DE1792447A1

DE1792447A1 - Orally applicable agents with cytostatic, antiviral and immunosuppressive effects

Info

Publication number: DE1792447A1
Application number: DE19681792447
Authority: DE
Inventors: Dr Dr Goldenberg David M
Original assignee: MACK CHEM PHARM
Current assignee: MACK CHEM PHARM
Priority date: 1968-09-04
Filing date: 1968-09-04
Publication date: 1971-11-18
Also published as: DE1792447C3; DE1792447B2

Description

Oral anwendbare Mttel mit cytostatischer, antiviraler und immunosuppressiver Wlrkung. Orally applicable means with cytostatic, antiviral and immunosuppressive Effect.

Die vorl iegenda Erfindung betrifft oral anwendbare cytostatische, antivirale und immunosuppressive Mittel enthaltend Cytosinarabinosid-Base als rkstoff, welcher durch mindestens elne Schicht eines oder mehrerer pharmazeutisch geeigneter Polymerisate umschlossen ist. l@spesondere betrifft die Erfindung solche Mittel der genannten Arr, welche in Form von Dragees vorliegen. Unter diesen Mitteln sind wiederum diejenigen hervorzuheben, welcne eine oder Mehrere Dragierungsschlchten von polymeren Derivaten der Acrylsäure enthalten, vorzugsweise von Acrylsäar@@erivaten, welche Säuregruppen aufweisen, wobei sich ein Molekulargewicht dieser Derivate von ca, 135.OOC als besonders vorteilhaft erwiesen hat. Es werden dabel solche polymere Acrylsäurederivate der genannten Art bevorzugt, welche sich bei pH 7bis 8 lösen, wobei entsprechende Mlschungen von zwei oder mehreren Derivaten der Acrylsäure verwendet werden können. Die Säurezahl der genannten Polymeren liegt z.The present invention relates to orally applicable cytostatic, antiviral and immunosuppressive agents containing cytosine arabinoside base as an active ingredient, which by at least one layer of one or more pharmaceutically suitable ones Polymer is enclosed. The invention particularly relates to such means of the mentioned Arr, which are in the form of coated tablets. Among these remedies are again to highlight those which have one or more coating layers contain polymeric derivatives of acrylic acid, preferably acrylic acid derivatives, which have acid groups, with a molecular weight of these derivatives of ca, 135.OOC as has proven particularly beneficial. It'll be dabel those polymeric acrylic acid derivatives of the type mentioned are preferred, which are found in pH 7 to 8 dissolve, with corresponding mixtures of two or more derivatives the acrylic acid can be used. The acid number of the polymers mentioned is z.

B. - bezogen auf das Trockengewicht - bei einem Wert zwischen 20 und 50, vorteilhafterweise zwischen 23 und 43, Die Erfindung betrifft ausserdem solche Mittel der genannten Zusammensetzung, In welchen das Polymerlsat aus einem Zelluloseester besteht, vorzugswelse aus Zellulose-azetatphthalat.B. - based on the dry weight - at a value between 20 and 50, advantageously between 23 and 43. The invention also relates to such Means of the composition mentioned, in which the polymer is made of a cellulose ester consists, preferably of cellulose acetate phthalate.

Die cytostatlsche, immunosuppressive und antivirale Wirkung von Cytosinarabinosid bel parenteraler Anwendung ist bekannt.The cytostatic, immunosuppressive and antiviral effects of cytosine arabinoside Bel parenteral use is known.

Die erfindungsgemässe Anwendungsform wie sie eingangs definiert wird, ist dagegen neu und führtezu einem nicht voraussehbaren günstigen Effekt. Der Fachmann auf diesem Gebiet musste an sich erwarten, dass eine orale Anwendungsform zu keiner oder nur zu elner ungenügenden Wirkung führen würde. Dles geht z.B. aus der Veröffentlichung der Forschungslaboratorien der pharmazeutischen Flrma "The Upjohn Company", Kalamozoo, Michigan, USA, vom 15. Juni 1968 "Cytarabine" (Arabinofuranosyl Cytosinne; U-19 920)"Antlleukemlc Agent, hervor, worln es auf Seite 5, ausdrücklich hetsst: "Cytarablne Ist oral nicht wirksam" Der überraschende Erfolg der erflndungsgemässen Mittel wird auch dadurch besonders deutlich, dass elne orale Anwendung derselben Wirkstoffmenge an Cytosinarabinosld-Base in Form von Gelatinekapseln nicht zu einem Erfolg führte.The use form according to the invention as defined at the outset, on the other hand, is new and led to an unforeseeable beneficial effect. The expert in this area had to be expected that an oral form of administration would not result in any or would only lead to an inadequate effect. Dles goes e.g. from the publication the research laboratories of the pharmaceutical company "The Upjohn Company", Kalamozoo, Michigan, USA, dated June 15, 1968 "Cytarabine" (Arabinofuranosyl Cytosinne; U-19 920) "Antlleukemlc Agent, it is stated explicitly on page 5:" Cytarablne Is not effective orally "The surprising success of the means according to the invention will be even This makes it particularly clear that oral use of the same amount of active ingredient Cytosine arabinosld base in gelatin capsule form did not lead to success.

Die erfindungsgemässen Mittel können insbesondere bei den Krankheitszuständen, wie sie In den folgenden Veröffentllchungen beschrleben sind, eingesetzt werden: S.Witte und D.M. Goldenberg: "Die Medizinlsche Welt" 18, 1838-1840 (1967).The agents according to the invention can be used in particular in the disease states as described in the following publications: S.Witte and D.M. Goldenberg: "Die Medizinlsche Welt" 18, 1838-1840 (1967).

"Erste klinische Erfahrungen mit dem Antimetaboliten Cytosin-Arablnosid bei der Chemotheraple von Hämoblastosen und verwandten Krankhelten"."First clinical experience with the antimetabolite cytosine arablnoside in the chemotherapy of hemoblastoses and related illnesses ".

D.S. Fischer, E.P. Cassidy und A.D. Weich: "Biochem.Pharmacol., 1966, Bd.15, pp. 1013-1022. "lmmunosuppression durch Pyrimidin-Nucleosid-Analoge".D.S. Fischer, E.P. Cassidy and A.D. Weich: "Biochem. Pharmacol., 1966, Vol. 15, pp. 1013-1022. "Immunosuppression by Pyrimidine Nucleoside Analogs".

Beispiel 1 Herstellung von 1.000 Dragees: 100 g Cytosinarabinosid-Base 35 g mlkrokrlstalline Zellulose 40 9 Maisstärke 5 9 Magneslumstearat werden gemischt. Die Kerne erhalten ca. 30 - 40 Aufträge mit einer Lösung aus säuregruppenhaltigen Polymerlsaten auf Acrylatbasis in Isopropanol ("EUDRAGIT" L und S im Mischungsverhältnis 1:1 / rirma- Röhm & Haas, Darmstadt). Zwischen jedem auftrag wird mit Talkum abgestreut. Anstelle von "EUDRAGIT" kann in glelcher Weise nachstehende Zellulose-azetat-phthalat-Lösung verwendet werden: 12,0 g Zellulose-azetat-phthalat 3,0 9 Dibutylphthalat 67,5 g Äthylazetat 67,5 9 Isopropanol Nach Aufbringen des Überzuges werden die Dragées auf die übliche Welse mit Hilfe von Zuckersirup und Dragierpuder auf ein Gesamtgewicht von 315 mg dragiert. Example 1 Production of 1,000 coated tablets: 100 g of cytosine arabinoside base 35 g ml of crocodile cellulose 40 9 corn starch 5 9 magnesium stearate are mixed. The cores receive approx. 30 - 40 jobs with a solution of acid groups Acrylate-based polymer in isopropanol ("EUDRAGIT" L and S in a mixing ratio 1: 1 / rirma-Röhm & Haas, Darmstadt). Talc is applied between each application scattered. Instead of "EUDRAGIT", the following cellulose-acetate-phthalate solution can be used in the same way the following are used: 12.0 g cellulose acetate phthalate 3.0 9 dibutyl phthalate 67.5 g Ethyl acetate 67.5 9 isopropanol After applying the coating, the dragees are on the usual catfish with the help of sugar syrup and coating powder to a total weight of 315 mg coated.

Beisplel 2 Klinische Versuche; Sieben männliche Patienten Im Alter zwischen 50 und 70 Jahren, mit inoperablen Tumoren der Speiseröhre, des Magens, des Colons und des Rektums erhielten tägliche Dosen von 400-600 mg Cytosinarabinosid-Base über 5 - 8 Tage (ca. 5 - 10 mg/kg pro Tag). Der Wirkstoff wurde dabei In Form von Dragees, hergestellt gemäss Beispiel 1 dieser Anmeldung, über den ganzen Tag hinweg vertellt, angewendet. Im Hinblick auf die im Schrifttum berichtete Tatsache, dass bestimmte neoplastische Zustände von Änderungen im Knochenmark begleitet sind, wurden Aspirationen aus dem Sternalmark bel allen Patienten vorgenommen und zwar Jeweils einen Tag vor Beginn und an dem auf den ersten Behandiungsgang folgenden Tag. Die Knochenmarksausstriche wurden mit Hilfe der may-Grunwald-Giemsa-Technik gefärbt Aufgrund der bekannten Tatsache, dass Cytosinarabinosid die rasche Bildung von Megaloblastosis bei I.v. -Anwendung bewirkt (TALLEY, R.W. und VAITKEVICIUS, V.R., Blood 21,352(1963), konnte davon ausgegangen werden, dass das Auftreten elner solchen Veränderung nach oraler Anwendung des Wlrkstoffes - unabhängig von Irgendwelchen unmittelbar demonstrierbaren Anti-Tumor-Effekten - ein deutllcher Hinweis auf eine ausreichende Resorption bel dieser Appllkatlon sein musste. Example 2 clinical trials; Seven Male Patients Aged between 50 and 70 years of age, with inoperable tumors of the esophagus, stomach, of the colon and rectum received daily doses of 400-600 mg of cytosine arabinoside base over 5 - 8 days (approx. 5 - 10 mg / kg per day). The active ingredient was in the form of Dragees, produced according to Example 1 of this application, throughout the day vertellt, applied. With regard to the reported fact that certain neoplastic conditions have been accompanied by changes in the bone marrow Aspirations from the sternal medulla were performed on all patients, in each case one day before the start and on the day following the first treatment course. the Bone marrow smears were stained using the May-Grunwald-Giemsa technique Due to the known fact that cytosine arabinoside causes the rapid formation of megaloblastosis at I.v. -Application causes (TALLEY, R.W. and VAITKEVICIUS, V.R., Blood 21,352 (1963), could be assumed that the occurrence of such a change after oral application of the active ingredient - regardless of any immediately demonstrable Anti-tumor effects - a clear indication of sufficient absorption this application had to be.

Die oben genannten Polymerisate "Eudragit L" und "Eudragit S" weisen elnen Trockensubstanzgehalt von 13,0 bis 14,5 Gewichtsprozenten auf. Bei "Eudraglt L" beträgt die Säurezahl, bezogen auf den Trockengehalt, 38,8 - 42,8, bei "Eudragit S" beträgt dieser Wert 23,2 - 25,6.The abovementioned polymers “Eudragit L” and “Eudragit S” have A solids content of 13.0 to 14.5 percent by weight. With "Eudraglt L "is the acid number, based on the dry content, 38.8 - 42.8, in" Eudragit S "this value is 23.2-25.6.

"Eudragit L" löst sich rasch bei pH 7,0, "Eudragit S" löst sich rasch bei pH 8,0."Eudragit L" dissolves rapidly at pH 7.0, "Eudragit S" dissolves rapidly at pH 8.0.

Ergebnisse: Bei allen behandelten Patienten konnte im Knochenmark eine Megaloblastose beobachtet werden. Diese bei parenteraler Behandlung mit Cytosinarabinosid typische Knochenmarksveränderung zeigt, dass die Substanz nach oraler Gabe aus dem Darm resorblert wird und welst auf die Brauchbarkeit einer oralen Form von Cytosinarabinosid-Base bel der Behandlung bestimmter neoplastischer Erkrankungen hin. Die betreffenden Knochenmarksveränderungen wurden etwa ab dem 6. Tag nach Beginn der Behandlung mit einer Tagesdosis von 500 mg beobachtet. Irgendwelche gastrollntestinale Nebenwirkungen (Ubelkelt, Erbrechen, Nausea) traten in kelnem Falle auf.RESULTS: In all treated patients, the bone marrow was found megaloblastosis can be observed. This with parenteral treatment with cytosine arabinoside typical bone marrow changes show that the substance after oral administration from the Gut is resorblert and welst on the usefulness of an oral form of cytosine arabinoside base towards the treatment of certain neoplastic diseases. The concerned Bone marrow changes were seen around the 6th day after starting treatment with observed at a daily dose of 500 mg. Any gastrointestinal side effects (Nausea, vomiting, nausea) occurred in some cases.

Claims

Claims 1. Orally applicable cytostatic, antiviral and Immunosuppressive agents containing cytosine arabinoside base as an active ingredient, which by at least one layer of one or more pharmaceutically suitable polymers is enclosed.

2. Agent according to claim 1, characterized in that the polymer consists of one or more synthetic or semi-synthetic compounds.

3. Means according to one of claims 1 and 2, characterized in that that they are in the form of dragées.

4. Means according to one of claims 1 to 3, characterized in that that the polymer is a derivative of acrylic acid and / or methacrylic acid.

5. Mlttel according to one of claims 1 to 4, characterized in that that the acrylic acid or methacrylic acid derivative has acid groups.

6. Means according to one of claims 1 to 5, characterized in that that the polymer has a molecular weight between 100,000 and 150,000, preferably of about 135,000.

7. Means according to one of claims 1 to 3, characterized in that that the polymer consists of a cellulose ester, preferably cellulose acetate phthalate.