DE1695918A1 - Process for the preparation of alpha aminoketones - Google Patents
Process for the preparation of alpha aminoketonesInfo
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Description
Verfahren zur Eerstellung von a-Aminoketonen Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-a-aminoketonen der allgemeinen Formel 1 sowie von deren entacylierten Derivaten, den a-Amino-ketonen.Process for the preparation of α-aminoketones The invention relates to a new process for the preparation of N-acyl-α-aminoketones of the general formula 1 as well as their deacylated derivatives, the a-amino-ketones.
In derobigen Formel bedeutet: R einen aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Rest, R' einen aliphatischen oder aromatischen Rest oder einen a-Aminoacylrest,der auch Bestandteil einer Peptidkette sein kann, und H" einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest.In the above formula: R means an aliphatic, araliphatic, aromatic or heteroaromatic radical, R 'an aliphatic or aromatic Residue or an a-aminoacyl residue, which can also be part of a peptide chain, and H "is an aliphatic, araliphatic or aromatic radical.
Die oben erwähnten aliphatischen Reste können gegebenenfalls durch ifalogenatome, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, Aminogruppen, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppen substituiert sein, die erwännten aromatischen und araliphatischen Reste können im aromatischen Ring durch Hydroxyl-, Alkoxy-, Mercapto- und alkylmercaptogruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, freie Aminogruppen oder Acylaminogruppen oder durch Carboxylgruppen substituiert sein. Unter heberoaromatischen Resten sind insbesondere Pyridin und seine alkylsubstituierten Derivate, Chinolin, Indol und seine alkylsubstituierten Derivate, Furan, Thiophen und Pynol zu verstehen. Der Rest R kann auch durch die Gruppe substituiert sein, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind also auch a, a'-Diamino-diketone zugänglich.The aliphatic radicals mentioned above can optionally be substituted by halogen atoms, alkoxy or alkyl mercapto groups, amino groups, carboxyl or carbalkoxy groups, the aromatic and araliphatic radicals mentioned can be substituted in the aromatic ring by hydroxyl, alkoxy, mercapto and alkyl mercapto groups, halogen atoms, nitro groups, be substituted by free amino groups or acylamino groups or by carboxyl groups. Heberoaromatic radicals are to be understood in particular as pyridine and its alkyl-substituted derivatives, quinoline, indole and its alkyl-substituted derivatives, furan, thiophene and pynol. The radical R can also be through the group be substituted, so a, a'-diamino-diketones are also accessible by the process according to the invention.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der a-Acylaminoketone der Formel I ausgehend von Oxazolonen der Formel II in der R' und R" die angeführten Bedeutungen aufweisen, durch O-Acylierung mittels eines reaktionsfähigen Derivats einer Carbonsäure der Formel RCOOH oder mittels des entsprechenden Ketens, aliphatischen in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines tertiären/Amins, umlagerung der gebildeten O-Acylverbindung der Formel III in der R, R' und R" die angeführten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer heteroaromatischen Base, und Spaltung der erhaltenen 4-Acyloxazolone der Formel IV in der R, R' und R11 die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, zu den a-Acylaminoketonen der Formel I.According to the invention, the α-acylaminoketones of the formula I are prepared starting from oxazolones of the formula II in which R 'and R "have the meanings given, by O-acylation using a reactive derivative of a carboxylic acid of the formula RCOOH or using the corresponding ketene, aliphatic in the presence of a base, preferably a tertiary / amine, rearrangement of the O-acyl compound formed Formula III in which R, R 'and R "have the meanings given, in the presence of a heteroaromatic base, and cleavage of the 4-acyloxazolones of the formula IV obtained in which R, R 'and R11 have the meanings mentioned at the outset, to the α-acylaminoketones of the formula I.
Die Acylierung der Verbindungen der Formel II erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofurän, Äther, Benzol oder Methylenchlorid, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung. Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure RCOOH können ihre Anhydride oder gemischten Anhydride, vorzugsweise Jedoch ihre Säurehalogenide verwendet werden. Sollen Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen der Rest R durch eine Gruppe der Formel substituiert ist, so werden als Acylierungsmittel die entsprechenden Diketene oder reaktionsfähige Derivate von Dicarbonsäuren, vorzugsweise deren Dihalogenide, verwendet. Eine derartige Acylierung von Oxazolonen ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden, es ist daher durchaus überraschend, daß sich unter den angegebenen Bedingungen nahezu in quantitativer Ausbeute die O-Acylverbindungen der Formel EI bilden.The acylation of the compounds of the formula II is preferably carried out in an inert organic solvent, for example tetrahydrofuran, ether, benzene or methylene chloride, at room temperature or with cooling. Its anhydrides or mixed anhydrides, but preferably its acid halides, can be used as reactive derivatives of the carboxylic acid RCOOH. If compounds of the formula I are to be obtained in which the radical R is replaced by a group of the formula is substituted, the acylating agents used are the corresponding diketenes or reactive derivatives of dicarboxylic acids, preferably their dihalides. Such an acylation of oxazolones has not yet been described in the literature, so it is quite surprising that the O-acyl compounds of the formula EI are formed in almost quantitative yield under the specified conditions.
Die Umlagerung der O-Acylverbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel IV erfolgt in Gegenwart einer heteroaromatischen Base-beispielsweise Pyridin, Chinolin oder Picolin, bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, wobei NMR-spektroskopisoh ein Zwischenprodukt der Formel nachgewiesen werden kann. Arbeitet man bei Raumtemperatur, so ist es erforderlich, das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Tage stehen zu lassen, bei erhöhten Temperaturen ist die Reaktion nach wenigen Stunden beendet. Die Ausbeuten sind in beiden Pällen nahezu quantitativ.The rearrangement of the O-acyl compounds of the formula III to compounds of the formula IV takes place in the presence of a heteroaromatic base, for example pyridine, quinoline or picoline, at room temperature or at elevated temperatures, with NMR spectroscopy being an intermediate of the formula can be proven. If you work at room temperature, it is necessary to let the reaction mixture stand for 1 to 2 days; at elevated temperatures, the reaction is complete after a few hours. The yields are almost quantitative in both cases.
Es ist auch möglich, die Verbidungen der Formel IV in einem Arbeitsgang aus den Verbindungen der Formel II zu erhalten, wenn nämlich die Acylierung in Gegenwart einer heteroaromatischen Base durcngeführt wird. In diesem Falle tritt Acylierung und umlagerung gleichzeitig ein, die Ausbeuten sind jedoch wesentlich scnlecater und die erhaltenen Produkte unreiner, so daß die Acylierung in Gegenwart einer tertiären aliphatischen Base für jeden Fall vorzuziehen ist. In manchen Fällen, insbesondere wenn R einen aromatischen Rest darstellt, entstehen auch dann Gemische aus cien Verbindungen der Formeln III und IV, die jedoch ohne weiteres mit einer heteroaromatischen Base zu der reinen Verbindung der Formel IV umgelagert werden können, ohne daß eine Minderung der ausbeute eintritt.It is also possible to make the compounds of the formula IV in one operation to be obtained from the compounds of formula II, namely the acylation in the presence a heteroaromatic base is carried out. In this case acylation occurs and rearrangement at the same time, but the yields are much smaller and the products obtained more impure, so that the acylation in the presence of a tertiary aliphatic base is preferable in each case. In some cases, in particular if R represents an aromatic radical, mixtures of cien are also formed Compounds of the formulas III and IV, which, however, are readily associated with a heteroaromatic Base can be rearranged to the pure compound of formula IV without a Reduction in the yield occurs.
Die 4-Acyloxazolone der Formel IV können isoliert und durch Kristallisation oder Destillation gereinigt werden, es kann aber auch das Reaktionegemisch zweckmäßigerweise nach Abdestillieren der heteroaromatischen Base im Vakuum, direkt weiterverarbeitet werden. Die Spaltung der Verbindungen der Formel IV zu den Acylaminoketonen der Formel I erfolgt unter Abspalturvc von Kohlendioxyd und kann mit Säuren oder sauren Agentien, wie Salzsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Pivalinsäure, Schwefelsäure/ Äther, Borfluorid-atherat, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder mit Pyridin in Eisessig, oder aber auch einem Pyridin-Wassergemisch oder einem Dioxan-Wassergemisch, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Ionenaustausches, durchgeführt werden. Die spaltung verläuft nur unter ganz speziellen Bedingungen eindeutig in der gewünschten Richtung; vielfach tritt gleichzeitig eine Rückspaltung zu der entsprechenden N-Acylaminosäure ein, insbesondere wenn man mit wässrigen Säuren arbeitet.The 4-acyloxazolones of the formula IV can be isolated and crystallized or distillation, but it can also expediently the reaction mixture after the heteroaromatic base has been distilled off in vacuo, further processed directly will. The cleavage of the compounds of formula IV to the acylaminoketones of Formula I takes place with the release of carbon dioxide and can be mixed with acids or acidic Agents such as hydrochloric acid, acetic acid, formic acid, pivalic acid, sulfuric acid / Ether, boron fluoride etherate, oxalic acid, succinic acid or with pyridine in glacial acetic acid, or else a pyridine-water mixture or a dioxane-water mixture, if appropriate in the presence of an acidic ion exchange. The split is ongoing clearly in the desired direction only under very special conditions; multiple at the same time a cleavage to the corresponding N-acylamino acid occurs, especially when working with aqueous acids.
Die Spaltung verläuft nahezu quantitativ, wenn man mit wasserfreier Oxalsäure oder Bernsteinsäure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, oder mit Pyridin in Eisessig bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 1300C arbeitet. Bei Verwendung der anderen genannten Agencien wird im allgemeinen die Spaltung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt, in manchen Fällen, beispielsweise bei Verwendung vom Borluorid-ätherat, genügt Rühren bei Zimmertemperatur. Stets werden jedoch hierbei beträchtliche Mengen an N-Acyl-aminosäuren gebildet, so daß die eindeutig bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens in der Verwendung von wasserfreier Oxalsäure oder Bernsteinsäure oder von Pyridin in Eisessig liegt.The cleavage proceeds almost quantitatively if one is with anhydrous Oxalic acid or succinic acid, optionally in an inert solvent such as Toluene, or with pyridine in glacial acetic acid at elevated temperatures, preferably at Temperatures between 100 and 1300C works. When using the other named Agencien is generally the cleavage at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, carried out, in some cases, For example, when using boron fluoride etherate, stirring at room temperature is sufficient. However, considerable amounts of N-acyl-amino acids are always formed here, so that the clearly preferred embodiment of the method in use of anhydrous oxalic acid or succinic acid or of pyridine is in glacial acetic acid.
Je reich dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen a-Acylaminoketone können gewünschtenfalls nach bekannten -Methoden, beispielsweise durcn Kochen mit verdünnten Säuren, zu den entsprechenden a-Aminoketonen hydrolysiert werden.The rich α-acylaminoketones obtained by the process according to the invention can, if desired, by known methods, for example through Boiling with dilute acids, hydrolyzed to the corresponding α-aminoketones will.
Es war zwar bereits bekannt, da# sich α-Acylaminoketone aus den entsprechenden a-Aminosäuren durch Umsetzung mit einem gro#en Überschuß an Säureanhydriaen in Gegenwart einer Base wie Pyridin nerstellen lassen (H.D.Dakin und R. West, J.Biol.chem. 7S, 91, 91, mit 745, =757 (1928)). Dieses Verfahren läßt sich jedoch nur/Säureanhydriden durchführen, die teilweise nicht ohne weiteres zugänglio sind, mit den entsprechenden Säurechloriden werden nur minimale ausbeuten erhalten. Dieses bekannte Verfahren ergibt au#erdem eine schlechtere Ausbeute; schließlich können mit seiner Hilfe nur solche a-Acylaminoketone der Formel I hergestellt werden, in uenen R und R' die gleichen Bedeutungen aufweisen. Es ist daher durchaus überraschend, daß sich solche Verbindungen, in denen die Reste R, R' und R'§ beliebige und untereinander verschiecene bedeutungen aufweisen können, aus den literatur-bekannten Azlaktonen der formel II in hervorragender, in den einzelnen Reaktlonsstufen in nahezu quantitativer, Ausbeute ohne Schwierigkeiten herstellen lassen. Ein besonderer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß sich die Azlaktone der Formel II mit den Halogeniden beliebiges Säuren ohne weiteres in die entsprechenden O-Acylverbindungen umwandeln lassen, so daß der Auswahl des Restes R praktisch keine Grenzen gesetzt sind.It was already known that α-acylaminoketones are made up the corresponding α-amino acids by reaction with a large excess of acid anhydria in the presence of a base such as pyridine (H.D. Dakin and R. West, J.Biol.chem. 7S, 91, 91, with 745, = 757 (1928)). However, this process can only be used with / acid anhydrides perform, some of which are not readily accessible, with the appropriate Acid chlorides are obtained only minimal yields. This known method also gives a poorer yield; after all, with its help only can such a-acylaminoketones of the formula I are prepared in uenen R and R 'the have the same meanings. It is therefore quite surprising that such Compounds in which the radicals R, R 'and R'§ are arbitrary and different from one another Can have meanings from the literature-known azlactones of the formula II in excellent, in the individual reaction stages in almost quantitative, Can produce yield without difficulty. A particular advantage of the process consists in the fact that the azlactones of the formula II can be mixed with the halides as desired Allow acids to be converted into the corresponding O-acyl compounds without further ado, so that there are practically no limits to the selection of the remainder R.
Die für das Verfahren erforderlichen größtenteils literaturbekannten Azlaktone der Formel II lassen sich in einfacher Weise aus den entsprechenden α-Aminosäuren durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid in hervorragender Ausbeute erhalten. Die Ausgangsstoffe der @ormel II brauchen nicht isoliert zu werden; eine weitere Variante :&es Verfahrens besteht darin, daß das durch Acylierung der a-Aminosäure erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin versetzt wird, wobei das Azlakton der Formel II in der oben beschriebenen Weise O-acyliert wird.Most of those required for the process are known from the literature Azlactones of the formula II can be obtained in a simple manner from the corresponding α-amino acids obtained in excellent yield by reaction with an acid halide. the Starting materials of formula II do not need to be isolated; another variant : & it procedure consists in doing that by acylating the a-amino acid received Reaction mixture is mixed with a base, preferably a tertiary amine, wherein the azlactone of the formula II is O-acylated in the manner described above.
Die erhaltenen α-Acylamino-ketone der Formel I sowie ibre entacylierten Derivate sind teils literaturbokannt, teile neue Verbindungen. Sie stellen wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Arzneimitteln dar, beispielsweise lassen sie sich durch Reduktion in die entsprechenden Aminoalkohole überführen.The α-acylamino-ketones of the formula I and ibre obtained were deacylated Some of the derivatives are known from the literature, some of them are new compounds. They make important Intermediate products for the synthesis of drugs are, for example, let them converted into the corresponding amino alcohols by reduction.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 a. 5-Acetoxy-4-methyl-2-phenyl-oxazol 1a. Darstellung aus 4-Methyl-2-phenyl-oxazolon-(5) Zu 6.25 g 4-Methyl-2-phenyl-oxazolon-(5) (36mMol) und 5 ccm Triäthylamin (36 mMol) in 40 ccm absolutem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung und Rühren langsam 2.7 com Acetylchlorid (38 mMol) in 10 ccm Tetrahydrofuran getropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert, das Fil-@rat i.Vak. eingedampft und der Rückstand in Äther aafgenommen.The following examples serve to explain the invention in more detail: Example 1 a. 5-acetoxy-4-methyl-2-phenyl-oxazole 1a. Preparation from 4-methyl-2-phenyl-oxazolone- (5) To 6.25 g of 4-methyl-2-phenyl-oxazolone- (5) (36 mmol) and 5 cc of triethylamine (36 mmol) in 40 ccm of absolute tetrahydrofuran are slowly 2.7 com acetyl chloride (38 mmol) in 10 cc of tetrahydrofuran added dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature is filtered off, the Fil- @ rat in vacuo. evaporated and the residue absorbed in ether.
Ausschütteln mit 1 n HC1, Trocknen über MgSO4 und Eindampfen i. liefert 8.2 g Rohprodukt, das durch Destillation i.Vak. rein erhalten wird (Sdp. 140°C, 0,4 Torr). Ausbeute 7.3 g (93 % der theorie), Schmp. nach Umkristallisation aus Petroläther 59-60°C.Shake out with 1N HC1, dry over MgSO4 and evaporate i. supplies 8.2 g of crude product, which by distillation in vacuo. is obtained pure (bp. 140 ° C, 0.4 Torr). Yield 7.3 g (93% of theory), melting point after recrystallization Petroleum ether 59-60 ° C.
C12H11NO3 (217.2) Ber.: C 66,35 H 5.11 N 6.45 Gef.: C 66.28 H 5.18 K 6.22 bb. Darstellung aus N-Benzoyl-DL-alanin 1.93 g N-Benzoyl-DL-alanin (10 mMol) und 4.4 ccm Triäthylamin (32 mMol) werden in 50 ccm Tetrahydrofuran gelöst. Unter Biskühlung und Rühren wird eine Lösung von 2.3 ccm Acetylchlorid (32 mMol) in 10 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun werden 2.2 ccm Triäthylamin (16 mMol) zugesetzt und erneut 1.15 ccm Acetylchlorid (16 mMol) zugetropft. Nach 3 Stunden wird abgesaugt, das Filtrat i.Vak. eingedampft und bei 0.1 Torr destilliert. Bei 100-110°Ugeht das Oxazol über. Ausbeute 1.1 g (51 % der Theorie), nach Schmp. mit der unter aa. erhaltenen Verbindung identisch-. b. 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) 6.6 g 5-Acetoxy-4-methyl-2-phenyl-oxazol werden in 40 ccm absolutem Pyridin 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen wird das Oxazolon bei 110°C (0.1 Torr) destilliert.C12H11NO3 (217.2) Calc .: C 66.35 H 5.11 N 6.45 Found: C 66.28 H 5.18 K 6.22 bb. Preparation from N-benzoyl-DL-alanine 1.93 g of N-benzoyl-DL-alanine (10 mmol) and 4.4 cc of triethylamine (32 mmol) are dissolved in 50 cc of tetrahydrofuran. While cooling and stirring, a solution of 2.3 ccm acetyl chloride (32 mmol) added dropwise in 10 cc of tetrahydrofuran and the mixture for 24 hours at room temperature touched. 2.2 cc of triethylamine (16 mmol) are now added and a further 1.15 cc Acetyl chloride (16 mmol) was added dropwise. After 3 hours it is suctioned off, the filtrate in vacuo. evaporated and distilled at 0.1 torr. At 100-110 ° U the oxazole passes over. yield 1.1 g (51% of theory), according to melting point with the under aa. obtained connection identical-. b. 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) 6.6 g of 5-acetoxy-4-methyl-2-phenyl-oxazole are left to stand in 40 cc of absolute pyridine for 40 hours at room temperature. After evaporation, the oxazolone is distilled at 110 ° C. (0.1 torr).
Ausbeute 5.95 g (90 % der Theorie).Yield 5.95 g (90% of theory).
C12H11NO3 (217.2) Ber.: C 66.35 H 5.11 N 6.45 Gef.: C 66.36 H 5.26 N 6.54 c. 3-Benzamido-butanon- (2) aa. 0.160 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (0.74 mMol) werden mit 0.080 g wasserfreier Oxalsäure (0.9 mMol) 5 Minuten in einem Ölbad von 120-130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Benzol gelöst, mit wässriger Sodalösung ausgeschüttelt, über gSO4 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Ausbeute 0.141 g kristallisiertes Keton (100 ffi der Theorie), Schmp. 44-55°C, nach Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther 66-680C. Das Rohprodukt zeigt im NMR-Spektrum nur die für das Keton charakteristischen Signale und ist mit einem auf anderem Wege dargestellten 3-Benzamido-butanon-(2) identisch. bb. 0.259 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (1.2 mMol) und. 0.358 g Bernsteinsäure (3 mMol) werden 5 Minuten in einem 01-bad von 1300C erhitzt. Nach Lösen in verdünnter methanolischer WaOH wird kurz erwärmt, das Methanol i.Vak. abgezogen und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Ausbeute nach Verdampfen des Lösungsmittels i.Vak. 0.210 g (92 % der Theorie), Schmp. 50 - 60°C. cc. 0.267 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (1.23 mMol) werden mit 2,8 g Pivalinsäure 70 Minuten unter Rückfluß gekocht.C12H11NO3 (217.2) Calc .: C 66.35 H 5.11 N 6.45 Found: C 66.36 H 5.26 N 6.54 c. 3-Benzamido-butanone- (2) aa. 0.160 g 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (0.74 mmol) with 0.080 g of anhydrous oxalic acid (0.9 mmol) for 5 minutes in a Oil bath heated to 120-130 ° C. After cooling, it is dissolved in benzene with aqueous Soda solution shaken out, dried over gSO4 and in vacuo. evaporated. yield 0.141 g of crystallized ketone (100 ffi of theory), melting point 44-55 ° C., after recrystallization from chloroform / petroleum ether 66-680C. The crude product shows only the in the NMR spectrum signals characteristic for the ketone and is represented by a different route 3-Benzamido-butanone- (2) identical. bb. 0.259 g of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (1.2 mmol) and. 0.358 g of succinic acid (3 mmol) are 5 minutes in an oil bath heated from 1300C. After dissolving in dilute methanolic WaOH is briefly heated, the methanol in vacuo. drawn off and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. Yield after evaporation of the solvent in vacuo. 0.210 g (92% of theory), m.p. 50 - 60 ° C. cc. 0.267 g of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (1.23 mmol) will be refluxed with 2.8 g of pivalic acid for 70 minutes.
Wach Abdestillieren der Pivalinsäure bei 0.1 Torr wird der Rückstana mit 2 com Wasser 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, die Lösung mit n NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Ausbeute nach Eindampfen der getrockneten Lösung i. Vak. 0.15 g (64 0 der Theorie), nach dem NMR-Spektrum reines Keton. dd. 0,265 g (1.22 mMol) 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) werden in 5 ccm Äther mit 20 kleinen Tropfen conz. Schwefelsäure versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und nach Zugabe von 2 ccm Wasser 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Verteilen zwischen Äther und n NaOH wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Ausbeute 0.135 g (58 % der Theorie), Schmp. 50 - 6000. ee. 0.235 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (1.08 mMol) werden mit 0.150 g p-Nitrophenol (1.7 mMol) und 0. 15 ccm Triäthylamin (1.1 mMol) in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur stehengelassen. Anderntags wird i. Vak eingedampft, der Rückstand mit n HC1 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und nach alkalisch machen mit Essigester extrahiert. Ausbeute nach Verdampfen des Essigesters i.Vak. 87 mg (42 ffi der Theorie) kristallsiertes, leicht @elbliches Produkt. ff. 0.352 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (1.6 mMol) werden mit 0.190 g N-Hydroxysuccinimid (1.65 mMol) 5 Minuten auf 12500 erhitzt und anschließend 15 Minuten mit 3 com Wasser unter Rückfluß gekocht. Nach Verteilen zwischen Äther und n NaOH wird die organische Phase über MgS04 getrocknet und i.Vak. eingedampft.When the pivalic acid is distilled off at 0.1 Torr, the residue becomes refluxed with 2 com of water for 15 minutes, the solution alkaline with n NaOH made and extracted with ether. Yield after evaporation of the dried solution i. Vac. 0.15 g (64 0 of theory), pure ketone according to the NMR spectrum. dd. 0.265 g (1.22 mmol) of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) are mixed with ether in 5 cc 20 small drops of conc. Added sulfuric acid, left to stand for 10 minutes at room temperature and after adding 2 cc of water, heated under reflux for 15 minutes. After distributing between ether and n NaOH, the organic phase is dried over MgSO4 and in vacuo. evaporated. Yield 0.135 g (58% of theory), melting point 50-6000. ee. 0.235 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (1.08 mmol) are mixed with 0.150 g of p-nitrophenol (1.7 mmol) and 0.15 ccm of triethylamine (1.1 mmol) in tetrahydrofuran at room temperature ditched. The next day i. Evaporated vac, the residue with n HC1 for 5 minutes heated under reflux and extracted after making alkaline with ethyl acetate. yield after evaporation of the ethyl acetate in vacuo. 87 mg (42 ffi of theory) crystallized, slightly @ the same product. ff. 0.352 g of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (1.6 mmol) are increased to 12500 for 5 minutes with 0.190 g of N-hydroxysuccinimide (1.65 mmol) heated and then refluxed with 3 com of water for 15 minutes. To Partitioning between ether and NaOH, the organic phase is dried over MgS04 and iVac. evaporated.
Ausbeute 0. 107 g (35 %), Scbmp. 50 - 64°C. gg. 0.210 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (0,97 mMol) werden in 3 ccm conz. HC1 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von NaOH bis zur alkalischen Reaktion wird mit Äther ausgeschüttelt, die organische Phase über MgS04 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Ausbeute 0.055 g (30 % der Theorie) kristallisiertes Keton. hh. 0.285 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (1.31 mMol) werden in 6 ccm Dioxan/Wasser (lsl) gelöst und nach Zusatz von 3 g Amberlite IR 120 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren des Ionenaustauschers wird die Lösung i. Vak. eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und nach Trocknen über MgSO4 erneut eingedampft.Yield 0.17g (35%), Scbmp. 50-64 ° C. against 0.210 g of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (0.97 mmol) are in 3 ccm conc. HC1 refluxed for 15 minutes. After adding from NaOH to an alkaline reaction is shaken out with ether, the organic Phase dried over MgS04 and in vacuo. evaporated. Yield 0.055 g (30% of theory) crystallized ketone. hh. 0.285 g of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (1.31 mmol) are dissolved in 6 ccm of dioxane / water (ISL) and, after adding 3 g of Amberlite IR 120 stirred for 30 minutes at room temperature and heated under reflux for 15 minutes. After filtering off the ion exchanger, the solution is i. Vac. evaporated, the The residue was taken up in ether and, after drying over MgSO4, evaporated again.
Durch Lösen in wenig CC14 wird das Keton vom gleichfalls entstandenen N-Benzoyl-DL-alanin abgetrennt. Ausbeute 0.080 g kristallisiertes Keton (52 * Theorie). ii. 0.205 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (0,04 mMol) werden in 2.5 ccm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2 ccm Wasser i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Aufarbeiten wie beim vorigen Beispiel werden 0.053 g (29 % der Theorie) kristallisiertes Keton und 0.12 g (66 % der Theorie) N-Benzoyl-DL-alanin erhalten. jj. 0.245 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (1.13 mMol) werden in 5 ccm Äther mit 0.3 ccm Borfluorid-ätherat versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Äthers i.Vak. wird mit 2 ccm Wasser 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, mit NaOH alkalisch gemacht und das Keton mit Äther extrahiert.By dissolving in a little CC14, the ketone is also obtained from the ketone Separated N-benzoyl-DL-alanine. Yield 0.080 g of crystallized ketone (52 * theory). ii. 0.205 g of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (0.04 mmol) are in 2.5 ccm Dissolved dioxane and, after adding 2 ccm of water, refluxed for one hour. After working up as in the previous example, 0.053 g (29% of theory) crystallized Ketone and 0.12 g (66% of theory) N-benzoyl-DL-alanine obtained. yy. 0.245 g of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (1.13 mmol) are dissolved in 5 cc of ether 0.3 ccm of boron fluoride etherate was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After evaporation of the ether in vacuo. is refluxed with 2 ccm of water for 10 minutes heated, made alkaline with NaOH and extracted the ketone with ether.
Ausbeute nach Verdampfendes über MgSO4 getrockneten Äthers 0.060 g (28 % der Theorie) kristallisiertes Keton. kk. 0.343 g 4-Methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (1. mMol) werden mit 2 ccm Wasser und 6 ccm Pyridin 30 Minuten unze-RUckfluß gekocht. Nach Eindampfen i.Vak. wird der Rückstand zwischen Äther und n HC1 verteilt. Die organische Phase liefert nach Trocknen @ber MgSO4 und Eindampfen einen Rückstand, der wie unter hh. besonrieben behandelt wird. Ausbeute 0.110 g (32 % der Theorie) Keton, Schmp. 45 - 620 und 0.071 g (23 % der Theorie) N-Benzoyl-DL-alanin.Yield after evaporation of the ether dried over MgSO4 0.060 g (28% of theory) crystallized ketone. kk. 0.343 g of 4-methyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (1. mmol) are refluxed for 30 minutes with 2 cc of water and 6 cc of pyridine. After evaporation in vacuo. the residue is distributed between ether and n HC1. the After drying over MgSO4 and evaporation, the organic phase yields a residue, the like under hh. is treated well. Yield 0.110 g (32% of theory) Ketone, m.p. 45-620 and 0.071 g (23% of theory) of N-benzoyl-DL-alanine.
11. Verschiedene Hydrolysemethoden Bei Verwendung von Ameisensäure oder Eisessig werden neben 3-Benzamido-butanon-(2) stets größere Mengen an N-Benzoyl-DL-alanin erhalten.11. Different hydrolysis methods when using formic acid or glacial acetic acid, in addition to 3-benzamido-butanone- (2), always larger amounts of N-benzoyl-DL-alanine obtain.
Beispiel 2 a. 5-Propionyloxy-4-methyl-4-phenyl-oxazol Es wird wie bei Beispiel la. verfahren. Aus 8.75 g 4-Methyl-2-phenyl-oxazolon-(5) (50 mMol), 7;2 2 com Triäthylamin (52 mMol) und 4.55 ccm Propionylchlorid (52 mMol) werden nach des Destillation 9.6 g (83 % der Theorie) Oxazol erhalten. Sdp. 136 0C (1 Torr), nach NMR- und IR-Spektren einheitlich.Example 2 a. 5-propionyloxy-4-methyl-4-phenyl-oxazole It will be like in example la. procedure. From 8.75 g of 4-methyl-2-phenyl-oxazolone- (5) (50 mmol), 7; 2 2 com triethylamine (52 mmol) and 4.55 cc propionyl chloride (52 mmol) after distillation, 9.6 g (83% of theory) of oxazole were obtained. Bp. 136 0C (1 torr), uniform according to NMR and IR spectra.
C13H13NO3 (251. . Ber.: C 67.52 H 5.67 N 6.06 Gef.: C 67.24 H 5.79 N 5.87 b. 4-Methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolon-(5) Es wird wie bei Beispiel lb. verfahren. Aus 2.0 g 5-Propionyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazol (8.7 mMol) werden nach zweitägigem Stenen in wasserfreiem Pyridin und Destillation bei 12200 (0.2 niorr) 1.9 g (95 ffi der Theorie) nach IR- und NMR-Spektren einheitliche Oxazolon erhalten.C13H13NO3 (251st. Calc .: C 67.52 H 5.67 N 6.06 Found: C 67.24 H 5.79 N 5.87 b. 4-methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolone- (5) It will be like in example lb. procedure. From 2.0 g of 5-propionyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazole (8.7 mmol) are after two days of stening in anhydrous pyridine and distillation at 12200 (0.2 niorr) 1.9 g (95 ffi of theory) according to IR and NMR spectra uniform Obtain oxazolone.
C13H13NO3 (231.3) Ber.: C 67.52 H 5.67 N. 6.06 Gef.: C 67.49 H 5.9-5 N 6.26 c. 2-Benzamido-pentanon-(3) aa. 0.454 g 4-Methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolon-(5) (1.97 m@ol) und 0.200 g wasserfreie Oxalsäure (2.2 mMol) werden im Ölbad 5 nuten auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zwischen Essigester und wässriger Soda verteilt, die organische Phase über getrocknet und i.Vak. eingedampft. Ausbeute 0.381 g (95 %), Schmp. 45 - 47°C. Nach IR- und NMR-Spektren reines Keton. ob. 0.312 g (1,35 mMol) 4-Methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolon-(5) und 0.135 g wasserfreie Oxalsäure (1.5 mMol) werden in 5 ccm Toluol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Verdampfen des L-sungamittels i.Vak. wird wie unter aa. aufgearbeitet. Ausbeute 0.242 g (88 %) kristallisiertes Keton. cc. 0.225 g 4-Methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolon-(5) (0.97 mMol) und 0.110 g Oxalsäure-monohydrat (1 mMol) werden wie unter aa. beschrieben umgesetzt. Ausbeute 0.120 g kristallisiertes Keton (60 % der theorie), Schmp. 40 - 45°C. id. 0.339 g 4-Methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolon-(5) (1.46 mMol) werden in 5 ccm Pyridin und 2 com Eisessig 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen i.Vak. wird der Rückstand in Essigester gelöst und nacheinander mit verd. HCl, Natriumhydrogenca1-bonatlösung und Wasser ausgesehüttelt. Ausbeute nach Eindampfen der über MgSO4 getrockneten Lösung i.Vak. 0.282 g (94% der Theorie), Beispiel 3 a. 5-Pivaloyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazol Es wird wie bei-Beispiel la. verfahren. Aus 5,25 g 4-Methyl-2-phenyl-oxazolon-(5) (30 mMol), 4.25 ccm Triäthylamin (31 mMol) sind 3.9 ccm Pivaloylachlorid (31 mMol) werden nach der Destillation bei 0.5 Torr. neben 0.55 g Vorlauf 5.1 g (66 % der Theorie) Gxazol vom Sdp. 135°C erhalten Schmp. 790C, nach Umkristallisieren aus Petroläther Schmp. 85°C.C13H13NO3 (231.3) Calc .: C 67.52 H 5.67 N. 6.06 Found: C 67.49 H 5.9-5 N 6.26 c. 2-benzamido-pentanone- (3) aa. 0.454 g 4-methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolone- (5) (1.97 m @ ol) and 0.200 g of anhydrous oxalic acid (2.2 mmol) are grouted in an oil bath for 5 times heated to 120 ° C. After cooling, between ethyl acetate and aqueous soda distributed, the organic phase dried over and in vacuo. evaporated. yield 0.381 g (95%), m.p. 45-47 ° C. Pure ketone according to IR and NMR spectra. ob. 0.312 g (1.35 mmol) of 4-methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolone- (5) and 0.135 g of anhydrous Oxalic acid (1.5 mmol) are refluxed in 5 ccm of toluene for 1 hour. To Evaporation of the solvent in vacuo. is like under aa. worked up. yield 0.242 g (88%) crystallized ketone. cc. 0.225 g of 4-methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolone- (5) (0.97 mmol) and 0.110 g of oxalic acid monohydrate (1 mmol) are as under aa. described implemented. Yield 0.120 g of crystallized ketone (60% of theory), melting point 40 - 45 ° C. id. 0.339 g of 4-methyl-2-phenyl-4-propionyl-oxazolone- (5) (1.46 mmol) will be refluxed for 15 minutes in 5 cc of pyridine and 2 com of glacial acetic acid. After evaporation i.Vac. the residue is dissolved in ethyl acetate and successively with dil. HCl, sodium hydrogen carbonate solution and shaken out water. Yield after evaporation of the dried over MgSO4 Solution in vac. 0.282 g (94% of theory), Example 3 a. 5-pivaloyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazole It will be like in example la. procedure. From 5.25 g of 4-methyl-2-phenyl-oxazolone- (5) (30 mmol), 4.25 ccm triethylamine (31 mmol) are 3.9 ccm pivaloylachloride (31 mmol) are after distillation at 0.5 Torr. in addition to 0.55 g forerun, 5.1 g (66% of Theory) Gxazol with a bp. 135 ° C. obtained melting point 790 ° C. after recrystallization Petroleum ether m.p. 85 ° C.
O15H17NO3 (259.3) Ber.: C 69.48 H 6.61 N 5.40 Gef.: C H N 5.32 Beispiel 4 a. 5-Benzoyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazol Zu 5.25 g 4-Methyl-2-phenyl-oxazolon-(5) (30 mMol) und 4.1 ccm Triäthylamin (31 mMol) in 30 ccm absolutem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 30 Minuten 3.6 ccm Benzoylbromid (30.5 mMol) in 50 ccm Tetrahydrofuran getropft Nach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird abgesaugt und der filterrückstand gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der nach. Eindampfen der vereinigten Filtrate i.Vak. verbleibende Rückstand wird in Äther gelöst und nacheinander mit verd. HC1, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt. Trocknen über MgS04 und Verdampfen des Äthers i.Vak. liefert einen Rückstand, der aus wehig Äther umkristallisiert wird. 1. Fraktion 3.2 g (38 % der Theorie), Schmp. 76.5°C, oder in einer anderen Modifikation.O15H17NO3 (259.3) Calc .: C 69.48 H 6.61 N 5.40 Found: C H N 5.32 Example 4 a. 5-Benzoyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazole To 5.25 g of 4-methyl-2-phenyl-oxazolone- (5) (30 mmol) and 4.1 cc of triethylamine (31 mmol) in 30 cc of absolute tetrahydrofuran 3.6 cc of benzoyl bromide are added within 30 minutes while cooling with ice and stirring (30.5 mmol) in 50 cc of tetrahydrofuran added dropwise after standing for three hours at room temperature is filtered off with suction and the filter residue is washed well with tetrahydrofuran. The after. Evaporation of the combined filtrates in vacuo. remaining residue is in ether dissolved and successively with dil. HC1, sodium hydrogen carbonate solution and water shaken out. Dry over MgS04 and evaporate the ether in vacuo. delivers one Residue which is recrystallized from wehig ether. 1st fraction 3.2 g (38% of Theory), m.p. 76.5 ° C, or in another modification.
C17H13NO3 (279.3) Ber.: C 73.11 H 4.69 N 5.02 Gef.: C 72.98 H 4.95 N 4.87 Eindampfen der Mutterlauge ergibt eine 2. Fraktion, 4.0 g (48 % er Thenorie), Schmp. 50 5600, die nach dem NMR-Spektrum schon ca. 7'% 4-Methyl-2-phenyl-4-benzoyl-oxazolon-(5) enthält Sie kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet werden.C17H13NO3 (279.3) Calculated: C 73.11 H 4.69 N 5.02 Found: C 72.98 H 4.95 N 4.87 Evaporation of the mother liquor gives a 2nd fraction, 4.0 g (48% thenorie), Mp. 50 5600, according to the NMR spectrum approx. 7% 4-methyl-2-phenyl-4-benzoyl-oxazolone- (5) Contains It can be used for the next step without further cleaning.
Wird bei der Reaktion anstelle von Benzoylbromid Benzoylchlorid verwendet, so entsteht nach dem NMR-Spektrum ein Gemisch aus fo 5-Benzoyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazolon-(5) und 40 G/Xç 4-Nethyl-2-phenyl-4-benzoyl-oxazolon-(5).If benzoyl chloride is used in the reaction instead of benzoyl bromide, according to the NMR spectrum, a mixture of fo 5-benzoyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazolone- (5) and 40 g / Xç 4-Nethyl-2-phenyl-4-benzoyl-oxazolone- (5).
Rohausbeute 100 . b. $-Methyl-2-phenyl-4-benzoyl-oxazolon-(5) 3.1 g 5-Benzoyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazol (11 mMol) werden in 10 ccm wasserfreiem Pyridin 29 Stunden auf 600C erwärmt. Nach Verdampfen des Pyridins i.Vak. wird in Äther'aufgenommen, mit verd. HC1 ausgeschüttelt und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Eindampfen i.Vak. ergibt 2.95 g (95 % der Theorie), Öl.Raw booty 100. b. $ -Methyl-2-phenyl-4-benzoyl-oxazolone- (5) 3.1 g of 5-benzoyloxy-4-methyl-2-phenyl-oxazole (11 mmol) are in 10 cc of anhydrous Pyridine heated to 60 ° C. for 29 hours. After evaporation of the pyridine in vacuo. is in Ether 'absorbed, extracted with dilute HC1 and the organic phase over MgSO4 dried. Evaporation in vacuo gives 2.95 g (95% of theory), oil.
Das Produkt kant ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet werden. c. α-Benzamido-propiophenon aa. 0.742 g des unter b. erhaltenen 4-Methyl-2-phenyl-4-benzoylF oxazolons-(5-) (2,66 mMol) werden mit 0.250 g wasserfreier Oxalsäure (2.8 mMol) in einem Ölbad 5 Minuten auf 1300C erhitzt. Nach Verteilen zwischen Äther und wässrigem Natriumhydrogencarbonat wird die organische Phase über MgSO4 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Ausbeute 0.541 g (80%), Schmp. 80 - 98°C, aus Methylenchlorid/Petroläther umkristalisiert, Schmp. 102 - 104°C. bb. 0.50 g (1.79 mMol) des unter b. erhaltenen 4-Methyl-2-phenyl-4-benzoyl-oxazolons-(5) werden in 5 com Pyridin und 1 ccm Eisessig 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird 1 com Wasser zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stahengelassen.The product can be used for the next step without further purification will. c. α-benzamido-propiophenone aa. 0.742 g of the under b. 4-methyl-2-phenyl-4-benzoylF obtained oxazolons- (5-) (2.66 mmol) are mixed with 0.250 g of anhydrous oxalic acid (2.8 mmol) heated in an oil bath to 1300C for 5 minutes. After distributing between ether and watery Sodium hydrogen carbonate, the organic phase is dried over MgSO4 and in vacuo. evaporated. Yield 0.541 g (80%), melting point 80-98 ° C., from methylene chloride / petroleum ether recrystallized, melting point 102-104 ° C. bb. 0.50 g (1.79 mmol) of the under b. received 4-Methyl-2-phenyl-4-benzoyl-oxazolons- (5) are dissolved in 5 com pyridine and 1 cc glacial acetic acid Boiled under reflux for 15 minutes. After cooling, 1 com of water is added and left to stand for 1 hour at room temperature.
Anschlie#end wird i.Vak. eingedampft, mit Äther aufgenommen unG Kachernander mit verd. HO1, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt nach Verdampfen der ge trockneten Lösung i.Vak. 0.367 g (80 % der Theorie), Schmp. 75 -96°C.Then iVac. evaporated, absorbed with ether and Kachernander with dil. HO1, sodium hydrogen carbonate solution and Water washed. The yield is after evaporation of the dried solution in vacuo. 0.367 g (80 % of theory), melting point 75-96 ° C.
Beispiel 5 a. Adipinsäufe-bis-[4-methyl-2-phenyl-oxazolyl-(5)]-ester Aus 1.75 g 4-Methyl-2-phenyl-oxazolon-(5) (10 mMol), 1.5 ccm Triäthylamin (11 mMol) und 0.7 ccm Adipinsäuredichlorid (5 mMol) werden nach der bei Beispiel la. beschriebenen Vorschrift ohre Destillation 2.2 g (96 % der theorie) Rohprodukt vom Schmp. 120 -3900 erhalten. Zur Analyse aus Essigester umkristailisiert, Schmp. 154-155°C.Example 5 a. Adipin acid bis [4-methyl-2-phenyl-oxazolyl- (5)] ester From 1.75 g of 4-methyl-2-phenyl-oxazolone- (5) (10 mmol), 1.5 ccm of triethylamine (11 mmol) and 0.7 ccm of adipic acid dichloride (5 mmol) are according to the example la. described Regulation ohre distillation 2.2 g (96% of theory) of crude product with a melting point of 120 -3900 received. Recrystallized from ethyl acetate for analysis, melting point 154-155 ° C.
IR (KBR): 1775 (ss); 1660 (ss); 1550 cm/(m) NMR (CCl4): 2.2 (s) 6; 1.9 (m) 4, 2.7 (m) 4; 7.4 (m) 6, 8.1 (m) 4.IR (KBR): 1775 (ss); 1660 (ss); 1550 cm / (m) NMR (CCl4): 2.2 (s) 6; 1.9 (m) 4, 2.7 (m) 4; 7.4 (m) 6, 8.1 (m) 4.
C26H24N2O6 (460.5) Ber.: C 67.82 H 5.25 N 6.09 Gef.: C 67.55 H 5.45 N 5.92 Das massenspektrometrisch ermittelte Molgewicht beträgt 460. bis b. 1.6-Dioxo-1.6-[4-methyl-2-phenyl-oxazol-5-on-yl-(4)]-hexan 3.2 g adipinsäure-bis-[4-methyl-2-phenyl-oxazolyl-(5)]-ester (7 mMol) werden in 15 ccm Pyridin unter leichtem Erwärmen gelöst und 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels i.Vak. wird aus Dioxan/Petroläther amkristallisiert.C26H24N2O6 (460.5) Calc .: C 67.82 H 5.25 N 6.09 Found: C 67.55 H 5.45 N 5.92 The molecular weight determined by mass spectrometry is 460. to b. 1.6-Dioxo-1.6- [4-methyl-2-phenyl-oxazol-5-on-yl- (4)] hexane 3.2 g of adipic acid bis [4-methyl-2-phenyl-oxazolyl- (5)] - ester (7 mmol) are in 15 cc of pyridine dissolved with slight warming and 40 hours at room temperature ditched. After evaporation of the solvent in vacuo. becomes from dioxane / petroleum ether amcrystallized.
1. Fraktion 0.8 g (20 % der Theorie), Schmp. 90 - 104°C (enthält nach dem NMR-Spektrum ein Mol Kristaldioxan). Zur Analyse aus Jhloroform/Fetroläther umkristaliisiert, Schmp. 13600 (unscharf, nach Sintern ab 115°C, Diastereoisomeret).1st fraction 0.8 g (20% of theory), melting point 90-104 ° C (contains after the NMR spectrum one mole of crystal dioxane). For analysis from chloroform / petroleum ether recrystallized, m.p. 13600 (indistinct, after sintering from 115 ° C., diastereoisomeret).
IR (Kbr): 1800 (ss); 1720 (ss); 1640 cm/(ss) (Identisch mit Spektrum des Rohproduktes) NMR (CCl4): 1.68 (s) [6]; 1.55 (m) [4], 2.62 (m) [4]; 7.4 (m) [6], 8.0 (m) [4].IR (Kbr): 1800 (ss); 1720 (ss); 1640 cm / (ss) (Identical to spectrum of the raw product) NMR (CCl4): 1.68 (s) [6]; 1.55 (m) [4], 2.62 (m) [4]; 7.4 (m) [6], 8.0 (m) [4].
Die Mutterlauge der ersten Fraktion wird eingedampft, in Äther gelöst und nach Ausschütteln mit verd. HC1 und Trockner über MgSO4 i.Vak. zur Trockene gebracht. 2. Fraktion, 1.9 g (59 ffi der Theorie), nach IR- und NMR-Spektren mit der 1. Fraktion identisch.The mother liquor of the first fraction is evaporated, dissolved in ether and after shaking out with dilute HC1 and dryer over MgSO4 in vacuo. to dryness brought. 2nd fraction, 1.9 g (59 ffi of theory), according to IR and NMR spectra with identical to the 1st fraction.
Mangelnde Kristallisationstendenz beruht wahrscheinlich auf der Bildung von Diastereoisomerengemischen. c. 2. .9-Dibenzamido-3. 8-dioxo-decan 0.645 g 1.6-Dioxo-1.6-[4-methyl-2-phenyl-oxazol-5-on-yl-(4)] hexan (1.4 mMol, 2. Fraktion aus vorhergehendem Versuch) und 0.35 ccm Oxalsäure (3.9 mMol, wasserfrei) werden in einem Clbad 5 Minuten auf 120 - 130°C erhitzt und wie üblich aufgearbeitet. Ausbeute 0.365 g (52 % der Theorie). Aus Methylenchlorid/Petorläther umkristallisiert Schmp. 165°C, nach sintern ab 115°C.Lack of crystallization tendency is probably due to the formation of mixtures of diastereoisomers. c. 2. 9-dibenzamido-3. 8-dioxo-decane 0.645 g 1.6-Dioxo-1.6- [4-methyl-2-phenyl-oxazol-5-on-yl- (4)] hexane (1.4 mmol, 2nd fraction from the previous experiment) and 0.35 ccm oxalic acid (3.9 mmol, anhydrous) are heated in a Cl bath for 5 minutes at 120-130 ° C and worked up as usual. Yield 0.365 g (52% of theory). From methylene chloride / petroleum ether recrystallized, melting point 165.degree. C., after sintering from 115.degree.
IR (KBr): 3250 (m); 1720 (s); 1640 (ss); 1540/cm (s).IR (KBr): 3250 (m); 1720 (s); 1640 (ss); 1540 / cm (s).
NMR (CCl4): 1.40 (d, J= 7 Hz) [6]; 1.6 (m) [4], 2.5 (m) [4]; 7.3 (m) [6], 7.7 (m) Wt7.NMR (CCl4): 1.40 (d, J = 7 Hz) [6]; 1.6 (m) [4], 2.5 (m) [4]; 7.3 (m) [6], 7.7 (m) Wt7.
Beispiel 6 a. 5-enzo-yloxy-2. 4-dimethyl-oxazol 3 ccm 2.4-dimethyl-oxazolon-(5) (30 mMol) und 4.5 ccm Triäthylamin (33 mMol) werden in Tetrahydrofuran langsam unter Rühren und Eiskühlung mit 3.3 ccm Benzoylchlorid (29 mMol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ausbeute nach Aufarbeitung wie bei Beispiel la., jedoch ohne Destillation, 6.2 g (98 ). Das Rohprodukt besteht nach dem NMR-Spektrum aus einen Gemisch von 58 % 5-Benzoyloxy-2.4-dimekthyl-oxazol und 42 % 2.4-Dimethyl-4-benzoyl-oxazolon-(5).Example 6 a. 5-enzo-yloxy-2. 4-dimethyl-oxazole 3 cc 2.4-dimethyl-oxazolone- (5) (30 mmol) and 4.5 ccm of triethylamine (33 mmol) are slowly added to tetrahydrofuran 3.3 ccm of benzoyl chloride (29 mmol) were added to stirring and cooling with ice, and then overnight stirred at room temperature. Yield after work-up as in example la., However without distillation, 6.2 g (98). According to the NMR spectrum, the crude product consists of a mixture of 58% 5-benzoyloxy-2,4-dimethyl-oxazole and 42% 2,4-dimethyl-4-benzoyl-oxazolone- (5).
Es wird in Äther aufgenommen, mit verd. Hcl und Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt und nach Verdampfen des getrocknete ; Äthers i.Vak. destilliert. Das Produkt geht bei 11500 (0.5 Torr) über. Ausbeute 5.4 g (86 % der Theorie).It is taken up in ether with dil. Hcl and sodium hydrogen carbonate solution shaken out and after evaporation of the dried; Ether in vac. distilled. The product transitions at 11500 (0.5 torr). Yield 5.4 g (86% of theory).
C12H11NO3 (217.2) Ber.: C 66.35 H 5.11 N 6.45 Gef.: C 66.46 H 5.25 N 6.56 Bei Verwendung von Benzoylbromid anstelle von Benzoylchlorid entstehen neben 80 % 5-Benzoyloxy-2.4-dimethyl-oxazol 20 % 2.4-Dimethyl-4-benzoyl-oxazolon-(5).C12H11NO3 (217.2) Calc .: C 66.35 H 5.11 N 6.45 Found: C 66.46 H 5.25 N 6.56 When using benzoyl bromide instead of benzoyl chloride, 80% 5-benzoyloxy-2,4-dimethyl-oxazole 20% 2,4-dimethyl-4-benzoyl-oxazolone- (5).
Beispiel 7 a. 5-Acetoxy-4-isopropyl-2-phenyl-oxazol 6.1 g 4-Isopropyl-2-phenyl-oxazolon-(5) (30 mMol), 4.25 ccm Triäthylamin (31 mMol) und 2.2 ccm Acetylchlorid (31 mMol) werden wie unter Beispiel la. beschrieben umgesetzt. Nach 90 Minuten bei Raumtemperatur wird vom Triäthylammoniumchlorid abfiltriert, das Filtrat i.Vak. verdampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit verd. HCl ausgeschüttelt. Eindampfen des über MgSO4 getrockneten-Äthers liefert 7.2 g (98 % der Theorie) der rohen Verbindung vom Schmp. 45 - 50°C. Sie, wird durch Destillation bei 1150C (0.2 Torr) gereinigt. Ausbeute 6.4 g (87 ffi der Theorie). Zur Analyse wird aus Petroläther umkristallisiert, Schmp. 52°C.Example 7 a. 5-acetoxy-4-isopropyl-2-phenyl-oxazole 6.1 g 4-isopropyl-2-phenyl-oxazolone- (5) (30 mmol), 4.25 cc of triethylamine (31 mmol) and 2.2 cc of acetyl chloride (31 mmol) as under example la. described implemented. After 90 minutes at room temperature is filtered off from the triethylammonium chloride, the filtrate in vacuo. evaporates that The residue was taken up in ether and extracted with dilute HCl. Evaporation of the Ether dried over MgSO4 yields 7.2 g (98% of theory) of the crude compound of m.p. 45-50 ° C. It is purified by distillation at 1150C (0.2 Torr). Yield 6.4 g (87 ffi of theory). For analysis, it is recrystallized from petroleum ether, M.p. 52 ° C.
014H15N03 (245.3) Ber.: G 68.56 H 6.16 N 5.71 Gef.: C 68.35 H 6.16 N 5.66 D. 4-Isopropyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon- (5) 2.35 g 5-Acetoxy-4-isopropyl-2-phenyl-oxazol (9.6 mMol) werden in 7 ccm Pyridin 14 Stunden auf 600C erwärmt. Nach Abdestillieren des Pyridins i.Vak. ging der Rückstand bei 120°C (0,1 Torr) über.014H15N03 (245.3) Calc .: G 68.56 H 6.16 N 5.71 Found: C 68.35 H 6.16 N 5.66 D. 4-Isopropyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) 2.35 g of 5-acetoxy-4-isopropyl-2-phenyl-oxazole (9.6 mmol) are heated in 7 cc pyridine to 60 ° C. for 14 hours. After distilling off des pyridine in vacuo. the residue passed over at 120 ° C (0.1 torr).
Ausbeute 2.1 g (90 % der Theorie). Nach IR@ und NMR-Spektren reines 4-Isopropyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5). c. 4-Methyl-3-benzamido-pentanon-(2) 0.418 g 4-Isopropyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolon-(5) (1.7 mMol) und 0.2 g wasserfreie Oxalsäure (2.2 mMol) werden 3 Minuten in einem Ölbad auf 12500 erhitzt. Nach Aufnehmen in Äther wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über MgSO4 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Ausbeute 0.342 (91 % der Theorie), Schmp. 82 - 89°C, nach Umkristallisieren aus Methylenchiorid/ Petroläther 950C.Yield 2.1 g (90% of theory). Pure according to IR @ and NMR spectra 4-Isopropyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5). c. 4-methyl-3-benzamido-pentanone- (2) 0.418 g 4-isopropyl-2-phenyl-4-acetyl-oxazolone- (5) (1.7 mmol) and 0.2 g of anhydrous oxalic acid (2.2 mmol) are 3 minutes in one Oil bath heated to 12500. After being taken up in ether, sodium hydrogen carbonate solution is used shaken out, dried over MgSO4 and in vacuo. evaporated. Yield 0.342 (91 % of theory), melting point 82-89 ° C., after recrystallization from methylene chloride / petroleum ether 950C.
Beispiel 8 St a. 5-Acetoxy-2,4-diphenyl-oxazol Zu einer eisgekühlten Lösung von 3,5 g 2,4-Diphenyl-oxazolon-(5) (15 mMol) und 2,1 ml absolutem Triäthylamin in 50 ml absoluten Tetrahydrofuran wurden 1,2 ml (16 mMol) Acetylchlorid getropft.Example 8 St a. 5-Acetoxy-2,4-diphenyl-oxazole To an ice-cold one Solution of 3.5 g of 2,4-diphenyl-oxazolone- (5) (15 mmol) and 2.1 ml of absolute triethylamine 1.2 ml (16 mmol) of acetyl chloride were added dropwise to 50 ml of absolute tetrahydrofuran.
Nach 3 Stunden wurde i.Vak. eingedampft, der Rückstand zwischen lnHCl und Äther verteilt, die ätherische Phase über Na2S04 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert.After 3 hours it was in vacuo. evaporated, the residue between lnHCl and ether distributed, the ethereal phase dried over Na2S04 and in vacuo. evaporated. The solid residue was recrystallized from methanol.
Ausbeute: 2,0 g (47,8 % der Theorie); Schmp. 95 - 96°C.Yield: 2.0 g (47.8% of theory); M.p. 95-96 ° C.
Analyse : Ber.: C 73.10 H 4.69 N 5.02 Gef.: C 72,40 H 4.57 N 4,92 b. α-Benzamido-α-phenyl-aceton 2,8 g 5-Acetoxy-2,4-diphenyl-oxazol (10 mMol) wurden in 8.0 ml (100 mMol) Pyridin gelöst, das Pyridin anschließend im Hochvakuum (10 3Torr) bei Raumtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 1,4 g (15 mMol) wasserfreier Oxalsäure 5 Minuten in einem Ö1-bad von 120 - 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde im Benzol gerost, mit wässriger Sodalösung ausgeschüttelt und i.Vak. eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden Ö,8 g 8-3 % der Theorie) kristallisiertes Keton erhalten; Schmp. 103 - 104°C.Analysis: Calculated: C 73.10 H 4.69 N 5.02 Found: C 72.40 H 4.57 N 4.92 b. α-Benzamido-α-phenyl-acetone 2.8 g of 5-acetoxy-2,4-diphenyl-oxazole (10 mmol) were dissolved in 8.0 ml (100 mmol) of pyridine, the pyridine then in a high vacuum (10 3 Torr) distilled off at room temperature. The residue was with 1.4 g (15 mmol) anhydrous oxalic acid heated in an oil bath at 120 - 130 ° C for 5 minutes. After this Cooling was roasted in benzene, shaken out with aqueous soda solution and in vacuo. evaporated. After recrystallization from methanol, 0.8 g of 8-3 % of theory) crystallized ketone obtained; M.p. 103-104 ° C.
Der Mischschmelzpunkt mit einem auf andere Weise hergestellten a-Benzamido-a-phenyl-aceton zeigte keine Depression.The mixed melting point with an α-benzamido-α-phenyl-acetone prepared in another way showed no depression.
Beispiel 9 a. 5-Benzoyloxy-2,4-diphenyl-oxazol Zu einer eisgekühlten Lösung von 7,1 g (30 mMol) 2,4-Dipnenyloxazolon-(5) und 4,2 ml (30 mMol) Triäthylamin in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden 3,7 ml (32 mMol) Benzoylchlorid getropft. Nach 7 Stunden wurde i.Vak. eingedampft, der Rückstand zwischen InHOl und Äther verteilt, die ätherische Phase über Na2SO4 getrocknet und im Vak. eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.Example 9 a. 5-Benzoyloxy-2,4-diphenyl-oxazole To an ice-cold one Solution of 7.1 g (30 mmol) of 2,4-dipnenyloxazolone (5) and 4.2 ml (30 mmol) of triethylamine 3.7 ml (32 mmol) of benzoyl chloride were added dropwise to 150 ml of absolute tetrahydrofuran. After 7 hours it was in vacuo. evaporated, the residue between InHOl and ether distributed, the ethereal phase dried over Na2SO4 and in vac. evaporated. Of the crystalline residue was recrystallized from ethanol.
Die Ausbeute betrug 5,2 g (51 % der Theorie); Schmp. 130 - 132°C.The yield was 5.2 g (51% of theory); M.p. 130-132 ° C.
Analyse: Ber.: C 77,40 H 4,43 N 4,10 Gef.: C 77,50 H 4,42 N 4,28 b. α-Benzamido-α-phenyl-acetophenon 0,34 g (1 mMol) 5-Benzoyloxy-2,4-diphenyl-oxazol wurden in 2 ml (25 2ol) Pyridin gelöst, das Pyridin anschließend im Hochvakuum (10 3Torr) bei Raumtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 0,14 g (1,5 mMol) wasserfreier Oxalsäure 5 Minuten in einem Ölbad bei 120 - 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde im B-enzol gelöst, mit wässriger Sodalösung ausgeschüttelt und i.Vak. eingedampft. Die Ausbeute betrug 0,25 g (81 % der Theorie); nicht destillierbares Öl.Analysis: Calc .: C 77.40 H 4.43 N 4.10 Found: C 77.50 H 4.42 N 4.28 b. α-Benzamido-α-phenyl-acetophenone 0.34 g (1 mmol) of 5-benzoyloxy-2,4-diphenyl-oxazole were dissolved in 2 ml (25 2ol) of pyridine, the pyridine then in a high vacuum (10 3 Torr) distilled off at room temperature. The residue was with 0.14 g (1.5 mmol) anhydrous oxalic acid heated in an oil bath at 120 - 130 ° C for 5 minutes. After this Cooling was dissolved in benzene, extracted with aqueous soda solution and in vacuo. evaporated. The yield was 0.25 g (81% of theory); not distillable Oil.
Beispiel 10 a. 5-(4 ; ethoxy-benzoyloxy)-4-mebhyl-2-phenyl-oxazol Zu einer eiskalten Lösung von 17,25 g 4-Methyl-2-phenyl-oxazolon-(5)- (98,5 mMol) und 14 ml Triäthylamin (101 mMol) in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Eiskühlung 16,8 g Anissäurechlorid (98,5 mMol) in 50 ml tetrahydrofuran getropft. Nach dreistündigem Rühren bei 0°C und Stehenlassen im Kühlschrank über Nacht wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Äther suspendiert und mit 2nHC1 ausgeschüttelt.Example 10 a. 5- (4; ethoxy-benzoyloxy) -4-mebhyl-2-phenyl-oxazole To an ice-cold solution of 17.25 g of 4-methyl-2-phenyl-oxazolone- (5) - (98.5 mmol) and 14 ml of triethylamine (101 mmol) in 140 ml of absolute tetrahydrofuran while stirring and cooling with ice, 16.8 g of anisic acid chloride (98.5 mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran dripped. After stirring for three hours at 0 ° C and standing in the refrigerator over Night the solvent is drawn off, the residue is suspended in ether and mixed with 2nHC1 shaken out.
Die therlösung wird mit Na2S04 getrocknet, eingeengt un der Rückstand aus Benzin (100 - 14000) umkristallisiert.The ether solution is dried with Na 2 SO 4, concentrated and the residue recrystallized from gasoline (100-14000).
Ausbeute: 17,7 g (57,3 oder Theorie), Schmp. 101°C.Yield: 17.7 g (57.3 or theory), melting point 101 ° C.
C18H15HO4 (309,3) Ber.: C 69,90 H 4,89 1.' 4,53 Gef.: C 69,30 H 4,87 ì 4,57. b) 2-Benzamido-4'-methoxy-propiophenon ine Lösung von 6,2 g 4-Methyl-4'-methyoxy-benzoyloxy)-oxazol (20 mMol) in 100 ccm absolutem Pyridin wird 1 Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß auf 1000C erhitzt. Das Lösung mittel wird im Vakuum abgezogen und das als Öl anfallende rohe 4-Methyl-2-phenyl-5-(4-methoxy-benzoyl)-2-phenyl-oxazolon-(5) im Gemisch mit 1,9 g wasserfreier Oxalsäure (21 mMol) auf 130°C erhitzt. ach Abklingen der Gasentwicklung (nach ca. 5 Minuten) wird das Reaktionsgemisch in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einmal aus Toluol/Benzin und ein weiteres mal aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so farblose Kristalle vom Schmp. 146 - 147°C.C18H15HO4 (309.3) Calc .: C 69.90 H 4.89 1. ' 4.53 Found: C 69.30 H 4.87 ì 4.57. b) 2-Benzamido-4'-methoxy-propiophenone ine solution of 6.2 g of 4-methyl-4'-methyoxy-benzoyloxy) -oxazole (20 mmol) in 100 cc of absolute pyridine is 1 hour with exclusion of moisture heated to 1000C. The solution medium is removed in vacuo and the resulting oil crude 4-methyl-2-phenyl-5- (4-methoxy-benzoyl) -2-phenyl-oxazolone- (5) in a mixture with 1.9 g of anhydrous oxalic acid (21 mmol) heated to 130 ° C. after the gas evolution subsides (after about 5 minutes) the reaction mixture is taken up in chloroform, the solution washed with sodium bicarbonate solution, dried and concentrated. The residue will recrystallized once from toluene / gasoline and once more from isopropanol. Colorless crystals with a melting point of 146 ° -147 ° C. are obtained in this way.
Ausbeute: 2,8 g (49,5 der Theorie).Yield: 2.8 g (49.5 of theory).
C17Hl7NO3 (282,3) Ber.: C 72,07 II 6,05 N 4,94 3 Gef.: C 72,30 H 6,20 N 4,93C17Hl7NO3 (282.3) Calc .: C 72.07 II 6.05 N 4.94 3 Found: C 72.30 H 6.20 N 4.93
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Cited By (3)
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