DE1172669B

DE1172669B - Process for the preparation of 11-oxygenated 16ª ‰ - (2 ', 2'-dicarboxyaethyl) -3,17-diketo-steroids or their 1-dehydro derivatives

Info

Publication number: DE1172669B
Application number: DEM51750A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner; Dipl-Chem Dr Joseph Kraemer
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1962-02-09
Filing date: 1962-02-09
Publication date: 1964-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 11-oxygenierten 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-3,17-diketo-steroiden bzw. von deren 1-Dehydroderivaten Es wurde gefunden, daß sich Malonsäuredialkylester an die exocyclische Doppelbindung eines 11- oxygenierten 16 - Methylen - 3,17 - diketo - steroids nach an sich bekannten Methoden addieren lassen. Die erhaltenen 11-oxygenierten 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-3,17-diketo-steroide besitzen eine ausgeprägte Antialdosteronwirkung.Process for the preparation of 11-oxygenated 16ß- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -3,17-diketo-steroids or of their 1-dehydro derivatives. It has been found that dialkyl malonates to the exocyclic double bond of an 11- oxygenated 16 - methylene - 3.17 - diketo-steroids can be added according to methods known per se. The received 11-oxygenated 16ß- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -3,17-diketo-steroids have a pronounced Anti-aldosterone effect.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 11-oxygenierten 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl) - 3,17 - diketo - steroiden der allgemeinen Formel 1 worin X = H oder ein Halogenatom und Y = aH,ßOH oder =O bedeutet, bzw. von deren 1-Dehydroderivaten, welches darin besteht, daß man einen Malonsäuredialkylester an die exocyclische Doppelbindung eines 16 - Methylen - 3,17 - diketo - steroids der allgemeinen Formel II worin X und Y die angegebene Bedeutung haben und in l(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung enthalten sein kann, unter den Bedingungen einer Michael-Addition in an sich bekannter Weise anlagert und das erhaltene Reaktionsgemisch erforderlichenfalls zusätzlich alkalisiert sowie gegebenenfalls das so erhaltene Steroid der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten chemischen oder mikrobiologischen Methoden in 1(2)-Stellung dehydriert und/oder eine in 11-Stellung befindliche Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise oxydiert.The invention relates to a process for the preparation of 11-oxygenated 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -3,17-diketo-steroids of the general formula 1 where X = H or a halogen atom and Y = aH, βOH or = O, or of their 1-dehydro derivatives, which consists in adding a dialkyl malonate to the exocyclic double bond of a 16-methylene-3,17-diketo-steroid of the general formula II where X and Y have the meaning given and a further double bond can be contained in the l (2) position, is added under the conditions of a Michael addition in a manner known per se and the resulting reaction mixture, if necessary, is additionally alkalized and, if necessary, the steroid thus obtained general formula I is dehydrated in the 1 (2) position and / or a hydroxyl group in the 11 position is oxidized in a manner known per se by chemical or microbiological methods known per se.

Die Umsetzung verläuft unter den üblichen Bedingungen einer Michael-Addition. Günstig ist die Gegenwart von Alkohol als Lösungsmittel. Obwohl dabei theoretisch die Anlagerung des als Lösungsmittel notwendigen Alkohols möglich wäre, ist in der Praxis die Michael-Addition die eindeutig bevorzugte Reaktion. Es empfiehlt sich, den Michael-Addenden im überSChuß anzuwenden. Als Katalysator eignen sich für diese Umsetzungen z. B. Natriumäthylat oder Piperidin. Die Verseifung der Estergruppen wird zweckmäßigerweise in dem nach der Michael-Addition vorliegenden Reaktionsgemisch direkt vorgenommen, ohne daß das Additionsprodukt isoliert wird. Das gelingt, indem man das anfallende Reaktionsgemisch z. B. durch Zugabe von Alkalihydroxyd stark alkalisch macht oder das als Katalysator dienende Natriumäthylat im Überschuß verwendet und die Reaktionslösung einige Zeit erwärmt.The reaction takes place under the usual conditions of a Michael addition. The presence of alcohol as a solvent is favorable. Although theoretically the addition of the alcohol required as a solvent would be possible in the Practice the Michael addition as the clearly preferred reaction. It is advisable, to use the Michael addend in excess. As a catalyst are suitable for this Implementations z. B. sodium ethylate or piperidine. The saponification of the ester groups is expediently in the reaction mixture present after the Michael addition made directly without isolating the addition product. This is achieved by the resulting reaction mixture z. B. strong by adding alkali hydroxide makes alkaline or the sodium ethylate serving as a catalyst is used in excess and the reaction solution is heated for some time.

Nach dem Verfahren der Erfindung ist es ferner möglich, in den erhaltenen Produkten, soweit sie in I(2)-Stellung gesättigt sind,-durch chemische oder mikrobiologische Dehydrierung eine weitere Doppelbindung, nämlich in l(2)-Stellung, einzuführen.According to the method of the invention, it is also possible to use the obtained Products, as far as they are saturated in I (2) position, -by chemical or microbiological Dehydration to introduce a further double bond, namely in the l (2) position.

Als chemische Dehydrierungsmittel eignen sich insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon oder Selendioxyd. Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt von etwa 30 bis 150°C. Als Lösungsmittel sind z. B. geeignet: Äthanol, Butanol, tert: Butanol, tert. - Butylessigsäuremethylester, Essigsäuremethylester, Dioxan, Eisessig, Benzol, Tetrahydrofuran oder Aceton. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 48 Stunden, je nach verwendetem Lösungsmittel und eingesetztem Ausgangsmaterial. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.Particularly suitable chemical dehydrating agents are 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone or selenium dioxide. When using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone works one expediently in the presence of a solvent with a boiling point of about 30 up to 150 ° C. As solvents are, for. B. suitable: ethanol, butanol, tert: butanol, tert. - methyl butyl acetate, methyl acetate, dioxane, glacial acetic acid, benzene, Tetrahydrofuran or acetone. It is advantageous to add small amounts to the reaction mixture Mix in nitrobenzene. The response times are between 5 and 48 hours, each according to the solvent used and the starting material used. Appropriately the reaction is carried out at the boiling point of the solvent used.

Bei Verwendung von Selendioxyd als Dehydrierungsmittel sind als Lösungsmittel tert.-Butanol, Essigsä ureäth--ilester oder tert.-Amylalkohol geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt in guter Ausbeute durch Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa 12 bis 48 Stunden beendet. Das ausgefallene Selen wird abgetrennt und aus dem Filtrat das erhaltene l(2)-Dehydrierungsprodukt isoliert.When using selenium dioxide as a dehydrating agent are used as a solvent tert-butanol, acetic acid ether or tert-amyl alcohol are suitable. the Implementation can be accelerated by adding small amounts of glacial acetic acid succeeds in good yield by refluxing the reaction mixture. the The reaction is complete after about 12 to 48 hours. The precipitated selenium is separated off and the l (2) -dehydrogenation product obtained is isolated from the filtrate.

Für die mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die z. B. den folgenden Gattungen angehören: Alternaria, Didymella, Caloneetria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia; Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Bacillus (besonders Bacillus sphaericus), Corynebacterium (besonders Corynebacterium simplex), Erysipelothrix, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Pseudomonas, Streptomyces.Microorganisms can be used for microbiological 1 (2) dehydration be used, the z. B. belong to the following genera: Alternaria, Didymella, Caloneetria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia; Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Bacillus (especially Bacillus sphaericus), Corynebacterium (especially Corynebacterium simplex), Erysipelothrix, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Pseudomonas, Streptomyces.

Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 14 Stunden, je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendet wird. Besonders geeignet sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex.The fermentation takes about 4 to 14 hours, depending on which one Microorganism is used. Cultures of Bacillus sphaericus are particularly suitable var. fusiformis and Corynebacterium simplex.

Zur Oxydation eines erhaltenen Iß-Hydroxysteroids in das entsprechende 11-Keto-steroid werden milde Oxydationsmittel benutzt. Beispielsweise kann man dafür Chromsäureanhydrid in Eisessig oder ein Gemisch aus Chromsäureanhydrid und Pyridin oder Chromschwefelsäure in Aceton oder unterchlorige bzw. unterbromige Säure verwenden. Die so hergestellten 11-Keto-steroide können in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion oder durch Ausfällung mit Wasser.For the oxidation of a obtained Iß-hydroxysteroids into the corresponding one 11-keto-steroids are mild oxidizers used. For example, you can do this Chromic anhydride in glacial acetic acid or a mixture of chromic anhydride and pyridine or chromosulfuric acid in acetone or hypochlorous or hypobromous acid. The 11-keto steroids prepared in this way can be extracted from the reaction mixture in a customary manner can be isolated, for example by extraction or by precipitation with water.

Die als Ausgangsverbindungen erforderlichen 16-Methylen-3,17-diketo-steroide erhält man beispielsweise durch oxydativen Abbau der Seitenkette eines 16-Methylen-corticoids mit Natriumwismutat in Eisessig bei Raumtemperatur. Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.The 16-methylene-3,17-diketosteroids required as starting compounds obtained, for example, by oxidative degradation of the side chain of a 16-methylene corticoid with sodium bismuth in glacial acetic acid at room temperature. For the production of the process The starting materials used are not protected in the context of the present invention desired.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Antialdosteronwirkung, die wesentlich stärker ist als die des einzigen bisher in der Humanmedizin verwendeten Antialdosterons, des 3'-(3-Oxo-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-l7a-yl)-propionsäurelactons, und können als Diuretica in der Humanmedizin dienen.The compounds obtained by the process of the invention have a pronounced anti-aldosterone effect, which is much stronger than that of the only one antialdosterone previously used in human medicine, the 3 '- (3-oxo-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4-androsten-l7a-yl) propionic acid lactone, and can serve as diuretics in human medicine.

Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten, z. B. kann man daraus Tabletten, Dragees, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und ijnter Verwendung geeigneter Lösungsvermittler auch Injektionslösungen herstellen. Beispiel I 1,47 g Natrium werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst und danach mit 12,75 g Malonsäurediäthylester und 5 g 16-Methylen-l lß-hydroxy-4-androsten-3,17-dion versetzt. Das Gemisch wird unter Luft- und- Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird eine Lösung von 24,4 g Kaliumhydroxyd in 141 ml wäßrigem Alkohol (50%) zugegeben, mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Ather extrahiert. Der Äther enthält etwas Ausgangsmaterial, Der wäßrige Auszug wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und gegen Ende unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und umkristallisiert. Das reine 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-llß-hydroxy-4-androsten-3,17-dion schmilzt bei 269 bis 270°e; [aja + 134,6° (Alkohol); imax 241 m#L; 57# 387. Ausbeute 4,2 g. Beispiel 2 Zu 1,18g Natrium in 162m] Alkohol werden 10,23 g Malonsäurediäthylester und 4 g 16-Methylen-11ß-hydroxy-1,4-androstadien-3,17-dion gegeben. Das Ganze wird unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird eine Lösung von 18g Kaliumhydroxyd in 113 ml wäßrigem Alkohol (50%) zugefügt, das Gemisch mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Dabei resultiert etwas Ausgangsmaterial. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Schluß unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und umkristallisiert. Das reine 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-I lß-hydroxy- 1,4-androstadien-3,17-dion schmilzt bei 291 bis 292°C; [ajo + 81,5° (Alkohol). Ausbeute 1,7 g. Beispiel 3 5 g des nach Beispiel I erhaltenen 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-llß-hydroxy-4-androsten-3,17-dions werden zusammen mit 4,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon in 75 ml Dioxan 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt und die Chloroformlösung getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über desaktiviertes Kieselgel chromatographiert. Das im Beispiel 2 beschriebene 16ß -(2',2' - Dicarboxyäthyl)-11 ß - hydroxy - 1,4 - androstadien - 3,17 - dion wird in den späteren Fraktionen mit Essigester eluiert. Analog können erhalten werden: aus 1 g des nach Beispiel 4 erhaltenen 16ß - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - fluor -11 ß - hydroxy-4-androsten-3,17-dions und 0,9 g 2,3-Dichlor - 5,6 - dicyan - p - benzochinon 0,5 g 16(3 - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - fluor - 11 ß - hydroxy-1,4-androstadien-3,17-dion ; aus 1,1 g des nach Beispiel 4 erhaltenen 16ß - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - chlor -11 ß - hydroxy-4-androsten-3,17-dions und 0,9 g 2,3-Dichlor - 5,6 - dicyan - p - benzochinon 0,6 g 16i3 - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - chlor -11ß - hydroxy-1,4-androstadien-3,17-dion ; aus 1,2 g des nach Beispiel 4 erhaltenen 16ß - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - Brom -11(3 - hydroxy-4-androsten-3,17-dions und 1 g 2,3-Dichlor - 5,6 - dicyan - p - benzochinon 0,5 g 16ß - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - brom -1 Iß - hydroxy-1,4-androstadien-3,17-dion.They can be processed into all forms of preparation customary for pharmaceutical purposes, e.g. B. tablets, coated tablets, suppositories, emulsions, solutions and, using suitable solubilizers, also injection solutions can be produced from them. EXAMPLE I 1.47 g of sodium are dissolved in 200 ml of absolute alcohol and then 12.75 g of diethyl malonate and 5 g of 16-methylene-lβ-hydroxy-4-androstened-3,17-dione are added. The mixture is refluxed for 3 hours with the exclusion of air and moisture. A solution of 24.4 g of potassium hydroxide in 141 ml of aqueous alcohol (50%) is then added, the mixture is diluted with 1 liter of water and extracted with ether. The ether contains some starting material. The aqueous extract is acidified with concentrated hydrochloric acid; shaken out with ether, washed the ethereal solution with water, dried with sodium sulfate, filtered and distilled off under vacuum towards the end. The residue is crystallized from ethyl acetate and recrystallized. The pure 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -113-hydroxy-4-androstene-3,17-dione melts at 269 to 270 ° e; [aja + 134.6 ° (alcohol); imax 241 m # L; 57 # 387. Yield 4.2g. EXAMPLE 2 10.23 g of diethyl malonate and 4 g of 16-methylene-11β-hydroxy-1,4-androstadiene-3,17-dione are added to 1.18 g of sodium in 162% alcohol. The whole is refluxed for 3 hours with the exclusion of air and moisture. Then a solution of 18 g of potassium hydroxide in 113 ml of aqueous alcohol (50%) is added, the mixture is diluted with 1 liter of water and extracted with ether. This results in some starting material. The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with ether, the ether solution washed with water, dried with sodium sulfate, filtered and finally distilled off under vacuum. The residue is crystallized from ethyl acetate and recrystallized. The pure 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -Iβ-hydroxy-1,4-androstadiene-3,17-dione melts at 291 to 292 ° C; [ajo + 81.5 ° (alcohol). Yield 1.7g. Example 3 5 g of the 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -113-hydroxy-4-androstened-3,17-dione obtained according to Example I are added together with 4.8 g of 2,3-dichloro-5,6 -dicyanp-benzoquinone in 75 ml of dioxane boiled under reflux for 20 hours. The reaction mixture is then diluted with chloroform and extracted with water, and the chloroform solution is dried and concentrated. The residue is chromatographed over deactivated silica gel. The 16β - (2 ', 2' - dicarboxyethyl) -11β - hydroxy - 1,4 - androstadiene - 3,17 - dione described in Example 2 is eluted in the later fractions with ethyl acetate. The following can be obtained analogously: from 1 g of the 16β - (2 ', 2'-dicarboxyethyl) - 9a - fluoro -11β - hydroxy-4-androstene-3,17-dione and 0.9 g of 2, 3-dichloro - 5,6 - dicyan - p - benzoquinone 0.5 g 16 (3 - (2 ', 2'- dicarboxyethyl) - 9a - fluorine - 11 ß - hydroxy-1,4-androstadiene-3,17- dione; from 1.1 g of the 16β - (2 ', 2'-dicarboxyethyl) - 9a - chlorine -11β - hydroxy-4-androstene-3,17-dione and 0.9 g of 2,3 -Dichlor-5.6-dicyan-p-benzoquinone 0.6 g 16i3 - (2 ', 2'-dicarboxyethyl) - 9a - chlorine -11ß - hydroxy-1,4-androstadiene-3,17-dione; from 1 , 2 g of the 16β - (2 ', 2'-dicarboxyethyl) - 9a - bromine -11 (3 - hydroxy-4-androstene-3,17-dione and 1 g 2,3-dichloro - 5, obtained according to Example 4, 6 - dicyan - p - benzoquinone 0.5 g 16ß - (2 ', 2'-dicarboxyethyl) - 9a - bromo -1 Iß - hydroxy-1,4-androstadiene-3,17-dione.

Beispiel 4 Unter Stickstoffatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluß werden zu 1,35 g Natrium in 186 ml absolutem Alkohol 11,8 g Malonsäurediäthylester und 4,4g 16-Methylen-9a-fluor-1 Iß-hydroxy-4-androsten- 3,17-dion zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird dem Gemisch eine Lösung von 18,5g KOH in 115 ml 50%igem Alkohol ,zugegeben, mit etwa 21 Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird verworfen, die wäßribe Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der ätherischen Schicht wird der Äther im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und kristallisiert. Man erhält 2,3 g 16ß - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - fluor-I 1 ß-hydroxy-4-androsten-3,17-dion vom Fp. 244,5'C. Analog werden hergestellt: aus 4,6g 16-Methylen-9a-chlor-llß-hydroxy-4-androsten-3,17-dion und 11,8g Malonsäurediäthylester in Natriumäthylatlösung 2,4 g 16ß - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - chlor -1 1ß - hydroxy-4-androsten-3,17-dion ; aus 4,8g 16-Methylen-9a-brom-llß-hydroxy-4-androsten-3,17-dion und 11,9 g Malonsäurediäthylester in Natriumäthylatlösung 2,5 g 16ß - (2',2'- Dicarboxyäthyl) - 9a - Brom -11ß - hydroxy-4-androsten-3,17-dion.EXAMPLE 4 Under a nitrogen atmosphere and with exclusion of moisture, 11.8 g of diethyl malonate and 4.4 g of 16-methylene-9a-fluoro-1β-hydroxy-4-androstened-3,17-dione are added to 1.35 g of sodium in 186 ml of absolute alcohol and refluxed for 3 hours. After cooling to room temperature, a solution of 18.5 g of KOH in 115 ml of 50% alcohol is added to the mixture, diluted with about 21% of water and extracted with ether. The ether layer is discarded, the aqueous phase acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. After the ethereal layer has dried, the ether is stripped off in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate and crystallized. 2.3 g of 16β - (2 ', 2'-dicarboxyethyl) - 9a - fluoro-I 1β-hydroxy-4-androstene-3,17-dione with a melting point of 244.5 ° C. are obtained. The following are prepared analogously: from 4.6 g of 16-methylene-9a-chloro-11ß-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and 11.8 g of diethyl malonate in sodium ethylate solution, 2.4 g of 16ß - (2 ', 2'-dicarboxyethyl ) - 9a - chlorine -1 1ß - hydroxy-4-androstene-3,17-dione; from 4.8 g of 16-methylene-9a-bromo-11ß-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and 11.9 g of malonic acid diethyl ester in sodium ethylate solution 2.5 g of 16ß - (2 ', 2'-dicarboxyethyl) - 9a - bromo-11ß - hydroxy-4-androstene-3,17-dione.

Beispiel 5 2,7 g des nach Beispiel 4 erhaltenen 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl) - 9a - fluor -11ß - hydroxy - 4 - androsten-3,17-dion werden in 100 ml Aceton gelöst und auf eine Temperatur zwischen 0 und 10°C abgekühlt. Unter Rühren und Kühlen werden 1,84 ml einer Lösung von wäßriger Chromschwefelsäure (1 ml = 0,25 g Cr03) zugetropft (Temperatur maximal 10°C). Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten gerührt, dann in Wasser eingegossen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand von 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-9a-fluor-4-androsten-3,1I,17 - trion wird durch Umkristallisieren aus Äther-Aceton rein erhalten. 2."x = 237 m#L.Example 5 2.7 g of the 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -9a-fluoro-11β-hydroxy-4-androstene-3,17-dione obtained according to Example 4 are dissolved in 100 ml of acetone and brought to a temperature cooled between 0 and 10 ° C. 1.84 ml of a solution of aqueous chromosulfuric acid (1 ml = 0.25 g of Cr03) are added dropwise with stirring and cooling (maximum temperature 10 ° C.). When the addition is complete, the mixture is stirred for a further 30 minutes, then poured into water and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried and evaporated. The crude residue of 16ß- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -9a-fluoro-4-androstene-3,1I, 17-trione is obtained in pure form by recrystallization from ether-acetone. 2. "x = 237 m # L.

Analog werden erhalten: aus 2,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-1 lß-hydroxy-4-androsten-3,17-dions und 1,8 ml einer Lösung von wäßriger Chromschwefelsäure 1,9 g 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl) -4- androsten - 3,11,17 -trion ; aus 2,4 g des nach Beispiel 2 erhaltenen 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-1 lß-hydroxy-1,4-androstadien-3,17-dions und 1,9 ml Chromschwefelsäurelösung 1,8 g 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-1,4-androstadien-3,11,17-trion ; aus 2,9 g des nach Beispiel 3 erhaltenen 16ß - (2',2' - Dicarboxyäthyl) - 9a - fluor -1 I ß - hydroxy-1,4-androstadien-3,17-dions und 1,85 ml Chromschwefelsäurelösung 2,0 g 16/3-(2',2'-Dicarboxyäthyl) - 9a - fluor - 1,4 - androstadien-3,11,17-trion. Beispiel 6 In einem Kleinfermenter werden 121 einer Nährlösung aus 0,10% Hefeextrakt, pH 6,8, mit 800m1 Submerskultur von Corynebacterium simplex beimpft. Die Kultur wird unter Rühren und Belüften bei 28°C bebrütet und erhält nach 10 Stunden einen Zusatz von 6 g 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl)-I lß-hydroxy-4-androsten-3,1,7-dion (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 300 ml Methanol. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt und ist nach etwa 8 Stunden beendet. Die Fermentationsbrühe wird dreimal mit je 121 Chloroform extrahiert; die vereinigten Extrakte werden zum Rückstand eingeengt und dieser chromatographisch über Silikagel gereinigt. Das mit Essigester eluierte Produkt ist mit dem im Beispiel 2 beschriebenen 16ß-(2',2'-Dicarboxyäthyl) -1 1ß -hydroxy-1,4-androstadien - 3,17 - dion identisch.The following are obtained analogously: from 2.5 g of the 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -1 lβ-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and 1.8 ml of a solution of aqueous chromosulfuric acid 1.9 g of 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -4- androstene - 3,11,17 -trione; from 2.4 g of the 16ß- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -1 lß-hydroxy-1,4-androstadiene-3,17-dione and 1.9 ml of chromosulfuric acid solution 1.8 g of 16ß- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -1,4-androstadiene-3,11,17-trione; from 2.9 g of the 16β - (2 ', 2' - dicarboxyethyl) - 9a - fluorine -1 I ß - hydroxy-1,4-androstadiene-3,17-dione and 1.85 ml of chromosulfuric acid solution 2 obtained according to Example 3 , 0 g of 16/3 (2 ', 2'-dicarboxyethyl) - 9a - fluoro - 1,4 - androstadiene-3,11,17-trione. Example 6 In a small fermenter 121 of a nutrient solution of 0.10% yeast extract, pH 6.8, are inoculated with 800 ml of submerged culture of Corynebacterium simplex. The culture is incubated with stirring and aeration at 28 ° C. and after 10 hours contains an addition of 6 g of 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -lβ-hydroxy-4-androstene-3,1,7-dione (prepared according to Example 1) in 300 ml of methanol. The reaction is followed by thin-layer chromatography and is complete after about 8 hours. The fermentation broth is extracted three times with 121 chloroform each time; the combined extracts are concentrated to the residue and this is purified by chromatography on silica gel. The product eluted with ethyl acetate is identical to the 16β- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -1 1β-hydroxy-1,4-androstadiene-3,17-dione described in Example 2.

Claims

Claim: Process for the production of 11-oxygenated 16ß- (2 ', 2'-dicarboxyethyl) -3,17-diketo-steroids of the general formula I. wherein X = H or a halogen atom, Y = aH, βOH or = O, or of their 1-dehydro derivatives, characterized in that a malonic acid dialkyl ester is attached to the exocyclic double bond of a 16-methylene-3,17-diketo-steroid general formula II where X and Y have the meaning given and a further double bond can be contained in the 1 (2) position, is added under the conditions of a Michael addition in a manner known per se and the resulting reaction mixture, if necessary, is additionally alkalized and, if necessary, the steroid thus obtained general formula I is dehydrated in the 1 (2) position and / or a hydroxyl group in the 11 position is oxidized in a manner known per se by chemical or microbiological methods known per se.