340 mg Lithium zugegeben und noch zehn Minuten gerührt. Dann werden 0,72 ml Wasser in 12 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Lösung klar wird. Nach Zugabe von weiteren 0,59 g Lithium wird noch 20 Minuten gerührt un die Lösung dann mit Ammonchlorid entfärbrt. [α] 20 D = -7.1 ° (chloroform; c = 1%) d) 11.35 g 3-methoxy-1,3,5 (10), 8-oestratetraen-17β-ol are dissolved in 120 ml of absolute tetrahydrofuran and at 8 -50 ° C to a solution of 100 mg of lithium in 120 ml of liquid ammonia and 9.9 ml of aniline. With the same Temperature, 340 mg of lithium are added in portions and the mixture is stirred for a further ten minutes. Then 0.72 ml of water in 12 ml of tetrahydrofuran are added, with the solution becomes clear. After adding a further 0.59 g of lithium, the mixture is stirred for a further 20 minutes The solution is then decolorized with ammonium chloride.
Nach Abdampfen des Ammoniak wird Wasser zugegeben, die organischen Lösungsmittel weitgehend im Vakuum abgezogen und die zurückbleibende Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit ln Salzsäure anilinfrei und mit Bicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen der Lösung, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 8,5 g 3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-ol ("bstradiolmethyläther") vom Schmelzpunkt 114-116°C. After the ammonia has evaporated, water is added, the organic Solvent largely stripped off in vacuo and the remaining mixture with Extracted methylene chloride. The combined methylene chloride solutions are washed with ln Hydrochloric acid aniline-free and washed neutral with bicarbonate solution and water. To Drying the solution, stripping off the solvent in vacuo and recrystallization from ethanol one receives 8.5 g of 3-methoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17ß-ol ("bstradiolmethylether") with a melting point of 114-116 ° C.
[α]D20 = +72° Die Substanz ist mit aus natürlichem Material gewonnenem Östradiolmethyläther nach Schmelzpunkt, Drehung und allen Spektren sowie Gas- und Dünnschichtchromatographie identisch. [α] D20 = + 72 ° The substance is made from natural material recovered estradiol methyl ether after melting point, rotation and all Spectra as well as gas and thin layer chromatography are identical.
B e i s p i e 1 2: a) 5,0 g 3-Methoy-8,14-seco-1,3,5(10),9(11)-ästratetraen-14,17-dion werden 15 Stunden in Pyridin bei Raumtemperatur mit 30 ml Acetanhydrid behandelt. Denn wird in Salzsäure gegossen, mit Methylenchloridlösung extrahiert und die vereinigten Methylenchloridphasen mit ln Salzsäure, Bicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Das nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende Öl wird in 800 ml Benzol aufgenommen und 15 Minuten am Wasserabscheider mit 2,8 g p-Toluolsulfonsäure gekocht. Nach Abkühlen wird mit Bicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels ergibt 4,89 g 3-Methoxy-1,3,5(10),8,14-östrapentaen-17ß-ol-acetat vom Schmelzpunkt 79-82°C.Example 1 2: a) 5.0 g of 3-methoy-8,14-seco-1,3,5 (10), 9 (11) -aestratetraen-14,17-dione are treated with 30 ml of acetic anhydride in pyridine at room temperature for 15 hours. Because is poured into hydrochloric acid, extracted with methylene chloride solution and the combined Methylene chloride phases washed neutral with 1N hydrochloric acid, bicarbonate solution and water. The oil remaining after drying and removal of the solvent in vacuo becomes taken up in 800 ml of benzene and 15 minutes on a water separator with 2.8 g of p-toluenesulfonic acid cooked. After cooling, it is washed neutral with bicarbonate solution and water. dry and stripping off the solvent gives 4.89 g of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaen-17β-ol-acetate with a melting point of 79-82 ° C.
20 o [α]D=-100 b) 2,40 g 3-Methoxy-1,3,5(10),8,14-östrapentaen-17ß-ol-acetat werden mit 664 mg vorhydriertem 5%igen Palladium/Calciumcarbonat in 8 ml Benzol und 8 ml Tetrahydrofuran hydriert. 20 o [α] D = -100 b) 2.40 g of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaen-17β-ol acetate are with 664 mg of pre-hydrogenated 5% palladium / calcium carbonate in 8 ml of benzene and hydrogenated 8 ml of tetrahydrofuran.
In 2 Stunden werden 180 ml Wasserstoff (97* d.Th.) aufgenommen. 180 ml of hydrogen (97 * of theory) are taken up in 2 hours.
Nach Abfiltrieren vom Katalysator, Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 1,61 g 3-Methoxy-1,3,5(10),8-östratetraen-17ß-ol-acetat vom Schmelzpunkt 110-113°C. After filtering off the catalyst, stripping off the solvent in the Vacuum and recrystallization from ethanol give 1.61 g of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8-oestratetraen-17β-ol acetate from melting point 110-113 ° C.
[α]D20 = -49° (Chloroform; c =1%) c) 2,70 g 3-M35hoxy-1,3,5(10),8-östratetraen-17ß-ol-acetat werden bei Raumtemperatur drei Stunden in 50 ml In methanolischer Kalilauge gerührt. Dabei löst sich die Substanz vollständig auf. Bein Kühlen der Lösung fällt ein Niederschlag aus. Die Fällung wird mit 100 ml Eiswasser vervoliständigt. Mar erhält 2,14 g 3-Methoxy-1,3,5(10),8-östratetraen-17ß-ol vom Schmelzpunkt 125-127°C. [α] 20 D = -49 ° (chloroform; c = 1%) c) 2.70 g of 3-M35hoxy-1,3,5 (10), 8-oestratetraen-17β-ol-acetate are stirred in 50 ml of methanolic potassium hydroxide solution for three hours at room temperature. The substance dissolves completely in the process. A precipitate forms on cooling the solution the end. The precipitation is made up with 100 ml of ice water. Mar receives 2.14 g of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8-oestratetraen-17β-ol with a melting point of 125-127 ° C.
[α]D20 = -7,9° (Chloroform; c = 1%) Die Substanz ist also mit der durch Hydrierung des 3-Methoxy-1,3,5(10),8-östratetraen-17ß-ols erhaltenen identiseh. [α] D20 = -7.9 ° (chloroform; c = 1%) The substance is therefore with identical to that obtained by hydrogenation of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8-oestratetraen-17β-ol.
Beispiel 3 150 mg 3-Methoxy-1,3,5(10),8-östrapentaen-17ßol-acetat werden in 3 ml methanolischer 1 n Kalilauge 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Substanz löst sich dabei allmählich. Unter Eiskühlung wird mit 0,6 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 2,4 ml Wasser gefällt. Man erhält nach erneuter Umkristallisation aus Äthanol/Wasser 107,5 mg 3-Methoxy-1,3,5(10),8-östrapentaen-17ß-ol vom Schmelzpunkt 101-102°C.Example 3 150 mg of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8-oestrapentaene-17βol acetate are stirred in 3 ml of methanolic 1N potassium hydroxide solution for 3 hours under nitrogen. The substance gradually dissolves. With ice cooling, it is concentrated with 0.6 ml Acidified hydrochloric acid and precipitated with 2.4 ml of water. One receives after renewed recrystallization from ethanol / water 107.5 mg of 3-methoxy-1,3,5 (10), 8-oestrapentaen-17β-ol, melting point 101-102 ° C.
[α]D20 = -135° (Chloroform; c = 1%) B e i s p i e 1 4 Ein 2-1-Erlenmeyerkolben mit 500 ml Nährlösung aus 0,5% Glucose 0,2% Corn-steep liquor 0,5% Hefeextrakt 0,1% Pepton (Merck) wird sterilisiert und dann mit einer Suspension von Bacillus esterificans, die durch Abschwemmen einer Schrägagariniltur mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten wird, beimpft. [α] D20 = -135 ° (chloroform; c = 1%) B e i s p i e 1 4 A 2-1 Erlenmeyer flask with 500 ml nutrient solution of 0.5% glucose 0.2% corn steep liquor 0.5% yeast extract 0.1% Peptone (Merck) is sterilized and then with a suspension of Bacillus esterificans, by washing down an agarine slant with physiological saline solution is obtained, inoculated.
Man schüttelt die Vorkultur einen Tag lang bei 300C und einer Schwingungszahl von 145 Umdrehungen pro Minute, überführt je 50 com der Kultur in vier 2-l-Fermentationskolben, die mit je 450 ml der gleichen Nährlösung beschickt sind, schüttelt diese vier Stunden bei 30°C, setzt jedem Kolben 5 ml einer 2%igen, äthanolischen 3-Methoxy-8,14-seco-1,3,5(10),- 9(11)-östratetraen-l4, 17-dion-Lösung zu und fermentiert weitere 20 Stunden.The preculture is shaken for one day at 300 ° C. and a vibration number of 145 revolutions per minute, each transferring 50 com of the culture into four 2 l fermentation flasks, each filled with 450 ml of the same nutrient solution, shake it for four hours at 30 ° C, put 5 ml of a 2%, ethanolic 3-methoxy-8,14-seco-1,3,5 (10), - 9 (11) -ostratetraen-l4, 17-dione solution and ferment for another 20 hours.
Dann werden die vereinigten Fermentationsansätze zweimal mit je 2500 ml Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt bei 45 0C Badtemperatur im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt. Nan reinigt das Konzentrat durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel GF254 als Absorbens und Benzol-Essigester 9 + 1 als Laufmittel.Then the combined fermentation batches are twice with 2500 ml of methyl isobutyl ketone extracted and the extract at 45 0C bath temperature in vacuo concentrated to approx. 5 ml. Nan cleans the concentrate using preparative thin-layer chromatography using silica gel GF254 as absorbent and benzene-ethyl acetate 9 + 1 as Solvent.
Die im kurzwelligen UV-Licht sichtbare Hauptzone (mit dem RF-Wert von ca. 0,4) wird abgetrennt, mit 100 ccm Nethylenchlorid bei Raumtemperatur eluiert, das Eluat bei 25°C Badtemperatur eingeengt, der Rückstand aus 10 Teilen Diisopropyläther umkristallisiert, und man erhält das 3-Nethoxy-8,14-secol-1,3,5(10),9(11)-östratetraen-14α-ol-17-on vom Schmelzpunkt 102-103,5°C.The main zone visible in short-wave UV light (with the RF value 0.4) is separated off, eluted with 100 ccm of ethylene chloride at room temperature, the eluate was concentrated at a bath temperature of 25 ° C. and the residue was composed of 10 parts of diisopropyl ether recrystallized, and the 3-nethoxy-8,14-secol-1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraen-14α-ol-17-one is obtained of melting point 102-103.5 ° C.
[α]D20 = + 47,8° (Dioxan; c = 1%) Beispiel 5 a) Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 50 1 Fassungsvermögen wird mit 30 1 Nährmedium aus 0,5% Glucose 0,2% Corn-steep li uor 0,5% Hefeextrakt 0,1% Pepton (Merck) beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 1200C sterilisiert und mit 1 1 einer 1 Tag alten Schüttelkultur von Bacillus thuringiensis (BBA-Darmstadt) beimpft.[α] D20 = + 47.8 ° (dioxane; c = 1%) Example 5 a) A fermenter made of stainless steel with 50 1 capacity is mixed with 30 1 nutrient medium from 0.5% Glucose 0.2% corn steep li uor 0.5% yeast extract 0.1% peptone (Merck) charged through Half hour heating to 1200C and sterilized with 1 1 of a 1 day old shaking culture inoculated by Bacillus thuringiensis (BBA-Darmstadt).
Das Inokulum wird unter gleichen Bedingungen erhalten, wie sie für~die Anzuchtskolben im Beispiel 1 beschrieben sind. The inoculum is obtained under the same conditions as for the Growing flasks are described in Example 1.
Nach eintägiger Vermehrung bei 290C unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) und Belüftung (1,65 m3/h) werden 1,8 1 der Kultur unter sterilen Bedingungen in einen ebensogroßen Fermenter mit 28 1 der gleichen Nährlösung überführt. After propagation for one day at 290C with stirring (220 revolutions per minute) and aeration (1.65 m3 / h) are 1.8 l of the culture under sterile conditions transferred into a fermenter of the same size with 28 l of the same nutrient solution.
Nach 6 stündiger Anzucht unter Rühren und Belüftung wie oben, setzt man Siliconöl SH+5% Lardöl als Antischaummittel und eine Lösung von 15,0 g 3-Methoxy-8,14-seco-1,3,5(10),9(11)-östratetraen-14,17-dion in 800 ml Äthanol zu und fermentiort weitere 16 Stunden. Danach extrahiert man die Bermentersuspension zweimal mit je 15 1 Methlisobutylketon, engt den Extrakt bei 45°C Badtemperatur im Vakuum zum Sirup ein und löst diesen in 150 ccm Diisopropyläther. Nach 20stündigem Stehen bei OOC werden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit wenig eiskaltem Diisopropyläther gewaschen, bei 600C getrocknet, und man erhält 13,1 g 3-Methoxy-8,14-seco-1,3,5(10),-9(11)-östratetraen-14α-ol-17-on vom Schmelzpunkt 99-102°C. After 6 hours of cultivation with stirring and aeration as above, sets silicone oil SH + 5% lard oil as an antifoam agent and a solution of 15.0 g of 3-methoxy-8,14-seco-1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraen-14,17-dione in 800 ml of ethanol and fermentation for a further 16 hours. Then extract the Bermenter suspension twice with 15 liters of methyl isobutyl ketone each, concentrates the extract 45 ° C bath temperature in a vacuum to form the syrup and dissolve it in 150 ccm diisopropyl ether. After standing at OOC for 20 hours, the separated crystals are filtered off with suction, with Washed a little ice-cold diisopropyl ether, dried at 60 ° C., and one obtains 13.1 g of 3-methoxy-8,14-seco-1,3,5 (10), -9 (11) -estratetraen-14α-ol-17-one from Melting point 99-102 ° C.
[α]D20 = 460 (Dioxan; c = 1%) b) 2,00 g 3-Methoy-8,14-secol-1,3,5(10),9(11)-östratetraen-14α-ol-17-on werden 16 Stunden bei Raumtemperatur in 20 ml Pyridin mit 12 ml Acetanhydrid behandelt. Dann wird in Wasser gegossen,mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylchloridphasen mit Salzsäure, Bicarbonat und Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen und Abziehen des Lösung mittels im Vakuum wird der ölige, nicht kristallisierbare Rückstand in 50 ml Benzol aufgenommen und mit 120 mg p-Toluolsulfonsäure 10 Minuten am Wasserabscheider gekocht. [α] D20 = 460 (dioxane; c = 1%) b) 2.00 g of 3-methoy-8,14-secol-1,3,5 (10), 9 (11) -ostratetraen-14α-ol- 17-on are treated for 16 hours at room temperature in 20 ml of pyridine with 12 ml of acetic anhydride. It is then poured into water, extracted with methylene chloride and the combined Methyl chloride phases washed neutral with hydrochloric acid, bicarbonate and water. After drying and peeling of the solution in vacuo, the oily, non-crystallizable residue is in 50 ml of benzene were added and 120 mg of p-toluenesulfonic acid were added for 10 minutes on a water separator cooked.
Nach Verdünnen mit Äther wird mit Wasser und Bicarbonat neutral gewaschen, die Lösung getrocknet und das lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 1,83 g $3-Methoy-13α-1,3,5(10),8,14-östrapentaen-17ß-olacetat vom Schmelzpunkt 127-129°C [α]D20 = +183° (Chloroform; c =1%) c) 800 mg 3-Methoy-13α-1,3,5(10),8,14-östrapentaen-17ß-olacetat werden in 16 ml l-normaler methanoliseher Kalilauge 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dabei löst sich die Substanz auf. Unter Eiskühlung wird mit Wasser gefällt und gründlich gewaschen. Man erhält 681 3-Methoy-13α-1,3,5-(10),8,14-östrapentaen-17ß-ol-. After dilution with ether it is washed neutral with water and bicarbonate, the solution dried and the solvent removed in vacuo. Recrystallization from ethanol gives 1.83 g of 3-methoy-13α-1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaen-17β-ol acetate of melting point 127-129 ° C [α] D20 = + 183 ° (chloroform; c = 1%) c) 800 mg 3-methoy-13α-1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaen-17β- olacetate are stirred in 16 ml of 1 normal methanolic potassium hydroxide solution for 3 hours under nitrogen. The substance dissolves in the process. While cooling with ice, it is precipitated with water and thoroughly washed. 681 3-Methoy-13α-1,3,5- (10), 8,14-oestrapentaen-17β-ol- are obtained.
Zersetzung oberhalb von 320C [α]D20 = +199° (Chloroform; c =1%) Die Substanz ist nach allen Spektren und Chromatogrammen einheitlich, zersetzt sich aber sehr leicht. Decomposition above 320C [α] D20 = + 199 ° (chloroform; c = 1%) According to all spectra and chromatograms, the substance is uniform, decomposed but very easily.
3 e i s p i e 1 6 a) Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 50 1 Fassungsvermögen wird mit 30 ml Nährlösung aus 5% Stärke zucker und 2% Corn-steep liquor beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 1200C sterilisiert und mit 1 1 einer einen Tag alten Schüttel)niltur von Saccharamyces uvarum (CBS 1508 oder NCYC 91) beimpft.3 e i s p i e 1 6 a) A fermenter made of stainless steel with a capacity of 50 liters is filled with 30 ml nutrient solution consisting of 5% starch sugar and 2% corn steep liquor, Sterilized by heating at 1200C for half an hour and with 1 1 a day old shaker) niltur of Saccharamyces uvarum (CBS 1508 or NCYC 91) inoculated.
Nach eintägiger Vermehrung bei 29°C unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) und Belüftung (1,65 m3/h) werden 1,8 1 der Kultur unter sterilen Bedingungen in einen ebensogroßen Fermenter mit 28 1 der gleichen Nährlösung überführt. Nach 6stündiger Anzucht unter Rühren und Belüften wie oben, setzt man Siliconöl SH + 5% Lardöl als Antischaummittel und eine Lösung von 15,0 g 3-Methoxy-18-methyl-8,14-seco-1,3,5(10),9(11)-östratetraen-14,1?-dion zu und fermentiert weitere 18 Stunden. After propagation for one day at 29 ° C. with stirring (220 revolutions per minute) and aeration (1.65 m3 / h) are 1.8 l of the culture under sterile conditions transferred into a fermenter of the same size with 28 l of the same nutrient solution. To Growing for 6 hours with stirring and aeration as above, silicone oil SH + is used 5% lard oil as an antifoam agent and a solution of 15.0 g of 3-methoxy-18-methyl-8,14-seco-1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraen-14,1? -Dione and ferment for another 18 hours.
Danach extrahiert man die Fermentersuspension zweimal mit je 15 1 Methyl-iso-butylketon, engt den Extrakt bei 45°C Badtemperatur im Vakuum zum Sirup ein, kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus Diisopropyläther um und erhält 8,7 g 3-Methoxy-18-methyl-8,14-seco-1,3,5(10),9(11)-östratetraen-17ß-ol-14-on vom Schmelzpunkt 85-86,5°C. The fermenter suspension is then extracted twice with 15 l each time Methyl isobutyl ketone, concentrates the extract at a bath temperature of 45 ° C in a vacuum to form a syrup a, the crude product obtained recrystallizes from diisopropyl ether and is obtained 8.7 g of 3-methoxy-18-methyl-8,14-seco-1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraen-17β-ol-14-one from Melting point 85-86.5 ° C.
[α]D20 = +15,2°C (Dioxan; c =1%) b) 5,34 g 3-Methoxy-18-methyl-8,14-seco-1,3,5(10),9(11)-östratetraen-17a-ol-14-on in 7ml Methanol und 14 ml Methylenchlorid werden in Gegenwart von 0,274 ml konzentrierter Salzsäure 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann in 14 ml Wasser gegossen und analog Beispiel lb aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 4 g 18-Methyl-3-methoxy-1,3,5(10),8,14-östrapentaen-17ßol vom Schmelzpunkt 88-900C. [α] D20 = + 15.2 ° C (dioxane; c = 1%) b) 5.34 g 3-methoxy-18-methyl-8,14-seco-1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraen-17a-ol-14-one in 7 ml of methanol and 14 ml of methylene chloride are added in the presence of 0.274 ml of concentrated hydrochloric acid Heated under reflux for 3 1/2 hours. The solution is then poured into 14 ml of water and worked up analogously to Example 1b. Obtained after recrystallization from ethanol 4 g of 18-methyl-3-methoxy-1,3,5 (10), 8,14-oestrapentaen-17βol with a melting point of 88-900C.
7D20 = -140° (Chloroform; c = 1%) Beispiel ? 5,34 g 3-Methoxy-18-methyl-8,14-seco-1,3,5(10),9(11)-östratetraen 17a-ol-14-on werden 48 Stunden mit 4,30 ml Acetanhydrid und 5,1 ml Pyridin in 38 ml absolutem Benzol bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird in Wasser gegossen, mit Salzsäure und Bicarbonat neutral gewaschen. Die erhaltene benzolische Lösung wird getrocknet, filtriert und anschließend in Gegenwart von 110 mg p-Toluolsulfonsäure 30 Minuten am Wasserabscheider erhitzt. Dann wird die Lösung neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 4,60 g 18-Methyl-3-methoxy, 3, 5810),-8,14-östrapentaen-17ß-ol-acetat vom Schmelzpunkt 75-760C. 7D20 = -140 ° (chloroform; c = 1%) example? 5.34 g of 3-methoxy-18-methyl-8,14-seco-1,3,5 (10), 9 (11) -estratetraene 17a-ol-14-one are mixed with 4.30 ml of acetic anhydride and 5.1 ml of pyridine in 38 ml of absolute benzene left to stand at room temperature. Then it is poured into water, washed neutral with hydrochloric acid and bicarbonate. The benzene solution obtained is dried, filtered and then in the presence of 110 mg of p-toluenesulfonic acid Heated for 30 minutes on the water separator. Then the solution is washed neutral, dried, filtered and concentrated to dryness. After recrystallization from ethanol 4.60 g of 18-methyl-3-methoxy, 3, 5810), -8,14-oestrapentaen-17β-ol acetate are obtained of melting point 75-760C.
[α]D20 = -202° (Chloroform; c =1%)[α] D20 = -202 ° (chloroform; c = 1%)
Claims (2)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19651793784 DE1793784C3 (en) | 1965-09-14 | Process for the preparation of optically active estran derivatives | |
DE1493171A DE1493171C3 (en) | 1965-09-14 | 1965-09-14 | Process for the preparation of optically active compounds |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DESC037715 | 1965-09-14 | ||
DE19651793784 DE1793784C3 (en) | 1965-09-14 | Process for the preparation of optically active estran derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1793784A1 true DE1793784A1 (en) | 1974-08-29 |
DE1793784B2 DE1793784B2 (en) | 1976-02-05 |
DE1793784C3 DE1793784C3 (en) | 1976-09-30 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1793784B2 (en) | 1976-02-05 |
DE1493171B2 (en) | 1974-10-03 |
DE1493171C3 (en) | 1975-05-28 |
DE1493171A1 (en) | 1969-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2632677C2 (en) | ||
DE1618599B2 (en) | Process for the production of 11 beta, 17 alpha, 21-trihydroxysteroids of the pregnane series | |
DE2705917C3 (en) | Process for the production of 3 ß, 16 ß -dihydroxy-5-androsten-17-one by microbiological hydrolysis | |
DE60308388T2 (en) | 5-androsten-3beta-ol steroids and process for their preparation | |
DE1793697C3 (en) | Optically active l-hydroxy-3-oxo-2 methyl-2- (3'-oxo-6'-carbo-lower alkoxy) -hexyl-cyclopentane | |
DE1793784A1 (en) | PROCESS FOR MANUFACTURING OPTICALLY ACTIVE OESTRAN DERIVATIVES | |
EP0014991B1 (en) | Microbiological method for the preparation of 7-alpha-hydroxylated steroids | |
DE1793784C3 (en) | Process for the preparation of optically active estran derivatives | |
DE1904544C3 (en) | Process for the microbiological conversion of 3 ß-hydroxy-5,6-epoxy steroids into 6-hydroxy-3-ketoA <· 4 -steroids | |
EP0496854B1 (en) | Method for preparation of 20-METHYL-5,7-PREGNADIENE-3$g(b),21-DIOL DERIVATIVES | |
DE1793783C3 (en) | Process for the preparation of optically active 8,14-seco-estran derivatives | |
DE1418394C3 (en) | Process for the preparation of fluorine compounds of the pregnancy series | |
DE2008819A1 (en) | Spirostane derivative | |
DE960816C (en) | Process for the manufacture of oxidized steroids | |
US3012940A (en) | Derivatives of pregnene (18-11) lactones and pharmaceutical compositions thereof | |
EP0019162B1 (en) | 12-alpha-hydroxy steroids and their preparation | |
EP0261187A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 17a$g(a)-HYDROXY-D-HOMO-1,4-PREGNADIENE-3,20-DION | |
DE1172669B (en) | Process for the preparation of 11-oxygenated 16ª ‰ - (2 ', 2'-dicarboxyaethyl) -3,17-diketo-steroids or their 1-dehydro derivatives | |
DE1191371B (en) | Process for the preparation of delta 1,4,12-13, 17-seco-androstatriene-3, 11-dione-17-caonic acid compounds and 11-keto-delta 1-dehydrotestolo-lactone compounds | |
DE1002348B (en) | Process for the manufacture of oxidized steroids | |
DE1211194B (en) | Process for the preparation of 6alpha, 9alpha-difluoro-16alpha-methyl-delta 1,4-pregnadiene-11beta, 21-diol-3, 20-dione | |
DE1240860B (en) | Process for the preparation of 6alpha, 16alpha-dimethyl-1-dehydro-corticosterone and its 21-ester | |
DE1643051B2 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF 3 BETA-HYDROXY-DELTA HIGH 5 (HIGH 10) STEROIDS BY MICROBIOLOGICAL WAYS | |
DE2901563A1 (en) | 12-Beta-hydroxy-17-alpha-acyloxy-4-pregnene-3,20-di:ione cpds. - prepd. by microbiological hydroxylation of corresp. unsubstituted steroid(s) with Calonectria decora | |
DE1593502A1 (en) | Method of making steroids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |