DE1770361C3 - Process for the preparation of deacetoxycephalosporins - Google Patents
Process for the preparation of deacetoxycephalosporinsInfo
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- DE1770361C3 DE1770361C3 DE19681770361 DE1770361A DE1770361C3 DE 1770361 C3 DE1770361 C3 DE 1770361C3 DE 19681770361 DE19681770361 DE 19681770361 DE 1770361 A DE1770361 A DE 1770361A DE 1770361 C3 DE1770361 C3 DE 1770361C3
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Description
R —NH-CH-HCR -NH-CH-HC
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH-COOR6 CH-COOR 6
von PeniciUinsulfoxiiestern unter sauren Bedingungen. of PeniciUinsulfoxiiestern under acidic conditions.
In der USA.-PaätoBtscbrift 3 275 626 ist ein Verehren »nr !feststellung von Desace^ycephatospori. S nen besenrieben, wonach man einen Penjcülinsulfoxidester in G^enwart einer Säure auf eine Temperatur von etwa 100 bis I75°C erwärmt Dieses Verfahren ergibt die gewünschten Produkte jedoch nicht in besonders günstigen Ausbeuten.In the USA .-- PaätoBtscbrift 3 275 626 is an adoration "No! Statement by Desace ^ ycephatospori. S nen swept, after which one penjcülinsulfoxidester This method is heated in the presence of an acid to a temperature of about 100 to 175 ° C however, does not give the desired products in particularly favorable yields.
Ziel der Erfindung ist demgegenüber a neues Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinen, das zu hohen Ausbeuten an gewünschtem Produkt fiihrt und gleichzeitig einen weiteren, interessanten Syn&eseweg darstellt The aim of the invention is a new one Process for the production of deacetoxycephalosporins, which leads to high yields of the desired product and at the same time represents a further interesting synthesis route
Dieses Ziel wind erfindungsgemäß erreicht durch ein Verfahren der eingangs erwähnten Art, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen PeniciUinsulfoxidester der ailgemeiiien FormelThis aim is achieved according to the invention by a method of the type mentioned at the outset, which is characterized in that one uses a PeniciUinsulfoxidester the general formula
»5»5
in der R einen Phenoxyacetyl-, Phenylacetyl-, 2-Thienylacetyk 2-Furylacetyl, N-(2^2-Trichloräthoxycarbonyl)-D-a-phenylglycyh-est eine AlIyI-oxycarbonyl- oder tertButoxycarbonyigruppe und R6 eine 2^2-Trichloräthyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Methoxvbenzylgruppe darstellt, in einem tert. Carboxamid oder einem tert. Harnstoff der allgemeinen Formelin which R is a phenoxyacetyl, phenylacetyl, 2-thienylacetyl, 2-furylacetyl, N- (2 ^ 2-trichloroethoxycarbonyl) -Da-phenylglycyh-est an AlIyI-oxycarbonyl- or tert-butoxycarbonyigruppe and R 6 is a 2 ^ 2-trichloroethyl, represents p-Methoxyphenyl- or p-Methoxvbenzylgruppe, in a tert. Carboxamide or a tert. Urea of the general formula
S CH3 S CH 3
/ \ /
R-NH-CH-HC C/ \ /
R-NH-CH-HC C
CH3 CH 3
N CH — COOR6 N CH - COOR 6
R _ ro — N 30 in der R einen Phenoxyacetyl-, Phenylacetyl-, 2-Thie-R _ ro - N 30 in which R is a phenoxyacetyl, phenylacetyl, 2-thie-
1 \ nylacetyl-, 2-Furylacetyl-, N-(2A2-Trichloräthoxycar- 1 \ nylacetyl-, 2-furylacetyl-, N- (2A2-trichloroethoxycar-
V bonylJ-D-a-phenylglycylrcst eine Allyloxycarbonyl-V bonylJ-D-a-phenylglycyl residue is an allyloxycarbonyl-
oder tertButoxycarbonylgnippe und R* eine 2^2-Tri-or tertButoxycarbonylgnippe and R * a 2 ^ 2-tri-
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest chloräthyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Methoxybendnen Tolylrest oder die Gruppe der allgemeinen 35 zylgruppe darstellt, m emem tertC arboxamid oder Formel einem tertHarnstoff der allgemeinen Formelwherein R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, chloroethyl, p-methoxyphenyl or p-methoxybendenene tolyl radical or the group of the general 35 zyl group, m emem tert-carboxamide or formula a tert-urea of the general formula
— N- N
\\
R5 R 5
und R2, R3, R4 und R5 Alkylreste bedeuten oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpho-Ungruppe bilden oder R, und R2 zusammen mit der dazwischen befindlichen Amidgruppe eine Pyrrolidongruppe bilden, mit der Maßgabe, daß R1, R2, R3, R4 und R5 in keinem Fall insgesamt mehr als 18 Kohleostoffatome enthalten und nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome enthalten, wenn Ri ein Wasserstoniatom bedeutet bzw. nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthalten, wenn R1 und , R2 mit der Amidgruppe einen Pyrroudonring oder R2 und R3 oder R4 und R5 mit dem Stickstoff- SS atom einen Morpholinring bilden, als Verdünnungsmittel in Gegenwart einer wenigstens äquitnolaren Menge eines Alkansäureanhydrids mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Säurerest auf eine Temperatur von etwa 80 bis 175° G erwärmt, in an sieh feeicanntei· Wefce die Estergruppe sowie eine gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe entfernt und das Desacetoxycephaiosporin isoliertand R 2 , R 3 , R 4 and R 5 denote alkyl radicals or R 2 and R 3 or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a morpho non-group or R 1 and R 2 together with the amide group in between form a pyrrolidone group, with the proviso that R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 in no case contain a total of more than 18 carbon atoms and contain no more than 14 carbon atoms if Ri is a hydrogen atom or Contain no more than 12 carbon atoms if R 1 and R 2 form a pyrroudone ring with the amide group or R 2 and R 3 or R 4 and R 5 form a morpholine ring with the nitrogen atom, as a diluent in the presence of at least an equi-molar amount of an alkanoic anhydride with 2 to 6 carbon atoms in each acid residue is heated to a temperature of about 80 to 175 ° G, the ester group and any amino protective group present are removed and the deacetoxycephai osporin isolated
—~ 6$ - ~ $ 6
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinen durch Erwärmen R1-CO-NThe invention relates to a process for the production of deacetoxycephalosporins by heating R 1 -CO-N
worin R, em Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Tolylrest oder die Gruppe der allgemeinen Formelwherein R, em is a hydrogen atom, an alkyl radical, a tolyl radical or the group of the general formula
— N- N
und R2, R3, R4 und R5 Alkylreste bedeuten oder R2 und R3 oder R4 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholingruppe bilden oder R, und R2 zusammen mit der dazwischen befindlichen Amidgruppe eine Pyrrolidongruppe bilden, mit der Maßgabe, daß R1, R2, R1, R4 und R5 in keinem FaH insgesamt mehr als 18 Kohlenstoflatome enthalten und nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome enthalten, wenn R1 ein Wasserstoff« atom bedeutet, bzw. nicht mehr als 12 KohlensitofT-atome enthalten, wenn R1 und R2 mit der Amidgruppe einen Pyrroiidonring oder R2 und R3 oder R4 und R5 mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, als Verdünnungsmittel in Gegenwart einer wenigstens äquimolaren Menge eines Alkansäureanhydrids mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Säurerest aufand R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent alkyl radicals or R 2 and R 3 or R 4 and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine group or R, and R 2 together with that in between Form a pyrrolidone group located amide group, with the proviso that R 1 , R 2 , R 1 , R 4 and R 5 in any FaH contain a total of more than 18 carbon atoms and contain no more than 14 carbon atoms if R 1 is a hydrogen «atom , or contain no more than 12 carbon atoms if R 1 and R 2 form a pyrrolidone ring with the amide group or R 2 and R 3 or R 4 and R 5 form a morpholine ring with the nitrogen atom, as a diluent in the presence of at least an equimolar amount an alkanoic anhydride having 2 to 6 carbon atoms in each acid residue
eine Temperatur von etwa 80 bis 175 C erwärmt in aa sich bekannte- Weise tue Estergruppe sowie eine gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppc entfernt and das Desacetoxycephalosporin isoliertheated in a temperature of about 80 to 175 C. aa known way do ester group as well as a any amino protective groups present are removed and the deacetoxycephalosporin is isolated
Beispiele der erfindiingsgeiBäß als Verdiiisaungsb?w. Lösungsmittel zu verwendenden tert. Carboxamide oder tert. Harnstoffe sind Ν,Ν-Dinrethytformaunid (DMF), Ν,Ν - Dimethytaceiamid (DMA), Ν,Ν-Diätüyl-m-toluanad, Ν,Ν-KmethyhkrJecansäureamid, N-Acetylmorpholin, N-Methyipyrrolidon «ο oder TetramethylhanistoBlExamples of the invention as a Verdiiisaungsb? W. Solvent to be used tert. Carboxamides or tert. Urea are Ν, Ν-Dinrethytformaunid (DMF), Ν, Ν - Dimethytaceiamid (DMA), Ν, Ν-Dietüyl-m-toluanad, Ν, Ν-KmethyhkrJecansäureamid, N-Acetylmorpholine, N-Methyipyrrolidon «ο or TetramethylhanistoBl
Die Konzentration an Penicülinsuifoxidester in dem Verdünnungsmittel soüte zweckmäßigerwdse unter etwa 15 Gewichtsprozent, vorzugsweise unter to Gewichtsprozent, liegen. Das zur Einstellung der «5 sauren Bedingungen verwendete Alkansäureäahydrid kann vor, gleichzeitig mit oder nach Auflösen des entsprechenden Pemcülinsolfoxtdesters zu dem Verdünnungsmittel gegeben werden. Geeignete Alkansäureanhydride sind Proptonylanhydrid, n-Butanoyl- anhydrid, Pentanoylanhydrid. Hexanoylanhydrid oder vorzugsweise Acetanhydrid. Vorzugsweise werden etwa 2 bis 5 Mol Säureanhydrid pro Mol Pen» .iiuisolfoxidester bei der optimalen Temperatur angewandt.The concentration of peniculin sulfoxide ester in the diluent should suitably be below about 15 percent by weight, preferably below to percent by weight. The setting for the «5 Alkanoic acid hydride used under acidic conditions can be used before, simultaneously with or after dissolving the appropriate Pemcülinsolfoxtdesters are added to the diluent. Suitable alkanoic anhydrides are proponyl anhydride, n-butanoyl anhydride, pentanoyl anhydride. Hexanoyl anhydride or preferably acetic anhydride. Preferably about 2 to 5 moles of acid anhydride per mole of penisol oxide ester are employed at the optimum temperature.
Die Umsetzungstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 90 bis 1500C und die bevorzugte Reaktionszeit etwa 1 bis IS Stunden. Bei niedrigeren Temperaturen ist eine längere Zeit erforderlich. Bei höheren Temperaturen neigt die Reaktionsmischung zur Verfärbung und Bildung komplexer Umlagerungsprodukte.The reaction temperature is preferably about 90 to 150 ° C. and the preferred reaction time is about 1 to 1 hour. A longer time is required at lower temperatures. At higher temperatures, the reaction mixture tends to discolour and form complex rearrangement products.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Peniciüinsu'foxidester lassen sich nach üblichen Verfahren durch Sulfoxylierung entsprechender Penicilline oder Penicillinester herstellen, wobei die Carboxylgruppe wahlweise vor oder nach der Sulfoxylierung verestert werden kann (vgl. USA.-Patentschrift 3 275 626).The Peniciüinsu'foxidester used as starting materials can be according to customary processes by sulfoxylation of appropriate penicillins or penicillin esters, whereby the carboxyl group optionally esterified before or after the sulfoxylation can be (see US Pat. No. 3,275,626).
Das ernndungsgemäße Verfahren wird beispielsweise wie folgt durchgeführt:The method according to the designation is carried out, for example, as follows:
Der Penicülinsuifoxidester wird in einem tert. Carboxamid oder einem tert. Harnstoff als Lösungsbzw. Verdünnungsmittel zusammen mit Acetanhydrid oder einem anderen Alkansäureanhydrid gelöst, und die erhaltene Lösung erwärmt man auf etwa 80 bis 175 C. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt. welches den entsprechenden Desacetoxycephalosporinester enthält, behandelt man dann zur Abspaltung der Estergruppierung beispielsweise mit 90%iger Essigsäure und Zinkstaub I bis 3 Stunden bei 5 bis 20 C und gelangt so zur entsprechenden freien ΓΚ»- acetoxycephalosporansäure.The Penicülinsuifoxidester is in a tert. Carboxamide or a tert. Urea as a solution or Diluent dissolved together with acetic anhydride or another alkanoic anhydride, and the resulting solution is heated to about 80 to 175 ° C. The reaction product obtained in this way. which contains the corresponding deacetoxycephalosporin ester is then treated for cleavage the ester grouping, for example, with 90% acetic acid and zinc dust for 1 to 3 hours at 5 to 20 C and thus arrives at the corresponding free ΓΚ »- acetoxycephalosporanic acid.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Desacetoxycephalosporine sind besonders nach Entfernung der Estergruppe als Antibiotika zur Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negalive Mikro-Organismen verursachten Krankheiten geeignet. Die 7-(n-(i- Phenylglycylamidojdesacetoxycephalosporansäure eignet sich insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die durch penicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus hervorgerufen Werden.The Desacetoxycephalosporins obtained according to the invention are particularly after removal of the Ester group suitable as antibiotics for the treatment of diseases caused by Gram-positive and Gram-negative microorganisms. the 7- (n- (i-Phenylglycylamidojdesacetoxycephalosporanic acid is particularly suitable for the treatment of Diseases caused by penicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus.
Dieses Beispiel erläutert die Vorteile des erfin» düngsgemäßen Verfahrens durch Vergleich det Wirküftg verschiedener Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel auf die Ringerweiterung von Penicillinsülfoxidestern zu Desaeetoxycephalosporinen.This example explains the advantages of the invented » According to the fertilization method, by comparing the effectiveness of different solvents or diluents on the ring expansion of penicillin sulphoxide esters to desaeetoxycephalosporins.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin sowie setae Menge, der Säurekatalysator uad seine Menge, die Reaktionszeit und die Reaktionstempera· tor werden dabei jeweils konstant gehalten. Die einzige Abwandlung besteht darin, daß naik beendeter Umsetzung einige der Tesüösungsmittel oder Verdünnungsmittel durch Destillation (Verfahrensweise A), einige durch Waschen mit Wasser (Verfahrensweise B) und einige vor der Behandlung mit Zinkstaub überhaupt nicht entfernt werden (Verfahrensweise Q. Parallelversuche mit Dimethylformamid als Lösungsmittel bestätigen, daß man mit jeder Methode zur Lösungsmittelentfernung gleiche Ergebnisse erzielt Es werden folgende Verfahrensweisen angewandt:The penicillin used as starting material as well as setae amount, the acid catalyst and its Amount, the reaction time and the reaction temperature tor are kept constant. The only variation is that naik is finished React some of the test solvents or diluents by distillation (Procedure A), some by washing with water (Procedure B) and some before treatment with Zinc dust is not removed at all (procedure Q. Parallel tests with dimethylformamide as solvent confirm that one can with each Solvent Removal Method Achieves Same Results The following procedures are used applied:
A. Ein geeignetes Gefäß, das eine Lösung von 1 g Penicillin-V-sulfoxidtrichloräthylester und 1 g Acetanhydrid in SOm! des Testlösungsmittel enthält, wird 1 Stunde oder 19 Stunden lang in ein Rührbad mit 130° C gestellt Nach Ablauf der gewählten Zeit wird das Testlösungsmittel unter vermindertem Druck mit einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Eine Probe dieses Rückstandes wird dünnschichtchromatographisch (an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat oder einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat als Lösungsmittel für die Entwicklung) untersucht, um festzustellen, ob das erwartete Produkt das Hauptprodukt ist. Der Rückstand wird dann in 25 ml 90%iger Essigsäurelösung aufgenommen, worauf man unter Rühren in einem Eisbad bei 5 bis 10c C Ig Zinkstaub zusetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 5 bis 10 C wird das Zink abfiltriert, und man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat aufgenommen, und der pH-Wert der erhaltenen Mischung wird mit 1 η-Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht und die Wasserschicht werden getrennt. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit 25 ml Wasser verrührt, worauf man den pH-Wert mit I η-Natriumhydroxid auf 6,5 einstellt. Die Wasserschicht wird abgetrennt und auf SO ml verdünnt.A. A suitable vessel containing a solution of 1 g of penicillin V-sulfoxide trichloroethyl ester and 1 g of acetic anhydride in SOm! of the test solvent is placed in a stirring bath at 130 ° C. for 1 hour or 19 hours. After the selected time has elapsed, the test solvent is distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator. A sample of this residue is analyzed by thin layer chromatography (on silica gel using ethyl acetate or a mixture of benzene and ethyl acetate as the solvent for the development) to determine whether the expected product is the main product. The residue is then taken up in 25 ml of 90% strength acetic acid solution, whereupon zinc dust is added with stirring in an ice bath at 5 to 10 ° C. After stirring for 3 hours at 5 to 10 ° C., the zinc is filtered off and the mixture is evaporated to dryness. The residue is taken up in a mixture of 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate, and the pH of the mixture obtained is adjusted to pH 2 with 1η hydrochloric acid. The ethyl acetate layer and the water layer are separated. The ethyl acetate layer is washed with water and then stirred with 25 ml of water, whereupon the pH is adjusted to 6.5 with Iη-sodium hydroxide. The water layer is separated and diluted to 50 ml.
2 ml dieser wäßrigen Lösung werden zur Herstellung eines Bioautogramms verwendet. Als Standard verwendet man 2 ml einer wäßrigen Lösung einer unter Verwendung von Xylol als Lösungsmittel erhaltenen 7 - (Phenoxymethyl) - 3 - methyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäure. Dem mit dem Standard erhaltenen Fleck, nämlich dem Xylolreaktionsfleck wird für diesen Versuch eine biologische Aktivität von 100% zugeschrieben. Die Fläche der jeweiligen Flecke der unter Verwendung der betreffenden Testlösungsmittel gewonnenen wäßrigen Extrakte der Reaktionsprodukte wird mit der Fläche des Xylolreaktionsflecks verglichen. Das dabei erhaltene Ergebnis wird jeweils bezogen auf 100% für den Standard-Xylolreaktionsfleck in Prozent angegeben.2 ml of this aqueous solution are used for the preparation a bioautograph is used. The standard used is 2 ml of an aqueous solution of one under 7 - (phenoxymethyl) - 3 - methyl - 3 - cephem - 4 - carboxylic acid obtained using xylene as a solvent. The spot obtained with the standard, namely the xylene reaction spot, is used for this experiment assigned a biological activity of 100%. The area of the respective spots obtained using the respective test solvents aqueous extracts of the reaction products is compared to the area of the xylene reaction spot. That The result obtained in this way is given in percent in each case based on 100% for the standard xylene reaction spot.
B. Es wird genauso gearbeitet wie bei A). wobei man das Testlösungsmittel abweichend jedoch durch Auswaschen mit Wasser entfernt. Diese Arbeitsweise wird nur bei hochsiedenden Testlosungsmitteln (Siedepunkt über 18O0C) angewandt.B. It is worked in exactly the same way as with A). but differing from the fact that the test solvent is removed by washing out with water. This procedure is used only in high-boiling test solvents (boiling point above 18O 0 C).
C. Es wird genauso vorgegangen wie bei A), wobei man jedoch das Lösungsmittel nicht vor der Behänd^ lung mit Zink entfernt.C. The same procedure is followed as in A), except that the solvent is not used before the handling removed with zinc.
Die oai& den einzelnen obigen Verfahren erhaltenen Ergebnisse können der folgenden Tabelle! entnommen wefdett:The results obtained from each of the above procedures can be found in the following table! taken from wefdett:
Aktivität inActivity in
Prozent aufPercent up
'( Der biologische Aktivitätstest (Bioautogramm) ist ein Papierchromatographietest (beschrieben in Antibiotics and Chemotherapy, Bd. IV. S. 750 bis 752) unter Verwendung von Bacillus subtilis ab Testorganismus. '(The biological activity test (bioautogram) is a paper chromatography test (described in Antibiotics and Chemotherapy, Vol. IV. Pp. 750 to 752) using Bacillus subtilis from test organism. '
2) Als saure Substanz wird eine entsprechende Menge an p-Toluolsulfonsaure verwendet. 2 ) A corresponding amount of p-toluenesulfonic acid is used as the acidic substance.
T-Phenylacetamido-S-methyl-S-cephem-A-carbonsäureT-Phenylacetamido-S-methyl-S-cephem-A-carboxylic acid
Eine Lösung von Ig (2.1 mMol) 2,2,2-Trichioräthyl - 6 - (phenylacetamido)penicillanatsulfoxid und 1,2 g Acetanhydrid in 50 ml Dimethylformamid (DMF) wird 1 Stunde in eiriem ölbad auf 130° C erwärmt, worauf man das DMF mit einem Rotationsverdampfer entfernt Durch Dünnschichlchroniatographie(DC) wird nachgewiesen, daß der Rückstand aus rohen Umlagerungsprodukten nur eine Hauptkomponente enthält. Ohne weitere Reinigung wird das Ul in 25 ml 90%iger Essigsäure gelöst und mit S g Zinkstaub versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Dann wird das Zink abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen. Die Essigsäurelösung wird eingeengt. Die als Rückstand erhaltene 7-(Phenylacetamido)desacetoxycepfaalosporansäure wird mit Wasser und Äthylacetat gerührt und mit NaHCO3 bis pH 7,5 versetzt. Die NaHcO3-Losung wird mit Äthylacetat überschichtet und mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Die Äthyläeetatschicht wird mehrmals mit Wasser geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat gelöst und mit 20 ml Petroläther (Siedepunkt 60 bis 64° C) versetzt. Die ausgefallene feste Säure der Titelverbindung *ird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 196 mg eines hellgelben Feststoffes erhält. NMR*Spektrum» Titrationsanalyse und UV-Absorption dieses Materials stimmen mit der Struktur von 7-(Phenylacetamido)-A solution of Ig (2.1 mmol) 2,2,2-trichiorethyl-6 - (phenylacetamido) penicillanate sulfoxide and 1.2 g of acetic anhydride in 50 ml of dimethylformamide (DMF) is heated to 130 ° C for 1 hour in an oil bath, whereupon the DMF removed with a rotary evaporator Thin-layer chroniatography (TLC) shows that the residue from crude rearrangement products contains only one main component. Without further purification, the UI is dissolved in 25 ml of 90% acetic acid and treated with 5 g of zinc dust. The reaction mixture is stirred for 3 hours and cooled in an ice bath. Then the zinc is filtered off and washed with acetic acid. The acetic acid solution is concentrated. The 7- (phenylacetamido) desacetoxycepfaalosporanic acid obtained as residue is stirred with water and ethyl acetate and mixed with NaHCO 3 to pH 7.5. The NaHcO 3 solution is covered with a layer of ethyl acetate and acidified to pH 2 with concentrated HCl. The ethyl acetate layer is shaken several times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and treated with 20 ml of petroleum ether (boiling point 60 to 64 ° C.). The precipitated solid acid of the title compound is filtered off, washed with petroleum ether and dried in vacuo, giving 196 mg of a pale yellow solid. NMR * spectrum »titration analysis and UV absorption of this material agree with the structure of 7- (phenylacetamido) - 3-äneti'yl-3-cepheni-4-carbonsäiae überein. Dh Ergebnisse der Paprerchromatographie und Dtinnschichtchromatographie des Produkts sind mit denen einer authentischen Probe identisch, die man durch Acylierung von T-AHuno-S-ineÄyl-S-ceh^ bonsäure mit Phenylessigsäure herstellt3-eti'yl-3-cepheni-4-carboxylic acids. Ie results of Paprerchromatographie and Dtinnschichtchromatographie of the product are identical with those of an authentic sample which may be prepared by acylation of T-AHuno-S-S-ceh-ineÄyl ^ bonsäure with phenylacetic acid
py cephalosporansäurepy cephalosporanic acid
g (4,5 mMol) 2A2-Tricb!ora^yl-6-CN-<2A2-trichioräthoxycairbonyl» - d - α - phenylglycylamido]-2^-dnnethylpenam-3-carboxylateiüfoxidester werdeng (4.5 mmoles) of 2A2-Tricb! ora ^ yl-6-CN- <2A2-trichiorethoxy carbonyl »- d - α - phenylglycylamido] -2 ^ -dnnethylpenam-3-carboxylate sulfoxide ester
in 120 ml TetramethylharastofE, der 23 g (22^2 mMol) Acetanhydrid enthält, gelöst und 1 Stunde in einem ölbad auf I35°C erwärmt Lösungsmittel und überschüssige sauce Substanz werden im Hochvakuum entfernt Das verbleibende öl wird in 50 ml 95%igcrin 120 ml TetramethylharastofE, the 23 g (22 ^ 2 mmol) Contains acetic anhydride, dissolved and heated to 135 ° C. in an oil bath for 1 hour. Solvent and excess sauce substance are removed in a high vacuum The remaining oil is removed in 50 ml of 95% igcr Essigsäure aufgenommen und in Eis gekühlt Man gibt 10 g (153 mMol) Zinkstaub zu, rührt die Mischung 3 Stunden in der Kälte und filtriert. Das Zink wird mit 2 Volumteilen Essigsäure gewaschen. Waschlösung und Filtrat werden vereinigt und im VakuumAcetic acid was taken up and cooled in ice. 10 g (153 mmol) of zinc dust were added, the mixture was stirred in the cold for 3 hours and filtered. The zinc is washed with 2 parts by volume of acetic acid. Wash solution and filtrate are combined and in vacuo
zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand an Desacetoxycephalosporin wird in 100 ml Wasser aufgenommen, abgekühlt und mit Trifhioressigsäure auf pH 1 angesäuert. Das pesacetoxycephaloglycintrifluoressigsäuresalz wird mit Methylisobutylketon ex-evaporated to dryness. The crude residue of desacetoxycephalosporin is taken up in 100 ml of water, cooled and treated with trifloroacetic acid pH 1 acidified. The pesacetoxycephaloglycine trifluoroacetic acid salt is ex-
trahiert Das organische Lösungsmittel wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthyläther verrieben, wodurch man das Trifluoressigsäuresalz von Desacetoxycephaloglycin als rosafarbenesThe organic solvent is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is triturated with anhydrous ethyl ether, giving the trifluoroacetic acid salt of deacetoxycephaloglycine as a pink
JS amoφhes Pulver erhält. Ein Biautogramm dieses Produktes (gegen eine mit Bacillus subtilis beimpfte Agarplatte) aus einem mit ButaaoL Essigsäure und Wasser (3:1:1) entwickelten Papierchromatogramm zeigt einen einzigen biologisch aktiven Fleck, dessenJS receives amorphous powder. A biautogram of this Product (against an agar plate inoculated with Bacillus subtilis) from a with ButaaoL acetic acid and Water (3: 1: 1) developed paper chromatogram shows a single biologically active stain, its
Rf- Wert genau mit dem einer nach einem anderen Verfahren hergestellten Desacetoxycephaloglycin-[7-(D-phenylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure] übereinstimmt. Das NMR Sptktrutn zeigt die für Desacetoxycephalosporin charakteristischeRf value exactly with one after another Desacetoxycephaloglycine- [7- (D-phenylglycylamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid] prepared according to the procedure. The NMR spectrum shows that characteristic of desacetoxycephalosporin
Beispiel 4 VergleichsbeispielExample 4 Comparative example
So In drei getrennten Versuchen wird jeweils 1 g 2,2,2 - Trichloräthyl - phenoxymethylpenicillinsulfoxidester mitSo in three separate experiments, 1 g 2,2,2 - trichloroethyl - phenoxymethylpenicillin sulfoxide ester with
A) 1 g Acetanhydrid in 50 ml Xylol 1 Stunde auf 1300C,A) 1 g of acetic anhydride in 50 ml of xylene at 130 ° C. for 1 hour,
B) 1 g Acetanhydrid in 50 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA) 1 Stunde auf 1300C undB) 1 g of acetic anhydride in 50 ml of Ν, Ν-dimethylacetamide (DMA) at 130 ° C. for 1 hour
C) 1 g Acetanhydrid in 50 ml Xylol 19 Stunden auf 13O0C erwärmt.C) 1 g acetic anhydride in 50 ml of xylene heated 19 hours at 13O 0 C.
£0 Nach den angegebenen Erwärmungszeiten wird das Lösungsmittel aus dem Reaktiönsgemisch entfernt, und man erhält einen braunem Rückstand. Jeder Rückstand wird in 25 ml 9ö%iger Essigsäure aufgenommen und bei 0"C unter Rühren mit 1 g Zinkstaub£ 0 After the specified heating times, the Removed solvent from the reaction mixture, and a brown residue is obtained. Everyone The residue is taken up in 25 ml of 90% acetic acid and mixed with 1 g of zinc dust at 0 ° C. while stirring
6s versetzt. Das Gemisch wird dann Weitere 3 Stunden gerührt Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man eine feste Substanz, das saure Rohprodukt 7>Phenoxyacetamido-3-methyl«3*cephem-4-carbon-6s offset. The mixture is then an additional 3 hours stirred After evaporation of the solvent, a solid substance, the acidic crude product, is obtained 7> Phenoxyacetamido-3-methyl «3 * cephem-4-carbon-
säure. Die einzelnen Rohprodukte werden in 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Proben der Lösungen der drei sauren Produkte von A), B) und G) mit jeweils 30 mg an Rohprodukt werden auf die Bahnen 2, 3 und 4 eines Chromätogfäphierpapiers aufgebracht. Auf die Bahn 1 wird eine kleine Menge an T-Phenoxyacetamido-S-methyl-S-cejphem-4-carbonsäufe zum Vergleich aufgebracht. Es wird mit 0;l m-Natriumäcetatpüffer bei pH 4,6 imprägniertes Chromatogräphiefilterpapier verwendet. In einem ge- to schlossenen Behälter läßt man das Lösungsmittel, eine Mischung aus 92 Teilen Methylethylketon und «Teilen Wasser, in absteigender Arbeitsweise über die auf dem Papier befindlichen Flecken fließen, bis das Papier gleichmäßig mit dem Lösungsmittel gesättigt ist. Dabei wandert das Produkt jeder Probe bis zu einem für die Verbindung charakteristischen Abstand vom Auftragspunkt nach unten. Das Papierchromatogramm wird bioautographisch entwickelt, indem man es mit seiner Oberfläche nach unten 20 Minuten auf eine mit Bacillus subtilis inokulierte Agarplatte legt und die Agarplatte nach Entfernung des Papiers 16 bis 18 Stünden inkubiert Anschließend werden die Platten untersucht. An Stellen, wo sich die antibiotische Substanz 7-PhenoxyacetamidÖ-3-methyl-3-oephem-4-carbonsäure befindet, ist kein Bakterienwachstum erfolgt. Größe und Stärke des Fleckens auf dem Bioautogramm sind ein Maß für die Menge an Produkt in der jeweiligen Probe. Die relativen Größen der Zonen der Bioautogrammflecken werden mit einem Planimeter ausgemessen, wobei man folgende Werte erhält:acid. The individual crude products are dissolved in 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Samples of the solutions of the three acidic products from A), B) and G) each with 30 mg of crude product on lanes 2, 3 and 4 of a Chromätogfäphierpapier upset. A small amount of T-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cejphem-4-carboxylic acid is added to lane 1 applied for comparison. It is impregnated with 0.1 m sodium acetate at pH 4.6 Chromatography filter paper used. In a ge to closed container is left the solvent, a mixture of 92 parts and methyl ethyl ketone «Divide the water, in descending order, flow over the stains on the paper until the paper is evenly saturated with the solvent. The product of each sample migrates in the process down to a distance from the application point that is characteristic of the connection. The paper chromatogram is bioautographically developed by placing it face down Place on an agar plate inoculated with Bacillus subtilis for 20 minutes and remove the agar plate of the paper is incubated for 16 to 18 hours. The plates are then examined. Set up, where the antibiotic substance 7-PhenoxyacetamidÖ-3-methyl-3-oephem-4-carboxylic acid no bacterial growth has occurred. Size and strength of the stain on the bioautogram are a measure of the amount of product in the respective sample. The relative sizes of the zones of the bioautogram spots are measured with a planimeter, where the following values are obtained:
A) = 2, B) = 50, C) = 9A) = 2, B) = 50, C) = 9
(Die Zahlen sind relative Werte und beziehen sich auf die Größe des durch die antibiotische Wirkung verursachten Fleckens.)(The numbers are relative values and refer to the size of the antibiotic effect caused stain.)
Diese Werte zeigen, daß die erfindungsgetnäß hergestellte Probe B) etwa 25mal soviel 7-Phencxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wie die Probe A) und etwa Smal soviel dieses Produkts wie die Probe C) enthältThese values show that the according to the invention produced Sample B) about 25 times as much 7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid like sample A) and about S times as much of this product as contains sample C)
509608/83509608/83
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |