DE1793592A1

DE1793592A1 - Process for the production of new substituted phenylacetic acids

Info

Publication number: DE1793592A1
Application number: DE19661793592
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Pfister; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1965-04-08
Filing date: 1966-04-07
Publication date: 1972-04-20
Also published as: AT263755B; FR5524M; DE1543639B2; NL133740C; MY7200118A; FI44619B; AT266096B; AT262983B; CY637A; SE322527B; AT262982B; DOP1977002615A; ES325271A1; ES325270A1; FR1487352A; DE1543639A1; DE1793592B2; FI44619C; IL25545A; DOP1977002614A

Description

J.R.Geigy A.G., CH-4000 Basel 21J.R. Geigy A.G., CH-4000 Basel 21

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsborgor - Dipl. Phys. R. HolzbauerDr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsborgor - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumstoin jun.Dr. F. Zumstoin jun.

PatentanwältePatent attorneys

8 München 2, Bräuhausstraße 4/ill 8 Munich 2, Bräuhausstraße 4 / ill

2163* A2163 * A

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten PhenylProcess for the preparation of new substituted phenyl

essigsaurenacetic acids

[Ausscheidung aus Patent .......(Pat.Anm, P 15 43 639.2-42)}[Removal from patent ....... (Pat.Anm, P 15 43 639.2-42)}

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsauren und ihren Salzen, diese neuen Verbindungen selbst und solche enthaltende Arzneimittel, sowie deren Anwendung.The present invention relates to a process for the preparation of new substituted phenylacetic acids and their salts, these new compounds themselves and medicaments containing them, and their use.

Substituierte Phenylessigsauren der allgemeinen Formel I,Substituted phenylacetic acids of the general Formula I,

- CH₉ - COOH- CH ₉ - COOH

(D(D

in welcherin which

R, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluor· methylgruppe,R, a lower alkyl or alkoxy radical, a halogen atom up to atom number 35 or the trifluoro methyl group,

R₀ und R~ je Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35 undR ₀ and R ~ are each hydrogen, a lower alkyl or alkoxy radical or a halogen atom up to atom number 35 and

BAD ORfQINALBAD ORfQINAL

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R, Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom bis z;ir Atomnummer 35 oder die Trifluortnethylgruppe bedeutet,R, hydrogen, a lower alkyl or alkoxy radical, a halogen atom up to z; ir atom number 35 or the trifluorotethyl group means,

und ihre Salse mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflatnmatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal,and their salts with inorganic and organic bases are hitherto not known. As has now been found, the compounds of general formula I and their salts are valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory (anti-inflammatory), analgesic and antipyretic activity with a favorable therapeutic index. You can use oral, rectal,

^ oder, besonders in Form wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral, insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich, im Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Oedem der Ratte nachweisen. ^ or, especially in the form of aqueous solutions of their salts, can also be used parenterally, especially intramuscularly, for the treatment of rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases. The anti-inflammatory effectiveness can be demonstrated in animal experiments, for example, on UV erythema in guinea pigs and on bolus alba edema in rats.

Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei 290-300 mu zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.B. in Sonnenschutzcremen, geeignet, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden, über 315 mp durchlassen.In addition, these substances have the ability to absorb UV rays at 290-300 mu and are therefore used as UV absorbers for cosmetic purposes, e.g. in sun protection creams, suitable because they absorb the harmful, reddening rays, while they let through the desired tanning rays, over 315 mp.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R-, bis R, unabhängig voneinander als niedere Alkylreste beispielsweise Methyl- oder Aethylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann z.B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek. Butyl-, oder tert. Butylreste bedeuten. Niedere Alkoxyreste als R, bis R, sind z.B. , Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oderIn the compounds of general formula I and the corresponding, Starting materials mentioned below are R- to R, independently of one another as lower alkyl radicals, for example Methyl or ethyl radicals. Some of the symbols mentioned can e.g. also n-propyl, isopropyl, η-butyl, sec. Butyl, or tert. Mean butyl residues. Lower alkoxy radicals than R, to R, are e.g. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or

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BADBATH

Isobutoxyreste ; die Substituenten R-. bis R, als Halogenatome bedeuten Chlor-, Fluor- oder Brömatome. Isobutoxy radicals; the substituents R-. to R, as halogen atoms mean chlorine, fluorine or bromine atoms.

Zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,To prepare an acid of the general formula I and its salts with inorganic and organic bases, one uses a Compound of general formula II,

(II)(II)

in welcher R, bis R, die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallcarbonat oder Erdalkalimetallhydroxyd in der Wärme um und setzt gewllnschtenfalls aus dem erhaltenen Alkali- oder Erdalkalisalz die Säure frei. Diese kann gewUnschtenfalls in ein anderes Salz mit einer organischen oder anorganischen Base umgewandelt werden.in which R, to R, have the meaning given above with a Alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate or alkaline earth metal hydroxide in the heat and, if desired, releases the acid from the alkali metal or alkaline earth metal salt obtained. This can If desired in another salt with an organic or inorganic base can be converted.

Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Aethanol, Methanol oder n-3utanol, ferner können auch Aethylenglykol oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Hydrolyse wird z.B. bei oder, wenig unterhalb der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mittels mindestens eines Aequivalents eines Alkalimetallhydroxyds oder -carbonate oder Erdalkalimetallhydroxydes, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.Water-containing lower alkanols, such as ethanol, methanol or n-3utanol, are also particularly suitable as solvents ethylene glycol or dimethylformamide can also be used. The hydrolysis takes place, for example, at or just below the boiling point of the reaction mixture by means of at least one equivalent of an alkali metal hydroxide or carbonate or alkaline earth metal hydroxide, especially sodium or potassium hydroxide.

Nach einem zweiten "Verfahren kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,According to a second "method, the compounds of the general formula I by producing a compound of the general formula III,

209817/158 5209817/158 5

CH₉ - COOR₁ CH ₉ - COOR ₁

(III)(III)

in welcherin which

A Wasserstoff oder einen Acylrest, insbesondere einenA is hydrogen or an acyl radical, especially one

niederen Alkanoylrest und
R₁- einen niederen Alkyl- oder einen Aralkylrest, insbesonderelower alkanoyl radical and
R ₁ - a lower alkyl or an aralkyl radical, in particular

den Benzylrest bedeutet, und ■denotes the benzyl radical, and ■

R, bis R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimet al lhydroxyd,. -carbonat oder -bicarbonat, einem Erdalkalimetallhydroxyd oder einem basischen Ionenaustauscher in der Wärme umsetzt, oder falls A Wasserstoff und R,-der Benzylrest ist, den Benzylrest durch Hydrogenolyse mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspaltet. Als Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse besonders wasserhaltige niedere Alkenole, wie Methanol, Aethanol, n-Butanol, ferner Aethylenglykol oder Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird z.B. bei oder wenig unterhalb des Siedepunkts des Reaktionsgemisches mittelsR to R have the meaning given above, with an alkali metal hydroxide. carbonate or bicarbonate, an alkaline earth metal hydroxide or a basic ion exchanger converts in the heat, or if A is hydrogen and R, -der Benzyl radical, the benzyl radical by hydrogenolysis with catalytic split off activated hydrogen. Lower water-containing solvents are particularly suitable for the hydrolysis Alkenols, such as methanol, ethanol, n-butanol, and also ethylene glycol or dimethylformamide. The hydrolysis is carried out e.g. at or slightly below the boiling point of the reaction mixture by means of

einer
mindestens eines Aequivalents/Base vollzogen. Die Hydrogenolyse wird vorteilhafterweise bei Normaldruck und Raumtemperatur bis massig erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pd-Kohle in Alkohol vollzogen.one
at least one equivalent / base completed. The hydrogenolysis is advantageously carried out at normal pressure and room temperature to moderately elevated temperature in the presence of Pd-carbon in alcohol.

Nach einem dritten Verfahren gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, 'A third method leads to connections of the general formula I by adding a compound of the general Formula IV, '

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(IV)(IV)

worin R, bis Rv und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem wasserhaltigen Lösungsmittel in der Wärme umsetzt. Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Aethanol, Methanol oder n-Butanol, ferner Aethylenglykol oder Dimethylformamid. Die Hydrolyse wird z.3. bei oder wenig unterhalb der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mittels mindestens zwei Aequivalenten eines Alkalimetallhydroxyds,' insbesondere von Natrium- oder Kaiiumhydroxyd vollzogen.wherein R to Rv and A have the meaning given above, with an alkali metal hydroxide in a water-containing solvent in the heat. Particularly suitable solvents are water-containing lower alkanols, such as ethanol, methanol or n-butanol, and also ethylene glycol or dimethylformamide. the Hydrolysis is z.3. at or a little below the boiling point of the reaction mixture by means of at least two equivalents of an alkali metal hydroxide, in particular of sodium or potassium hydroxide.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die als l-Aryl-2-indolinone, 1-Aryl-oxindole oder Lactame der 2-Arylamino-phenylessigsäuren bezeichnet werden können, sind ihrerseits neue Verbindungen. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z.B. analog der des bekannten 1-Phenyl-2-indolinons aus den entsprechend unsymmetrisch substituierten Diphenylamineη durch Chloracetylierung zu substituierten 2-Chlor-N-phenyl-acetaniliden und Erhitzen der letzteren mit Aluminiumchlorid auf Temperaturen um 160° oder durch Erhitzen mit AIutniniumchlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Tetrachloräthan oder Nitrobenzol bei 100-150°. Eine Anzahl von entsprechend der Definition für R, bis R, substituierten Diphenylaminen ist bekannt, und weitere sind analog den bekannten herstellbar, z.B.The starting materials of the general formula II, which are l-aryl-2-indolinones, 1-aryl-oxindoles or lactams of 2-arylaminophenylacetic acids are themselves new connections. The preparation of the connections of the general For example, formula II is analogous to that of the known 1-phenyl-2-indolinone from the corresponding unsymmetrically substituted Diphenylamineη by chloroacetylation to substituted 2-chloro-N-phenyl-acetanilides and heating the latter with aluminum chloride to temperatures around 160 ° or by heating with aluminum chloride in suitable solvents such as tetrachloroethane or nitrobenzene at 100-150 °. A number corresponding to the Definition for R, to R, substituted diphenylamines is known and others can be produced analogously to the known ones, e.g.

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nach der von A. W. Chapman, J. Chem. Soc. 1929, 569-572 beschriebenen Methode durch Erhitzen von Ν,Ο-Diaryl-iminoestern und Hydrolyse der durch Umlagerung entstandenen Ν,Ν-Diarylamide, oder nach der von R.B. Moffet et al, J. Am. Chem. Soc. 82_, 1605 (1960) verwendeten Methode, ausgehend von gegebenenfalls substituierten ο-Chlor- oder o-Brombenzoesäuren und substituierten Anilinen und Decarboxylierung der entstandenen o-Anilino-benzoesäuren. according to the method described by AW Chapman, J. Chem. Soc. 1929 , 569-572 described method by heating Ν, Ο-diaryl-iminoesters and hydrolysis of the Ν, Ν-diarylamides formed by rearrangement, or according to that of RB Moffet et al, J. Am. Chem. Soc. 82_, 1605 (1960) used method, starting from optionally substituted ο-chloro- or o-bromobenzoic acids and substituted anilines and decarboxylation of the resulting o-anilino-benzoic acids.

Eine besonders günstige Methode zur Herstellung von entsprechend der Definition von R, bis R, substituierten Diphenylaminen ist die Methode von Goldberg, Ber. 40_, 4541 (1907), wonach man ein gegebenenfalls substituiertes Acetanilid mit einem entsprechend der Definition von R, substituierten Brombenzol umsetzt.A particularly cheap method of making accordingly the definition of R, to R, substituted diphenylamines is the method of Goldberg, Ber. 40_, 4541 (1907), according to which an optionally substituted acetanilide is reacted with a bromobenzene substituted according to the definition of R 1.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einer niederen Alkylgruppe als R₅ und einer Acylgruppe als A können z.B. durch Umwandlung der entsprechenden Cyanoverbindungen in Iminoäther-hydrochloride und Zersetzen der letzteren mit Wasser erhalten werden.The starting materials of the general formula III with a lower alkyl group as R ₅ and an acyl group as A can be obtained, for example, by converting the corresponding cyano compounds into imino ether hydrochlorides and decomposing the latter with water.

Sie können aber auch ausgehend von den Säuren der allgemeinen Formel I erhalten werden, indem man diese in der bekannten Weise mit Alkylierungsmitteln, wie Diazoalkanen oder Dialkylsulfaten behandelt.However, they can also be obtained starting from the acids of the general formula I by converting them into the known Way with alkylating agents such as diazoalkanes or dialkyl sulfates treated.

Die niederen Alkyl- und Aralkylester der allgemeinen Formel III können auch durch andere bekannte VeresterungsverfahrenThe lower alkyl and aralkyl esters of the general Formula III can also be obtained by other known esterification processes

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erhalten werden, z.B. nach dem Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentylaceta,lverfahren, von H. Büchi, K. Steen und A. Eschenmoser inobtained, e.g. by the Ν, Ν-dimethylformamide-dineopentylaceta, l method, by H. Büchi, K. Steen and A. Eschenmoser in

Ang. Chemie 75. (1963), 1176, oder mit Thionylchlorid bei -10° in absolutem Alkyl- oder Aralkylalkohol nach Brenner (HeIv. Chim. Acta 34 (1953), 1114).Ang. Chemie 75. (1963), 1176, or with thionyl chloride at -10 ° in absolute alkyl or aralkyl alcohol according to Brenner (HeIv. Chim. Acta 34: 1114 (1953)).

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden z.B. durch Umsetzung von a-Halogen-N-aryl-o-toluidinen oder -toluididen mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhalten, α-Chlor-o-toluidine oder a-Chlor-o-toluidide entstehen überraschenderweise in einer einstufigen Reaktion aus o-Arylamino-benzylalkoholen, nämlich beim Kochen der letzteren mit Acetylchlorid. Von den entsprechend der Definition für R-, bis R, substituierten o-Arylaminobenzylalkoholen sind einzelne Vertreter bekannt und weitere z.B. durch Reduktion von N-Aryl-anthranilsäure-alkylestern mit Lithiumaluminiumhydrid in Aether oder Tetrahydrofuran, Natriumborhydrid in Methanol oder Natriumborhydrid und Lithiumbromid in Diäthylenglykol-dimethylather erhältlich. Die N-Aryl-anthranilsäuren können z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden.The starting materials of the general formula IV are e.g. by reacting a-halogen-N-aryl-o-toluidines or -toluidides obtained with sodium or potassium cyanide, α-chloro-o-toluidine or a-chloro-o-toluidides surprisingly arise in a one-step reaction from o-arylamino-benzyl alcohols, namely when boiling the latter with acetyl chloride. Of the o-arylaminobenzyl alcohols substituted according to the definition for R 1 to R 1 individual representatives are known and others e.g. by reducing N-aryl anthranilic acid alkyl esters with lithium aluminum hydride in ether or tetrahydrofuran, sodium borohydride in methanol or sodium borohydride and lithium bromide in diethylene glycol dimethyl ether available. The N-aryl-anthranilic acids can e.g. be reduced with lithium aluminum hydride.

Die substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, in.Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.The substituted phenylacetic acids of the general Formula I and its salts with inorganic and organic bases can be administered orally, rectally or parenterally, especially intramuscularly. They can also be used externally, in ointments or Sun oil bases incorporated, are used.

Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d.h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z.B. bei pärenteralen Applikationoformen insbesondereSuitable salts for therapeutic use are those with pharmacologically acceptable inorganic and organic salts Bases, i.e. with bases which, in the dosages in question, show no physiological intrinsic effect or a desired one Effect, e.g. with parenteral application forms in particular

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eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeignete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Aethylamin, Triäthylamin, Aethanolamin, Diethanolamin, Diäthylaminoäthanol, Aethylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-AethyI-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol. a local anesthetic effect. Suitable salts are e.g. sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, triethylamine, ethanolamine, Diethanolamine, diethylaminoethanol, ethylenediamine, benzylamine, Procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 1-ethyl-piperidine or 2-piperidinoethanol.

Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, ^ arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 50 und 1500 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 25-300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.The daily internal doses of free Acids of the general formula I or of pharmacologically acceptable ones Salts of the same for the treatment of rheumatic, arthritic, and other inflammatory diseases are in motion between 50 and 1500 mg for adult patients. Suitable unit dosage forms, such as dragees, tablets, suppositories or Ampoules preferably contain 25-300 mg of a free acid or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 % und 90 % einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrus pulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder TitandioxydUnit dosage forms for oral use preferably contain between 1% and 90% of an acid as the active ingredient general formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof. The active ingredients are combined to produce them e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, Sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights, for tablets or for coated tablets. Latter For example, if you coat with concentrated sugar solutions, which e.g. still arabic gum, talc and / or titanium dioxide

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enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden,"z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.may contain, or with one in volatile organic Solvent or solvent mixtures dissolved paint. Dyes can be added to these coatings, "e.g. for identification different doses of active ingredients.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:The following regulations are intended to facilitate the manufacture of Explain tablets and dragees in more detail:

a) 1000,0 g Wirkstoff,z.B. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure oder deren Natrium- oder Kaliumsalz, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdiöxyd zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. a) 1000.0 g of active ingredient, for example 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid or its sodium or potassium salt, are mixed with 550.0 g of lactose and 292.0 g of potato starch, the mixture with an alcoholic solution of 8 , 0 g of gelatin moistened and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal Siliciumdiöxyd to mixing and the mixture is compressed to 10 ¹ OOO form tablets each weighing 200 mg and 100 mg of active ingredient that If desired, they can be provided with partial notches for more precise adjustment of the dosage.

b) 200,0 g Wirkstoff, z.B. 2-(2,6-Dichloranilino)~ phenylessigsäure werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdiöxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearinsäure, 6,0 g Aethylcellulose und 6,0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-lila geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Dieseb) 200.0 g of active ingredient, e.g. 2- (2,6-dichloroanilino) ~ Phenylacetic acid are made with 16 g of corn starch and 6.0 g of colloidal Silicon dioxide mixed well. The mixture is made with a Solution of 2.0 g of stearic acid, 6.0 g of ethyl cellulose and 6.0 g of stearin in about 70 ml of isopropyl alcohol and moistened with a Sieve III (Ph. HeIv. V) granulated. The granulate is approx. 14 Dried for hours and then beaten through sieve III-purple. On that it is made with 16.0 g corn starch, 16.0 g talc and 2.0 g magnesium stearate mixed and pressed into 1000 dragee cores. These

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werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersemare made with a concentrated syrup of 2,000 g Lacca, 7,500 g gum arabic, 0.150 g dye, 2.000 g highly dispersed

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Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.Silica, 25,000 g talc and 53,350 g sugar coated and dried. The coated tablets each weigh 360 mg and contain 200 mg of active ingredient each.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z,B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Säure der allgemeinen Formel I oder.eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxeri) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.Comes as unit dose forms for rectal use z, B. Suppositories which are made from a combination of an acid of the general formula I or a suitable salt thereof with consist of a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which is a combination of an active ingredient or a suitable salt thereof with polyethylene glycols (Carbowaxeri) of suitable molecular weight.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z.B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen in wässriger Lösung.Ampoules for parenteral, especially intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt, e.g. the sodium salt, a substituted phenylacetic acid of the general formula I, in a concentration of preferably 0.5-5%, if necessary together with suitable stabilizing agents and buffer substances in aqueous solution.

FUr die Herstellung von Sonnenschutzcremen kann man eine der folgenden Rezepturen zur Anwendung bringen:One of the following recipes can be used for the production of sun protection creams:

2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure 1,0 g2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid 1.0 g

Paraffinöl, dünnflüssig 1,0 gParaffin oil, thin 1.0 g

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat 2,0 gPolyoxyethylene sorbitan monostearate 2.0 g

Polyoxyäthylen-Sorbitol-Lanolin-Derivat 1,5 gPolyoxyethylene sorbitol lanolin derivative 1.5 g

Sorbitol-Lösung 70 % 3,0 gSorbitol solution 70% 3.0 g

Stearinsäure 15,0 gStearic acid 15.0 g

Konservierungsmittel + Parfüm q.s. Wasser ad 100,0 g Preservative + perfume qs water ad 100.0 g

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■: .-. ■: y - Il -■: .-. ■: y - Il -

2-(2,ö-Dichloranilino)-phenylessigsäure Propylenglykol Glycerinmonostearat Polyoxyäthylen-Sorbitan-monolaurat Thitnerosal (Lösung'1 : 1000) Parfüm2- (2, δ-dichloroanilino) phenylacetic acid propylene glycol Glycerine monostearate polyoxyethylene sorbitan monolaurate Thitnerosal (solution 1: 1000) perfume

Wasserwater

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgeraässen Verfahren näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraderi angegeben.The following examples explain the implementation of the method according to the invention in more detail, but are intended to illustrate the scope Do not limit the invention in any way. The temperatures are given in Celsiusgraderi.

17935921793592 gG 1,01.0 gG 28,0.28.0. gG 18,018.0 gG 8,08.0 gG 1,01.0 q. s.q. s. ad 100,0ad 100.0

209817/1585209817/1585

example 1

2-(2, o-DICHLOR-B-METHYLANILTNQ) -PHENYLESSIGSÄEURE2- (2, o-DICHLORO-B-METHYLANILTNQ) -PHENYLACIC ACID

A. N-Phenyl^.o-dichlor-S-methylanilin A. N-phenyl ^ .o-dichloro-S-methylaniline

7 g 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino) -benzoesäure7 g of 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) benzoic acid

[alternativ bezeichnet als N-(2,6-Dichlor-m~tolyl)-anthranilsäure] werden während 2 Stunden auf 280° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 30 ml Benzol gelöst und die benzolisehe Lösung mit 5 ml 2-n. Natriumcarbonat und 5 ml Wasser extrahiert. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird W destilliert, wobei das N-Phenyl-2,6-dichlor-3-<nethylanilit][alternatively referred to as N- (2,6-dichloro-m ~ tolyl) -anthranilic acid] are heated to 280 ° for 2 hours. The cooled melt is dissolved in 30 ml of benzene and the benzolisehe solution with 5 ml of 2-n. Sodium carbonate and 5 ml of water extracted. The solution is dried with sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled W , the N-phenyl-2,6-dichloro-3- <nethylanilit]

(alternativ bezeichnet als 2,6~Dichlor-N-phenyl-*n~toluidin) als gelbes OeI erhalten wird, Kp. 115-120°/0,001 Torr. Analog werden erhalten: . ■(alternatively referred to as 2,6 ~ dichloro-N-phenyl- * n ~ toluidine) is obtained as a yellow oil, boiling point 115-120 ° / 0.001 Torr. The following are obtained analogously:. ■

a) N-Phenyl-2,6-dichloranilin, Kp. 109-111°/Ό,003 Torr;a) N-phenyl-2,6-dichloroaniline, boiling point 109-111 ° / Ό, 003 Torr;

b) N-Phenyl^-chlor-o-methylanilin, Kp. 88°/Ο,ΌΟ5 Torr.b) N-phenyl ^ -chloro-o-methylaniline, b.p. 88 ° / Ο, ΌΟ5 Torr.

Alternativ können diese substituierten N-Phenylaniline auch analog folgendem Verfahren hergestellt werden:Alternatively, these substituted N-phenylanilines can also be produced analogously to the following process:

Zu einer Lösung aus 81 g 2,6-Dichlor-anilin in 30 mlTo a solution of 81 g of 2,6-dichloro-aniline in 30 ml

» Eisessig lässt man langsam 40 ml Acetylchlorid zutropfen. Dann erhitzt man die Lösung auf dem Wasserbad, bis die SalzsSureentwicklung beendet ist. Man kühlt ab auf Raumtemperatur und giesst die Mischung auf Eis. Man filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Eisessig um. Das N-Acetyl-2,6-dichloranilin schmilzt bei 180-181°. Die Ausbeute betrügt 70 % der Theorie.»Glacial acetic acid is slowly added dropwise to 40 ml of acetyl chloride. The solution is then heated on a water bath until the evolution of hydrochloric acid has ceased. It is cooled to room temperature and the mixture is poured onto ice. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from glacial acetic acid. The N-acetyl-2,6-dichloroaniline melts at 180-181 °. The yield is 70 % of theory.

Analog erhält man:
N-Acetyl-2,6-dichlor-3-methylanilin, Smp. 179-181°aus Eisessig und Wasser.Analogously one obtains:
N-acetyl-2,6-dichloro-3-methylaniline, melting point 179-181 ° from glacial acetic acid and water.

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15 g N-Acetyl-2,6-dichloranilin werden in 150 ml Brombenzol gelöst. Man setzt 5,5 g geglühtes Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferpulver zu. Hierauf erhitzt man die Mischung während 4 Tagen am Rückfluss, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann ktihlt man ab und unterzieht das Gemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rückstand extrahiert man mit 200 ml Aether. Man filtriert die Aetherlösung durch Hyflo und engt unter 11 Torr zur Trockene ein. Dann löst man den Rückstand in 60 ml 10 %iger äthanolischer Kaliumhydroxyd- ^ lösung und erhitzt die Lösung während 3 Stunden am Rückfluss. Hierauf engt man die Lösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert mit 100 ml Aether. Die Aetherlösung wird abgetrennt und mit 20 ml Wasser extrahiert. Dann trocknet man die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Das N-Phenyl-2,6-dichloranilin siedet bei 115°/0,01 Torr als gelbes OeI. Die Ausbeute beträgt 43 % der Theorie. £ Analog erhält man:15 g of N-acetyl-2,6-dichloroaniline are dissolved in 150 ml of bromobenzene. 5.5 g of calcined potassium carbonate and 0.5 g are used Copper powder too. The mixture is then refluxed for 4 days, the water formed by means of a Water separator is separated. Then you cool off and undergo the mixture of a steam distillation. The residue is extracted with 200 ml of ether. The ethereal solution is filtered by Hyflo and concentrated to dryness below 11 torr. The residue is then dissolved in 60 ml of 10% strength ethanolic potassium hydroxide solution and reflux the solution for 3 hours. The solution is then concentrated to dryness under 11 Torr at 40 °. The residue is mixed with 10 ml of water and extracted with 100 ml of ether. The ether solution is separated and with 20 ml Water extracted. The ethereal solution is then dried with sodium sulfate and concentrated to dryness under 11 torr. The The residue is distilled in a high vacuum. The N-phenyl-2,6-dichloroaniline boils at 115 ° / 0.01 torr as a yellow oil. The yield is 43% of theory. £ Analogously one obtains:

c) N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichloranilin, Sdp. 121VO₁Ol Torr;c) N- (4-chlorophenyl) -2,6-dichloroaniline, boiling point 121VO ₁ Ol Torr;

d) N-(4-Chlorphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin, Sdp. 135-145°/ 0,005 Torr;d) N- (4-chlorophenyl) -2,6-dichloro-3-methylaniline, bp 135-145 ° / 0.005 torr;

e) N-(4-Methoxyphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin, Sdp. 115-130°/ 0,001 Torr;e) N- (4-methoxyphenyl) -2,6-dichloro-3-methylaniline, bp 115-130 ° / 0.001 torr;

f) N-(4-Methoxypheny1)-2,6-dichloranilin, Smp. 75-77° aus Chloroform.f) N- (4-Methoxypheny1) -2,6-dichloroaniline, m.p. 75-77 ° from Chloroform.

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B. N-Chloracetyl-N-phenyl^.o-dichlor-S-methylanilin B. N-chloroacetyl-N-phenyl ^ .o-dichloro-S-methylaniline

4 g N-Phenyl^.o-dichlor-S-methylanilin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 50° eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Aethylacetat-Aether 1:1 gelöst. Diese Lösung wird mit 10 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, Über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Das Produkt, das auch als N-Phenyl-2,2',6'-trichlor-aceto-m-toluidid bezeichnet werden kann, kristallisiert aus Cyclohexan, Smp. 117-118°.4 g of N-phenyl ^ .o-dichloro-S-methylaniline are mixed with 40 ml freshly distilled chloroacetyl chloride refluxed for one hour. The dark solution is then below 11 torr and a bath temperature of 50 ° evaporated. The residue is dissolved in 70 ml of ethyl acetate-ether 1: 1. This solution comes with 10 ml 2-n. Extracted potassium bicarbonate solution and 10 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated under 11 torr. That Product also called N-phenyl-2,2 ', 6'-trichloro-aceto-m-toluidide can be designated, crystallized from cyclohexane, m.p. 117-118 °.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

a) N-Chloracetyl-N-phenyl-2,6-dichloranilin, Smp. 143-144° aus Aethanol;a) N-chloroacetyl-N-phenyl-2,6-dichloroaniline, melting point 143-144 ° from Ethanol;

b) N-Chloracetyl-N-phenyl^-chlor-o-methylanilin, Smp. 110-112° aus Aether;b) N-chloroacetyl-N-phenyl-1-chloro-o-methylaniline, m.p. 110-112 ° from ether;

c) N-Chloracetyl-N-(4-chlorphenyl)-2,6-dichloranilin, Smp. 130-131° aus Aethanol/Wasser;c) N-chloroacetyl-N- (4-chlorophenyl) -2,6-dichloroaniline, m.p. 130-131 ° from ethanol / water;

d) N-Chloracetyl-N-(4-chlorphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin, Smp. 106-107° aus Aether/Petroläther;d) N-chloroacetyl-N- (4-chlorophenyl) -2,6-dichloro-3-methylaniline, M.p. 106-107 ° from ether / petroleum ether;

e) N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphenyl)-2,6-dichlor-3-methylanilin als gelbes OeI unde) N-chloroacetyl-N- (4-methoxyphenyl) -2,6-dichloro-3-methylaniline as yellow OeI and

f) N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphenyl)-2,6-dichloranilin, Smp. 127-128° aus Methanol.f) N-chloroacetyl-N- (4-methoxyphenyl) -2,6-dichloroaniline, M.p. 127-128 ° from methanol.

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C. 1-(2,6-Dichlor-3-methy!phenyl)-2-indolinon C. 1- (2,6-dichloro-3-methy! Phenyl) -2-indolinone

4 g N-Chloracetyl-N-phenyl-2,6-dichlor-3-methylanilin und 4 g Aluminiumchlorid werden gut durchgemischt und 2 Stunden auf 160° erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf ca. 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene OeI wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Chloroforml'dsung mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das 1-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-2-indolinon siedet bei 128-130°/0,001 Torr. Das erhaltene OeI, welches beim Stehen kristallisiert, schmilzt bei 129-132°.4 g of N-chloroacetyl-N-phenyl-2,6-dichloro-3-methylaniline and 4 g of aluminum chloride are mixed thoroughly and heated to 160 ° for 2 hours. The melt is cooled and reduced to approx. 50 g Poured ice while it is still warm. The precipitated oil is dissolved in 50 ml of chloroform, the chloroform solution with 10 ml Washed water, dried over sodium sulfate and evaporated under 11 torr. The residue is distilled. 1- (2,6-dichloro-3-methylphenyl) -2-indolinone boils at 128-130 ° / 0.001 torr. The oil obtained, which crystallizes on standing, melts at 129-132 °.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

a) l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon, Smp. 126-127° aus Methanol;a) 1- (2,6-dichlorophenyl) -2-indolinone, melting point 126-127 ° from methanol;

b) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-indolinon, Smp. 96-98° aus Aether;b) 1- (2-chloro-6-methylphenyl) -2-indolinone, m.p. 96-98 ° from Ether;

c) l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-chlor-2-indolinon, Smp. 130-131° aus Aethanol/Wasser;c) 1- (2,6-dichlorophenyl) -5-chloro-2-indolinone, m.p. 130-131 ° from ethanol / water;

d) 1-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-chlor-2-indolinon, Smp. 152-154° aus Essigester/Petroläther.d) 1- (2,6-dichloro-3-methylphenyl) -5-chloro-2-indolinone, m.p. 152-154 ° from ethyl acetate / petroleum ether.

Bei Umsetzung der methoxy-substituierten Verbindungen dieses Beispiels kann die entsprechende freie Hydroxygruppe entstehen, die dann wieder auf folgende Weise alkyliert werden kann:When implementing the methoxy-substituted compounds In this example, the corresponding free hydroxyl group can be formed, which is then again alkylated in the following manner can:

e) 10 g N-Chloracetyl-N-(4-methoxyphenyl)-2,6-dichlor-3-methy1-anilin werden mit 20 g feingepulvertem Aluminiumchlorid vermischt und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde auf 280° erhitzt. Man lässt abkühlen und versetzt die erstarrtee) 10 g of N-chloroacetyl-N- (4-methoxyphenyl) -2,6-dichloro-3-methy1-aniline are mixed with 20 g of finely powdered aluminum chloride and stirred for one hour in a nitrogen atmosphere 280 ° heated. Allow to cool and add the solidified

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Schmelze mit viel Eis und Wasser. Es entsteht dabei ein schwarzer Niederschlag, der abfiltriert und bei 80° und 11 Torr getrocknet wird. Das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd gereinigte l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon schmilzt bei 184-187°; Ausbeute 60 % der Theorie.Melt with plenty of ice and water. A black precipitate is formed, which is filtered off and dried at 80 ° and 11 Torr will. The 1- (2,6-dichloro-3-methylphenyl) -5-hydroxy-2-indolinone purified by chromatography on neutral aluminum oxide melts at 184-187 °; Yield 60% of theory.

Analog erhält man 1-(2,6-Dich!orphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon, Smp. 204-205° aus Methanol/Benzol.1- (2,6-dichlorophenyl) -5-hydroxy-2-indolinone is obtained analogously, M.p. 204-205 ° from methanol / benzene.

8,1 g rohes l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-2-indolinon werden in 26,3 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird dann mit 3,7 g Dimethylsulfat versetzt und während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 400 ml Essigester extrahiert. Man filtriert die organische Phase, wäscht sie einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet Über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand wird zur Reinigung Über eine Aluminiumoxydkolonne chromatographiert. Das l-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl) -S-methoxy-^-indolinon schmilzt nach Umkristallisieren aus Aether-Petrolather bei 135-136°; Ausbeute 20 % der Theorie.8.1 g of crude l- (2,6-dichloro-3-methylphenyl) -5-hydroxy-2-indolinone are in 26.3 ml of 1-n. Sodium hydroxide solution dissolved. 3.7 g of dimethyl sulfate are then added to the solution and the mixture is refluxed for 1/2 hour. After cooling, the reaction solution is extracted with 400 ml of ethyl acetate. The organic phase is filtered, washed once with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. For purification, the residue is chromatographed over an aluminum oxide column. The 1- (2,6-dichloro-3-methylphenyl) -S-methoxy - ^ - indolinone melts after recrystallization from ether-petroleum ether at 135-136 °; Yield 20 % of theory.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

f) l-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methoxy~2-indolinoni Smp. 144-145° aus Aether/Petrolather.f) 1- (2,6-dichlorophenyl) -5-methoxy-2-indolinoni m.p. 144-145 ° from ether / petroleum ether.

Die !-(substituierten Phenyl)-2-indolinone können wie folgt bromiert werden:The! - (substituted phenyl) -2-indolinones can like be brominated as follows:

g) Eine Lösung von 11,2 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-indolinon in 700 ml Aethanol wird zu einer Lösung von 8 g Kaliumbromid und 2,08 g Brom in 160 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird kräftigg) A solution of 11.2 g of l- (2,6-dichlorophenyl) -2-indolinone in 700 ml of ethanol is added to a solution of 8 g of potassium bromide and 2.08 g of bromine in 160 ml of water. The mixture becomes vigorous

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durchgeschüttelt und dann 3 Stunden bei 0° stehengelassen. Der Alkohol wird dann abgedampft und der unlösliche Niederschlag von der Übrigbleibenden wässrigen Lösung abfiltriert. Dieser wird dann in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet die Methylenchloridlösung Über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch, das zu 60 % l-(2,6-Dichlorphenyl)-S-brom^-indolinon enthält. Dieses wird durch wiederholte Chromatographie an einer Silicagelkolonne gereinigt und schmilzt, nachdem es aus Aether oder Aether-Petroläther mehrmals kristallisiert wurde bei 188-190°.shaken and then left to stand for 3 hours at 0 °. The alcohol is then evaporated and the insoluble precipitate is filtered off from the remaining aqueous solution. This is then taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under 11 torr. The residue consists of a mixture which contains 60 % 1- (2,6-dichlorophenyl) -S-bromo ^ -indolinone. This is purified by repeated chromatography on a silica gel column and melts after it has been crystallized several times from ether or ether-petroleum ether at 188-190 °.

D. 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure Eine Lösung von 40 g l-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-2-D. 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) phenylacetic acid A solution of 40 g of l- (2,6-dichloro-3-methylanilino) -2-

indolinon in 280 ml 1-n. Natronlauge und 420 ml Aethanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Aethanol bei einer Badtemperatur von 40° unter 11 Torr abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Aether extrahiert, der Aether abgetrennt und die wässrige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. 50 g) und äusserer Kühlung auf 5° abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2-n. Salzsäure zu, bis der pH der Lösung ca. 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Aether aufgenommen, die Aether— lösung abgetrennt und die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Aether extrahiert. Die Aetherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure aus. Nach Um-indolinone in 280 ml 1-n. Sodium hydroxide solution and 420 ml of ethanol Boiled under reflux for 2 hours. The clear solution is cooled and the ethanol at a bath temperature of 40 ° below 11 torr distilled off. The aqueous residue is extracted with 100 ml of ether, the ether is separated off and the aqueous solution cooled to 5 ° by adding ice (approx. 50 g) and external cooling. This is followed by 2-n with stirring. Hydrochloric acid to until the pH of the solution is approx. 6. The precipitated acid is taken up in 400 ml of ether, the ether- solution separated and the aqueous solution extracted again with 200 ml of ether. The ethereal solutions are mixed with 50 ml of water washed, combined, dried over sodium sulfate and concentrated at 11 torr without heating. From the concentrated essential After the addition of petroleum ether, the 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) phenylacetic acid crystallizes out. After

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kristallisation aus Aether-Petroläther schmilzt sie bei 146-149° Analog erhält man:crystallization from ether-petroleum ether melts at 146-149 ° Analogously one obtains:

a) 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 156-158°;a) 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid, melting point 156-158 °;

b) 2-(2-Chlor-6-methylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 140-147° aus Aether;b) 2- (2-chloro-6-methylanilino) phenylacetic acid, m.p. 140-147 ° from ether;

c) 2-(2,6-Dichloranilino)-5-chlor-phenylessigsäure, Smp. 181-183° aus Methanol;c) 2- (2,6-dichloroanilino) -5-chlorophenylacetic acid, melting point 181-183 ° from methanol;

d) 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-chlor-phenylessigsäure, Smp. 152-156° aus Aether-Petroläther;d) 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) -5-chloro-phenylacetic acid, M.p. 152-156 ° from ether-petroleum ether;

e) 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-5-methoxy-phenylessigsäure, Smp. 120-122° aus Aether/Petroläther;e) 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) -5-methoxyphenylacetic acid, M.p. 120-122 ° from ether / petroleum ether;

f) 2-(2,6-Dichloranilino)-5-mechoxy-phenylessigsäure, Smp. 134-136° aus Aether/Petroläther;f) 2- (2,6-dichloroanilino) -5-mechoxyphenylacetic acid, melting point 134-136 ° from ether / petroleum ether;

g) 2-(2,6-Dichloranilino)-5-brom-phenylessigsäure, umkristallisiert aus Aether/Petroläther, zersetzt sich bei 161°.g) 2- (2,6-dichloroanilino) -5-bromophenylacetic acid, recrystallized from ether / petroleum ether, decomposes at 161 °.

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Example 2

2-(3-TRIFLUORHETHYLANILiNO)-PHENYLESSIGSAEURE 2- (3-TRIFLUORHETHYLANILiNO) -PHENYL ACIDIC ACID

A. 2- (3 -Trifluormethylanilino)-benzylalkohol A. 2- (3-Trifluoromethylanilino) benzyl alcohol

Zu einer Lösung von 3,8g Natriumborhydrid in 160 ml wasserfreiem Diglyme werden 8,7 g Lithiumbromid zugesetzt. Man rlihrt die Mischung 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung von 14,8 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzoesäure methylester [alternativ bezeichnet als N-(a,a,a-Trifluor-m-tolyl) anthranilsäure-methylester] in 4C ml wasserfreiem Diglyme tropfenweise zugesetzt. Anschliessend erhitzt man 3 Stunden auf 100°, kühlt ab und giesst auf eine Mischung aus 300 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure. Nach kurzem Rühren extrahiert man das ausgeschiedene OeI mit 300 ml Aethylacetat. Die Aethylacetatlösung wird mit 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert destilliert. Der 2 -(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol [alternativ bezeichnet als o-(a,oc,a-Trifluor-mtoluidino)-benzylalkohol] siedet bei 127-129°/0,001 Torr. Die Ausbeute beträgt 75 % der Theorie.To a solution of 3.8 g of sodium borohydride in 160 ml 8.7 g of lithium bromide are added to anhydrous diglyme. The mixture is stirred for 1/2 hour at room temperature. Then one will Solution of 14.8 g of methyl 2- (3-trifluoromethylanilino) benzoate [alternatively referred to as N- (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) anthranilic acid methyl ester] in 4C ml of anhydrous diglyme added dropwise. The mixture is then heated for 3 hours 100 °, cools and poured onto a mixture of 300 g of ice and 30 ml of concentrated hydrochloric acid. Extracted after brief stirring the precipitated oil with 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution becomes with 2-n. Washed potassium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and under 11 torr at Evaporated 40 °. The residue is removed with a short Vigreux column fractionally distilled. The 2- (3-trifluoromethylanilino) benzyl alcohol [alternatively referred to as o- (a, oc, a-trifluoro-mtoluidino) -benzyl alcohol] boils at 127-129 ° / 0.001 torr. The yield is 75% of theory.

Nach einer alternativen, zweiten Methode werden 9,97 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Aether suspendiert und unter Rühren auf 5^C abgekühlt. Unter Stickstoff wird bei ä'usserer Kühlung mit einem Eisbad eine Lösung von 36,8 g 2-(3-Trifluormethylanilino) -benzoesäure -methylester in 140 ml absolutem Aether langsam zugetropft. Anschliessend wird die Mischung während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf 0° abgekühltenAccording to an alternative, second method, 9.97 g of lithium aluminum hydride are suspended in 100 ml of absolute ether and cooled ^{to 5 ° C. with stirring.} A solution of 36.8 g of methyl 2- (3-trifluoromethylanilino) benzoate in 140 ml of absolute ether is slowly added dropwise under nitrogen with external cooling with an ice bath. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours. To the cooled to 0 °

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Mischung setzt man unter Rlihren tropfenweise 10 ml Wasser, 10 ml 15 %ige Natronlauge und nochmals 30 ml Wasser zu. Dann rlihrt man eine Stunde bei Raumtemperatur und filtriert ab. Das Filtrat wird unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer kurzen Vigreuxkolonne fraktioniert. Dabei wird der 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol als gelbes OeI erhalten, Sdp.l30-131°/0,001 Torr.Mixture is added dropwise 10 ml of water, 10 ml 15% sodium hydroxide solution and another 30 ml of water. Then one touches one hour at room temperature and filtered off. The filtrate is evaporated under 11 torr at 40 °. The residue will fractionated by means of a short Vigreux column. The 2- (3-trifluoromethylanilino) benzyl alcohol is obtained as a yellow oil, Bp 130-131 ° / 0.001 torr.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

a) 2-(2-Methoxy-5-methylanilino)-benzylalkohol, Smp. 138-139° aus Methanol;a) 2- (2-Methoxy-5-methylanilino) -benzyl alcohol, m.p. 138-139 ° from methanol;

b) 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzylalkohol,Sdp. 136-141°/0,005 Torr;b) 2- (2,3-dimethylanilino) benzyl alcohol, bp. 136-141 ° / 0.005 torr;

c) 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylalkohol, Smp. 100-101° aus Petroläther;c) 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) benzyl alcohol, m.p. 100-101 ° from petroleum ether;

d) 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-benzylalkohol, Smp. 112-113° aus Cyclohexan.d) 2- (2,6-dichloroanilino) -5-methoxy-benzyl alcohol, m.p. 112-113 ° from cyclohexane.

Für die obige Reduktion kann auch Natriumborhydrid benutzt werden.Sodium borohydride can also be used for the above reduction.

Nach einem dritten, alternativen Verfahren wird die freie Benzoesäure mit Lithium-Aluminium-Hydrid reduziert:In a third, alternative process , the free benzoic acid is reduced with lithium aluminum hydride:

e) Zu 30 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 5-15° eine Suspension von 65 g 2-(2,6-Dichloranilino) -benzoesäure in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei 5°, 1 Stunde bei 25° und 3 Stunden am Rückfluss gerührt und anschliessend bei 0-5° mit 30 ml 15 %iger Natronlauge und 90 ml Wasser vorsichtig tropfenweise versetzt. Nach Zugabe von 200 ml Tetrahydrofuran wird die organische Lösung von dem kristallinen Niederschlag e) To 30 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of absolute tetrahydrofuran, a suspension of 65 g of 2- (2,6-dichloroanilino) benzoic acid in 500 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at 5-15 °. The reaction mixture is stirred for 1/2 hour at 5 °, 1 hour at 25 ° and 3 hours under reflux and then carefully added dropwise at 0-5 ° with 30 ml of 15% sodium hydroxide solution and 90 ml of water. After adding 200 ml of tetrahydrofuran, the organic solution is separated from the crystalline precipitate

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. abgenutscht und diesel* mit Tetrahydrofuran gut gewaschen.. sucked off and this * washed well with tetrahydrofuran.

Die vereinigten Lösungen werden eingedampft, in Aethylacetat aufgenommen und mit. 2-n. Sodal'dsung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Eindampfen der organischen Phase ergibt 44,4 g eines dunkelbraunen OeIs, das aus Aethyläther/Petroläther kristallisiert. Der 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylalkohol schmilzt bei 110-112°.The combined solutions are evaporated, taken up in ethyl acetate and with. 2-n. Sodal solution and saturated saline solution washed. Evaporation of the organic phase gives 44.4 g of a dark brown oil, which is made from ethyl ether / petroleum ether crystallized. The 2- (2,6-dichloroanilino) benzyl alcohol melts at 110-112 °.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

f) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylalkohol, Smp. 51-52° aus Aethyläther/Petroläther.f) 2- (2-methyl-3-chloroanilino) benzyl alcohol, m.p. 51-52 ° from Ethyl ether / petroleum ether.

B. N-Acetyl-2 -(3-trifluormethylanilino)-benzylchlorid B. N-acetyl-2 - (3-trifluoromethylanilino) benzyl chloride

Eine Lösung von 23 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff eine Stunde zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Die orangefarbene Lösung wird hierauf unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 40° eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Aethylacetat-Aether 1:1 gelöst. Die organische Phase wird mit 20 ml 2-n. Kaiiumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein helles OeI, das aus Aether-Petroläther kristallisiert. Das erhaltene Produkt [alternativ benannt als α-Chlor -N-(a, a, a-trif luor-m-tolyl) -aceto-o-toluidid ] schmilzt bei 83-85°.A solution of 23 g of 2- (3-trifluoromethylanilino) benzyl alcohol in 70 ml of acetyl chloride is refluxed under nitrogen for one hour. The orange-colored solution is then concentrated to below 11 Torr and a bath temperature of 40 °. The residue is dissolved in 150 ml of ethyl acetate-ether 1: 1. The organic phase is with 20 ml of 2-n. Washed potassium bicarbonate solution and 20 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. What remains is a light oil that crystallizes from ether-petroleum ether. The product obtained [alternatively named as α-chlorine -N- (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -aceto-o-toluidide] melts at 83-85 °.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

a) N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-benzylchlorid, Smp. 121-123° aus Petroläther.a) N-acetyl-2- (2-methoxy-5-methylanilino) -benzyl chloride, melting point 121-123 ° from petroleum ether.

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C. N-Acetyl^-Q-trifluormethylanilino) -phenylacetonitril C. N-acetyl (1) -Q-trifluoromethylanilino) phenylacetonitrile

Zu einer Suspension von 2,2g Natriumcyanid in 20 ml Dirnethylsulfoxyd wird bei 40° unter Rlihren eine Lösung von 11,6 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-benzylchlorid in 60 ml Dimethylsulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur darf dabei 40° nicht Übersteigen. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei 40° gerührt, auf 10° abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 150 ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen werden mit 200 ml 6-n. Salzsäure und anschliessend mit 30 ml Wasser geschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40^ö eingeengt. Das als gelbes OeI zurückbleibende Produkt [alternativ benannt als a-Cyano-N-(a,a,a-trif luor-m-tolyl) -aceto-o-toluidid ] kann direkt weiterverarbeitet werden.To a suspension of 2.2 g of sodium cyanide in 20 ml of dimethyl sulfoxide, a solution of 11.6 g of N-acetyl-2- (3-trifluoromethylanilino) benzyl chloride in 60 ml of dimethyl sulfoxide is added at 40 ° with stirring. The temperature must not exceed 40 °. The mixture is then stirred for 3 hours at 40 °, cooled to 10 ° and diluted with 200 ml of water. The solution is extracted four times with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solutions are mixed with 200 ml of 6-n. Hydrochloric acid and then shaken with 30 ml of water, then concentrated ^ö dried with sodium sulfate and under 11 Torr at 40th The product remaining as a yellow oil [alternatively named as a-cyano-N- (a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -aceto-o-toluidide] can be further processed directly.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

a) N-Acetyl-2~(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylacetonitril, Smp. 108-109° aus Cyclohexan.a) N-acetyl-2- (2-methoxy-5-methylanilino) -phenylacetonitrile, M.p. 108-109 ° from cyclohexane.

D. 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure D. 2- (3-Trifluoromethylanilino) phenylacetic acid

9,5 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril werden in 100 ml Aethanol und 90 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab und engt unter 11 Torr bei 40° auf ca. 70 ml ein. Die wässrige alkalische Lösung wird mit 50 ml Aether extrahiert, diese Aetherlösung wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Man schüttelt mit 50 ml Aether, wäscht den Aetherextrakt mit Wasser, trocknet die Aetherlösung über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr ohne zu erwärmen ein. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Nach Umkristallisieren aus9.5 g of N-acetyl-2- (3-trifluoromethylanilino) phenylacetonitrile are in 100 ml of ethanol and 90 ml of 1-n. Sodium hydroxide solution dissolved. The solution is refluxed overnight. One cools from and concentrated under 11 Torr at 40 ° to approx. 70 ml. The aqueous alkaline solution is extracted with 50 ml of ether, this ethereal solution is separated off and the aqueous phase with 2-n. Acidified hydrochloric acid. It is shaken with 50 ml of ether and the ether extract is washed with water, the ethereal solution is dried over sodium sulfate and concentrated below 11 torr without heating. The residue crystallized from ether-petroleum ether. After recrystallization from

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Aether-Petroläther schmilzt die 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure [alternativ benannt als ο-(α,α,α-Trifluor-mtoluidino)-phenylessigsäure] bei 112-114°. Die Ausbeute beträgt 35 % der Theorie.Ether-petroleum ether melts 2- (3-trifluoromethylanilino) phenylacetic acid [alternatively named as ο- (α, α, α-trifluoro-mtoluidino) -phenylacetic acid] at 112-114 °. The yield is 35% of theory.

Diese Substanz kann aber auch auf die folgende WeiseBut this substance can also be used in the following ways

hergestellt werden:getting produced:

Eine Lösung von 50 g N-Acetyl-2-(3-trifluonnethylanilino)-A solution of 50 g of N-acetyl-2- (3-trifluonnethylanilino) -

phenylacetonitril in 550 ml absolutem Aether und 375 ml absolutem Aethanol wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 0-5° abgekühlt. Während 4 Stunden wird in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei die Temperatur 5° nicht Übersteigen soll. Anschliessend wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann lässt man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie unter 11 Torr bei 40° Badtemperatur zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 140 ml Wasser, Uberschichtet mit 150 ml Aether und erhitzt das Ganze 2 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad. Anschliessend kühlt man ab, trennt die Aetherphase ab und extrahiert die wässrige Lösung nochmals mit 200 ml Aether. Die vereinigten Aetherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer Vigreuxkolonne im Hochvakuum fraktioniert. Der N-Acetyl-2-(3-trifluormethyl)-phenylessigsäure-äthylester siedet bei 110-115°/0,001 Torr.phenylacetonitrile in 550 ml of absolute ether and 375 ml of absolute ethanol is brought to 0-5 ° with stirring and with exclusion of moisture cooled down. Dry hydrogen chloride is added to the solution for 4 hours initiated, whereby the temperature should not exceed 5 °. This is followed by a further 5 hours at room temperature Introduced hydrogen chloride. The solution is then left to stand at room temperature overnight and evaporated under 11 torr at 40 ° bath temperature to dryness. The residue is dissolved in 140 ml of water, covered with 150 ml of ether and heated Whole 2 hours under reflux on the steam bath. It is then cooled, the ether phase is separated off and extracted aqueous solution again with 200 ml of ether. The combined ethereal solutions are dried over sodium sulfate and under Evaporated water jet vacuum at 40 °. The residue is fractionated using a Vigreux column in a high vacuum. Ethyl N-acetyl-2- (3-trifluoromethyl) phenylacetate boils at 110-115 ° / 0.001 torr.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

a) N-Acetyl-2-(2-methoxy-5-methylanilino)-phenylessigsaureäthylester, Kp. 180-185°/0,001 Torr.a) N-acetyl-2- (2-methoxy-5-methylanilino) -phenyl acetic acid ethyl ester, 180-185 ° / 0.001 Torr.

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Eine Lösung von 16,4 g N-Acetyl-2-(3-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure-äthylester in 225 ml 95 %igem Aethanol und 67 ml 2-n. Natronlauge wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man das Aethanol unter 11 Torr bei 40° ab und extrahiert die verbleibende wässrige Lösung mit 40 ml Aether. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase durch Zugabe von Eis auf 0-5° abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure auf pH 6 angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird in 200 ml Aether gelöst, die ätherische Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf engt man sie unter 11 Torr ein, ohne zu erwärmen. Nach Zusatz von Petroläther kristallisiert die 2-(3-Trifluormethylanilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 112-114°.A solution of 16.4 g of N-acetyl-2- (3-trifluoromethylanilino) phenylacetic acid ethyl ester in 225 ml of 95% ethanol and 67 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is refluxed for 16 hours. The ethanol is then distilled off under 11 torr at 40 ° and the remaining aqueous solution is extracted with 40 ml of ether. The ethereal phase is separated off, the aqueous phase is cooled to 0-5 ° by adding ice and is washed with 2-n. Hydrochloric acid to pH 6 acidified. The precipitated oil is dissolved in 200 ml of ether, the essential solution washed with 20 ml of water and over sodium sulfate dried. It is then concentrated below 11 Torr without heating. After the addition of petroleum ether, the crystallized 2- (3-Trifluoromethylanilino) phenylacetic acid from, m.p. 112-114 °.

Analog erhält man:Analogously one obtains:

a) 2-(2-Methoxy-5-methylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 105-107° aus Aether.a) 2- (2-Methoxy-5-methylanilino) phenylacetic acid, m.p. 105-107 ° from ether.

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Example 3

2-(2-CHLOR-S-TRIFLUORMETHYLANTLINO)-PHENTLESSIGSAEURE 2- (2-CHLORO-S-TRIFLUOROMETHYLA NTLIN O ) -PHENTL ACID ACID

A. 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylchlorid A. 2- (2-Chloro-5-trifluoromethylanilino) -benzyl chloride

Eine Lösung von 20 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylalkohol [hergestellt wie in Beispiel 2 A, c)] in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung bei ca. 40° unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Benzol aufgenommen und nochmals eingeengt. Dann nimmt man den Rückstand mit 200 ml Aether auf und wäscht die ätherische Lösung mit 2-n. Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das übrigbleibende OeI wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 120°/ 0,001 Torr. Das 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylchlorid lässt sich aus Petroläther kristallisieren, Smp. 50-51°. Die Ausbeute beträgt 32 % der Theorie.A solution of 20 g of 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) benzyl alcohol [prepared as in Example 2 A, c)] in 70 ml of acetyl chloride is refluxed for 16 hours under a nitrogen atmosphere. Then the solution is evaporated at about 40 ° under reduced pressure. The residue is taken up in 40 ml of benzene and concentrated again. The residue is then taken up with 200 ml of ether and the ethereal solution is washed with 2N. Sodium carbonate solution and water, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The remaining oil is distilled in a high vacuum, boiling point 120 ° / 0.001 Torr. The 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) benzyl chloride can be crystallized from petroleum ether, melting point 50 ° -51 °. The yield is 32 % of theory.

a) Alternativ setzt man zu einer Lösung von 5 g 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzylalkohol [hergestellt nach Beispiel 2 A. b)] in 150 ml abs. Aether tropfenweise unter Rühren 150 ml 5-n. abs. ätherische Salzsäure (hergestellt durch Einleiten von Salzsäuregas in abs. Aether) zu. Es scheiden sich Kristalle aus, die nach Zusatz von weiteren 400 ml abs. Aether wieder in Lösung gehen. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert, nachdem man wenig Aether zugesetzt hat. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung aus 20 ml Wasser und 100 ml Aether versetzt. Die Aetherlösung wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, über a) Alternatively, a solution of 5 g of 2- (2,3-dimethylanilino) benzyl alcohol [prepared according to Example 2 A. b)] in 150 ml of abs. Ether dropwise with stirring 150 ml 5-n. Section. ethereal hydrochloric acid (produced by introducing hydrochloric acid gas into absolute ether). Crystals separate out, which after the addition of a further 400 ml of abs. Aether go back into solution. The solution is stirred for 30 minutes at room temperature and evaporated under 11 torr at 40 °. The residue crystallizes after a little ether has been added. The crystals are filtered off and a mixture of 20 ml of water and 100 ml of ether is added. The ether solution is separated off, extracted with water, over

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Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene einge-^ dampft. Das 2-(2,3-Dimethylanilino)-benzylchlorid bleibt als OeI zurück und wird direkt weiter umgesetzt. Analog erhält man:Sodium sulfate dried and dried to dryness under 11 torr steams. The 2- (2,3-dimethylanilino) benzyl chloride remains as an oil and will be implemented immediately. Analogously one obtains:

b) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-benzylchlorid als gelbes OeI, ausgehend von dem entsprechenden Benzylalkohol [hergestellt nach Beispiel 2 A. f)];b) 2- (2-methyl-3-chloroanilino) benzyl chloride as a yellow oil, starting from the corresponding benzyl alcohol [prepared according to Example 2 A. f)];

c) 2-(2,6-Dichloranilino)-benzylchlorid als gelbes OeI aus dem entsprechenden Benzylalkohol [hergestellt nach Beispiel 2 A.e)];c) 2- (2,6-dichloroanilino) benzyl chloride as a yellow oil from the corresponding benzyl alcohol [prepared according to Example 2 A.e)];

w d) 2-(2,6-Dimethylanilino)-benzylchlorid, hergestellt aus dem entsprechenden Benzylalkohol; w d) 2- (2,6-dimethylanilino) benzyl chloride, prepared from the corresponding benzyl alcohol;

e) 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-benzylchlorid, Smp. 82-84° aus Petroläther, ausgehend von dem entsprechenden Benzylalkohol [hergestellt nach Beispiel 2 A. d)].e) 2- (2,6-dichloroanilino) -5-methoxy-benzyl chloride, m.p. 82-84 ° from petroleum ether, starting from the corresponding benzyl alcohol [prepared according to Example 2 A. d)].

B. 2 -(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylacetonitril B. 2 - (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) phenylacetonitrile

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 40° erwärmt. Dann wird unter Rühren eine Lösung ^ von 33 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-benzylehlorid in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt, wobei die Temperatur 40° nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei und verdünnt dann mit 600 ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml Essigester extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6-n. Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert. Das 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenyl- . acetonitril siedet bei 122-126°/0,01 Torr und kann aus Petroltther A suspension of 6 g of sodium cyanide in 120 ml of dimethyl sulfoxide is heated to 40 °. A solution of 33 g of 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) benzyl chloride in 150 ml of dimethyl sulfoxide is then added with stirring, the temperature not exceeding 40 °. The mixture is stirred for 3 hours and then diluted with 600 ml of water. The solution is then extracted three times with 1000 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are then washed with 100 ml of 6-n. Hydrochloric acid and 100 ml of water, dry them over sodium sulfate and distill off the solvent under reduced pressure. The residue is distilled in a high vacuum. The 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) -phenyl-. acetonitrile boils at 122-126 ° / 0.01 Torr and can be obtained from petroleum ether

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kristallisiert werden. Nach Umkristallisieren liegt der Smp. bei 58-59°. Die Ausbeute beträgt 74 % der Theorie. Analog erhalt man:be crystallized. After recrystallization, the m.p. is included 58-59 °. The yield is 74% of theory. Analogously one obtains:

a) 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenylacetonitril, Smp. 95-96°;a) 2- (2,3-dimethylanilino) phenylacetonitrile, melting point 95 ° -96 °;

b) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylacetonitril, Smp. 86-88°;b) 2- (2-methyl-3-chloroanilino) phenylacetonitrile, m.p. 86-88 °;

c) 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetonitril, Smp. 71-72° aus Aethyläther/Petroläther;c) 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetonitrile, m.p. 71-72 ° from Ethyl ether / petroleum ether;

d) 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylacetonitril aus dem entsprechenden Benzylchlorid;d) 2- (2,6-dimethylanilino) phenylacetonitrile from the corresponding Benzyl chloride;

e) 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-phenylacetonitril, Smp. 169-171°. e) 2- (2,6-dichloroanilino) -5-methoxyphenylacetonitrile, melting point 169-171 °.

C, 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure C, 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) phenylacetic acid

Eine Lösung von 18,4 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino) -phenylacetonitril in 120 ml 1-n. Natronlauge und 120 ml Aethanol wird während 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung bei 40° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt und die wässrige Lösung mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrig-alkalische Phase wird sodann bei 5° mit 2-n. Salzsäure'angesäuert und das ausgefallene OeI in Aether aufgenommen. Die Aetherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und ohne zu erwärmen bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Zugeben von Petroläther kristallisiert die 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 94-96°, Ausbeute 55 % der Theorie. Man kann die Verseifung auch nach den folgenden alternativen Verfahren durchfuhren:A solution of 18.4 g of 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) -phenylacetonitrile in 120 ml of 1-n. Sodium hydroxide solution and 120 ml of ethanol is refluxed for 10 hours. The reaction solution is then concentrated at 40 ° under reduced pressure to a volume of about 80 ml and the aqueous solution is extracted with 100 ml of ether. The aqueous-alkaline phase is then at 5 ° with 2-n. Hydrochloric acid acidified and the precipitated oil taken up in ether. The ether solution is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure without heating. When petroleum ether is added, the 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) phenylacetic acid crystallizes out, melting point 94 ° -96 °, yield 55 % of theory. The saponification can also be carried out using the following alternative methods:

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a) 2 g 2-(2,3-Dimethylanili.no) -phenylacetonitril werden mit 3 g Kaliumhydroxyd in 60 ml n-Butanol 2 Stünden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 60° eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert, abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether extrahiert. Man wäscht die Aetherlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petroläther. Die 2-(2,3-Dimethylanilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 112-113°. Analog erhält man:a) 2 g of 2- (2,3-Dimethylanili.no) -phenylacetonitrile are mixed with 3 g Potassium hydroxide in 60 ml of n-butanol boiled under reflux for 2 hours. Then the solution is concentrated under 0.1 torr at 60 °. The residue is dissolved in water. The aqueous solution is with Aether extracted, separated and with 2-n. Acidified hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted with ether. You wash them Ether solution with water, dry it over magnesium sulfate and constricts them to dryness below 11 torr. The residue is crystallized from ether-petroleum ether. 2- (2,3-Dimethylanilino) phenylacetic acid melts at 112-113 °. Analogously one obtains:

b) 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-phenylessigsäure, Srap. 124-125° aus Aether/Petroläther;b) 2- (2-Methyl-3-chloroanilino) -phenylacetic acid, Srap. 124-125 ° from ether / petroleum ether;

c) 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 156-158° aus Aethyläther/Petroläther;c) 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid, m.p. 156-158 ° from Ethyl ether / petroleum ether;

d) 2-(2,6-Dimethylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 120-127°;d) 2- (2,6-dimethylanilino) phenylacetic acid, melting point 120-127 °;

e) 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-phenylessigsäure, Smp. 134-136°.e) 2- (2,6-dichloroanilino) -5-methoxyphenylacetic acid, M.p. 134-136 °.

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Example 4

2-(2,G-DICHLORANILINO)-PHENYLESSIGSAEURE2- (2, G-DICHLORANILINO) -PHENYL ACID ACID

A. 2-(2,e-Dichloranilino)-phenylessigsHure-methylester A. 2- (2, e-Dichloranil i no) -phenylacetic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure (Srap. 156-158°) in 150 ml absolutem Aether lässt man langsam 100 ml 2 7oige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Aether. Die Aetherlösung wird mit 50 ml 1-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert, getrocknet über Natriumsulfat und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Der Ruckstand kristallisiert aus Aether-Petroläther. Der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-methylester schmilzt bei 101-102°. Die Ausbeute beträgt 72 % der Theorie.To a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid (Srap. 156-158 °) in 150 ml of absolute ether is slowly added dropwise 100 ml of 2 70% ethereal diazomethane solution. The solution is left to stand overnight at room temperature and then concentrated to dryness under 11 torr at 40 °. The residue is dissolved in 100 ml of ether. The ether solution is with 50 ml 1-n. Extracted potassium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated under 11 torr at 40 °. The residue crystallizes from ether-petroleum ether. The methyl 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate melts at 101-102 °. The yield is 72 % of theory.

Analog erhält man 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure -äthylester, Smp. 50-52°.2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid is obtained analogously ethyl ester, m.p. 50-52 °.

B. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure B. 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid

Eine Lösung von 1 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure -methylester in 20 ml Methanol und 5 ml 2-η. Kaliumbicarbonatlösung wird 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man engt am Vakuum zur Trockne ein, verdünnt mit 70 ml Wasser und extrahiert die wässrige Lösung mit 20 ml Aether. Die wässrige Lösung wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert, das ausgeschiedene OeI mit Aether extrahiert und die Aetherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr kalt eingeengt. Die 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure kristallisiert aus A solution of 1 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid methyl ester in 20 ml of methanol and 5 ml of 2-η. Potassium bicarbonate solution is refluxed for 15 hours. It is concentrated to dryness in vacuo, diluted with 70 ml of water and the aqueous solution is extracted with 20 ml of ether. The aqueous solution is with 2-n. Acidified hydrochloric acid, extracted the precipitated oil with ether and washed the ethereal solution with water, dried over sodium sulfate and concentrated cold under 11 torr. The 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid crystallizes out

Aether-Petroläther, Smp. 156-158°. Die Ausbeute beträgt 75 %Ether-petroleum ether, m.p. 156-158 °. The yield is 75%

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der Theorie.the theory.

In gleicher Weise kann man den 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-äthylester, Smp. 50-52° verseifen.In the same way, you can use the 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid ethyl ester, Saponify melting point 50-52 °.

. Alternativ kann auch wie folgt verfahren werden:
In einem Rundkolben wird eine Lösung von 0,5g 2-(2,6-Dichloranilino) -phenylessigsäure -methylester in 40 ml 75 %igem Aethanol mit 12 g Dowex !-Ionenaustauscher (OH-Form, 20-50 mesh) 15
Stunden bei 50° gerührt. Dann filtriert man ab. Den Rückstand
suspendiert man in 20 ml Wasser und säuert bei 5° mit 1-n. Salzsäure an. Man setzt 30 ml Aether zu, schüttelt und trennt die Aetherlösung ab. Man wäscht die Aetherlösung mit 10 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter 11 Torr kalt zur
Trockne ein. Aus Aether-Petroläther kristallisiert die 2~(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Smp. 156-158°. Die Ausbeute
beträgt 45 % der Theorie.. Alternatively, you can proceed as follows:
A solution of 0.5 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid methyl ester in 40 ml of 75% ethanol with 12 g of Dowex! Ion exchanger (OH form, 20-50 mesh) 15 is placed in a round bottom flask
Stirred at 50 ° for hours. Then it is filtered off. The residue
it is suspended in 20 ml of water and acidified at 5 ° with 1-n. Hydrochloric acid. 30 ml of ether are added, the mixture is shaken and the ethereal solution is separated off. The ether solution is washed with 10 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated to a cold temperature of less than 11 torr
Dry up. The 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid crystallizes from ether-petroleum ether, melting point 156-158 °. The yield
is 45% of theory.

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Example 5

2 -(2,6-DICHLORANILINO)-PHENYLESSIGSAEURE2 - (2,6-DICHLORANILINO) -PHENYL ACID ACID

A. 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-benzylester A. 2- (2,6-Dichloroanilino) phenylacetic acid benzyl ester

Eine Lösung von 2,96 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, 1,2 g absolutem Benzylalkohol und 3 g Dimethylformamid-dineopentylacetal in 40 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff während 55 Stunden gerührt. Dann wird unter 12 Torr das Methylenchlorid abdestilliert. Man verdünnt mit 50 ml Aethylacetat, extrahiert die Lösung mit Wasser und trocknet über ^ Natriumsulfat. Man engt die Lösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 60 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 2 und 3, eluiert mit ' * Aether-Petroläther 7:3, enthalten den reinen 2-(2,6-Dich.loranilino)-phenylessigsäure-benzylester. Die Ausbeute beträgt 30 % der Theorie.A solution of 2.96 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid, 1.2 g of absolute benzyl alcohol and 3 g of dimethylformamide dineopentyl acetal in 40 ml of methylene chloride is stirred under nitrogen for 55 hours. The methylene chloride is then distilled off under 12 torr. It is diluted with 50 ml of ethyl acetate, the solution is extracted with water and dried over sodium sulfate. The solution is concentrated to dryness under 11 torr at 40 °. The residue is chromatographed on 60 g of neutral aluminum oxide. Fractions 2 and 3, eluted with 7: 3 ether-petroleum ether, contain the pure benzyl 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate. The yield is 30 % of theory.

Der obengenannte Ester kann auch, wie folgt erhalten werden: Zu 40 ml absolutem Benzylalkohol lässt man bei -10° unter gutem Rühren und Einleiten von Stickstoff 6 ml Thionylchlorid zu- '.;m tropfen. Nach 5 Minuten wird bei -10° eine Lösung von 2,96 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsMure in 10 ml absolutem Benzylalkohol zugetropft. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur und giesst auf Eis. Man extrahiert das ausgefallene OeI mit 100 ml Aether. Den Aetherauszug wäscht man mit 10ml 2-n. Kaiiumbicarbonatlösung und Wasser» trocknet über Natriumsulfat und dampft die Aetherlösung unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 90 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen The above ester can also be obtained as follows: To 40 ml of absolute benzyl alcohol is allowed to at -10 ° with good stirring and introduction of nitrogen to-6 ml of thionyl chloride '; added m.. After 5 minutes, a solution of 2.96 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid in 10 ml of absolute benzyl alcohol is added dropwise at -10 °. The reaction mixture is then stirred for 15 hours at room temperature and poured onto ice. The precipitated oil is extracted with 100 ml of ether. The ether extract is washed with 10ml 2-n. Potassium bicarbonate solution and water are dried over sodium sulphate and the ethereal solution is evaporated to dryness under 11 torr at 40 °. The residue is chromatographed on 90 g of neutral aluminum oxide. The factions

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1 und 2, eluiert mit Aether-Petroläther 1:1, enthalten den reinen 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-benzylester. Die Ausbeute beträgt 48 % der Theorie.1 and 2, eluted with ether-petroleum ether 1: 1, contain the pure 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid benzyl ester. The yield is 48 % of theory.

B. 2-*(2,6-Dichloranilrno) -phenylessigsäure B. 2 - * (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid

1,2 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure^benzylester werden in 50 ml Feinsprit gelöst und nach Zusatz von 0,2 g 5 %iger"Pd-Kohle bei Niederdruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1 1/4 Stunden ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter 11 Torr bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, die erhaltene 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 156-158°. Die Ausbeute beträgt 67 % der Theorie. -1.2 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid ^ benzyl ester are dissolved in 50 ml of fine spirits and after adding 0.2 g 5% "Pd-charcoal hydrogenated at low pressure and room temperature. After The hydrogenation is complete for 1 1/4 hours. The catalyst is filtered off and the filtrate under 11 torr at room temperature Evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ether-petroleum ether, the 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid obtained melts at 156-158 °. The yield is 67% of theory. -

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Example 6

2~(2,6-DICHLORANILINo)-FHENYLESSIGSAEURE, -NAtRIDMSALZ2 ~ (2,6-DICHLORANILINo) -FHENYL ACID, NATRIDE SALT

Eine Lösung von 186 g 1-(2,6-Dichiorphenyl)-2-indolinon in 660 ml Aethanol und 660 ml 2-n. Natronlauge wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und 4 Stunden bei 0-5° stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure schmilzt bei 283-285°. Die Ausbeute beträgt 97 % der Theorie. ' Analog erhält man:A solution of 186 g of 1- (2,6-dichlorophenyl) -2-indolinone in 660 ml of ethanol and 660 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is refluxed for 4 hours. The solution is then cooled and left to stand for 4 hours at 0-5 °. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from water. The sodium salt of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid melts at 283-285 °. The yield is 97 % of theory. ' Analogously one obtains:

a) Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichloranilino)~5-ehlorphenylessigsäure» Smp. 296° aus Wasser;a) The sodium salt of 2- (2,6-dichloroanilino) ~ 5-chlorophenylacetic acid » M.p. 296 ° from water;

b) Das Natriumsalz der 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 287-289° aus Wasser;b) The sodium salt of 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) phenylacetic acid, M.p. 287-289 ° from water;

c) Das Natriumsalz der 2-(2-Chlor-5-trifluormethylanilino)-phenylessigsäure, Smp. 225-230° aus Wasser.c) The sodium salt of 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) phenylacetic acid, M.p. 225-230 ° from water.

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Example 7

2 -(2,6-DICHLORANILINO)-PHENYLESSIGSAEURE, KALIUMSALZ2 - (2,6-DICHLORANILINO) -PHENYL ACIDIC ACID, POTASSIUM SALT

Zu einer Lösung von 8,9 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 50 ml Aethanol werden 20 ml 8 %ige äthanolische Kaiiumhydroxydlösung zugesetzt. Die Lösung wird mit AktivkohleTo a solution of 8.9 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid 20 ml of 8% ethanolic potassium hydroxide solution are added to 50 ml of ethanol. The solution is made with activated charcoal

10 Minuten gekocht, filtriert und unter 11 Torr eingeengt. Beim % Zusatz von Aether kristallisiert das Kaliumsalz der 2-(2,6- . ^"Boiled for 10 minutes, filtered and concentrated below 11 torr. When % ether is added, the potassium salt of 2- (2,6-. ^ "

Dichloranilino)-phenylessigsäure aus, Smp. 300-330° unter ™ Zersetzung.Dichloroanilino) phenylacetic acid from, m.p. 300-330 ° below ™ decomposition.

ORIGINAL INSPECTED 209817/1585 ORIGINAL INSPECTED 209817/1585

Claims

Claims /1.j Compounds of the general formula I ₄

in which

R, a lower alkyl or alkoxy radical, a halogen atom

up to atomic number 35 or the trifluoromethyl group, R _? Hydrogen, a lower alkyl or alkoxy radical, or

a halogen atom up to atomic number 35, R is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy radical or

a halogen atom up to atomic number 35 and R, hydrogen, a lower alkyl or alkoxy radical

A halogen atom up to atomic number 35 or the trifluoromethyl group,
and their salts with inorganic and organic bases.

2. 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) phenylacetic acid

and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases.

3. Sodium salt of 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) phenylacetic acid. "

4. 2- (3-Trifluoromethylanilinc) -phenylacetic acid and its salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases ...- .. *

209817/1585209817/1585

.t r-

5. 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) phenylacetic acid and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases.

6. Sodium salt of 2- (2-chloro-5-trifluoromethylanilino) '-

phenylacetic acid. '·

7. 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid and its salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases.

8. Sodium salt of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid.

9. Kaliumsalζ of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid.

, 10. 2- (2,6-Dimethylanilino) phenylacetic acid and its salts ■ with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases,

11. 2- (2-Methyl-3-chloroanilino) phenylacetic acid and its Salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases. . · ·· ·

12. 2- (2-Chloro-6-methylanilino) phenylacetic acid and its Salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases.

^ 13. 2- (2,3-Dimethylanilino) phenylacetic acid and its Salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic Bases.

14. Use of the compounds of the formula I or their Salts with organic or inorganic bases as an active ingredient in

15 · Pharmaceutical compositions, characterized by a content of compounds of the formula I or their salts organic or inorganic bases as active ingredients.

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